NO822445L

NO822445L - Fremgangsmaate ved fremstilling av 6-(3,6-dihydro-1(2h)-pyridyl)-pyrimidin-3-oksyder

Info

Publication number: NO822445L
Application number: NO822445A
Authority: NO
Inventors: Jean-Claude Muller; Henri Ramuz
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1981-07-15
Filing date: 1982-07-14
Publication date: 1983-01-17
Also published as: DK317182A; PT75251A; AT384807B; GB2102800A; SE8204331L; GB2102800B; FI822407L; FR2518543B1; ES513953A0; IT8222254A0; FI822407A0; IT1190908B; FR2518543A1; NL8202705A; ATA273882A; PT75251B; DE3226050A1; SE8204331D0; US4549019A; LU84269A1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte ved ' fremstilling av 2,4-disubstituerte 6-[3., 6-dihydro-l (2H) j-py-j ridyl]pyrimidin-3-oksyder med den generelle formel i j

hvori R"*" betyr lavere alkyl eller lavere alkoksy-

2 3 3'! lavere-alkyl, R hydrogen eller -COOR og R

lavere alkyl eller lavere alkoksy-lavere-alkyl, idet R og R kan være like eller forskjellige.

, i Det i beskrivelsen anvendte uttrykk "lavere alkyl" alene i eller i kombinasjon - betyr en rettkjedet eller forgrenet,' mettet hydrokarbonrest med 1-8 karbonatomer, såsom f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert. butyl og lignende. "Lavere alkoksy" betyr lavere alkyleter-grupper, hvori uttrykket "lavere alkyl" har ovennevnte betydning. Eksempler på "arylsulfonyloksy" er p-toluensulfonyloksy, benzensulfonyloksy og p-brombenze.nsulfonyloksy og lignende; eksempler på "alkylsulfonyloksy" er mesyloksy og* lignende.

Foretrukket er fremstillingen av forbindelser med formel I, hvori R 1 betyr lavere alkyl og R 2hydrogen. Særlig foretrukket er fremstilling av slike, hvori B?~betyr alkyl med 1-4 karbonatomer og R 2 hydrogen. Helt spesielt foretrukket er fremstillingen av den forbindelse med formel I, hvori R"<*>"betyr metyl og R 2hydrogen, dvs. av metyl 2-amino-6-[3,6-dihydro-l (2H)-pyridyl]- 4-pyrimidinkarbamat-3-oksyd.

Forbindelsene med formel I er viktige mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk verdifulle forbindelser, f.eks.

av oksadiazolopyrimidin med den generelle formel :

hvori R har den ovennevnte betydning. Forbindelsene med formel II er kjente og kan anvendes ved behandling av karbetingete hypertonier eller som vasodila- : tatorer ved perifere blodgjennomstrømningsforstyrrelser. ' Overføringen av forbindelsene med formel I, hvori R 2 betyr hydrogen, i oksadiazolopyrimidinderivatene med formel II i kan utføres på kjent måte ved omsetning med fosgen. Over-føringen av forbindelsene med formel I, hvori R 2 betyr -COOR 3 i oksadiazolopyrimidinderivatene med formel II kan skje på kjente måte ved syklisering. Forbindelser med formel I, hvori R 2betyr hydrogen, kan også overføres i forbindelsene med formel II ved omsetning med en klormaursyreester med den generelle formel

hvori R 3 har ovennevnte betydning,

og syklisering av den erholdte tilsvarende forbindelse med formel I, hvori R 2 betyr -COOR 3, dvs. dikarbamatet med den generelle formel

Forbindelsene med formel I kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel i

hvori X betyr arylsulfonyloksy eller alkylsulfo-

1 2

nyloksy, og R og R har ovenfor nevnte betydninger,

med 1,2,5,6-tetrahydropyridin.

Omsetningen av en forbindelse med formelen IV med 1,2,5,6-tetrahydropyridin skjer på i og for seg kjente måte i nærvær av et inert løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding. Som løsningsmiddel kommer klorerte hydrokarboner, såsom metylenklorid eller kloroform, aromatiske hydrokarboner, som toluen eller xylen og lignende eller blandinger derav på'ta-le. Omsetningen utføres fortrinnsvis i en inertgassatmosfære', :særlig under argon eller nitrogen, ved en temperatur mellom ca. 0° og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. I stedet for et inert løsningsmiddel kan man også anvende overskudd av 1,2,5,6-tetrahydropyridin.

Forbindelsene med formel IV er nye og likeledes gjenstand

for foreliggende oppfinnelse. De og deres kloranaloger,! dvs. forbindelser som tilsvarer formel IV, hvori X imidlertid b1 etyr klor, kan fremstilles ved at man selektivt oksyder!er en.forbindelse med den generelle formel j

hvori X" betyr klor, arylsulfonyloksy eller alkyl-'. sulfonyloksy, og R^ har ovenfor nevnte betydning, og om ønsket omsetter den erholdte.forbindelse.med en klor-i maursyreester med den ovenfor nevnte formel III. !

Oksydasjonen skjer på i og for seg kjent måte ved omsetning med en persyre i et. inert organiske løsningsmiddel ved en temperatur mellom ca. 0° og 80°C, fortrinnsvis mellom ca.

romtemperatur og 50°C. Egnete persyrer for det foreliggende

formål er péreddiksyre, perbenzosyre, m-klorperbenzosyre, trifluorpereddiksyre og lignende. Som inerte organiske løs-ningsmidler kommer klorerte hydrokarboner såsom metylenklorid eller kloroform, hydrokarboner såsom heksan eller cyklo-heksan, aromatiske hydrokarboner, så som benzen eller toluen og lignende på tale.

Den fakultative omsetning av den erholdte forbindelse med

formel

hvori R"1" og X1 har ovennevnte betydning, j

med klormaursyreesteren med formel III skjer likeledes på j i og for seg kjente måte, hensiktsmessig i et under reaksjonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel eller løs-ningsmiddelblanding (f.eks., klorerte hydrokarboner, såsom j metylenklorid eller kloroform osv., etere, såsom dietyleter, tetrahydrof uran, dioksari osv., dimetylf ormamid og- lignenI de),: eller blandinger derav og/eller med vann og i nærvær av,en : base (f.eks. tertiære aminer, såsom trietylamin, etyldi- | isopropylamin, trimetylamin;N-metylmorfolin , pyridin, osv.:ralkalimetallkarbonater som natriumbikarbonat og lignende, alkalimetallhydroksyder, såsom natrium- og kaliumhydroksyd . og lignende); anvendes en flytende base kan denne også tjene som løsningsmiddel. Omsetningen skjer hensiktsmessig ved temperaturer mellom ca. -10°C og romtemperatur, fortrinns-

vis mellom ca. 0° og 10°C. 1

i

i 1

Forbindelsene med formel V er likeledes nye og gjenstand for foreliggende oppfinnelse. En fremstillingsmetode er skis-sert i det etterfølgende skjema I. Med hensyn til de nøy-aktige reaksjonsbetingelser vises til eksemplene.<1>

Det kjente 2,4-diamino-6-klorpyrimidin med formel VI kan overføres i en forbindelse med formel Va ved omsetning med i ! et azolderivat med den generelle formel hvori R"^ har ovennevnte betydning og A betyr en i av gruppene -CH=CH-

i j ■ i eller -N=CH-, j!

idet nitrogenatomet i siste tilfelle befinner seg i i 2-stilling. '

Omsetningen av forbindelsen med formel VI med et azolderivat med formel X skjer ved i og for seg kjente metoder. : Hensiktsmessig omsettes anionet av forbindelsen med formel VI med azolderivatet med formel X. Anionet av forbindelsen med formel VI fremstilles med fordel in situ etter .omsetning med en base. Egnete baser for dette formål er baser som alkalimetallhydrider,'f.eks. natriumhydrid, alkalimetallami-der, f.eks. natrium- eller kaliumamid, litiumdiisopropyla-mid, kalium-t.-butylat og lignende. Omsetningen skjer i et inert løsningsmiddel under reaksjonsebtingelsene ved en temperatur mellom ca. -25°C og romtemperatur, fortrinnsvis mellom' ca. 0° og 15°C. Som løsningsmiddel kommer dimetylforma-mid, et mettet hydrokarbon, f.eks. heksan, et aromatiske hydrokarbon, f.eks. benzen, toluen eller xylen, en eter, f. eks. dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran og lignende på tale.

En forbindelse med formel'Vb kan fremstilles i tre trinn ut fra det likeledes kjente etyl (3-amino-p-etoksyakrylat med formel VII, hvilket igjen er lett tilgjengelig ved addisjon av etanol til cyaneddiksyreetylester.

I

i

I I

I det første trinnet omsettes etyl 3-amino-fi-etoksy-akrylat med formel VII med en klormaursyreester med formel III.jOm-setningen skjer i et inert løsningsmiddel eller løsningsmid-delblanding i nærvær av et syrebindende .middel. Egnete l! øs-I ningsmidler for foreliggende formål er klorerte hydrokarbo-, her såsom metylenklorid eller kloroform, aromatiske hydro- j karboner, såsom benzen eller toluen, eter, som tetrahydrof uran. eller dioksan, og lignende eller blandinger deravj.. J Som syrebindende midler kommer baser, som trietylamin, etyldiisopropylamin, N-metylmorfolin, N-etylmorfolin, pyridin, pikolin og lignende på tale. Gjennomføres'omsetningen ij nærvær av en flytende base så kan denne også tjene som løs-

i ningsmiddel. Omsetningen utføres hensiktsmessig ved temperaturer mellom ca. -10°C og 50°C, fortrinnsvis ved ca. romtemperatur. For å aksellere reaksjonen arbeider man hensikts-i messig i nærvær av 4-dimetylaminopryidin eller 4-pyrrolidi-nopyridin som katalysator.

I

i

I det andre trinn kondenseres den erholdte forbindelse med ; formel VIII med.guanidinhydroklorid under ringdannelse i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, fortrinnsvis en alkohol, som metanol, etanol, isopropanol og lignende, ved en temperatur mellom ca. -10° og 40°C,: fortrinnsvis ved rundt romtemperatur i nærvær av base, så- . som et alkalimetallalkoholat, f.eks. natriummetylat eller natriumetylat, et alkalihydroksyd, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, et jordalkalihydroksyd, f.ek.s kalsium-hydroksyd, og lignende. Fortrinnsvis arbeider man i nærvær av et alkalimetallalkoholat, og det er åpenbart at man kan. utføre omsetningen i den alkohol som tilsvarer alkalimetall-alkoholatets alkoholkomponenter. For å unngå bireaksjoner utføres omsetningen i nærvær av ekvimolar mengde base.

I det tredje trinn omsettes en forbindelse med formel IX med et aryl- eller alkylsulfonsyrehalogenid eller -alkyl— ester,, fortrinsvis en -klorid eller -metylester, i nærvær av et overskudd av base.. Egnete baser for dette formål er organiske baser såsom etyldiisopropylamin, trietylamin,\ N-metylmorfolin, N-etylmorfolin, pyridin, pikolin og lignende, eller uorganiske baser, .såsom alkali- og jordalkali-hydroksyder, f.eks natrium-, kalium- eller ka.lsiumhydrok- j. syd og lignende. Reaksjonen utføres ved en temperatur mellom ca. -10°C og 40°, fortrinnsvis ved romtemperatur, ij et ! inert organisk løsningsmiddel, såsom et klorert hydrokarbon,,"f.eks, metylenklorid eller kloroform, en eter, f.eks. tetra-hy.drofuran eller dioksan, aceton og lignende. !

I 1

t i De etterfølgende eksempler anskueliggjør foreliggende opp- ; finnelse samt anvendelsen av mellomproduktene som fremstilles ifølge oppfinnelsen for fremstilling av terapeutisk' verdifulle forbindelser. Alle temperaturer er angitt i Celsius-grader.

i

EKSEMPEL 1

Ifølge forskriften fra S.A. Glickmann og A.C. Cope, J. Am. Chem. Soc. €7,' 1017 (1945), får man ut fra 226 g cyaneddiksyreetylester og etanol etyl Ø-amino-3-etoksyakrylat som !

' ; en tykk olje. I ; '!

79.5 g (0,5 mol) etyl 3-amino-3-etoksyakrylat oppløses i

800 ml absolutt metylenklorid og blandes med 2,0 g 4-dime- !

tylaminopyridin og 56,0 g N-metylmorfolin.Til .den til -15°G avkjølte løsning drypper man en løsning av 77 .ml klormaur- :

syremetylester i 500 ml absolutt metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres natten over ved romtemperatur, og inndampes deretter under redusert trykk. Resten løses i eter og det ikke-løslige krystallinske salt frafiltreres. Eterløsnihgen inndampes under.redusert trykk. Det gjenværende metyl[1-etoksy-2-etoksykarbonyl)-etyliden]karbamat er tilstrekkelig rent til å anvendes uten rensning i det neste trinn. i Til en løsning av 48,0 g (0,5 mol) guanidin-hydroklorid: i 700 ml metanol dryppes 250 ml 2N metanolisk natriummetylat-løsning. Etter frafiltrering av natriumkloridet settes den > erholdte klare løsning til en løsning av 113,9 g rått metyl [l-etoksy-2-etoksykarbonyl) etyliden] karbamat i 500 ml meta-noi. Deretter tildryppes ytterligere 250 ml 2N metanolisk natriummetylatløsning. Reaksjonsblandingen røres i 3 timer ved romtemperatur og inndampes deretter under redusert trykk. Resten løses i vann, og løsningen innstilles på pH 5 med iseddik, hvorunder et tykt bunnfall utfelles som va- ,

skes godt med vann. Man får metyl 2-amino-l,6-dihydro-6-okso-4-pyrimidinkarbamat med smeltepunkt ^300°C.

Til en til 0°C avkjølt suspensjon av 55,2 g (0,3 mol) metyl

2-amino-l,6-dihydro-6-okso-4-pyrimidinkarbamat i 600 ml pyridin setter man i løpet av 10 minutter 65 g (0,34 mol)

p-toluensulfonyIklorid. Etter at en klar løsning er oppstått, får den stå i kjøleskap natten over. Deretter inndampes løsningsmidlet under redusert trykk ved 25°C. Resten opp-løses i metylenklorid, og den organiske løsning vaskes med 3N saltsyre og deretter med vann, tørkes over natriumsulfat

pg inndampes under redusert trykk. Den erholdte rest omkrystalliseres fra metanol/metylenklorid-. Slik får man. metyl 2-amino-6-[(p-toluensulfonyl)oksy]-4-pyrimidinkarbamat med smeltepunkt 186-188°C. !

ii Til en suspensjon av 50,7 g (-0,15 mol) metyl 2-amino-6-[(p-;

i ! toluensulf onyl) oksy]-4-pyrimidi.n.karbamat i 1800 ml metylenklorid og 300 ml metanol settes 61,1 g (0,314 mol) 88%'ig

i i m-klorperbenzosyre. Løsningen som etter to timer er blitt<1>klar røres natten over ved romtemperatur og oppvarmes der-e: tter 8 timer ved 40 o C. Til denne løsning tilsetter man! , 1800 ml heksan og avkjøler natten over ved 0°C, hvorunder en krystallinsk felling dannes, som frafiltreres og tørkes.<:>Moderluten inndampes under redusert"trykk til ca. 400 ml, hvorunder man får ytterligere krystallinsk felling av metyl 2-amino-6-[(p-toluensulfonyl)oksy]-4-pyrimidinkarbamat-3-oksyd, med smeltepunkt 144-145 C.

24,8 g (70 .mmol) metyl 2-amino-6-[(p-toluensulfonyl)oksy]-4-pyrimidinkarbamat—3-oksyd og 14,5 g (175 mmol) 1,2,5,6-tetrahydropyridin kokes under argon i 400 ml kloroform.' Etter 90 minutter frafiltreres den erholdte utfelling, og kloroformløsningen vaskes med vann. Den organiske fase skilles fra, tørkes over natriumsulfat og inndampes under et redusert trykk, hvorunder man får et krystallinsk fast stoff. En prøve av dette materiale omkrystalliseres fra metylenklorid/eter. Det derved erholdte metyl 2-amino-6^ [3 ,<6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-4-pyrimidinkarbamat-3-oksyd smelter

ved 221-223°C under spaltning.

EKSEMPEL 2

2,0 g etyl 3-amino-(3-etoksyakrylat løses i 30 ml absolutt metylenklorid og tilsettes ved -10°C 5 ml klormaursyremetylester i 20 ml absolutt metylenklorid. Blandingen oppbeva-res ved 0°C i kjøleskap. Deretter inndampes oppløsningsmid-let under redusert trykk. Resten tas opp i eter. Fellingen frafiltreres, og løsningen inndampes under redusert trykk..

En prøve av den erholdte rene olje får står natten over:

I i

i høyvakuum.

I

Til en løsning av 1,47 g (8 mmol) metyl 2-amino-l,6-dihydro-6-okso-4-pyrimidinkarbamat, 12 ml IN natronlut, 5 ml vann og 50 ml aceton tildryppes 2,08 g (11 mmol) p-toluensul'fo- : nylklorid i 20 ml aceton. Reaksjonsblandingen røres i 18 timer ved romtemperatur. Etter frafiltrering av fellingen j avdampes løsningsmidlet under redusert trykk. Resten opp-løses i en blanding av eddikester og vann, den organisk<p>

fase skilles fra, tørkes og inndampes under redusert trykk .j Krystallisasjon fra metylenklorid/metanol gir rent metyl 2-j amino-6-[(p-toluensulfonyl)oksy]-4-pyrimidinkarbamat med smeltepunkt 188-189Uo C.

Til en suspensjon av 3,4 g (10 mmol) metyl 2-amino-6[( p- i toluensulfonyl)oksy]-4-pyrimidinkarbamat i 120 ml absolutt etanol, tildryppes ved 0°C 6,75 mol 40%'ig pereddiksyre ..!Reaksjonsblandingen. røres i 4 8 timer ved romtemperatur og<1>

helles deretter i en vandig løsning av natriumsulfitt. Der-til settes ytterligere eddikester. Den organiske fase skilles fra, tørkes over natriumsulfat og inndampes under redusert trykk. Resten omkrystalliseres fra metylenklorid/metanol, hvorunder man får metyl 2-amino-6-[(p-toluensulfonyl)-oksy]-4-pyrimidinkarbamat-3-oksyd med smeltepunkt 144-145°C.

Til en suspensjon av 1,77 g (0,005 mol) metyl 2-aminp-6-[ (p-toluensulfonyl) oksy ]-4-pyrim.idinkarbamat-3-oksyd i 50 ml kloroform tilsettes 1,05 g (0,0127 mol) .L2 ,5,6-tetrahydropyridin. Reaksjonsblandingenkokes under tilbakeløpskjøling : i 18 timer. Deretter tilsettes ytterligere 0,16 g (0,002 mol) 1,2,5,6-tetrahydropyridin, og blandingai kokes ytterligere 4 timer. Løsningsmidlet inndampes under redusert trykk, og den tilbakeblivende rest omkrystalliseres fra kloroform/ eddikester/eter, hvorved man får metyl 2-amino-6-[(3, 6— dihydro-1 (2H)-pyridyl]-4-pyrimidinkarbamat-3-oksyd med smel-

■tepunkt 174-175°C.

t

EKSEMPEL 3

.46,3 g (0,32 mol) 6-klor-2 , 4-diamino-pyrimidin oppløses i 1000 ml tetrahydrofuran og tilsettes 57,9 g (0,517 mol) ka-j lium-t-butylat. Den gelagtige felling røres ved romtempera-' tur i 1 time. Ved en temperatur på 10° tilsettes i løpet av 90 minutter en løsning av 60,5 g (0,4 8 mol) 1-metoksykarbo-nylimidazol i 100 ml eter. Reaksjonsblandingen røres derpå ytterligere 2 timer ved 25°C, oppløsningsmidlet inndampes deretter under redusert trykk og den tilbakeværende rest oppløses i eddikester. Den organiske oppløsning vaskes med kaldt vann og tørkes med natriumsulfat. Etter' inndampning av oppløsningsmidlet under redusert trykk' krystalliseres den tilbakeværende rest fra aceton/eter. Etter omkrystalli-sasjon fra kloroform/metanol/heksan får man metyl 2-amino-6-klor-4-pyrimidinkarbamat med smeltepunkt 225-226°C.

Til en oppløsning av 20,2 g (0,10 mol) metyl 2-amino-6-klor-4-pyrimidinkarbamt i 500 ml kloroform tilsettes langsomt 32 ml (0,20 mol) 40%'ig pereddiksyre. Den erholdte oppslemning oppvarmes i 4 timer til 50°C, hvorved det litt etter litt oppstår en klar oppløsning. Etter avkjølingen til romtemperatur erholdes ved langsom tilsetning av heksan en krystallinsk felling, som omkrys talliseres fra kloroform/metanol. Man får metyl 2-amino-6-klor-4-pyri.midinkarbamat-3-oksyd med smeltepunkt 220-221"^C.

E KSEMPEL 4

(A) 7,95 g (30 mmol) metyl 2-amino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-4-pyrimidinkarbamat-3-oksyd tilsettes til en opp-løsning av 300 ml absolutt metylenklorid, 100 ml.absolutt tetrahydrofuran og 10 ml etyldiisopropylamin. Den erholdte suspensjon avkjøles til 0°C og tilsettes dråpevis en oppløs-ning av 4,4. g (30 mmol) klormaursyreisobutylester i 30 ml absolutt metylenklorid. Etter 1 time vaskes den organiske oppløsning med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under redusert trykk. Resten kromatograferes på kiselgel. Men en blanding metylenklorid/acetonitril (4:1) eluerer man 2-isobutyl.-4-metyl 6- [3 , 6-dihydro-l (2H) -pyridyl] -2 , 4-pyri-midindikarbamat-3-oksydet med smeltepunkt 176-177°C (fra

metylenklorid/metanol/dietyleter).

i På analog måte får man fra metyl 2-amino-6-[3,6-dihydro-l (2H)-pyridyl ]-4-pyrimidin.karbamat-3-oksyd og klormaursyreeetylester 2-etyl-4-metyl-6-[ 3,6-dihydro-1 (2H)-pyridyl]-2 , 4-pyrimidinkarbamat-3-.oksyd med smeltepunkt 180-181°C (fra metylenklorid/metanol).

og klormaursyrebutylester 2-butyl-4-mety1-6-[3,6-di-

i hydro-1(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidinkarbamat-3-oksyd med

smeltepunkt 134-135°C (fra.metylenklorid/metanol)..

(B) 19,9.g (75 mmol).metyl 2-amino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-4-pyrim.idinkarbamat-3-oksyd og 20 ml klormaursyre-metylester røres i en blanding av lOOOml metylenklorid og 1000 ml vann meget kraftig. Ved en temperatur på 10<*>C tildryppes derpå en 28%<1>ig natronlut på en slik måte at pH opprettholdes på 7,5. Etter to timer skilles de to faser fra, den vandige fase ekstraheres med metylenklorid, de organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og filtreres fra. Oppløsningen.tilsettes 20 ml metanol, oppvarmes over natten til 60°C, inndampes til 100 ml og tilsettes eter. Den dannete felling frafiltreres og omkrystalliseres fra metylenklorid/eter. Man får på denne måte dimetyl 6-l3,6-dihydro-l (2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidindikarbamat-3-oksyd, som smelter ved 201-202°C. (C) Til en oppslemning av 1,0 g 2-etyl-4~metyl-6-[3,6-dihydro-l (2H)-pyridyl]-2,5-pyrimidindikarbamat-3-oksyd i 5 ml

metylenklorid og 50 ml vann tildryppes 3N natronlut inntil pH 12,8. Etter 1 time skilles den vandige oppløsning fra og ansyres med 3N saltsyre.

Den erholdte.felling oppløses i eddikester og kromatograferes på kiselgel. Slik får man metyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl ] -2-okso-2H- [1,2,4] oks.adiazolo [2 , 3-a] pyrimidin-7-karbamatet med smeltepunkt 212°C under spaltning (fra metylenklorid/metanol) .

Dette produkt kan på analog måte erholdes fra

2-isobutyl-4-metyl 6[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimi-; dindikarbamat-3-oksyd

i

eller fra

i

2-butyl-4-metyl 6-[3 ,6-dihydro^l (2H) -pyridyl] -2 , 4-pyrimidin-, dikarbamat-3-oksyd eller fra

dimetyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidindikarba-mat-3-oksyd.

EKSEMPEL 5

Til en oppslemning av 13,3 g (0,05 mol) metyl 2-amino-6-[(3,6^dihydro-1(2H)-pyridyl)]-4-pyrimidinkarbamat-3-oksyd i 600

ml metylenklorid tilsettes 35 ml trietylamin. Etter avkjø-ling til -20°C tildryppes 32,5.ml (0,06 mol) av en 20%<!>ig oppløsning av fosgen i toluen i løpet av 2 minutter. Etter 10 minutter tilsettes reaks jonsblandingen 100 ml IN natron^-lut. Den organiske fase skilles fra og ekstraheres med IN natronlut. De vandige uttrekk ansyres med 25%'ig saltsyre, og den melkeaktige suspensjon ekstraheres med metylenklorid/ metanol (95:5). De organiske ekstrakter tørkes over natrium-sulf at og inndampes under redusert trykk. Til resten,tilsettes 90 ml acetonitril. Til den erholdte suspensjon tilsettes ved 45°C 5,6 g dicykloheksylamin, og reaksjonsblandingen røres ytterligere i 4 timer ved denne temperatur. Den krystallinske felling frafiltreres, ettervaskes med acetonitril, presses omhyggelig fra og tilsettes 180 ml vann. Den erholdte oppslemning ansyres med en oppløsning av kaliumbi-sulfat til pt-I 3 og røres videre i 3/4 time. Etter avkjøling til 0°C frafiltreres fellingen, vaskes med vann og tørkes ved 60°C under redusert trykk. Etter omkrystalliseringen fra en blanding av metylenklorid/metanol/eter får man metyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo-[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat med smeltepunkt 216-218°C.

EKSEMPEL 6

20,6 g metyl 2-amino-6-[(p-tolylsulfonyl)oksy]-4-pyrimidin-; karbamat oppslemmes i 120 ml metanol og 720 ml metylenklorid. Under røring tilsetter man ved romtemperatur 20,5 g m-klor-j perbenzosyre og etter 6 timer ytterligere 16,3 g m-klorper-i benzosyre. Blandingen røres over natten og behandles deretter med 1,5 1 heksan, hvorved et bunnfall faller ut. Bunnfallet frafiltreres og tørkes, hvorved man får metyl 2-amino-6[(p-tolylsulfonyl)oksy]-4-pyrimidin.karbamat-3-o.ksyd med smelte-;

punkt 139-142°C.

i ■

i 3,5 g rått' metyl 2-amino-6-[(p—tolylsulfonyl)-oksy]-4-pyri-. midinkarbamat-3-oksyd oppløses i 100 ml metylenklorid og 50 ml tetrahydrofuran. Ved 0°C tilsettes 2,2 g N-metylmorfolin og deretter 1,45 ml klormaursyremetylester i 20 ml metylenklorid. Blandingen røres i 1 time ved 0°C og derpå 2. timer . ved romtemperatur og behandles så med noe metanol og vann. Den organiske fase skilles fra, tørkes og inndampes. Resten omkrys talliseres fra .metylenklorid og eter, hvorved man får rent dimetyl-6-[(p-tolylsulfonyl)oksy]-2,4-pyrimidindikarba-mat-3-oksydet med smeltepunkt 178-179°C. .1,0 g dimetyl-6-[ (p-tolylsulf onyl) oksy ]-2 , 4-pyrimidindikar--bamat-3-oksyd oppløses i 20 ml kloroform og oppvarmes med 1 ml 12,5,6-tetrahydropyridin under tilbakeløpskjøling. Den avkjølte blanding fortynnes med metylenklorid og vaskes med vann. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes. Resten omkrystalliseres fra metylenklorid og metanol, hvorved man får rent dimetyl-6-[3 , 6-dihydro^l (2.H) -pyridyl ]-2,4-pyrimidindikarbamat-3-oksyd .med smeltepunkt 185-187°C.

EKSEMPEL 7

En oppløsning av 226 g cyaneddiksyre-etylester i 200 ml absolutt etanol mettes ved innføring av saltsyregass ved 0°C. Man rører over natten ved 0°C og tilsetter deretter 1,5 1 tert.-butylmetyleter. Det ved dette utfelte etyl-3-ami.noH3--etoksyakrylat-hydroklorid frafiltreres, ettervagkes porsjons-vis med 0,5 1 tert.-butylmetyleter og tørkes i vakuum ved

35°C. Man får etyl-|3-amino-(3-etoksyakrylat-hydroklorid,

smp. 103-104°C. 'ij.

i En oppløsning, bestående av 96 g etyl-p-amino-p-etoksyakry™' lat-hydroklorid, 800 ml metylenklorid og 120 ml N-metylmorfolin oppvarmes til 40°C. Under røring tildryppes en oppløs-ning av 65 ml klormaursyre-metylester i 350 ml metylenklorid

'■ i •■ i i løpet av 2 timer. Etter avsluttet tilsetning rører man 2 timer ved 40°C. Derpå 'frafiltreres det erholdte salt og ettervaskes med ca- 50 ml metylenklorid. Filtratet inndampes ved 40°C ivannstrålevakuum. Man får rått metyl[ (l-etoksy^2-etoksykarbonyl)etyliden]karbamat i form av en lysegul olje som straks anvendes i.det neste trinn. 10 g natrium oppløses i 200 ml absolutt metanol, hvorpå opp-løsningen tilsettes 30 g guanidin-hydroklorid. Under røring tilsettes en oppløsning av 50 g metyl[(l-etoksy-2-etoksykar-bonyl)etyliden]karbamat i 150 ml absolutt metanol. Man rører den erholdte suspensjon over natten og inndamper ved 40°C i vannstrålevakuum. Til resten tilsettes 600 ml vann, og den erholdte suspensjon innstilles på pH 5 under omrøring med iseddik. Den erholdte felling frafiltreres, ettervaskes med 250 ml vann og tørkes i vakuum ved 50°C. Man får ifølge tynns j iktskromatogram enhetligt metyl^-2-amino^l, 6-dihydro-6-okso-4-pyrimidin^karbamat.

En rørt suspensjon av 500 g metyl—2-ami.no-l, 6-dihydrp-6-ok-so-4-^pyr imidinkarbamat i 1,45 1 N-metylmorf olin og 9 1 metylenklorid oppvarmes til tilbakeløpstemperatur. Deretter tilsetter -man 815 g tolue.n-4-sulfoklorid og rører blandingen i 16 timer under tilbakeløpskjøling. Man inndamper ved 40°C i vannstrålevakuum og tilsetter 9 1 vann til resten. Den uopp-løsteandel frafiltreres og vaskes først med 5 1 vann og derpå med 5 1 eter. Etter tørking i vakuum ved 40°C får man lysebrunt :metyl-2-amino^6- [ (p-tolylsulfonyl) oksy ]-4^-pyrimi-dinkarbamat med smeltepunkt 188--190oC. En fra acetonitril omkrystallisert prøve viser et.smeltepunkt på 190-192°C.

350 g metyl-2^amino-6-[(p-tolylsulfonyl)oksy]-4^pyrimidin-

karbamat oppslemmes i 6,3 1 metylenklorid og 1 1 metanol. ■

i Ved romtemperatur tilsetter mend 370 g 3-klor-perbenzosyre og rører etter i 16 timer. Derpå ekstraheres den gullige

j oppløsning med 3 1 2N sodaoppløsning. Den vandige fase eks-| traheres med 1 1 metylenklorid. De forenete organiske faser' vaskes med 2 1 vann og inndampes i vakuum. Den krystallinske rest suspenderes under røring i 1,5 1 eter. De svakt gullige krystaller f raf Utreres - og vaskes med 0,5 1 eter. Etter .i tørking i vakuum ved 40°C får man metyl-2-amino-6-[ (p-tolylsulfonyl) oksy ]-4-pyrimidinkarbamat-3-oksyd.

150 g metyl-2-amino-6-[(p-tolylsulfonyl)oksy]-4-pyrimidin-karbamat- 3-oksyd oppslemmes under røring i 2 liter metylenklorid og 2 1 vann. Etter avkjøling til 0-5°C tilsettes 50 ml klormaursyre-metylester. Etter ca. 10 minutters kraftig røring innstilles en pH på 7 - 7,5 med ca. 150 g natrium--bikarbonat. Deretter etterrøres i 3 timer ved 0-5°C. Den organiske fase skilles fra, den vandige fase ekstraheres med 1 liter metylenklorid. De forenete organiske faser vaskes

to ganger, hver gang med 1 liter vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Man får rått dimetyl-6-[(p-tolylsulfonyl)oksy]-2,4-pyrimidindikarbamat-3-oksyd, som innføres i det neste trinn (ved digerering med eddikester kan man oppnå et rent produkt med smeltepunkt 178-180°C.

300 g 1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid tilsettes 300 ml 3N natronlut. Den frigitte base ekstraheres tre ganger med 750 ml kloroform. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og filtreres. Til filtratet tilsettes under røring 180 g rått dimetyl-6-[ (p-tolylsulfonyl) oksy ] --2 , 4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd. Blandingen oppvarmes i 3 timer ved til-bakeløpskjøling. Etter avsluttet reaksjon ekstraherer man med 2 1 vann, hvorpå den organiske fase tørkes over natrium-sulf at og inndampes i vakuum. Resten oppslemmes under rø-ring i 1/2 time' i 200 ml eddikester. Krystallisatet frafiltreres, ettervaskes med 50 ml eddikester på -5°C og tør-kes i vakuum ved 30°C. Man får dimetyl—6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidindikarbamat-3-oksyd med smeltepunkt 178-180°C.

300 g dimetyl-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidin-dikarbamat-3-oksyd tilsettes en løsning av 180 g natrium-kiOrid i 3,3 1 vann. Til den erholdte suspensjon tildryppes' oa. 130 ml 28 %' ig natrolunt inntil en pH på 12,8 - 13 fås.<1>Etter 2 timers røring nutsjes den dannete felling fra og i oppløses i 5 1 vann. Ved et glass-sinterfilter skiller man eventuelt uoppløste faste stoffer fra og kjøler deretter jfiltratet til 5°C. I ca. 4 timer føres ved denne temperatur under omrøring inn en passende strøm av karbonsyre, hvorved metyl-5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H[l,2,4]oksa-

i diazolo[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat feller ut. Etter frafiltrering vaskes produktet med ca. 5 1 vann inntil vaskevannet er fritt for klorioner og tørkes deretter i vakuum ved 50°C. Det erholdte rene produkt smelter ved 203-205°C.

i

Claims

1 I • i <1>

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 2,4-disubstituerte 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]pyrimidin-3-oksyder medj| den generelle formel j i

i hvori R"*" betyr lavere alkyl eller lavere alkoksy- ' 2 3 3 lavere-alkyl, R hydrogen eller -COOR og R la vere alkyl eller lavere alkoksy-lavere-alkyl, idet R 1 og R 3 kan være like eller forskjellxge, karakterisert ved at man omsetter en, forbindelse med den generelle formel

hvori X betyr arylsulfonyloksy eller alkylsulfo-1 2 nyloksy, og R og R har ovennevnte betydninger, med 1,2,5,6-tetrahydropyridin. , 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, k a r a k t e r! i-sert ved. at R 1 betyr alkyl med 1-4 karbonatomer ' og R^ Kydrogen. ' i ■ , i 3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakteti-s e r t ved at man fremstiller 2-amino-6-f3,6-dihydro- 1(2H)-pyridyl]-4-pyrimidinkarbamat-3-oksyd. i I 4.. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller dimetvl 6-[3,6-dihydro-1 I ! 1(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidindikarbamat-3-oksyd. I |- ■i • ! <1> i

5. Forbindelser med den generelle formel

i hvori X betyr arylsulfonyloksy eller alkylsulfo nyloksy, R"*" lavere alkyl eller lavere alkoksy-1 ■ ; 2 3 3 ' i lavere-alkyl, R hydrogen eller -COOR og R' lave- re alkyl eller lavere alkoksy-lavere-alkyl, idet ! 13 ■ ' R og R kan være like"eller forskjellige.

6. Forbindelser- ifølge krav 5, karakterisert ved at X betyr p-toluensulfonyloksy eller me-1 7 syloksy, R metyl og R hydrogen.

7. Forbindelser karakterisert ved den generelle formel

j 1 h' vori X"*" betyr klor,1 arylsulfonyloksy eller al: -1 kylsulfonyloksy og R lavere alkyl eller lavere alkoksy-lavere-alkyl. J i |8. Forbindelser ifølge krav 7, karakter ji--' ■ 1 ;s e r t ved at X betyr klor, p-toluensulfonyloksy !eller mesyloksy og ~ P?~ metyl. | i9 . Forbindelser, karakterisert ve iid den generelle formel <1> i I i i

.hvori R i betyr lavere a' lkyl eller lavere alkoki sy-' ; lavere-alkyl. I 1 10. Forbindelser, karakterisert ved den generelle formel

hvori R"*" betyr lavere alkyl eller lavere alkoksy- , lavere-alkyl..