DE3226050A1

DE3226050A1 - Verfahren zur herstellung von 6-(3,6-dihydro-1(2h)- pyridyl) pyrimidin-3-oxiden

Info

Publication number: DE3226050A1
Application number: DE19823226050
Authority: DE
Inventors: Jean-Claude Dr. 68170 Rixheim Muller; Henri Prof. 4127 Birsfelden Ramuz
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1981-07-15
Filing date: 1982-07-12
Publication date: 1983-02-03
Also published as: GB2102800B; IT8222254A0; LU84269A1; FI822407A0; US4549019A; NL8202705A; FI822407L; IT1190908B; AT384807B; ATA273882A; ES8400111A1; ES513953A0; SE8204331L; FR2518543A1; FR2518543B1; CA1179344A; PT75251A; DK317182A; SE8204331D0; PT75251B

Description

Dr. Franz LcJerer
Dipl.-lng. ^U-",' - ...y.ir-RoxSau ....

F.Hoffmann-La Roche & Co.Aktiengesellschaft,Basel,Schweiz

- f, 12. Juli 1982

RAN 4019/87

Verfahren zur Herstellung von 6-[3,6-Dihydro-l(2H)-pyridyl]pyrimidin-3-oxideη

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2,4-disubstituierten 6-[3,6-Dihydro-1(2H)-pyridyl]pyrimidin-3-oxiden der allgemeinen

Formel

HOH

20 ilt

R¹OOC

worin R niederes Alkyl oder niederes Alkoxy-niederesalkyl, R Wasserstoff oder -COOR³ und R³ niederes

Alkyl oder niederes Alkoxy-niederes-alkyl bedeuten,

1 3
wobei R und R gleich oder verschieden sein können.

Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "niederes Alkyl" - allein oder in Kombination - bezieht sich auf geradkettige und verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoff-

Kbr/10.5. 82

— 'S* —

reste mit 1-8 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert. Butyl und dgl. "Niederes Alkoxy" bezieht sich auf niedere Alkyläthergruppen, in denen der Ausdruck "niederes Alkyl" die obige Bedeutung besitzt. Beispiele für "Arylsulfonyloxy" sind p-Toluolsulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy und p-Brombenzolsulfonyloxy und dgl; Beispiel für "Alkylsulfonyloxy" ist Mesyloxy und dgl.

Bevorzugt ist die Herstellung von Verbindungen der

1 2

Formel I, in denen R niederes Alkyl und R Wasserstoff bedeuten. Besonders bevorzugt ist die Herstellung derjenigen,

1 " 2

in denen R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R Wasserstoff bedeuten. Ganz besonders bevorzugt ist die Herstellung

1 2

derjenigen Verbindung der Formel I, worin R Methyl und R Wasserstoff bedeuten, d.h. von Methyl 2-amino-6-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-4-pyrimidincarbamat-3-oxid.

Die Verbindungen der Formel I sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Verbindungen, beispielsweise von Oxadiazolopyrimidinderivaten der allgemeinen Formel

R OOC ·

II

worin R die obige Bedeutung besitzt.

Die Verbindungen der Formel II sind bekannt und können zur Behandlung gefässbedingter Hypertonien oder als Vasodilatatoren bei peripheren Durchblutungsstörungen verwendet werden. Die Ueberführung der Verbindungen der

Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, in die Oxadiazolopyrimidinderivate der Formel II kann in bekannter Weise durch Umsetzen mit Phosgen erfolgen. Die Ueber-

2 führung der Verbindungen der Formel I, worin R -COOR bedeutet, in die Oxadiazolopyrimidinderivate der Formel II kann in bekannter Weise durch Cyclisation erfolgen. Ver-

2
bindungen der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, können auch durch Umsetzen mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel

Cl-COOR'

III

worin R die obige Bedeutung besitzt,

und Cyclisation der erhaltenen entsprechenden Verbindung

2 3
der Formel I, worin R -COOR bedeutet, d.h. des Dicarbamates der allgemeinen Formel

R¹OOC■

-COOR"

Ia

worin R und R obige Bedeutung besitzen, in die Verbindungen der Formel II übergeführt werden.

Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäss so hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R-¹OOC—N¹

IV

:=. worin X Arylsulfonyloxy oder Alkylsulfonyloxy be-

1 2
deutet und R und R obige Bedeutung besitzen,

mit 1,2,5,6-Tetrahydropyridin umsetzt.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit 1,2,5, 6-Tetrahydropyridin erfolgt in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches· Als Lösungsmittel kommen chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, und dgl. oder Gemische davon in Präge. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einer Inertgasatmosphäre, bevorzugt unter Argon oder Stickstoff, bei einer Temperatur zwischen etwa o° und 50⁰C durchgeführt, vorzugsweise bei der Raumtemperatur. Man kann anstelle eines inerten Lösungsmittels auch überschüssiges 1,2,5,6-Tetrahydropyridin verwenden.

Die Verbindungen der Formel IV sind neu und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Sie und ihre Chloranalogen, d.h. Verbindungen, die der Formel IV entsprechen, worin X aber Chlor bedeutet, können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

H Η

worin X Chlor, Arylsulfonyloxy oder Alkylsulfonyloxy bedeutet und R die obige Bedeutung besitzt, selektiv oxydiert und erwünschtenfalls die erhaltene Ver-

bindung mit einem Chlorameisensäureester der obigen Formel III umsetzt.

Die Oxydation erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit einer Persäure in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa 0° und 8O⁰C, vorzugsweise zwischen etwa Raumtemperatur und 5 0⁰C. Für den vorliegenden Zweck geeignete Persäuren sind Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, Trifluorperessigsäure und dgl. Als inerte organische Lösungsmittel kommen chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, Kohlenwasserstoffe, wie Hexan oder Cyclohexan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, und dgl. in Frage. 15

Die fakultative Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel

R OOC

I I I

IVa

worin R und X obige Bedeutung besitzen, mit dem Chlorameisensäureester der Formel III erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise, zweckmässigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen'inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch (z.B. chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform usw., Aether, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan usw., Dimethylformamid und dgl.)oder Gemische davon und/ oder mit Wasser und in Gegenwart einer Base (z.B. tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Aethyldiisopropylamin, Trimethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin usw., Alkalimetallcarbonate, wie Natriumbicarbonat und dgl., Alkalimetallhydroxyde, wie Natrium- und Kaliumhydroxyd und dgl.); wird eine flüssige Base verwendet, so kann diese auch als

Lösungsmittel dienen. Die-Umsetzung erfolgt zweckmässiger weise bei Temperaturen zwischen etwa -10⁰C und Raumtemperatur, vorzugsweise zwischen etwa 0° und 10⁰C.

5 Die Verbindungen der Formel V sind ebenfalls neu und Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Ein Herstellungsverfahren ist im nachfolgenden Schema I skizziert. Bezüglich der genauen Reaktionsbedingungen wird auf den Beispielteil verwiesen.

Schema I

Cl

R OOC—l·

Va

Cl

VII

COOC₂H₅

VIII

COOC₂H

R OOC —N

NH,

Vb

1 ROOC-

IX

Das bekannte 2,4-Diamino-6-chlorpyriraidin der Formel VI kann durch Umsetzen mit einem Azolderivat der allgemeinen Formel

COOR¹

worin R die obige Bedeutung besitzt und A eine der

Gruppen -CH=CH-, Γ i| oder -N=CH- bedeutet,

wobei sich das Stickstoffatom im letzteren Falle in 2-Stellung befindet,
in eine Verbindung der Formel Va übergeführt werden.

Die Umsetzung der Verbindung der Formel VI mit einem Azolderivat der Formel X erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Zweckmässig wird das Anion der Verbindung der Formel VI mit dem Azolderivat der Formel X zur Reaktion gebracht. Das Anion der Verbindung der Formel VI wird vorteilhafterweise in situ nach Umsetzen mit einer Base hergestellt. Für diesen Zweck geeignet sind Basen, wie Alkalimetallhydride, z.B. Natriumhydrid, Alkalimetallamide, z.B.

Natrium- oder Kaliumamid, Lithiumdiisopropylamid, Kaliumt.-butylat, und dgl. Die Umsetzung erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa -25⁰C und Raumtemperatur, vorzugsweise zwischen etwa 0° und 15⁰C. Als Lösungsmittel kommen Dimethylformamid, ein gesättigter Kohlenwasserstoff, z.B. Hexan, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, ein Aether, z.B. Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, und dgl. in Frage.

Eine Verbindung der Formel Vb kann in drei Stufen aus dem ebenfalls bekannten Aethyl ß-amino-ß-äthoxyacrylat der Formel VII hergestellt werden, welches seinerseits durch Addition von Aethanol an Cyanessigsäureäthylester leicht

- Sr-

- 4L.

zugänglich ist.

In der ersten Stufe wird das Aethyl ß-amino-ß-a'thoxyacrylat der Formel VH mit einem Chlorameisensäureester der Formel III umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Für den vorliegenden Zweck geeignete Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, aromatische Kohlen-Wasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Aether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, und dgl. oder Gemische davon. Als säurebindende Mittel kommen Basen, wie Triäthylamin, Aethyl· diisopropylamin, N-Methylmorpholin, N-Aethylmorpholin, Pyridin, Picolin und dgl. in Frage. Wird die Umsetzung in Gegenwart einer flüssigen Base durchgeführt, so kann diese auch als Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung wird zweckmässig bei Temperaturen zwischen etwa -10⁰C und 5 0⁰C durchgeführt, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur. Um die Reaktion zu beschleunigen arbeitet man zweckmässig in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin als Katalysator.

In der zweiten Stufe wird die erhaltene Verbindung der Formel VIII in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkohol, wie Methanol, Aethanol, Isopropanol und dgl., bei einer Temperatur zwischen etwa -10° und 40⁰C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, in Gegenwart von Base, wie einem Alkalimetallalkoholat, z.B. Natriummethylat oder Natriumäthyl at, einem Alkalihydroxyd, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, einem Erdalkalihydroxyd, z.B. Calciumhydroxyd, und dgl. mit Guanidinhydrochlorid unter Ringschluss kondensiert. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates, und es versteht sich von selbst, dass man dann die Umsetzung in dem Alkohol durchführt, der der Alkohol-Komponente des Alkalimetallalkoholats entspricht. Um Nebenreaktionen zu vermeiden wird die Umsetzung in Gegenwart äguimolarer Menge an Base durchgeführt.

In der dritten Stufe wird eine Verbindung der Formel IX mit einem Aryl- oder Alkylsulfonsäure-halogenid oder -alkylester, vorzugsweise einem -chlorid oder -methylester, in Gegenwart eines Ueberschusses an Base zur Reaktion gebracht. Für diesen Zweck geeignete Basen sind organische Basen, wie Aethyldiisopropylamin, Triäthylamin, N-Methylmorpholin, N-Aethylmorpholin, Pyridin, Picolin und dgl. oder anorganische Basen, wie Alkali- und Erdalkalihydroxyde, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd, und dgl. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen etwa -10° und 40⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, einem Aether, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, Aceton und dgl.

durchgeführt.

Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung sowie die Verwendung der erfindungsgemäss herstellbaren Zwischenprodukte zur Herstellung therapeutisch wertvoller Verbindungen. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

-Vi-

Beispiel 1

Nach der Vorschrift von S.A. Glickmann and A.C. Cope, J. Am. Chem. Soc. _6_7, 1017 (1945), erhält man aus 226 g Cyanessigsäureäthylester und Aethanol Aethyl ß-amino-ßäthoxyacrylat als ein dickes OeI.

79,5 g (0,5 Mol) Aethyl ß-amino-ß-äthoxyacrylat werden in 800 ml abs. Methylenchlorid gelöst und mit 2,0 g 4-Dimethylaminopyridin und 56,0 g N-Methylmorpholin versetzt. Zu der auf -15° abgekühlten Lösung tropft man eine Lösung von 77 ml Chlorameisensäuremethylester in 500 ml abs. Methylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Aether gelöst und das nicht-lösliche kristalline Salz abgenutscht. Die ätherische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das verbleibende Methyl[l-äthoxy-2-äthoxycarbonyl)-äthylidenlcarbamat ist genügend rein, um ohne Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt zu werden.

Zu einer Lösung von 48,0 g (0,5 Mol) Guanidin-hydrochlorid in 700 ml Methanol werden 250 'ml 2N methanolische Natriummethylatlosung getropft. Nach dem Abnutschen des Natriumchlorides wird die erhaltene klare Lösung zu einer Lösung von 113,9 g rohem Methyl Cl-äthoxy-2-äthoxycarbonyl)-äthylidenlcarbamat in 500 ml Methanol gegeben. Danach werden noch 250 ml 2N methanolische Natriummethylatlosung zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, und die Lösung mit Eisessig auf pH 5 eingestellt, wobei ein dicker Niederschlag ausfällt, der sorgfältig mit Wasser gewaschen wird. Man erhält Methyl 2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-4-pyrimidincarbamat vom Schmelzpunkt >300°.

Zu einer 'auf 0° abgekühlten Suspension von 55,2 g (0,3 Mol) Methyl 2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-4-pyrimidin-

carbamat in 600 ml Pyridin gibt man innerhalb von 10 Min. 65 g (0,34 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid. Nachdem eine klare Lösung entstanden ist, wird sie im Kühlschrank über Nacht gelassen. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 25° eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, und die organische Lösung mit 3N Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Methanol/Methylenchlorid umkristallisiert. So erhält man Methyl 2-amino-6-[(p-toluolsulf onyl ) oxy] -4-pyrimidincarbamat vom Schmelzpunkt 186-188°.

Zu einer Suspension von 50,7 g (0,15 Mol) Methyl 2-amino-6-C(p-toluolsulfonyl)oxy]-4-pyrimidincarbamat in 1800 ml Methylenchlorid und 300 ml Methanol werden 61,1 g (0,314 Mol) 88%-ige m-Chlorperbenzoesäure gegeben. Die nach zwei Stunden klar gewordene Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und danach während 8 Stunden auf 40° erwärmt. Zu dieser Lösung gibt man 18 00 ml Hexan und kühlt über Nacht auf 0° ab, wobei sich ein kristalliner Niederschlag bildet, welcher abgenutscht und getrocknet wird. Die Mutterlauge wird unter vermindertem Druck auf ungefähr 400 ml eingeengt, wobei man noch weiteren kristallinen Niederschlag von Methyl 2-amino-6-[(p-toluolsulfonyl)oxy]-4-pyrimidincarbamat-3-oxid vom Schmelzpunkt 144-145° erhält.

24,8 g (70 mMol) Methyl 2-amino-6-C(p-toluolsulfonyl)-oxy]-4-pyrimidincarbamat-3-oxid und 14,5 g (175 mMol) 1,2,5,6-Tetrahydropyridin werden unter Argon in 400 ml Chloroform am Rückfluss gekocht. Nach 90 Minuten wird der entstandene Niederschlag abfiltriert, und die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man einen kristallinen Festkörper erhält. Ein Muster dieses Materials wird aus Methylenchlorid/Aether umkristallisiert. Das so erhaltene Methyl 2-amino-6-[3,6-dihydro-l(2h)- pyridyl]-4-pyrimidin-

- Jr3-

carbamat-3-oxid schmilzt bei 221-223° unter Zersetzung.

Beispiel 2

2,0g Aethyl ß-amino-ß-äthoxyacrylat werden in 30 ml abs. Methylenchlorid gelöst und bei -10° mit 5 ml Chlorameisensäuremethylester in 20 ml abs. Methylenchlorid versetzt. Die Mischung wird im Kühlschrank bei 0° aufbewahrt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen. Der Niederschlag wird abgenutscht, und die Lösung unter reduziertem Druck eingedampft. Ein Muster des erhaltenen reinen OeIs wird im Hochvakuum über Nacht gelassen.

Zu einer Lösung von 1,47 g (8 mMol) Methyl 2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-4-pyrimidincarbamat, 12 ml IN Natronlauge, 5 ml Wasser und 5 0 ml Aceton werden 2,08 g (11 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid in 20 ml Aceton getropft. Das Reaktionsgemisch wird während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren des Niederschlags wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Essigester und Wasser gelöst, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Kristallisation aus Methylenchlorid/Methanol liefert reines Methyl 2-amino-6-[(p-toluolsulfonyl)oxy]-4-pyrimidincarbamat vom Schmelzpunkt 188-189°.

Zu einer Suspension von 3,4 g (10 mMol) Methyl 2-amino-6-C(p-toluolsulfonyl)oxy]-4-pyrimidincarbamat in 120 ml abs. Aethanol werden bei 0° 6,75 ml 40°£ige Peressigsäure getropft. Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach in eine wässrige Lösung von Natriumsulfit gegossen. Dazu wird noch Essigester gegeben; die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert, wobei man Methyl 2-amino-6-[(p-tolualsulfonyl)oxy]-

4-pyrimidincarbamat-3-oxid vom Schmelzpunkt 144-145° erhält.

Zu einer Suspension von 1,77 g (0,005 Mol) Methyl 2-amino-6-[(p-toluolsulfonyl)oxy]-4-pyriraidincarbamat-3-oxid in 50 ml Chloroform werden 1,05 g (0,0127 Mol) 1,2,5,6-Tetrahydropyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss während 18 Stunden gekocht. Danach werden noch 0,16 g (0,002 Mol) 1,2,5,6-Tetrahydropyridin zugegeben, ^O und das Gemisch noch 4 Stunden gekocht. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft, und der zurückbleibende Rückstand aus Chloroform/Essigester/Aether umkristallisiert, wobei man Methyl 2-amino-6-[(3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-4-pyrimidincarbamat-3-oxid vom Schmelzpunkt 174-175° erhält.

Beispiel 3

46,3 g (0,32 Mol) 6-Chlor-2,4-diamino-pyrimidin werden in 1000 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 57,9 g (0,517 Mol) Kalium-t-butylat versetzt. Der gelartige Niederschlag wird bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Bei einer Temperatur von 10° wird innerhalb von 90 Minuten eine Lösung von 60,5 g (0,48 Mol) 1-Methoxycarbonylimidazol in 100 ml Aether zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird danach noch 2 Stunden bei 25° gerührt, das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck eingedampft, und der verbleibende Rückstand in Essigester gelöst. Die organische Lösung wird mit kaltem Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der verbleibende Rückstand aus Aceton/ Aether kristallisiert. Nach Umkristallisation aus Chloroform/Methanol/Hexan erhält man Methyl 2-amino-6-chlor-4-pyrimidincarbamat vom Schmelzpunkt 225-226°.

Zu einer Lösung von 20,2 g (0,10 Mol) Methyl 2-amino-6-chlor-4-pyrimidincarbamat in 5 00 ml Chloroform werden 32 ml (0,20 Mol) 40%ige Peressigsäure langsam gegeben. Die

erhaltene Suspension wird während 4 Stunden auf 50° erwärmt, wobei allmählich eine klare Lösung entsteht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird durch langsame Zugabe von Hexan ein kristalliner Niederschlag erhalten, der aus Chloroform/Methanol umkristallisiert wird. Man erhält Methyl 2-amino-6-chlor-4-pyrimidincarbamat-3-oxid vom Schmelzpunkt 220-221°.

Beispiel 4

(A) 7,95 g (30 mMol) Methyl 2-amino-6-[3,6-dihydro-l(2H) pyridyl]-4-pyrimidincarbamat-3-oxid werden zu einer Lösung von 300 ml abs. Methylenchlorid, 100 ml abs. Tetrahydrofuran und 10 ml Aethyldiisopropylamin gegeben. Die erhaltene Suspension wird auf 0° abgekühlt und mit einer Lösung von 4,4 g (30 mMol) Chlorameisensäureisobutylester in 30 ml abs. Methylenchlorid tropfenweise versetzt. Nach 1 Stunde wird die organische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit einem Gemisch Methylenchlorid/Acetonitril (4:1) eluiert man das 2-Isobutyl-4-methyl 6-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidindicarbamat-3-oxid vom Schmelzpunkt 176-177° (aus Methylenchlorid/Methanol/Diäthyläther).

In analoger Weise erhält man aus Methyl 2-amino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-4-pyrimidincarbamat-3-oxid

- und Chlorameisensäureäthylester 2-Aethyl-4-methyl 6-C 3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidincarbamat-3-oxid vom Schmelzpunkt 180-181° (aus Methylenchloird/ Methanol).

und Chlorameisensäurebutylester 2-Butyl-4-methyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidincarbamat-3-oxid vom Schmelzpunkt 134-135° (aus Methylenchlorid/Methanol) .

- .are -45-

(B) 19,9 g (75 mMol) Methyl 2-amino-6-[3,6-dihydro-l(2H) pyridyl]-4-pyrimidincarbamat-3-oxid und 20 ml Chlorameisensäureine thyl ester werden in einem Gemisch von 1000 ml
Methylenchlorid und 1000 ml Wasser sehr heftig gerührt.

Bei einer Temperatur von 10° wird eine 28%ige Natronlauge so zugetropft, dass das pH bei 7,5 aufgehalten werden
kann. Nach zwei Stunden werden beide Phasen getrennt, die wässerige Phase mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und abfiltriert. Die Lösung wird mit 20 ml Methanol versetzt, über Nacht auf 60° erwärmt,'auf 100 ml eingedampft und mit
Aether versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abgenutscht und aus Methylenchlorid/Aether umkristallisiert.
Man erhält auf diese Weise Dimethyl 6-[3,6-dihydro-l(2H) -

"15 pyridyl3-2 , 4-pyrimidindicarbamat-3-oxid , welches bei
201-202° schmilzt.

(C) Zu einer Suspension von 1,0 g 2-Aethyl-4-methyl

6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl 3-2,4-pyrimidindicarbamat-3-oxid in 5 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser wird 3N

Natronlauge bis zum pH 12,8 zugetropft. Nach einer Stunde wird die wässerige Lösung abgetrennt und mit 3N Salzsäure angesäuert.

Der erhaltene Niederschlag wird in Essigester gelöst und an Kieselgel chromatographiert. So erhält man das
Methyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl3-2-oxo-2H-[l,2,43oxadiazolo[2,3-a3pyrimidin-7-carbamat vom Schmelzpunkt 212°

unter Zersetzung (aus Methylenchlorid/Methanol).
30

Dieses Produkt kann in analoger Weise aus

2-Isobutyl-4-methyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl 3-2,4-pyrimidindicarbamat-3-oxid
35

oder aus

2-Butyl-4-methyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidindicarbamat-3-oxid

oder aus
5

Dimethyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidindicarbamat-3-oxid erhalten werden.

Beispiel 5

Zu einer Suspension von 13,3 g (0,05 Mol) Methyl 2-amino-6-[(3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl)]-4-pyrimidincarbamat-3-oxid in 600 ml Methylenchlorid werden 35 ml Triäthylamin gegeben. Nach dem Abkühlen auf -20° werden 32,5 ml (0,06 Mol) einer 20%igen Lösung von Phosgen in Toluol innerhalb 2 Minuten zugetropft. Nach 10 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml IN Natronlauge versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit IN Natronlauge extrahiert. Die wässrigen Auszüge werden mit 25%iger SaIzsäure angesäuert, und die milchige Suspension mit Methylenchlorid/Methanol (95:5) extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck, eingedampft. Zum Rückstand werden 90 ml Acetonitril gegeben. Zu der erhaltenen Suspension werden bei 45° 5,6 g Dicyclohexylamin gegeben, und das Reaktionsgemisch während 4 Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt. Der kristalline Niederschlag wird abgenutscht, mit Acetonitril nachgewaschen, sorgfältig abgepresst und zu 180 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Suspension wird mit einer Lösung von Kaliumbisulfat bis auf pH 3 angesäuert und für 3/4 Stunden weitergerührt. Nach dem Abkühlen auf 0° wird der Niederschlag abgenutscht, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 60° getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Methylenchlorid/ Methanol/Aether erhält man Methyl 5-[3,6-dihydro-l(2H) pyridyl]-2-oxo-2H-Cl,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pyrimidin-7-carbamat vom Schmelzpunkt 216-218°.

- ie -

Beispiel 6

20,6 g Methyl 2-amino-6-[(p-tolylsulfonyl)oxy]-4-pyrimidincarbamat werden in 12 0 ml Methanol und 72 0 ml Methylenchlorid suspendiert. Unter Rühren fügt man bei Raumtemperatur 20,5 g m-Chlorperbenzoesäure und nach 6 Stunden nochmals 16,3 g m-Chlorperbenzoesäure hinzu. Das Gemisch wird über Nacht gerührt und anschliessend mit 1,5 1 Hexan behandelt, wobei ein Niederschlag ausfällt.

Der Niederschlag wird abgenutscht und getrocknet, wobei man rohes Methyl 2-amino-6-C(p-tolylsulfonyl)oxy]-4-pyrimidincarbamat-3-oxid vom Schmelzpunkt 139-142° erhält.

3,5 g rohes Methyl 2-amino-6-C(p-tolylsulfonyl)oxy]-4-pyrimidincarbamat-3-oxid werden in 100 ml Methylenchlorid und 50 ml Tetrahydrofuran gelöst. Bei 0° werden 2,2 g N-Methylmorpholin und anschliessend 1,45 ml Chlorameisensäuremethylester in 20 ml Methylenchlorid hinzugefügt. Das Gemisch wird während 1 Stunde bei 0° und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und hierauf mit etwas Methanol und Wasser behandelt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid und Aether umkristallisiert, wobei man reines Dimethyl-6-C(p-tolylsulfonyl)oxy]-2,4-pyrimidindicarbamat-3-oxid vom Schmelzpunkt 178-179° erhält.

1,0 g Dimethyl-6-C(p-tolylsulfonyl)oxy]-2,4-pyrimidindicarbamat-3-oxid werden in 20 ml Chloroform gelöst und mit 1 ml 1,2,5,6-Tetrahydropyridin am Rückfluss erwärmt. Das abgekühlte Gemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid und Methanol umkristallisiert, wobei man reines Dimethyl-6-C3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidindicarbamat-3-oxid vom Schmelzpunkt 185-187° erhält.

Beispiel 7

Eine Lösung von 226 g Cyanessigsäure-äthylester in 200 ml abs. Aethanol wird durch Einleiten von Salzsäuregas bei 0° gesättigt. Man rührt über Nacht bei 0° und fügt dann 1,5 1 tert.-Butylmethyläther hinzu. Das dabei ausgefallene Aethyl-ß-amino-ß-äthoxyacrylat-hydrochlorid wird abgenutscht, portionenweise mit 0,5 1 tert.-Butylmethyläther nachgewaschen und am Vakuum bei 35° getrocknet. Man erhält Aethyl-ß-amino-ß-äthoxyacrylat-hydrochlorid, Schmelzpunkt 103-104°.

Eine Lösung, bestehend aus 96 g Aethyl-ß-amino-ßäthoxyacrylat-hydrochlorid, 800 ml Methylenchlorid und 120 ml N-Methylmorpholin, wird auf 40° erwärmt. Unter Rühren wird eine Lösung von 65 ml Chlorameisensäure-methylester in 350 ml Methyllenchlorid innerhalb von 2 Stunden zugetropft. Nach beendeter Zugabe rührt man 2 Stunden bei 40° nach. Hierauf wird das entstandene Salz abgenutscht und mit ca. 50 ml Methylenchlorid nachgewaschen; das Filtrat wird bei 40° im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält rohes Methyl[(l-äthoxy-2-äthoxycarbonyl)äthyliden]carbamat in Form eines hellgelben OeIs, welches sofort in die nächste Stufe eingesetzt wird.

10 g Natrium werden in 200 ml abs. Methanol gelöst, worauf die Lösung mit 30 g Guanidin-hydrochlorid versetzt wird. Unter Rühren wird eine Lösung von 50 g Methyl[(1-äthoxy-2-äthoxycarbonyl)äthylidenjcarbamat in 150 ml abs.

Methanol zugegeben. Man rührt die entstandene Suspension über Nacht und engt danach bei 40° am Wasserstrahlvakuum ein. Zum Rückstand werden 600 ml Wasser gegeben, und die entstandene Suspension wird unter Rühren mit Eisessig auf pH 5 gestellt. Der entstandene Niederschlag wird abgenutscht, mit 25 0 ml Wasser nachgewaschen und im Vakuum bei 50° getrocknet. Man erhält gemäss Dünnschichtchromatogram einheitliches Methyl-2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-4-pyrimidin-carbamat.

Eine gerührte Suspension von 500 g Methyl-2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-4-pyrimidincarbamat in 1,45 1 N-Methylmorpholin und 9 1 Methylenchlorid wird auf Rückflusstemperatur erhitzt. Anschliessend gibt man 815 g Toluol-4-sulfochlorid zu und rührt das Gemisch während 16 Stunden unter Rückfluss. Man dampft bei 40° im Wasserstrahlvakuum ein und versetzt den Rückstand mit 9 1 Wasser. Der unlösliche Anteil wird abgenutscht und zunächst mit 5 1 Wasser und danach mit 5 1 Aether gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum bei 40° erhält man hellbraunes Methyl-2-amino-6-C(p-tolylsulfonyl)oxy]-4-pyrimidincarbamat vom Schmelzpunkt 188-190°. Eine aus Acetonitril umkristallisierte Probe zeigt einen Schmelzpunkt von 190-192°.

350 g Methyl-2-amino-6-[(p-tolylsulfonyl)oxy]-4-pyrimidincarbamat werden in 6,3 1 Methylenchlorid und 1 1 Methanol suspendiert. Bei Raumtemperatur gibt man 370 g 3-Chlor-perbenzoesäure zu und rührt während 16 Stunden nach. Anschliessend wird die gelbliche Lösung mit

3 1 2N Sodalösung extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 1 1 Methylenchlorid extrahiert; die vereinigten organischen Phasen werden mit 2 1 Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wird unter Rühren in 1,5 1 Aether suspendiert. Die leicht gelblichen Kristalie werden abgenutscht und mit 0,5 1 Aether gewaschen.

Nach Trocknen im Vakuum bei 40° erhält man Methyl-2-amino-6-C(p-tolylsulfonyl)oxy]-4-pyrimidincarbamat-3-oxid.

150 g Methyl-2-amino-6-[(p-tolylsulfonyl)oxy]-4-pyrimidincarbamat-3-oxid werden unter Rühren in 2 1 Methylenchlorid und 2 1 Wasser suspendiert. Nach Abkühlen auf 0-5° werden 50 ml Chlorameisensäure-methylester zugegeben. Nach ca. 10-minütigem kräftigem Rühren wird mit ca. 150 g Natriumbicarbonat ein pH von 7-7,5 eingestellt. Anschliessend wird während 3 Stunden bei 0-5° nachgerührt. Die organische Phase wird abgetrennt; die wässrige Phase wird mit 1 1 Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit je 1 1 Wasser gewaschen,

über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält rohes Dimethyl-6-C(p-tolylsulfonyl)oxy]-2,4-pyrimidindicarbamat-3-oxid, welches in die nächste Stufe eingesetzt wird (durch Digerieren mit Essigester kann ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 178-180° erhalten werden).

300 g 1,2,3,6-Tetrahydropyridin-hydrochlorid werden mit 300 ml 3N Natronlauge versetzt; die freigesetzte Base wird mit dreimal 750 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Zum Filtrat werden unter Rühren 180 g rohes Dimethyl-6-C(p-tolylsulfonyl)oxy]-2,4-pyrimidindicarbamat-3-oxid zugegeben. Das Gemisch wird während 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Reaktion extrahiert man mit 2 1 Wasser, worauf die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt wird. Der Rückstand wird unter Rühren während 1/2 Stunde in 200 ml Essigester suspendiert. Das Kristallisat wird abgenutscht, mit 50 ml Essigester von -5° nachgewaschen und im Vakuum bei 30° getrocknet. Man erhält Dimethyl-6-C3,6-dihydrol(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidindicarbamat-3-oxid vom Schmelzpunkt 178-180°.

300 g Dimethyl-6-C3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidindicarbamat-3-oxid werden in eine Lösung von 180 g Natriumchlorid in 3,3 1 Wasser gegeben. Zur erhaltenen Suspension tropft man ca. 130 ml 28-proz. Natronlauge, bis ein pH von 12,8-13 erreicht ist.Nach 2-stündigem Rühren wird der gebildete Niederschlag abgenutscht und in 5 1 Wasser gelöst. Durch eine Glassinternutsche trennt man eventuell ungelösten Festkörper ab und kühlt danach das Filtrat auf 5°. Während ca. 4 Stunden wird bei dieser Temperatur unter Rühren ein massiger Strom von Kohlensäure eingeleitet, wobei Methyl-5-C3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2HC1,2,4]oxadiazoloC2,3-a]pyrimidin-7-carbamat ausfällt.

Nach Abnutschen wird das Produkt mit ca. 5 1 Wasser gewaschen, bis das Waschwasser chlorionenfrei ist und dann im Vakuum bei 50° getrocknet; das erhaltene reine Produkt schmilzt bei 203-205°.

Claims

Patentansprüche

( 1.)Verfahren zur Herstellung von 2,4-disubstituierten 6-[3/TT-Dihydro-1(2H)-pyridyl]pyrimidin-3-oxiden der all-5 gemeinen Formel

ROOC —N

LJ-

worin R niederes Alkyl oder niederes Alkoxy-niederesalkyl, R Wasserstoff oder -COOR und R niederes Alkyl oder niederes Alkoxy-niederes-alkyl bedeuten, wobei R und R gleich oder verschieden sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

IV

worin X Arylsulfonyloxy oder Alkylsulfonyloxy be-

1 deutet und R und R obige Bedeutung besitzen,

mit 1,2,5,6-Tetrahydropyridin umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

1 2

dass R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R Wasserstoff bedeuten.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Methyl 2-amino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-4-pyrimidincarbamat-3-oxid herstellt.
4. Verfahren nach Anpruch 1, dadurch gekennzeichnet, "IO dass man Dimethyl 6-[3 , 6-dihydro-l ( 2H) -pyridyl] -2 , 4-pyrimidindicarbamat-3-oxid herstellt.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel 15

ι ι ι ' ?

R¹OOC-Nk ^V Λ4 R

IV

worin X Arylsulfonyloxy oder Alkylsulfonyloxy, R niederes Alkyl oder niederes Alkoxy-niederes-alkyl, R Wasserstoff oder -COOR und R niederes Alkyl oder niederes Alkoxy-niederes-alkyl bedeuten, wobei R und R gleich oder verschieden sein können.
6. Verbindungen gemäss Anspruch 5, worin X p-Toluolsulfonyloxy oder Mesyloxy, R Methyl und R Wasserstoff bedeuten.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel

H H

ROOC—N

-^H

worin X Chlor, Arylsulfonyloxy oder Alkylsulfonyloxy und R niederes Alkyl oder niederes Alkoxy-niederesalkyl bedeuten.
8. Verbindungen gemäss Anspruch 7, worin X Chlor, p-Toluolsulfonyloxy oder Mesyloxy und R Methyl bedeuten.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel

I¹OOC- N\^^N:

IX

worin R niederes Alkyl oder niederes Alkoxy-niederesalkyl bedeutet.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel

R¹OOCN

OC₂H₅

COOC₂H₅

VIII

worin R niederes Alkyl oder niederes Alkoxy-niederesalkyl bedeutet.