NO141163B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyrimidiner - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyrimidiner Download PDF

Info

Publication number
NO141163B
NO141163B NO742712A NO742712A NO141163B NO 141163 B NO141163 B NO 141163B NO 742712 A NO742712 A NO 742712A NO 742712 A NO742712 A NO 742712A NO 141163 B NO141163 B NO 141163B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyrimidine
nitro
thiomorpholino
piperazino
melting point
Prior art date
Application number
NO742712A
Other languages
English (en)
Other versions
NO141163C (no
NO742712L (no
Inventor
Berthold Narr
Josef Roch
Erich Mueller
Walter Haarmann
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19732341925 external-priority patent/DE2341925A1/de
Priority claimed from DE2430644A external-priority patent/DE2430644A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO742712L publication Critical patent/NO742712L/no
Publication of NO141163B publication Critical patent/NO141163B/no
Publication of NO141163C publication Critical patent/NO141163C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Gjenstanden for foreliggende oppfinnelse er analogifremgangsmåte for fremstilling av nye pyrimidiner med den generelle formel I
hvor
betyr en alkoksyrest med 1 til 3 karbonatomer,
en 1-oksydotiomorfolino- eller 1,1-dioksydotiomorfolino-
gruppe eller en piperazinorest, som i 4-stilling kan være substituert med en eventuelt med en metoksy-, karboksyl- eller acetylgruppe substituert alkanoyl- eller alkenoylrest med 1 til 4 karbonatomer, med en eventuelt med en eller to alkylrester med 1 til 4 karbonatomer eller med en metoksymetylrest substituert aminokarbonylrest, med en pyridinoyl-, salicyloyl-, furanoyl- eller alkylsulfonylrest med 1 til 3 karbonatomer,
1*2 betyr en tiomorfolino-, 1-oksydotiomorfolino- ;eller 1,1-dioksydotiomorfolinogruppe eller en piperazinorest som i 4 stillingen kan være substituert med en eventuelt med en acetyl-gruppe substituert alkanoylrest med 1 til 3 karbonatomer, ;R- betyr et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en nitro-, cyan-, formyl- eller acetyl-gruppe ;og ;R4 betyr hydrogen, en cyangruppe eller en ;aminorest som er substituert med en cykloheksylrest, ;med en eventuelt med et kloratom, ;en karboksyl- eller karbmetoksygruppe substituert fenylrest eller en pyridylrest, en karbalkoksyrest med 2 til 4 karbonatomer, en eventuelt med en eller to karbalkoksyrester med 2 til 4 karbon- ;atomer substituert alkylrest med 1 til 6 karbonatomer, en eventuelt med en allyl- eller med en alkylrest med 1 til 6 karbonatomer substituert hydroksy- eller merkaptogruppe ;med det forbehold at og R2 aldri kan ha samme betydning, og at en av R-j^ og R2 alltid betyr piperazin eller substituert piperazin, ;og de fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer. ;Forbindelsene med den ovenfor angitte formel I er i ;besittelse av verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt viser de en antitrombotisk virkning, delvis uten innflytelse på blod- ;trykket. Spesielt har de forbindelser som er acylert ved nitrogen-atomet i piperazinringen, ingen blodtrykksvirkning. Forbindelsene fremstilles på følgende måte: ;Ved å omsette en forbindelse med den generelle formel II ;;hvor er som innledningsvis angitt, ;en eller to av restene X, Y og/eller Z betyr en utgående gruppe, og de øvrige rester har de for R^, R2 og R^ innledningsvis angitte betydninger, ;med en forbindelse med den generelle formel III ;;hvor ;A har de for R^, R2 og/eller R^ innledningsvis angitte betydninger. ;Den ovenfor nevnte utgående gruppe kan spesielt bety et halogenatom så som et klor- eller bromatom, en hydroksy-, merkapto-eller sulfonsyregruppe, en med en alkyl-, aralkyl- eller arylrest substituert hydroksy-, merkapto-, sulfinyl- eller sulfonylrest så som en metoksy-, etoksy-, fenoksy-, metyltio-, benzyltio-, metylsulfinyl-, metylsulfonyl- eller etylsulfonylgruppe. ;Omsetningen foregår alt efter reaksjonsevnen til den utbyttbare rest resp. den utgående gruppe ved temperaturer mellom -20 og +2 50°C, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel og hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som dioksan, aceton, glykoldimetyleter, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, etanol eller i et overskudd av et anvendt amin med den generelle formel III. Omsetningen kan imidlertid også gjennomføres uten oppløsningsmiddel. ;Ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R^ eller <R>2 jje^.yr ' en i 4-stilling fri piperazinogruppe, kan det videre være en fordel når iminogruppen i en forbindelse med den generelle formel II og/eller en iminogruppe i et tilsvarende substituert amin med den generelle formel III, blir beskyttet under omsetningen med en vanlig beskyttelsesgruppe, f.eks. med en acylrest så som en karbetoksy-, formyl-, acetyl- eller benzoylrest. Denne beskyttelsesrest lar seg derefter igjen avspalte, eksempelvis hydrolytisk i nærvær av en syre eller base og ved temperaturer inntil kokepunktet til det anvendte oppløsningsmiddel. Avspaltingen av en acylrest ved S-oksydforbindelser foregår imidlertid fortrinnsvis hydrolytisk i nærvær av en base, f.eks. i nærvær av kaliumhydroksyd. ;Dersom man efter fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse erholder en forbindelse med den generelle formel I, ;som inneholder en tiomorfolinogruppe, så kan denne ved oksydasjon overføres til den tilsvarende S-oksyd- eller S,S-dioksyd-forbindelse, ;eller dersom man erholder en forbindelse med den generelle formel I, hvori iminogruppen i piperazinoresten er substituert med en acyl- ;eller aminokarbonylrest, så kan denne ved hydrolyse overføres til den tilsvarende i 4-stilling usubstituerte piperazinoforbindelse med den generelle formel I, eller dersom man erholder en for- ;bindelse med den generelle formel I, som inneholder en fri iminogruppe, så kan denne ved acylering eller karbamoylering overføres til den tilsvarende forbindelse med den generelle formel I, eller dersom ran erholder en forbindelse med den generelle formel I, ;hvor R^ betyr et hydrogenatom, så kan denne ved hjelp av nitrering overføres til den tilsvarende nitroforbindelse med den generelle formel I. ;Den eventuelt påfølgende oksydasjon foregår hensikts- ;messig med et vanlig oksydasjonsmiddel så som hydrogenperoksyd, pereddiksyre, natriummetaperjodat eller kaliumpermanganat, fordel-aktig i et oppløsningsmiddel, f.eks. iseddik, og fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 80°C. Dersom man gjennomfører oksydasjonen med f.eks. hydrogenperoksyd, pereddiksyre eller natriummetaperjodat, erholder man fortrinnsvis en S-oksyd-forbindelse med den generelle formel I. Gjennomfører man imidlertid oksydasjonen ved hjelp av kaliumpermanganat, erholder man fortrinnsvis en S,S-dioksyd-.forbindelse med den generelle formel I. ;Den eventuelt påfølgende hydrolyse blir gjennomført i nærvær ;av en base så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, eller en syre så som saltsyre, fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel så som vann, etanol, isopropanol eller vann/etanol, og fortrinnsvis ved kokepunktet til det anvendte oppløsningsmiddel, f.eks. ved temperaturer mellom 80 og 100°C. ;Den eventuelt påfølgende acylering blir fortrinnsvis gjennom-ført med en tilsvarende karboksylsyre i nærvær av et vannuttrekkende middel så som N,N-dicykloheksyl-karbodiimid eller tionylklorid, ;eller med et reaksjonsdyktig derivat av den tilsvarende karboksyl- ;syre, f.eks. dens halogenid, anhydrid, ester eller blandede anhydrid, eventuelt i nærvær av en base så som natriumkarbonat, trietylamin eller pyridin, hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som eter, dioksan, benzen eller pyridin, og fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 100°C. ;Den eventuelt påfølgende nitrering gjennomføres med et nitreringsmiddel så som svovelsyre/salpetersyre eller salpetersyre ved forhøyede temperaturer, eksempelvis ved temperaturer mellom 50 og 80°C. ;De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med den generelle formel II er delvis kjent fra litteraturen eller de kan fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter (se eksempler): ;Herved erholdes det fra en utgangsforbindelse hvori ;flere utbyttbare grupper er bundet til pyrimidinkjernen, ved omsetning med en forbindelse med den generelle formel III, en forbindelse med den generelle formel I som har bare en eller to utbyttbare grupper. På den annen side er det også mulig i en forbindelse med den generelle formel II, efterpå å forandre slike rester x, Y og/eller Z som ikke betyr noen utbyttbare grupper, eksempelvis efterpå oksydere et tiomorfolino-pyrimidin, efterpå entacylere en formyl-piperazinogruppe eller alkylere en tiogruppe. Også utveksling av en utbyttbar gruppe med en enda mer reaksjonsdyktig utbyttbar gruppe, er en måte til å fremstille utgangsforbindelser med den generelle formel II. ;De erholdte forbindelser med den generelle formel I kan eventuelt overføres til salter derav med fysiologisk forlikelige syrer. Syrer som har vist seg egnet, er eksempelvis saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, fumarsyre, ravsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre eller maleinsyre. ;Som allerede innledningsvis angitt har forbindelsene med ;den generelle formel I verdifulle farmakologiske egenskaper, de har spesielt en svært sterk hemmende virkning på trombocyttaggregasjon og -adhesivitet. ;Den hemmende virkning på trombocyttaggregasjonen lar seg eksempelvis påvise ved metoden til Born og Cross (J. Physiol 170, ;397 (1964)) eller til K. Breddin (Schweiz. Med. Wschr. 95, 655-666 ;(1965)), og virkningen på adhesiviteten lar seg eksempelvis påvise ved den såkalte retensjonstest så som f.eks. efter Morris (E. Deutsch, E. Gerlach u. K. Moser: 1. Internationales Symposium iiber Stoff-wechsel und Membranpermeabilitåt von Erythrozyten und Thrombozyten, Wien 1969; Georg Thieme Verlag Stuttgart). Følgende forbindelser ble eksempelvis undersøkt efter metodene til Born og til Morris: A = 6-metyl-5-nitro-2-piperazino-4-(1-oksydotiomorfolino)-pyrimidin, ;C = 5-klor-2-piperazino-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-6-pyrimidinkarbonitril, ;D= 6-etoksy-5-nitro-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-2-piperazino- ;pyrimidin, ;E = 5-nitro-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-2-piperazino-6-isopropoksy-pyrimidin, ;F = 6-sek.butoksy-4-(1,1-dioksydo-tiomorfolino)-5-nitro-2-piperazino-pyrimidin, ;G = 6-metyltio-5-nitro-4- (1-oksydotiomorfolino)-2-formyl-piperazino-pyrimidin og ;H = 6-metyl-5-nitro-4-(1-oksydotiomorfolino)-2-acetoacetyl-piperazino-pyrimidin. ;1. Bestemmelse av trombocyttaggregasjon efter Morris: ;For å bestemme den hemmende virkning av forbindelsene som skulle undersøkes, på trombocyttaggregasjonen, pipetterte man undertiden 1 ml menneskelig blod inn i små testrør og likeledes substansen som skulle undersøkes, inntil en sluttkonsentrasjon på 5.10<-5> mol/l resp. 1.10 5 mol/l. Rørene ble inkubert i 10 minutter ved 37°C. ;I halvparten av rørene tilsatte man så 1 g glassperler ("Glass- ;Beads for gas-chromatography" fra firmaet BDH, Poole, Storbritannia). Derefter ble de lukkede rør festet til en skive som dreier seg om ;en horisontal akse, og ble beveget i 1 minutt. Herved kommer det istand en god kontakt mellom glassperlene og blodet. Derefter ble blodet stående i de samme rør i ytterligere en time ved rom- ;temperatur, hvorved det inntrer en tilfredsstillende sedimentering av erytrocytter. Av den overstående plasma ble det så tatt ut 0,01 ml som ble fortynnet 1:8000 med celloskop-oppløsning, og lamellene ble opptelt i celloskop.Den prosentvise avsetning av "stickiness" under substansinnflytelse (overfor rør uten glass- ;perler) ble bestemt (middelverdi av 4-6 forsøk). 2. Bestemmelse av trombocyttaggregasjon efter Born og Cross: ;Trombocyttaggregasjonen ble målt i lamellrik plasma til ;friske forsøkspersoner. Herved ble det avtagende forløp av den optiske densitet fotometrisk målt og registrert efter tilsetning av adenosin-difosfat (ADF). Av helningsvinkelen på densitetskurven ble aggregasjonshastigheten vurdert. Det punkt på kurven hvorved det forelå størst lysgjennomgang, tjente til beregning av den "optiske densitet". ADF-dosene ble valgt så små som mulig, men dog slik at det forekom en irreversibel aggregasjon. Før ADF-tilsetningen ble plasmaet undertiden inkubert i 10 minutter ved 37°C med forskjellige mengder av substansen som skulle undersøkes. 3. Den akutte toksisitet til substansene ble beregnet på mus (observasjonstid: 14 dager) til dels orienterende, resp. ble LD^q beregnet fra den prosent med dyr som døde efter forskjellige doser iløpet av observasjonstiden (se J. Pharmacol. exper. Therap. 96, 99 (1949)). ;Verdiene som ble funnet er angitt i den etterfølgende tabell: ;Born-test: Tallene i mol/l EC^Q er de konsentrasjoner hvorved det erholdes en 50%'s forandring i "optisk densitet". ;Til farmasøytisk anvendelse kan forbindelsene med ;den ovennevnte generelle formel I og salter derav, eventuelt sammen med andre virksomme substanser, på i og for seg kjent måte innarbeides i vanlige farmasøytiske preparater så som dragéer, ;tabletter, suppositorier eller oppløsninger. Enkeltdosene utgjør herved for voksne personer 10 til 500 mg, fortrinnsvis 20 til 150 mg. ;De følgende eksempler skal belyse oppfinnelsen nærmere. ;Eksempler på fremstilling av utgangsforbindelser: ;Eksempel A ;2- karbetoksypiperazino- 4- klor- 6- aminopyrimidin ;29,0 g 2,4-diklor-6-aminopyrimidin (H. Bretschneider et al. Monatsh. f. Chemie 92, 132 (1961)) blir suspendert i 150 ml dioksan, oppvarmet til 80°C og tilsatt 60,2 g N-karbetoksypiperazin. Blandingen hensettes i 40. minutter ved denne temperatur, den tømmes ;så inn i 500 ml vann og man avkjøler under omrøring i et isbad. ;Det nærmest oljeaktige produkt som faller ut, krystalliserer efter ;ca. 15 minutter. Man avsuger og omkrystalliserer fra 300 ml metanol. Utbytte: 28,8 g (57,3% av teoretisk), sm-p.: 163-166°C. ;Eksempel B ;2- karbetoksypiperazino- 4, 6- diklor- pyrimidin ;79,0 g 2,metyltiobarbitursyre (Koppel, Springer og Robins, ;J. Org. Chem. 2_6, 792-803 (1961) blir sammen med 94 g karbetoksypiperazin i 100 ml dimetylformamid oppvarmet i tre timer til 120°C, hvorved metyImerkaptan unnviker. Derefter avkjøler man, fortynner med vann og rører, inntil man erholder krystaller av 2-karbetoksy-4,6-dihydroksy-pyrimidin. ;Utbytte: 68,6 g (51,4% av teoretisk). ;13,4 g av det således erholdte råprodukt blir sammen med ;92 ml fosforoksyklorid oppvarmet til koking i 1 1/2 time og blir derefter inndampet til tørrhet. Resten anbringer man på is. Man avsuger, tørrer og koker så i 4 timer i etanol under tilbakeløps-kjøling, for å overføre det samtidig dannede 2-klorkarbonyl-piperazino-4,6-diklorpyrimidin fullstendig til 2-karbetoksypiperazino-4,6-diklorpyrimidin (kontroll ved tynnskiktkromatografi (kiselgelplate, elueringsmiddel n-pentan/eddikester 7:3). Efter inndampning av den alkoholiske oppløsning erholder man hvite krystaller. ;Utbytte: 37,9 g (49,9% av teoretisk), sm.p.136-143°C. ;Eksempel C ;4- tiomorfolino- 2, 6- diklor- pyrimidin ;275 g 2,4,6-triklorpyrimidin blir oppløst i 1,8 liter aceton og blir under omrøring satt sakte til en blanding av 250,3 g trietylamin og 170,5 g tiomorfolin i 0,7 liter aceton, slik at temperaturen ikke stiger over 40°C. Derefter efterrører man i enda 45 minutter, hvorved temperaturen går tilbake til 30°C. ;Man avsuger det utfelte trietylaminhydroklorid, eftervasker med aceton og inndamper filtratet i en rotasjonsfordamper. Inndampningsresten blir omkrystallisert fra 2,3 liter etanol. Det erholdes 222,7 g med hvite krystaller av 2,6-diklor-4-tiomorfolino-pyrimidin, som enda en gang blir omkrystallisert fra 2,2 liter etanol. Man erholder en første fraksjon på 196,5 g ren-hvite krystaller, og ;fra den inndampede moderlut faller det ut ytterligere 17,9 g. ;Utbytte: 214,4 g (57,1% av teoretisk), sm.p.: 118-121,5°C. ;Eksempel D ;2- tiomorfolino- 4, 6- diklor- pyrimidin ;Fra moderluten til den første krystallisasjon i eksempel C kan den samtidig dannede isomere 2-tiomorfolino-4,6-diklor-pyrimidin utvinnes kvantitativt ved kolonnekromatografering av inndampningsresten (kiselgel med 0,2-0,5 mm kornstørrelse (Woelm), elueringsmiddel toluen, forhold mellom substanstilførsel og kiselgel = 1:10). Den første fraksjon inneholder all substans. ;Utbytte: 79,0 g (21,0% av teoretisk). Sm.p.: 79,5-81,5°C. ;Eksempel E ;2- formylpiperazino- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 5- nitro- 6- klor- pyrimidin ;Man innfører under omrøring porsjonsvis 100 g 2-formylpiperazino-4-tiomorfolino-6-klor-pyrimidin (smeltepunkt: 195-198°C) ;i 570 ml kons. svovelsyre. Ved avkjøling leilighetsvis holder man temperaturen ved omkring 20°C. Man efterrører inntil fullstendig oppløsning av substansen, i ca. 30-40 minutter. Så avkjøler man til 0°C og drypper sakte til 115 ml rykende salpetersyre. Ved god utvendig avkjøling holder man temperaturen ved ca. 5°C. Efter avsluttet tildrypping efterrører man i 20 minutter og rører så den kalde, gule reaksjonsoppløsning inn i ca. 3 liter knust is. Dermed faller det ut et fettet, gult produkt. Man ekstraherer en gang med 1,2 liter og så videre to ganger med hver gang 0,7 liter kloroform, tørrer de samlede ekstrakter over natriumsulfat og inndamper i en rotasjonsfordamper. Den gule, harpiksaktige rest tar man opp i 1,1 liter varm etanol, avkjøler sakte til 25-30°C og tilsetter podningskrystaller. Man rører enda en time ved romtemperatur og avkjøler så med isvann for å fullføre krystallisasjonen. Efter ytterligere 20 minutter ved en temperatur på ca. 5°C avsuger man, efter-vasker med kald etanol og tørrer i eksikator over svovelsyre. ;Utbytte: 104 g (87,74% av teoretisk). Sm.p.: 176-178°C. ;På analog måte ble det fremstilt: 6- etoksy- 5- nitro- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 2- piperazino- pyrimidin fra 6-etoksy-2-piperazino-4-tiomorfolino-pyrimidin og kons. svovelsyre/kons. salpetersyre. (Innstill pH = 9 ved tilsetning av natronlut før ekstraheringen med kloroform 1) ;Sm.p.: 223-224°C (etanol). ;Eksempel F ;2- metylmerkapto- 4- tlomorfolino- 5- nitro- 6- cykloheksylamino- pyrimidln ;14,0 g 2-metylmerkapto-4,6-diklor-5-nitro-pyrimidin ;(Brown og Jacobsen, Soc. 1963, 3776) blir oppløst i 200 ml metanol, avkjølt til -60°C og tilsatt 6,0 g trietylamin. Derefter til- ;drypper man i løpet av en time vinder omrøring 4,0 g cykloheksylamin på en slik måte at temperaturen ikke overskrider -60°C. Efterpå avdestillerer man metanolen, opptar resten i kloroform og vasker ut fem ganger med vann. Efter avdestillering av kloroformen, omkrystalliserer man fra isopropanol og erholder ren 2-metylmerkapto-4-klor-5-nitro-6-cykloheksylamino-pyrimidin. ;Utbytte: 11,2 g (62% av teoretisk). Sm.p.: 98-l04°C. ;3,0 g 2-metylmerkapto-4-klor-5-nitro-6-cykloheksylamino-pyrimidin oppløser man i 30 ml aceton, tilfører en oppløsning av 1,38 g kaliumkarbonat i 1,5 ml vann, og tilsetter en oppløsning av 1,2 g tiomorfolin i 10 ml aceton. Man rører godt ved værelsestemperatur, hvorved det efter kort tid utfelles et voluminøst, krystallinsk bunnfall, hvilket ved tilsetning av vann blir ytterligere forøket. Man avsuger og omkrystalliserer 2-metylmerkapto-4-tiomorfolino-5-nitro-6-cykloheksylamino-pyrimidinet fra isopropanol. ;Utbytte: 2,3 g (62% av teoretisk). Sm.p.: 145-146°C. ;Eksempel G ;2-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 4- formylpiperazino- 5- nitro- 6- klor- ;pyrimidin ;Fremstilt analogt med eksempel E fra 2-tiomorfolino-4-formyl-piperazino-6-klor-pyrimidin med en blanding av rykgende salpetersyre og kons. svovelsyre. Utbytte: 89,4% av teoretisk. Smeltepunkt: 129-133°C. ;Eksempel H ;2- tiomorfolino- 4- klor- pyrimidin og ;4- tiomorfolino- 2- klor- pyrimidin ;8,0 g (0,054 mol) 2,4-diklor-pyrimidin i 1330 cm 3 aceton ;ble ved -35°C under omrøring dråpevis tilsatt en oppløsning av 6,1 g (0,059 mol) tiomorfolin i 15 cm 3 vann og en oppløsning av 8,1 g (0,059 mol) kaliumkarbonat i 15 cm^ vann. ;Man rører videre i 2 1/2 timer ved romtemperatur, avdamper acetonet ;i vakuum, opptar resten i vann, tørrer den og kromatograferer den i 250 g kiselgel (aktivitetstrinn I, kornstørrelse 0,05 til 0,2 mm) ;med benzen/eddikester =5:1. ;Forbindelsen med høy RF-verdi er 2-tiomorfolino-4-klor-pyrimidin med smeltepunkt 64-65°C (fra isopropanol). ;Utbytte: 0,7 g (6% av teoretisk). ;Forbindelsen med lav RF-verdi er 4-tiomorfolino-2-klor-pyrimidin med smeltepunkt 106-108°C (fra isopropanol). ;Utbytte: 8,9 g (77% av teoretisk). ;På analog måte ble det fremstilt: ;a) 5- cyano- 2, 6- diklor- 4- tiomorfolino- pyrimidin (Sm.p.: 180°C. Utbytte: 41,7% av teoretisk) ;og ;5- cyano- 4, 6- diklor- 2- tiomorfolino- pyrimidin ;(Sm.p.: 99°C. Utbytte: 4,5% av teoretisk) ;fra 5-cyano-2,4,6-triklor-pyrimidin og tiomorfolin. ;b) 5- cyano- 2, 4- diklor- 6- metoksy- pyrimidin (Sm.p.: 117°C. Utbytte: 29,4% av teoretisk) ;og ;5- cyano- 4, 6- diklor- 2- metoksy- pyrimidin ;(Sm.p.: 156°C. Utbytte: 10% av teoretisk) ;fra 5-cyano-2,4,6-triklor-pyrimidin og metanol. ;(Reaksjonstid: 20 timer. Reaksjonstemperatur: 65°C. Uten kaliumkarbonat) . ;Eksempel I ;6- etoksy- 4~ klor- 2- metyltio- 5- nitro- pyrimidin ;2 4 g (0,1 mol) 4,6-diklor-2-metyltio-5-nitro-pyrimidin (fremstilt efter Brown, Jacobsen, J. chem. Soc. 1965, 3776) blir ved 0°C suspendert i 200 ml etanol. Til denne suspensjon drypper man under omrøring ved 0°C i løpet av 20 minutter en natriumetylat-oppløsning som er fremstilt fra 2,35 g (0,102 gram-atom) natrium og 80 ml etanol, og rører enda i 45 minutter ved 0°C efter avsluttet tilsetning. Reaksjonsblandingen blir så tømt på 700 g knust is, de utskilte gule krystaller blir avsugd, tørket og omkrystallisert fra bensin (k.p.: 60-100°C). ;Utbytte: 20,8 g (83,5% av teoretisk). Sm.p.: 83-85,5°C. ;På samme måte ble ved omsetning av 4,6-diklor-2-metyltio-5-nitro-pyrimidin og de tilsvarende natriumalkoholater, følgende forbindelser fremstilt: ;a) 4-klor-6-metoksy-2-metyltio-5-nitro-pyrimidin ;Sm.p.: 77,5-79,5°C (bensin). ;b) 4-klor-2-metyltio-5-nitro-6-n-propoksy-pyrimidin ;Olje, RF =0,4, kiselgel, benzen/bensin 1:1. ;c) 4-klor-6-isopropoksy-2-metyltio-5-nitro-pyrimidin ;Sm.p.: 55-57°C (bensin). ;d) 6-allyloksy-4-klor-2-metyltio-5-nitro-pyrimidin ;Sm.p.: 51-52°C, k.p.Q 2'. 145-148°C. ;e) 6-n-butoksy-4-klor-2-metyltio-5-nitro-pyrimidin ;Olje, RF = 0,45, kiselgel, benzen/bensin = 1:1. ;f) 6-sek.-butoksy-4-klor-2-metyltio-5-nitro-pyrimidin ;Olje, RF = 0,45, kiselgel, bensin/eddikester = 1:1. ;g) 4-klor-2-metyltio-6-neopentyloksy-5-nitro-pyrimidin k-P-o,or98-103°c- ;Eksempel J ;6- etoksy- 2- metyltio- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 5- nitro- pyrimidin ;15 g (0,06 mol) 6-etoksy-4-klor-2-metyltio-5-nitro-pyrimidin blir sammen med 5 g kaliumkarbonat suspendert i 150 ml etanol, blir tilsatt en oppløsning av 7,8 g (0,066 mol) tiomorfolin-1-oksyd i 100 ml etanol og blir oppvarmet i 4 timer til 60°C under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen blir så tømt på isvann. ;De gule krystaller som derved utskiller seg, blir avsugd, tørket ;og omkrystallisert fra eddikester under tilsetning av aktivt kull. Utbytte: 17,7 g (88,5% av teoretisk). Sm.p.: 160-162°C. ;På samme måte ble følgende forbindelser fremstilt: ;a) 6- etoksy- 2- metyltio- 4- tiomorfolino- 5- nitro- pyrimidin fra 6-etoksy-4-klor-2-metyltio-5-nitro-pyrimidin og tiomorfolin. ;Sm.p.: 117,5-119,5°C (eddikester/bensin). b) 6- etoksy- 2- metyltio- 5- nitro- 4- ( 1, l- dioks, ydo- tiomorfolino) - pyrimidin fra 6-etoksy-4-klor-2-metyltio-5-nitro-pyrimidin og tiomorfolin-1,1-dioksyd. Sm.p.: 160-163°C (eddikester). c) 6- etoksy- 2- metyltio- 4- morfolino- 5- nitro- pyrimidin fra 6-etoksy-4-klor-2-metyltio-5-nitro-pyrimidin og morfolin. ;Sm.p.: 114,5-116°C (etanol). ;d) 6- metoksy- 2- metyltio- 5- nitro- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- pyrimidin fra 4-klor-6-metoksy-2-metyltio-5-nitro-pyrimidin og tiomorfolin-1-oksyd (reaksjonstemperatur 20°C, reaksjonsvarighet 15 timer). Sm.p..: 175-177,5°C (etanol). e) 6- allyloksy- 2- metyltio- 5- nitro- 4- tiomorfolino- pyrimidin fra 6-allyloksy-4-klor-2-metyltio-5-nitro-pyrimidin og tiomorfolin. (Reaksjonstemperatur 20°C, reaksjonstid 2 timer). Sm.p.: 89-90,5°C (bensin, k.p. 60-80°C). f) 6- allyloksy- 4-( 1, 1- dioksydo- tiomorfolino)- 2- metyltio- 5- nitro-pyrimidin fra 6-allyloksy-4-klor-2-metyltio-5-nitro-pyrimidin og tiomorfolin-1,1-dioksyd. (Reaksjonstemperatur 20°C, reaksjonstid 2 timer). Sm.p.: 147-149°C (bensin, k.p.: 60-80°C/eddikester = 2:3). g) 4-( 1, 1- dioksydo- tiomorfolino)- 2- metyltio- 5- nitro- 6- n- propoksy-pyrimidin fra 4-klor-2-metyltio-5-nitro-6-n-propoksy-pyrimidin og tiomorfolino-l,l-dioksyd. Sm.p.: 160-162°C (isopropanol). h) 2- metyltio- 5- nitro- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 6- n- propoksy- pyrimidin fra 4-klor-2-metyltio-5-nitro-6-n-propoksy-pyrimidin og tiomorfolin- 1-oksyd. Sm.p.: 146-148°C (isopropanol). ;i) 2- metyltio- 5- nitro- 6- n- propoksy- 4- tiomorfolino- pyrimidin ;fra 4-klor-2-metyltio-5-nitro-6-n-propoksy-pyrimidin og tiomorfolin. Sm.p.: 76-78,5°C (etanol). ;j) 2- metyltio- 4- morfolino- 5- nitro- 6- n- propoksy- pyrimidin ;fra 4-klor-2-metyltio-5-nitro-6-n-propoksy-pyrimidin og morfolin. Sm.p.: 89-90°C (isopropanol). ;k) 4- ( 1, 1- dioksydo- tiomorfolino)- 2- metyltio- 5- nitro- 6- isopropoksy-pyrimidin ;fra 4-klor-2-metyltio-5-nitro-6-isopropoksy-pyrimidin og tiomorfolin-1,1-dioksyd. Sm.p.: 168-170°C (isopropanol). ;1) 2- metyltio- 5- nitro- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 6- isopropoksy-pyrimidin ;fra 4-klor-2-metyltio-5-nitro-6-isopropoksy-pyrimidin og tiomorfolin- 1-oksyd. Sm.p.: 127-129°C (isopropanol). ;m) 2- metyltio- 5- nitro- 6- isopropoksy- 4- tiomorfolino- pyrimidin ;fra 4-klor-2-metyltio-5-nitro-6-isopropoksy-pyrimidin og tiomorfolin. Sm.p.: 97-98,5°C (bensin). ;n) 2- metyltio- 4- morfolino- 5- nitro- 6- isopropoksy- pyrimidin ;fra 4-klor-2-metyltio-5-nitro-6-isopropoksy-pyrimidin og morfolin Sm.p.: 80-81°C (bensin). ;o) 6- n- butoksy- 4- ( 1, 1- dioksydo- tiomorfolino)- 2- metyltio- 5- nitro-pyrimidin ;fra 6-n-butoksy-4-klor-2-metyltio-5-nitro-pyrimidin og tiomorfolin-1,1-dioksyd, Sm.p.: 128-130°C (etanol). ;p) 6- n- butoksy- 2- metyltio- 5- nitro- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- pyrimidin fra 6-n-butoksy-4-klor-2-metyltio-5-nitro-pyrimidin og tiomorfolin-l-oksyd. Sm.p.: 129-130,5°C (etanol). ;q) 6- n- butoksy- 2- metyltio- 5- nitro- 4- tiomorfolino- pyrimidin ;fra 6-n-butoksy-4-klor-2-metyltio-5-nitro-pyrimidin og tiomorfolin. Sm.p.: 107-109,5°C (cykloheksan). ;r) 6- n- butoksy- 2- metyltio- 4- morfolino- 5- nitro- pyrimidin ;fra 6-n-butoksy-4-klor-2-metyltio-5-nitro-pyrimidin og morfolin. Sm.p.: 98-100°C (cykloheksan). ;s) 6- sek.- butoksy- 4-( 1, 1- dioksydo- tiomorfolino)- 2- metyltio- 5- nitro-pyrimidin ;fra 6-sek.-butoksy-4-klor-2-metyltio-5-nitro-pyrimidin og tiomorfolin- 1, 1-dioksyd. Sm.p.: 162,5-164,5°C (etanol). ;t) 6- sek.- butoksy- 2- metyltio- 5- nitro- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)-pyrimidin ;fra 6-sek.-butoksy-4-klor-2-metyltio-5-nitro-pyrimidin og tiomorfolin-l-oksyd. Sm.p.: 121,5-123°C (etanol). ;u) 6- sek.- butoksy- 2- metyltio- 5- nitro- 4- tiomorfolino- pyrimidin ;fra 6-sek.-butoksy-4-klor-2-metyltio-5-nitro-pyrimidin og tiomorfolin. Sm.p.: 87,5-89,5°C (cykloheksan). ;v) 2- metyltio- 6- neopentoksy- 5- nitro- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)-pyrimidin ;fra 4-klor-2-metyltio-6-neopentoksy-5-nitro-pyrimidin og tiomorfolin-1-oksyd. Sm.p.: 125-127°C (diisopropyleter). ;w) 2- metyltio- 6- neopentoksy- 5- nitro- 4- tiomorfolino- pyrimidin ;fra 4-klor-2-metyltio-6-neopentoksy-5-nitro-pyrimidin og tiomorfolin. Sm.p.: 102-104°C (etanol). ;Eksempel K ;6- klor- 2- metyltio- 5- nitro- 4-( 1- oksydotiomorfolino)- pyrimidin ;36 g (0,15 mol) 4,6-diklor-2-metyltio-5-nitro-pyrimidin blir oppløst i 100 ml aceton. Efter avkjøling til -50°C tildrypper man dertil under røring 35,7 g (=0,3 mol) tiomorfolin-l-oksyd. Efter efterrøring i en time blir reaksjonsblandingen tømt på is, det dannede bunnfall blir avsugd, tørret og omkrystallisert fra eddikester. ;Utbytte: 80,4% av teoretisk. Sm.p.: 160-162°C. ;På samme måte ble det fremstilt: ;a) 6- klor- 2- metyltio- 5- nitro- 4- tiomorfolino- pyrimidin fra 4,6-diklor-2-metyltio-5-nitro-pyrimidin og tiomorfolin. ;(Reaksjonstemperatur: -50°C, reaksjonstid: 80 minutter). ;Sm.p.: 138-140°C (bensin:eddikester = 2:3). ;b) 4- amino- 6- klor- 2- metyltio- 5- nitro- pyrimidin fra 4,6-diklor-2-metyltio-5-nitro-pyrimidin og kons. ammoniakk. ;Sm.p.: 176-177,5°C (tetraklorkarbon). ;Eksempel L ;6- amino- 2- metyltio- 5- nitro- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- pyrimidin ;3,08 g (0,014 mol) 4-klor-6-amino-2-metyltio-5-nitro-pyrimidin blir oppløst i 50 ml aceton og blir under omrøring ved værelsestemperatur dråpevis tilsatt en oppløsning av 3,2 g (0,027 mol) tiomorfolin-l-oksyd i 20 ml aceton. Efter efterrøring i 1 1/2 time setter man is til reaksjonsblandingen, avsuger det gule bunnfall og omkrystalliserer det fra etanol. ;Utbytte: 78,2% av teoretisk. Sm.p.: 239-242°C. ;Eksempel M ;2-( N- karbetoksy- piperazino)- 4, 6- dihydroksy- 5- nitro- pyrimidin ;100 g (0,493 mol) 2,4-dihydroksy-2-metyltio-5-nitro-pyrimidin (fremstilt efter Brown, Jacobsen, J. Chem. Soc. 1965, 3776) blir under omrøring oppvarmet til 120°C i 30 minutter sammen med 156 g (0,986 mol) N-karbetoksypiperazin. Den til en fast masse stivnede reaksjonsblanding blir uten videre behandling omkrystallisert fra etanol. ;Utbytte: 140,5 g (91,1% av teoretisk). Sm.p.: 220-224°C. ;På analog måte ble det fremstilt: ;4, 6- dihydroksy- 5- nitro- 2- tiomorfolino- pyrimidin ;fra 4,6-dihydroksy-2-metyltio-5-nitro-pyrimidin og tiomorfolin. Sm.p.: 220-223°C. ;Eksempel N ;4, 6- diklor- 5- nitro- 2- tiomorfolino- pyrimidin ;I en blanding av 1100 ml fosforoksyklorid og 190 ml dietylanilin innfører man porsjonsvis 190 g (0,735 mol) 2,4-dihydroksy-5-nitro-2-tiomorfolino-pyrimidin, hvorved temperaturen i blandingen stiger til 60°C. Man oppvarmer 3 timer under tilbakeløpskjøling, fra-destillerer så 600 ml fosforoksyklorid og tømmer resten forsiktig på is. Den vandige fase ekstraherer man med kloroform. Kloroform-fasen blir tørket over natriumsulfat, blir behandlet med aktivt kull og inndampet til tørrhet. Resten omkrystalliserer man to ganger fra benzen/bensin. ;Utbytte: 44 g (20,4% avteoretisk). Sm.p.: 164-165°C. ;På analog måte ble det fremstilt: 2-( N- karbetoksy- piperazino)- 4, 6- diklor- 5- nitro- pyrimidin fra 2-(N-karbetoksy-piperazino)-4,6-dihydroksy-5-nitro-pyrimidin og fosforoksyklorid. ;Sm.p.: 120-121,5°C (bensin). ;Eksempel 0 ;6- etoksy- 4- klor- 5- nitro- 2- tiomorfolino- pyrimidin ;14,8 g (0,05 mol) 4,6-diklor-5-nitro-2-tiomorfolino-pyrimidin ;blir oppløst i en blanding av 200 ml av hver av aceton og dioksan, ;og oppløsningen blir avkjølt til -20°C. Under omrøring ved -20°C drypper man til oppløsningen en oppløsning av natriumetylat som er fremstilt fra 1,15 g (0,05 mol) natrium og 100 ml etanol. Man efterrører en time ved romtemperatur, tømmer på is, avsuger og omkrystalliserer fra isopropanol. ;Utbytte: 10,3 g (67,5% av teoretisk). Sm.p.: 149-150°C. ;Eksempel P ;2-( N- karbetoksy- piperazino)- 6- klor- 4- tiomorfolino- pyrimidin ;7,0 g (0,02 mol) 2-(N-karbetoksy-piperazino)-4,6-diklor-5-nitro-pyrimidin blir oppløst i 100 ml aceton og blir så ved -40°C dråpevis tilsatt først en oppløsning av 5 g kaliumkarbonat og så under om-røring en oppløsning av 2,1 g (0,02 mol) tiomorfolin i 30 ml aceton. Efter efterrøring i 2 timer ved -40°C, blir det rørt i enda 1 1/2 time ved romtemperatur. Man tilsetter så is, avsuger bunnfallet, tørrer og omkrystalliserer fra bensin/eddikester. ;Utbytte: 5,3 g (64,7% av.teoretisk). Sm.p.: 134,5-136,5°C. ;Eksempel Q ;6- etoksy- 2- piperazino- 4- tiomorfolino- pyrimidin ;9 g (0,03 mol) 6-klor-2-(N-formyl-piperazino)-4-tiomorfolino-pyrimidin (sm.p.: 198-20l°C) setter man til en natriumetylatopp- ;løsning fremstilt fra 2,3 g (0,1 mol) natrium og 150 ml etanol, og oppvarmer blandingen i en autoklav i 2 timer ved 220°C. Efter ;avkjøling tømmer man reaksjonsblandingen på vann, ekstraherer med kloroform, tørker kloroform-fasen over natriumsulfat og inndamper til tørrhet. Resten blir renset ved kolonnekromatografi. ;(Adsorbsjonsmiddel: kiselgel for kolonnekromatografi, 0,2-0,5 mm, Merck. Elueringsmiddel: kloroform/metanol = 9:1). De enhetlige fraksjoner blir samlet og inndampet. ;Utbytte: 6,8 g (72,7% av teoretisk). ;Eksempel R ;5- karbamoyl- 2, 4, 6- tri- hydroksy- pyrimidin ;Fremstilt (se H.C. Scarborough, W.A. Gould, J. Org. Chem. 26, 3720 (1961)) fra barbitursyre og urinstoff (3 timer 160°C). Sm.p.: >350°C. ;Utbytte: 87,7% av teoretisk. ;På analog måte ble det fremstilt: ;5- karbamoyl- 4, 6- di- hydroksy- 2- tio- pyrimidin ;fra tiobarbitursyre og urinstoff (3 timer 170°C). ;Sm.p.: >350°C. ;Eksempel S ;5- karbamoyl- 4, 6- dihydroksy- 2- metyltio- pyrimidin ;5,6 g (0,03 mol) 5-karbamoyl-4,6-dihydroksy-2-tio-pyrimidin blir satt til en oppløsning av 4,2 g (0,105 mol) natriumhydroksyd i 150 ml vann, og blir under omrøring ved romtemperatur tilsatt 4,7 g (0,033 mol) metyljodid. Efter efterrøring i 3 timer blir reaksjonsblandingen gjort sur og det utfelte produkt blir avsugd og omkrystallisert fra dioksan. ;Sm.p.: >360°C. Utbytte: 1 g (16,6% av teoretisk). ;Eksempel T ;5- cyan- 2, 4, 6- triklor- pyrimidin ;Fremstilt (se CA. 62, 7775 (1965)) fra 5-karbamoyl-2,4,6-trihydroksy-pyrimidin, fosforoksyklorid og dimetylanilin (18 timer 100°C). ;Sm.p.: 123°C (bensin, k.p. 100-140°C). Utbytte: 65% av teoretisk. ;På analog måte ble det fremstilt: ;5- cyan- 4, 6- diklor- 2- metyltio- pyrimidin ;fra 5-karbamoyl-4,6-dihydroksy-2-metyltio-pyrimidin og fosforoksyklorid/dietylanilin (4 timers tilbakeløpskjøling). ;Sm.p.: 107°C (bensin). ;Eksempel U ;4, 6- dihydroksy- 5- formyl- 2- metyltlo- pyrimidin ;Fremstilt fra 4,6-dihydroksy-5-formyl-2-tio-pyrimidin i vandig-alkalisk oppløsning og metyljodid ved røring i 4 timer ved 0°C. ;Utbytte: 97,8% av teoretisk. Sm.p.: >250°C. ;Eksempel V ;4, 6- diklor- 5- diklormetyl- 2- metyltio- pyrimidin ;121 g (0,58 mol) 4,6-dihydroksy-5-formyl-2-metyltio- ;pyrimidin blir forsiktig tilsatt 600 ml fosforoksyklorid, hvorved det inntrer en kraftig reaksjon, og efter at denne har avtatt blir det tilsatt 80 ml dietylanilin. Man oppvarmer i 6 timer ved tilbakeløpskjøling, avdestillerer det overskytende fosforoksy- ;klorid i vakuum, tilsetter forsiktig is til resten og ekstraherer med kloroform. Kloroformfasen blir vasket, tørket og inndampet til tørrhet i vakuum. Resten omkrystalliserer man fra bensin under tilsetning av aktivt kull. ;Sm.p.: 66°C. Utbytte: 70 g (43,3% av teoretisk). ;Eksempel W ;6- etoksy- 5- formyl- 2- metyltio- 4- tiomorfolino- pyrimidin ;En oppløsning av 11,4 g (0,041 mol) 4,6-diklor-5-diklormetyl-2-metyltio-pyrimidin i 100 ml etanol blir under omrøring og isavkjøling dråpevis tilsatt en natriumetylatoppløsning fremstilt fra 0,95 g (0,041 mol) natrium og 50 ml etanol. Efter efterrøring i 1 time blir reaksjonsblandingen tilsatt vann og ekstrahert med kloroform. Efter avtrekking av kloroformen blir resten opptatt i dioksan, blir under røring og avkjøling tilsatt 31 g (0,3 mol) tiomorfolin og blir hensatt ved 20°C natten over. Efter for-tynning med vann, blir blandingen ekstrahert med kloroform. Kloroformfasen blir vasket, tørket og kloroformen blir avtrukket. Resten renser man med kolonnekromatografi. (Adsorbsjonsmiddel: kiselgel for kolonnekromatografi 0,2-0,5 mm, Merck: elueringsmiddel: bensin/eddikester =5:1). De enhetlige fraksjoner blir inndampet til tørrhet og resten blir omkrystallisert fra bensin. ;Sm.p.: 101°C. Utbytte: 5,6 g (45,6% av teoretisk). ;<C>12<H>17N3°2S2 (299,42) ;På analog måte ble det fremstilt: 6- etoksy- 5- formyl- 2- metyltio- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- pyrimidin fra 4,6-diklor-5-diklormetyl-2-metyltio-pyrimidin, natriumetylat og tiomorfolin-l-oksyd. ;Sm.p.: 163°C (eddikester/dioksan). ;Eksempel X ;5- karbetoksy- 2, 4- dihydroksy- pyrimidin ;Fremstilt fra etoksymetylenmalonester og urinstoff. ;Sm.p.: 241-243°C. ;På analog måte ble følgende forbindelser fremstilt: ;a) 5- karbetoksy- 4- hydroksy- 2- morfolino- pyrimidin fra etoksymetylenmalonester og morfolin-guanidin. ;Sm.p.: 164-166°C (etanol). ;b) 5- karbetoksy- 4- hydroksy- 2- tiomorfolino- pyrimidin fra etoksymetylenmalonester og tiomorfolin-guanidin. ;Sm.p.: 163-165°C (etanol). ;Eksempel Y ;5- karbetoksy- 2- klor- 4- tiomorfolino- pyrimidin ;4 g (0,018 mol) 5-karbetoksy-2,4-diklor-pyrimidin (fremstilt efter A. Dornow, G. Petsch, Liebigs Ann. Chem. 588, 45-61 ;(1954)) blir oppløst i 70 ml iskald etanol, og blir under omrøring ved 0°C tilsatt en oppløsning av 4,1 g (0,036 mol) tiomorfolin. Den derved dannede tykke krystallgrøt blir efter efterrøring i 15 minutter tømt på 150 ml vann. De dannede krystaller blir avsugd og vasket med vann. ;Sm.p.: 70-71°C. Utbytte: 4,8 g (92,3% av teoretisk). ;Cll<H>14<C>lN3OS (*287'75)
Beregnet: C 45,91 H 4,90 N 14,60
Funnet: 46,10 5,06 14,66
På analog måte ble det fremstilt:
a) 5- karbetoksy- 2- klor- 4- ( 1, 1- dioksydo- tiomorfolino)- pyrimidin fra 5-karbetoksy-2,4-diklor-pyrimidin og tiomorfolin-1,1-dioksyd.
Sm.p.: 143-147°C (bensin/eddikester).
b) 5- karbetoksy- 2- klor- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- pyrimidin fra 5-karbetoksy-2,4-diklor-pyrimidin og tiomorfolin-l-oksyd.
Sm.p.: 12 3-126°C (butanol/cykloheksan).
c) 5- karbetoksy- 2- klor- 4-( 1, 1- dioksydo- tiomorfolino)- 6- metyl-pyrimidin
fra 5-karbetoksy-2,4-diklor-6-metyl-pyrimidin (fremstilt analogt med oppskrift av A. Dornow, G. Petsch, Liebigs Ann. Chem. 588, 45-61 (1954) fra det efter R. W. Lamon, J. Het. Chem. 6,
261-264 (1969) utvundne 5-karbetoksy-2,4-dihydroksy-6-metyl-pyrimidin og fosforoksyklorid/fosforpentaklorid) og tiomorfolin-1,1-dioksyd.
Sm.p.: 145-148°C.
Eksempel Z
5- karbetoksy- 4- klor- 2- morfolino- pyrimidin
14,4 g (0,057 mol) 5-karbetoksy-4-hydroksy-2-morfolino-pyrimidin blir innført i en blanding av 100 ml fosforoksyklorid og 7 g fosforpenaklorid, og blir oppvarmet i 20 minutter under til-bakeløpskjøling, hvorved det dannes en klar oppløsning. Det overskytende fosforoksyklorid blir avdestillert, resten blir forsiktig tilsatt isvann og blir ved tilsetning av natriumhydrogenkarbonat gjort svakt alkalisk. De dannede krystaller blir avsugd og omkrystallisert fra etanol.
Sm.p.: 79-80,5°C.
På analog måte ble det fremstilt:
5- karbetoksy- 4- klor- 2- tiomorfolino- pyrimidin
fra 5-karbetoksy-4-hydroksy-2-tiomorfolino-pyrimidin og fosforoksyklorid/fosforpentaklorid.
Sm.p.: 81-83°C (etanol).
Eksempler på fremstilling av sluttprodukter:
Eksempel 1
5- nitro- 2- piperazino- 6- propyl- 4-( 1- oksydotiomorfolino) pyrimidin
I en til omtrent 5°C avkjølt oppløsning av 19,4 g
(0,1 mol) piperazinheksahydrat i 300 ml aceton/dioksan = 1/1
blir det under omrøring og avkjøling tildryppet en oppløsning av 3,2 g (0,01 mol) 2-klor-5-nitro-6-propyl-4-(1-oksydotiomorfolino)-pyrimidin (sm.p.: 108-111°C, erholdt fra 2,4-diklor-5-nitro-6- propyl-pyrimidin og tiomorfolin-l-oksyd) i 100 ml aceton/dioksan = 1/1. Efter omtrent 1 time blir oppløsningsmidlet avdestillert i vakuum og den gjenværende rest blir opptatt i omtrent 100 ml vann. Reaksjonsproduktet blir avsugd, vasket med vann og tørket.
Efter en gangs omutfeining fra omtrent 0,2n saltsyre ved hjelp av 2n ammoniakk smelter forbindelsen 5-nitro-2-piperazino-6-propyl-4-(1-oksydotiomorfolino)-pyrimidin ved 206-208°C.
Utbytte: 1,1 g (60% av det teoretiske).
Efter ytterligere omkrystallisering fra metanol: Sm.p. 208-210°O.
<C>15H24N6°3S (368,47)
Beregnet: C 48,99, H 6,56, N 22,81
Funnet: 49,10 6,58 22,80.
Eksempel 2
6- metyl- 5- nitro- 2- piperazino- 4- tiomorfolino- pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-6-metyl-5-nitro-4-tiomorfolino-pyrimidin (sm.p.: 106-108°C) og piperazin. Sm.p.: 141-143°C (eddikester).
Eksempel 3
6- metyl- 5- nitro- 2- piperazino- 4-( 1- oksydotiomorfolino)- pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-6-metyl-5-nitro-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-pyrimidin (sm.p.: 147-150 C) og piperazin.
Sm.p.: 176-178°C (eddikester).
Eksempel 4
5- nitro- 2- piperazino- 4-( 1- oksydotiomorfolino)- pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-5-nitro-4-(1-oksydotiomorfolino)-pyrimidin (sm.p. 155-157°C) og piperazin. Sm.p.: 135-145°C.
Eksempel 5
6- etyl- 5- nitro- 2- piperazino- 4- tiomorfolino- pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 6-etyl-2-klor-5-nitro-4-tiomorfolino-pyrimidin (sm.p. 72-73°C) og piperazin. Sm.p.: 111-113°C.
Eksempel 6
6- etyl- 5- nitro- 2- piperazino- 4-( 1- oksydotiomorfolino)- pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 6-etyl-2-klor-5-nitro-4-(1-oksydotiomorfolino)-pyrimidin (sm.p. 137-138°C) og piperazin.
Sm.p.: 176-178°C.
I
Eksempel 7
5- nitro- 2- piperazino- 6- propyl- 4- tlomorfolino- pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-5-nitro-6-propyl-4-tiomorfolino-pyrimidin (harpiks) og piperazin.
Sm.p.: 140-142°C.
Eksempel 8 ■
6- isopropyl- 5- nitro- 2- piperazino- 4-( 1- oksydotiomorfolino)- pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-6-isopropyl-5- nitro-4-(1-oksydotiomorfolino)-pyrimidin (sm.p. 140-142°C) og piperazin.
Sm.p.: 175-178°C (metanol).
Eksempel 9
6- tert.- butyl- 5- nitro- 2- piperazino- 4-( 1- oksydotiomorfolino)- pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 6-tert.-butyl-2-klor-5-nitro-4-(1-oksydotiomorfolino)-pyrimidin (sm.p. 155-157°C) og piperazin.
Sm.p.: 185-188°C (metanol).
Eksempel 10
2-( N- karbetoksypiperazino)-6-metyl-5-nitro-4-( 1- oksydotiomorfolino)-pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-6-metyl-5-nitro-4-(1-oksydotiomorfolino)-pyrimidin (sm.p. 14 7-150°C) og N-karbetoksypiperazin.
Sm.p.: 150-152°C (eddikester).
Eksempel 11
2-( N- formylpiperazino)-6-mety1-5-nitro-4-( 1- oksydotiomorfolino) - pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-6-metyl-5-nitro-4-(1-oksydotiomorfolino)-pyrimidin (sm.p. 147-150°C) og N-formyl-piperazin.
Sm.p.: 202-204°C (eddikester).
Eksempel 12
4- ( N- formylpiperazlno)-6-metyl-5-nitro-2-( 1- oksydotiomorfolino)-pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-4-(N-formylpiperazino)-6-metyl-5-nitro-pyrimidin (sm.p. 163-165°C) og tiomorfolin-l-oksyd.
Sm.p.: 155-158°C (vann).
Eksempel 13
6- metyl- 5- nitro- 4- piperazino- 2-( 1- oksydotiomorfolino)- pyrimidin
Fremstilt fra 4-(N-formylpiperazino)-6-metyl-5-nitro-2-(1-oksydotiomorfolino)-pyrimidin (sm.p. 155-158°C) ved flere timers koking med natriumhydroksyd i metanol, under tilbakeløps-kjøling.
Sm.p.: 177-180°C (vann).
Eksempel 14
5- nitro- 2- piperazino- 4-( 1- oksydotiomorfolino)- 6- pyrimidinkarbonsyre-metylester
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-5-nitro-4-(1-oksydotiomorfolino)-6-pyrimidinkarbonsyre-metylester (sm.p. 164-165°C) og piperazin.
Sm.p.: 196-198°C, spaltning (metanol).
Eksempel 15
5- nitro- 2- piperazino- 4-( 1- oksydotiomorfolino)- 6- pyrimidin-karbonsyre- etylester
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-klor-5-nitro-4-(1-oksydotiomorfolino)-6-pyrimidinkarbonsyre-etylester (sm.p. 128-130°C) og piperazin.
Sm.p.: 173-175°C.
Eksempel 16
5- klor- 2- piperazino- 4- ( 1- oksydotiomorfolino)- 6- pyrimidin- karbonitril
Til en oppløsning av 19,4 g (0,1 mol) piperazin-heksahydrat i 100 ml dioksan blir det sakte satt 5,8 g (0,02 mol) 2,5-diklor-4-(1-oksydotiomorfolino)-6-pyrimidinkarbonitril (sm.p. 145-147°C, erholdt fra 2,4,5-triklor-4-pyrimidinkarbonitril og tiomorfolin-l-oksyd) , hvorved det under svak selvoppvarming raskt inntrer opp-løsning. Efter kort henstand blir reaksjonsblandingen nesten inndampet til tørrhet i vakuum, og den gjenværende rest blir opptatt i omtrent 100 ml vann. Det som svakt gulaktig bunnfall utskilte reaksjonsprodukt blir avsugd, vasket med vann og tørket (sm.p. 203-205°C). Utbytte: 6,4 g (94% av teoretisk).
Efter en gangs omutfelling fra omtrent 0,2n saltsyre ved hjelp av ammoniakk, smelter 5-klor-2-piperazino-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-6-pyrimidin-karbonitrilen ved 206-208°C.
C.,H17N,0SC1 (340,8)
Den samme forbindelse kan også erholdes fra 5-klor-2-piperazino-4-tiomorfolino-6-pyrimidinkarbonitril-hydroklorid
(sm.p. 297-299°C, spaltning) ved oksydasjon ved hjelp av natrium-metaper jodat i vann.
Eksempel 17
5- klor- 2- piperazino- 4- tiomorfolino- 6- pyrimidinkarbonitril
Fremstilt analogt med eksempel 16 fra 2,5-diklor-4-tiomorfolino-6-pyrimidin-karbonitril (sm.p. 126-127°C) og piperazin Sm.p.: 137-140°C.
Ved omkrystallisering av basen fra 0,ln saltsyre erholder man hydrokloridet.
Sm.p.: 297-299°C (spaltning).
Eksempel 18
5- klor- 2- piperazino- 4-( 1, 1- dioksydotiomorfolino)- 6- pyrimidinkarbonitril
Til en oppløsning av 2,6 g (0,03 mol) piperazin i 50 ml dioksan blir det sakte satt 1,8 g (0,005 mol) 2-etylsulfonyl-5-klor-4-(1,1-dioksydotiomorfolino)-6-pyrimidinkarbonitril (sm.p. 234-237°C, erholdt fra 2-etyltio-5-klor-4-tiomorfolino-6-pyrimidinkarbonitril ved oksydasjon ved hjelp av kaliumpermanganat i fortynnet saltsyre). Efter kort henstand blir reaksjonsoppløsningen inndampet nesten til tørrhet i vakuum, og den gjenværende rest blir opptatt i omtrent 50 ml vann. Reaksjonsproduktet blir avsugd, vasket med vann og tørket.
Utbytte: 1,4 g (78% av teoretisk).
Efter omkrystallisering fra metanol/dioksan = 9/1 smelter 5-klor-2-piperazino-4-(1,1-dioksydotiomorfolino)-6-pyrimidin-karbonitrilen ved 235-237°C.
C, H17N602SC1 (356,8)
Den samme forbindelse kan også erholdes, analogt med eksempel 18, fra 2,5-diklor-4-(1,1-dioksydotiomorfolino)-6-pyrimidinkarbonitril (sm.p. 198-199°C) ved omsetning med piperazin.
Eksempel 19
5- klor- 2- piperazino- 4- tiomorfolino- 6- pyrimidinkarbonitril- hydroklorid
1,0 g (0,003 mol) 5-klor-2-fenoksy-4-tiomoffolino-6-pyrimidin-karbonitril (sm.p. 112-114°C, erholdt fra 2,5-diklor-4-tiomorfolino-6-pyrimidinkarbonitril og natriumfenolat i fenol)
blir oppvarmet i 4 timer til omtrent 50°C sammen med 1,3 g (0,015 mol) piperazin i 50 ml dioksan. Efter vidtgående inndampning i vakuum av den erholdte oppløsning, blir den gjenværende rest opptatt i omtrent 40 ml vann. Det utskilte reaksjonsprodukt blir avsugd, vasket med vann og tørket.
Utbytte: 0,7 g (72% av teoretisk).
Efter omkrystallisering fra 0,ln saltsyre, smelter 5-klor-2-piperazino-4-tiomorfolino-6-pyrimidinkarbonitril-hydrokloridet ved 297-299°C under spaltning.
<C>13H17<N>6<S>C1,HC1 (361»3)
Beregnet: N 23,26
Funnet: 23,62
Den samme forbindelse kan erholdes på analog måte fra 2-etyl-tio-5-klor-4-tiomorfolino-6-pyrimidinkarbonitril (sm.p. 114-117°C) ved koking i omtrent 8 timer med piperazin i dioksan under tilbakeløpskjøling.
Eksempel 20
5- klor- 2- piperazino- 4-( 1- oksydotiomorfolino)- 6- pyrimidin- karbonitril
0,3 g (0,01 mol) 5-klor-4-fenoksy-2-piperazino-6-pyrimidinkarbonitril (sm.p. 126-128°C, erholdt fra 2,5-diklor-4-fenoksy-6-pyrimidinkarbonitril og piperazin i aceton/dioksan = 1/1 under avkjøling) blir oppvarmet i 90 minutter til omtrent 140°C sammen med 2,4 g (0,02 mol) tiomorfolin-l-oksyd. Den mørkfarvede smelte blir opptatt i litt vann og det utskilte røde reaksjonsprodukt blir renset over en kiselgelkolonne (elueringsmiddel: metanol/kons. ammoniakk = 8:1). Efter omutfelling fra 0,2n saltsyre ved hjelp av ammoniakk smelter 5-klor-2-piperazino-4-(1-oksydotiomorfolino)-6-pyrimidinkarbonitrilen ved 206-208°C.
Eksempel 21
5- brom- 2- piperazino- 4- tiomorfolino- 6- pyrimidinkarbonitril- hydroklorid Fremstilt analogt med eksempel 16 fra 5-brom-2-klor-4-
tiomorfolino-6-pyrimidinkarbonitril (sm.p. 138-142°C) og piperazin. Ved oppløsning av basen i aceton og tilsetning av alkoholisk saltsyre erholdes hydrokloridet.
Sm.p. 245-247°C (spaltning).
Eksempel 22
5- brom- 2- piperazino- 4- ( 1- oksydotiomorfolino)- 6- pyrimidin- karbonitril
Fremstilt analogt med eksempel 16 fra 5-brom-2-klor-4-(1-oksydotiomorfolino)-6-pyrimidinkarbonitril (sm.p. 180-182°C)
og piperazin.
Sm.p.: 180-185°C (aceton).
Eksempel 2 3
5- klor- 2- piperazino- 4- ( 1- oksydotiomorfolino)- 6- pyrimidin- karbonsyre-metylester
Fremstilt analogt med eksempel 16 fra 2,5-diklor-4-(1-oksydotiomorfolino)-6-pyrimidinkarbonsyremetylester (sm.p. 140-142°C) og piperazin.
Sm.p.; 160-161°C.
Eksempel 24
5- brom- 2- piperazino- 4-( 1- oksydotiomorfolino)- 6- pyrimidin- karbonsyre-metylester
Fremstilt analogt med eksempel 16 fra 5-brom-2-klor-4-(1-oksydotiomorfolin)-6-pyrimidinkarbonsyremetylester (sm.p. 166-168°C) og piperazin.
Sm.p.: 160-163°C.
Eksempel 25
6- metyl- 4- piperazino- 2-( 1- oksydotiomorfolino)- 5- pyrimidin- karbonitril
2,7 g (0,01 mol) 4-klor-6-metyl-2-(1-oksydotiomorfolino)-5- pyrimidin-karbonitril (sm.p. 251-253°C, erholdt fra 2,4-diklor-6- metyl-5-pyrimidin-karbonitril og tiomorfolin-l-oksyd i aceton under avkjøling) blir oppvarmet under tilbakeløpskjøling i omtrent 30 minutter sammen med en oppløsning av 8,6 g (0,1 mol) piperazin i 80 ml dioksan. Oppløsningsmidlet blir for størstedelen avdestillert i vakuum. Ved å oppta den gjenværende rest i omtrent 80 ml vann og tilsette en liten mengde 8n natronlut> skiller reaksjonsproduktet seg ut som et først fettaktig men snart stivnet bunnfall. Det blir avsugd, vasket med vann og tørket.
Utbytte: 2,8 g (87% av teoretisk).
Efter omutfelling en gang fra omtrent 0,2n saltsyre ved hjelp av 2n natronlut og omkrystallisering en gang fra vann, smelter 6-metyl-4-piperazino-2-(1-oksydotiomorfolino)-5-pyrimidin-karbonitrilen ved 215-216°C.
Utbytte: 1,9 g (59% av teoretisk).
<C>14<H>20N6OS <320'4)
Eksempel 2. 6_
5- klor- 6- metyl- 2- piperazino- 4-( 1- oksydotiomorfolino)- pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 2 5 fra 2,5-diklor-6-metyl-4- (1-oksydo-tiomorfolino)-pyrimidin (sm.p. 125-130°C) og piperazin. Sm.p.: 163-165°C (eddikester).
Eksempel 27
5- brom- 6- metyl- 2- piperazino- 4- tiomorfolino- pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 25 fra 5-brom-2-klor-6-mety1-4-tiomorfolino-pyrimidin (sm.p. 125-126°C) og piperazin.
Sm.p.: 111-112°C.
Eksempel 2 8
5- brom- 6- metyl- 2- piperazino- 4-( 1- oksydotiomorfolino)- pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 25 fra 5-brom-2-klor-6-metyl-4-(1-oksydotiomorfolino)-pyrimidin (sm.p. 128-130°C) og piperazin. Sm.p.: 158-160°C.
Eksempel 29
6- metyl- 2- piperazino- 4- tiomorfolino- 5- pyrimidinkarbonitril
2,7 g (0,01 mol) 4-klor-2-(N-formylpiperazino)-6-metyl-5-pyrimidinkarbonitril (sm.p. 192-194°C, erholdt fra 2,4-diklor-6-metyl-5-pyrimidinkarbonitril og N-formylpiperazin i aceton under avkjøling) blir oppvarmet i omtrent 1 time under tilbakeløpskjøling sammen med 2,1 g (0,02 mol) tiomorfolin i 60 ml dioksan. Opp-løsningsmidlet blir avdestillert i vakuum, mens den gjenværende rest igjen blir oppvarmet i omtrent 30 minutter under tilbakeløpskjøling i omtrent 60 ml isopropanol i nærvær av natriumhydroksyd. Efter
avdampning av oppløsningsmidlet i vakuum blir det gjenværende røde reaksjonsprodukt utfelt omigjen en gang fra fortynnet saltsyre ved hjelp av kons. ammoniakk og omkrystallisert fra metanol/vann = 1/1. Det således erholdte 6-metyl-2-piperazino-4-tiomorfolino-5-pyrimidinkarbonitril smelter ved 146-148°C.
Utbytte: 1,6 g (53% av teoretisk).
<C>14<H>20N6S (304'4)
Eksempel 30
6- metyl- 5- nitro- 2- piperazino- 4-( 1, 1- dioksydotiomorfolino)- pyrimidin
Til en til omtrent 5°C avkjølt oppløsning av 1,6 g (0,005 mol) 6-metyl-5-nitro-2-piperazino-4-tiomorfolino-pyrimidin (sm.p. 141-143°C) i omtrent 60 ml 0,5n saltsyre, blir det under avkjøling og røring sakte inndryppet en oppløsning av 0,8 g (0,005 mol) kaliumpermanganat i 30 ml van. Efter røring i 1 time ved omtrent 5°C blir den utskilte brunsten fjernet ved hjelp av natriumbisulfitt-oppløsning. Reaksjonsproduktet blir utfelt ved tilsetning av kons. ammoniakk, blir vasket med vann og tørket (sm.p. 208-211°C).
Utbytte: 1,4 g (79% av teoretisk).
Efter flere gangers omutfellinger fra 0,ln saltsyre ved hjelp av ammoniakk, smelter 6-metyl-5-nitro-2-piperazino-4-(1,1-dioksydotiomorfolin)-pyrimidinet ved 211-213°C.
C13H20N6°4S (356'4)
Eksempel 31
5- acetyl- 2- piperazino- 4-( 1- oksydotiomorfolino)- pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 5-acetyl-2-klor-4-(1-oksydotiomorfolino)-pyrimidin (sm.p. 168-169°C, spalt.) og piperazin. For å isolere forbindelsen blir det i vann opptatte råprodukt, efter avfiltrering av en liten mengde utskilt substans og efter tilsetning av natronlut, ekstrahert ved hjelp av kloroform. Oppløsningsmidlet blir tørket og avdestillert og den gjenværende
rest blir omkrystallisert en gang fra eddikester, sm.p.: 143-145°C.
Eksempel 32
2- formyl- piperazino- 4- tiomorfolino- 6- klor- pyrimidin
125,1 g 4-tiomorfolino-2,6-diklor-pyrimidin (smeltepunkt: 118,5-121,5°C) blir oppløst i 1,2 liter dioksan, blir tilsatt en
oppløsning av 125,6 g N-monoformylpiperazin i 0,1 liter dioksan og blir oppvarmet til koking i 2 1/2 timer med tilbakeløpskjøling.
Man avsuger det utfelte N-monoformylpiperazin-hydroklorid, fortynner filtratet med 2 liter vann og avkjøler i isbad. De utfelte hvite krystaller blir vasket med litt 50%ig dioksan og tørket ved 100°C. Utbytte: 146 g (90% av teoretisk). Smeltepunkt: 195-198°C.
Eksempel 33
2- piperazino- 4- tiomorfolino- 5- nitro- 6- cykloheksylamino- pyrimidin-dihydroklorid
3,0 g 2-metylmerkapto-4-tiomorfolino-5-nitro-6-cykloheksylamino-pyrimidin (smeltepunkt 14 5-146°C) blir oppvarmet i smeiten til 130°C i 1 time sammen med 8,0 g vannfri piperazin. Derefter fortynner man med 50 ml vann, hvorefter det faller ut et harpiks-
aktig produkt som ved utgnidning med aceton sakte gjennom-krystalliseres. Man oppløser denne substans i aceton, filtrerer med aktivt kull og tilsetter eterisk saltsyre, hvorpå dihydrokloridet faller ut.
Utbytte: 2,6 g (64,5% av teoretisk). Smeltepunkt: 173°C (spaltning).
Eksempel 34
2- formylpiperazino- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 5- nitro- pyrimidyl-6- malonsyredietylester
1,44 g natriumhydrid blir suspendert i 20 ml absolutt
dioksan og under stadig omrøring drypper man til en oppløsning av 10,8 g malonsyredietylester i 12 ml dioksan, og tilsetter så en varm oppløsning av 5,84 g 2-formyl-piperazino-4-(1-oksydo-tiomorfolino) -5-nitro-6-klor-pyrimidin i 95 ml dioksan. Det danner seg straks en oransjerød grøt av 2-formylpiperazino-4-(1-oksydotiomorfolino) -5-nitro-pyrimidyl-6-malonsyredietylester-natriumsalt.
Man fortynner med 100 ml petroleter, lar utfeiningen avsette seg
og avsuger. Det tørkede salt tar man opp i 50 ml vann, nøytraliserer med 2n saltsyre og ekstraherer med en blanding av kloroform/metanol =
2:1. Efter avdampning efterlater ekstraktet en gul, harpiksaktig rest.
Utbytte: 6,9 g (88,0% av teoretisk).
Substansen er ren i tynnskiktkromatogrammet (kiselgelplate, elueringsmiddel: benzen/etanol/kons. ammoniakk = 75:25:1).
Rf = 0,55.
Eksempel 35
2- piperazino- 4-( 1- oksydo- tlomorfolino)- 5- nitro- pyrimidyl- 6-eddiksyreetylester
I 100 ml absolutt etanol oppløser man 5,8 g natrium, tilsetter 4,35 g 2-formylpiperazino-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-5-nitro-pyrimidyl-6-malonsyre-dietylester (se forutgående eksempel) og koker så den dypmørkerøde oppløsning i 1 1/2 time med tilbakeløps-kjøling. Derefter avdestillerer man etanolen, opptar resten i iskaldt vann og ekstraherer med eddikester. Man avdamper opp-løsningsmidlet og erholder en harpiksaktig substans, som syner seg ren i tynnskiktkromatogrammet (kiselgelplate, elueringsmiddel: benzen/etanol/kons. ammoniakk = 75:25:1). R f = 0,4. Utbytte: 1,2 g (34% av teoretisk).
Eksempel 36
2- piperazino- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 5- nitro- pyrimidyl- 6-malonsyredietylester- hydroklorid
2,95 g 2-formylpiperazino-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-5-nitro-pyrimidyl-6-malonsyredietylester blir oppløst i en blanding av 75 ml etanol og 75 ml mettet etanolisk saltsyre og blir hensatt i 24 timer ved værelsestemperatur. Derefter avdestillerer man oppløsningsmidlet i vakuum ved værelsestemperatur og erholder en krystallinsk rest som man omkrystalliserer fra etanol.
Utbytte: 1,57 g (52,3% av teoretisk). Smeltepunkt: over 335°C (spaltning). Tynnskiktkromatogram: kiselgelplate, elueringsmiddel: benzen/etanol/kons. ammoniakk = 75:25:1, R^ = 0,25.
<C>19<H>29C1N6S07 (521,00)
Eksempel 37
2- formylpiperazino- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 5- nitro- 6- metylmerkapto- pyrimidin
Man oppløser 0,27 g natriummetall i 15 ml etanol og metter med metylmerkaptan mens man samtidig leder nitrogen som beskyttelses-gass gjennom reaksjonskaret. Derefter tømmer man på, i en tilsats, en omtrent 80°C varm oppløsning av 2-formylpiperazino-4-(1-oksydotiomorfolino)-5-nitro-6-klor-pyrimidin i en blanding av 20 ml etanol og 20 ml dioksan. Det danner seg straks et bunnfall av natriumklorid. For at reaksjonen skal bli fullstendig rører man i enda en time. Derefter avdestillerer man oppløsningsmidlet,
rører resten med vann og ekstraherer tre ganger med kloroform.
Man tørker med natriumsulfat, avdamper kloroformen, og omkrystalliserer den taggete, gule rest fra eddikester.
Utbytte: 2,5 g (62,5% avteoretisk). Smeltepunkt: 238°C.
Eksempel 38
2- piperazino- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 5- nitro- 6- metylmerkapto-pyrimidin
1,8 g 2-formylpiperazino-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-5-nitro-6-metylmerkapto-pyrimidin (smeltepunkt 168-173°C) blir oppvarmet sammen med 50 ml 2n saltsyre i 45 minutter på dampbad. Derefter avkjøler man til værelsestemperatur, tilsetter vannfritt kaliumkarbonat inntil metning og ekstraherer med kloroform. Man tørker over kaliumkarbonat, avdestillerer oppløsningsmidlet og omkrystalliserer resten fra etanol.
Utbytte: 0,6 g (36,1% av teoretisk). Smeltepunkt: 230°C.
Eksempel 39
2- formylpiperazino- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 5- nitro- 6- etylmerkapto-pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 37 fra 2-formylpiperazino-4- (1-oksydo-tiomorfolino)-5-nitro-6-klor-pyrimidin (smeltepunkt: 176-178°C) og etylmerkaptan.
Utbytte: 63% av teoretisk. Smeltepunkt: 168-173°C.
Eksempel 40
2- piperazino- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 5- nitro- 6- etylmerkapto-pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 38 fra 2-formylpiperazino-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-5-nitro-6-etylmerkapto-pyrimidin og •
2n saltsyre.
Utbytte: 67% av teoretisk. Smeltepunkt: 225-228°C.
Eksempel 41
2- formylpiperazino- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 5- nitro- 6- merkapto-pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 37 fra 2-formylpiperazino-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-5-nitro-6-klor-pyrimidin (smeltepunkt: 176-178°C) og svovelhydrogen. Utbytte: 87% av teoretisk. Smeltepunkt: over 240°C (spaltning).
Eksempel 4 2
2- formylpiperazino- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 5- nitro- 6- n- propyl-merkapto- pyrimidin
1,9 g 2-formylpiperazino-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-5-nitro-6-merkapto-pyrimidin (smeltepunkt: 240°C (spaltning)) blir oppløst i 30 ml metanol og tilsatt 0,7 g kaliumetylat. Man tilsetter så 1,2 g n-propylbromid og rører ved værelsestemperatur i 5 timer. Derefter fortynner man med 100 ml vann og ekstraherer reaksjonsproduktet med kloroform. Efter tørring med natriumsulfat, inndamper man. Man erholder en ikke-krystalliserende taggete harpiks.
Utbytte: 1,5 g (71% av teoretisk).
Eksempel 4 3
2- piperazino- 4- ( 1- oksydo- tiomorfolino) - 5- nitro- 6,- n- propyl- merkapto-pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 3S fra 2-formylpiperazino-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-5-nitro-6-n-propylmerkapto-pyrimidin og
2n saltsyre.
Utbytte: 62% av teoretisk. Smeltepunkt: 147-150°C.
Eksempel 44
2- formylpiperazino- 4- ( 1- oksydo- tiomorfolino)- 5- nitro- 6- allyl-merkapto- pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 4 2 fra 2-formylpiperazino-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-5-nitro-6-merkapto-pyrimidin og allyl-bromid. Man erholder en taggete, ikke-krystalliserende harpiks. Utbytte: 94% av teoretisk.
Eksempel 4 5
2- piperazino- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 5- nitro- 6- allylmerkapto-pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 38 fra 2-formylpiperazino-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-5-nitro-6-allylmerkapto-pyrimidin og 2n saltsyre.
Utbytte: 45% av teoretisk. Smeltepunkt: 139°C.
Eksempel 46
2- formylpiperazino- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 5- nitro- 6- cykloheksylamino- pyrimidin
7,78 g 2-formylpiperazino-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-5-nitro-6-klor-pyrimidin (smeltepunkt: 176-178°C) oppløser man i 150 ml dioksan, tilsetter 4,35 g cykloheksylamin og oppvarmer i 1 1/2 time til koking. Efter avkjøling fortynner man med 200 ml vann og ekstraherer tre ganger med hver gang 50 ml kloroform. Efter
tørring av ekstraktet med natriumsulfat, filtrerer man med aktivt kull, inndamper og omkrystalliserer fra 150 ml etanol.
Utbytte: 7,6 g (84,5% av teoretisk). Smeltepunkt: 254-257°C.
Eksempel 4 7
2- piperazino- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 5- nitro- 6- cykloheksylamino-pyrimidin- monohydroklorid
1,0 g 2-formylpiperazino-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-5-nitro-6-cykloheksylamino-pyrimidin (smeltepunkt: 254-257°C) og 30 ml 2n saltsyre blir oppvarmet i 1 1/2 time på dampbad. Derefter filtrerer man og inndamper til tørrhet. Resten blir omkrystallisert fra etanol.
Utbytte: 0,7 g (67% av teoretisk). Smeltepunkt: 273-275°C (spaltning).
Eksempel 4 R
2- formylpiperazino- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 5- nitro- 6- fenyl- aminopyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 46 fra 2-formylpiperazino-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-5-nitro-6-klor-pyrimidin (smeltepunkt: 176-178°C) og anilin.
Utbytte: 73,2% av teoretisk. Smeltepunkt: 200-204°C.
Eksempel 49
2- piperazino- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 5- nitro- 6- fenylamino- pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 38 fra 2-formylpiperazino-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-5-nitro-6-fenylamino-pyrimidiri og 2n saltsyre.
Utbytte: 46,4%. Smeltepunkt: 2 35°C.
Eksempel 50
2- formylpiperazino- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 5- nitro- 6-( 4- klor-fenylamino)- pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 46 fra 2-formylpiperazino-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-5-nitro-6-klor-pyrimidin (smeltepunkt: 176-178°C) og 4-kloranilin
Utbytte: 72,9% av teoretisk. Smeltepunkt: 2 48°C.
Eksempel 51
2- piperazino- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 5- nitro- 6-( 4- klorfenylamino)-pyrimidin- monohydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 4 7 fra 2-formylpiperazino-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-5-nitro-6-(4-klorfenylamino)-pyrimidin og 2n saltsyre.
Utbytte: 53,2% av teoretisk. Smeltepunkt: 300°C (spaltning).
Eksempel 52
2- formylpiperazino- 4- ( 1- oksydo- tiomorfolino)- 5- nitro- 6-( 2- karboksy-fenylamino)- pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 46 fra 2-formylpiperazino-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-5-nitro-6-klor-pyrimidin (smeltepunkt: 176-178°C) og antranilsyre under tilsetning av tre ganger så stor molar-mengde med trietylamin.
Utbytte: 63% av teoretisk. Smeltepunkt: 163-167°C (spaltning).
Eksempel 53
2- piperazino- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 5- nitro- 6-( 2- karboksyfenyl-amino)- pyrimidin- monohydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 4 7 fra 2-formylpiperazino-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-5-nitro-6-2-karboksyfenylamino)-pyrimidin og 2n saltsyre.
Utbytte: 73,4% av teoretisk. Smeltepunkt 290°C.
Eksempel 54
2- piperazino- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 5- nitro- 6-( 2- karbometoksy-fenylamino)- pyrimidin- dihydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 36 fra 2-formylpiperazino-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-5-nitro-6-(2-karboksyfenylamino)-pyrimidin og metanolisk saltsyre ved koking i 3 timer med tilbake-løpskjøling.
Utbytte: 53,5% av teoretisk. Smeltepunkt: 210°C (spaltning).
Eksempel 55
2- formylpiperazino- 4- ( 1- oksydo- tiomorfolino)- 5- nitro- 6- ( 2- pyridyl-amino)- pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 46 fra 2-foirmylpiperazino-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-5-nitro-6-klor-pyrimidin (smeltepunkt: 176-178°C) og 2-aminopyridin.
Utbytte: 52% av teoretisk. Smeltepunkt: 240-243°C.
Eksempel 56
2- piperazino- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 5- nitro- 6-( 2- pyridylamlno)-pyrimidin- dihydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 36 fra 2-formylpiperazino-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-5-nitro-6-(2-pyridylamino)-pyrimidin og metanolisk saltsyre.
Utbytte: 73% av teoretisk. Smeltepunkt: 237,5-240°C (spaltning).
Eksempel 5 7
2- formylpiperazino- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 5- nitro- 6-( 4- pyridyl-amino)- pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 46 fra 2-formylpiperazino-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-5-nitro-6-klor-pyrimidin og 4-aminopyridin.
Utbytte: 52,0% av teoretisk. Smeltepunkt: 240-243°C.
Eksempel 58
2- piperazino- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 5- nitro- 6-( 4- pyridylamino)-pyrimidin- dihydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 36 fra 2-formylpiperazino-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-5-nitro-6-(4-pyridylamino)-pyrimidin og metanolisk saltsyre.
Utbytte: 81,8% av teoretisk. Smeltepunkt: 335°C (spaltning).
Eksempel 59
2- piperazino- 4-( 1, 1- dioksydo- tiomorfolino)- 5- nitro- 6- cykloheksylamino- pyrimidin 68 g 2-piperazino-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-5-nitro-6-cykloheksyl-amino-pyrimidin blir oppløst i 100 ml 2n svovelsyre, avkjølt til 10°C og i løpet av 15 minutter tildrypper man 0,316 g kaliumpermanganat, som er oppløst i 20 ml 2n svovelsyre. Man lar dette stå i 3 timer ved 10°C og avsuger så de utfelte gulbrune krystaller. Denne substans suspenderer man i 30 ml vann, tilsetter konsentrert ammoniakk i overskudd og ekstraherer med kloroform. Kloroformekstraktet blir inndampet og resten blir omkrystallisert fra etanol.
Utbytte: 0,25 g (19% av teoretisk). Smeltepunkt: 214-216°C.
Eksempel 60
2- piperazino- 4- ( 1- oksydotiomorfolino)- 5- fluor- pyrimidin
Fremstilt fra 2-klor-4-(1-oksydotiomorfolino) -5-fluor-pyrimidin (smeltepunkt: 179-181°C) og piperazin ved koking i 2 timer i dioksan.
Utbytte: 64% av teoretisk. Smeltepunkt til dihydroklorid-
hemihydratet: 203-205°C (fra etanol-vann).
Eksempel 61
6- etoksy- 5- nitro- 2- ( 1- oksydo- tiomorfolino)- 4- piperazino- pyrimidin
Fremstilt fra 6-etoksy-5-nitro-4-piperazino-2-tiomorfolino-pyrimidin (sm.p. 84-86°C) og hydrogenperoksyd (1 time, 20°C).
Sm.p.: 108-110°C (isopropanol/petroleter).
Eksempel 6 2
6- etoksy- 5- nitro- 2- piperazino- 4- tiomorfolino- pyrimidin
Til 68 g (0,8 mol) smeltet piperazin blir det satt 23 g
(0,07 mol) 6-etoksy-2-metyltio-5-nitro-4-tiomorfolino-pyrimidin og det blir oppvarmet i 1 time til 110°C. Efter avkjøling blir reaksjonsblandingen tilsatt isvann. Det gule bunnfall som derved faller ut, suger man av, vasker med vann og omkrystalliserer fra isopropanol.
Utbytte: 18 g (70% av teoretisk). Sm.p.: 166,5-168,5°C.
<C>14<H>22<N>6°3S (354,43)
Eksempel 6 3
6- etoksy- 5- nitro- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 2- piperazinc— pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 6 2 fra 6-etoksy-2-metyltio-5- nitro-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-pyrimidin og piperazin.
(Reaksjonstid: 20 minutter). Sm.p.: 223-224°C (etanol).
Eksempel 64
6- allyloksy- 5- nitro- 2- piperazino- 4- tiomorfolino- pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 6 2 fra 6-allyloksy-2-metyltio-5-nitro-4-tiomorfolino-pyrimidin og piperazin (15 minutter,
120°C).
Sm.p. til basen (med 0,5 mol krystallvann): 132-133°C (tetraklorkarbon/bensin).
Eksempel 6 5
6- allyloksy- 4- ( 1, 1- dioksydo- tiomorfolino)- 5- nitro- 2- piperazino-pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 62 fra 6-allyloksy-4-(1,1-dioksydo-tiomorfolino)-2-metyltio-5-nitro-pyrimidin og piperazin (4 minutter, 120°C).
Sm.p.: 143-147°C (isopropanol).
Eksempel 66
6- n- propoksy- 4-( 1, 1- dioksydo- tiomorfolino)- 5- nitro- 2- piperazino-pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 6 2 fra 6-n-propoksy-4-(1,1-dioksydo-tiomorfolino)-2-metyltio-5-nitro-pyrimidin og piperazin (20 minutter, 120°C).
Sm.p.: 166-169°C (tetraklorkarbon).
Eksempel 6 7
6- n- propoksy- 5- nitro- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 2- piperazino- pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 6 2 fra 6-n-propoksy-2-metyltio-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-5-nitro-pyrimidin og piperazin (20 minutter, 120°C).
Sm.p.: 170,5-172,5°C (etanol/vann).
Eksempel 6 8
4- ( 1, 1- dioksydo- tiomorfolino)- 5- nitro- 2- piperazino- 6- isopropoksy-pyrimldin
Fremstilt analogt med eksempel 62 fra 4-(1,1-dioksydo-tiomorfolino) -2-metyltio-5-nitro-6-isopropoksy-pyrimidin og piperazin (20 minutter, 120°C).
Sm.p.: 201-202,5°C (etanol).
Eksempel 69
6- n- butoksy- 5- nitro- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 2- piperazino- pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 62 fra 6-n-butoksy-2-metyltio-5-nitro-4- (1-oksydo-tiomorfolino)-pyrimidin og piperazin (15 minutter, 130°C).
Sm.p. til hydrokloridet: 160-162°C (spaltning, fra eter/aceton).
Eksempel 70
6- neopentyloksy- 5- nitro- 2- piperazino- 4- tiomorfolino- pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 6 2 fra 2-metyltio-6-neopentyloksy-5-nitro-4-tiomorfolino-pyrimidin og piperazin
(30 minutter, 130°C).
Sm.p.: 141,5-143°C (eddikester).
Eksempel 71
5- nitro- 2- piperazino- 6- isopropoksy- 4- tiomorfolino- pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 62 fra 2-metyltio-5-nitro-6- isopropoksy-4-tiomorfolino-pyrimidin og piperazin (15 minutter, 130°C). Sm.p.: 137,5-140°C (isopropanol).
Eksempel 72
5- nitro- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 2- piperazino- 6- isopropoksy-
pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 6 2 fra 2-metyltio-5-nitro-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-6-isopropoksy-pyrimidin og piperazin.
(15 minutter, 130°C). Sm.p.: 204,5-206°C (isopropanol).
Eksempel 7 3
6- n- butoksy- 4- ( 1, 1- dioksydo- tiomorfolino)- 5- nitro- 2- piperazino-pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 6 2 fra 6-n-butoksy-r4-(1,1-dioksydo-tiomorfolino)-2-metyltio-5-nitro-pyrimidin og piperazin (15 minutter, 130°C).
Sm.p.: 181-183°C (etanol/vann).
Eksempel 74
6- n- butoksy- 5- nitro- 2- piperazino- 4- tiomorfolino- pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 6 2 fra 6-n-butoksy-2-metyltio-5-nitro-4-tiomorfolino-pyrimidin og piperazin (15 minutter, 120°C).
Sm.p.: 98-100,5°C (etanol/vann).
Eksempel 75
6- sek.- butoksy- 5- nitro- 2- piperazino- 4- tiomorfolino- pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 6 2 fra 6-sek.-butoksy-2-metyltio-5-nitro-4-tiomorfolino-pyrimidin og piperazin (20 minutter, 130°C).
Sm.p.: 123-126°C (bensin).
Eksempel 76
6- sek.- butoksy- 5- nitro- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 2- piperazino-
pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 62 fra 6-sek.-butoksy-2-metyltio-5-nitro-4-(1-oksydotiomorfolino)-pyrimidin og piperazin (20 minutter, 130°C).
Sm.p.: 156-158°C (bensin/tetraklorkarbon).
Eksempel 77
6- sek.- butoksy- 4-( 1, 1- dioksydo- tiomorfolino)- 5- nitro- 2- piperazino-pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 6 2 fra 6-sek.-butoksy-4-(1,1-dioksydo-tiomorfolino)-2-metyltio-5-nitro-pyrimidin og
piperazin (20 minutter, 130°C).
Sm.p.: 163-164,5°C (tetraklorkarbon).
Eksempel 78
6- etoksy- 4-( 1, 1- dioksydo- tiomorfolino)- 5- nitro- 2- piperazino- ?pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 62 fra 6-etoksy-4-(1,1-dioksydo-tiomorfolino)-2-metyltio-5-nitro-pyrimidin og piperazin
(20 minutter, 120°C).
Sm.p. til basen (med 0,5 mol krystallvann): 190-193°C (tetraklorkarbon).
Eksempel 79
5- nitro- 2- piperazino- 6- n- propoksy- 4- tiomorfolino- pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 6 2 fra 2-metyltio-5-nitro-6- n-propoksy-4-tiomorfolino-pyrimidin og piperazin (20 minutter,
120°C).
Sm.p.: 92-95°C (bensin).
Eksempel 80
6- etoksy- 5- cyan- 4- ( 1, 1- dioksydo- tiomorfolino)- 2- piperazino- pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 6 2 fra 6-etoksy-5-cyan-2-metyltio-4-(1,1-dioksydo-tiomorfolino)-pyrimidin (sm.p. 194°C)
og piperazin (30 minutter, 130°C).
Sm.p.: 235°C (etanol).
Eksempel 81 6- etoksy- 5- cyan- 2- piperazino- 4- tiomorfolino- pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 62 fra 6-etoksy-5-cyan-2-metyltio-4-tiomorfolino-pyrimidin (sm.p.: 157-159°C) og piperazin
(30 minutter, 130°C).
Sm.p.: 119°C (bensin).
Eksempel 8 2
5- cyan- 6- metoksy- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 2- piperazino- pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 6 2 fra 5-cyan-6-metoksy-2-metyltio-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-pyrimidin (sm.p.: 184-186°C)
og piperazin (30 minutter, 130°C).
Sm.p.: spaltning fra 270°C (vann).
Eksempel 8 3
5-cyan-4- ( 1- oksydo- tiomorfolino)- 2- piperazino- 6- n- propoksy- pyrimldin
Fremstilt analogt med eksempel 6 2 fra 5-cyan-2-metyltio-4- (1-oksydo-tiomorfolino)-6-n-propoksy-pyrimidin (sm.p.: 190-192°C) og piperazin (1 1/2 time, 130°C).
Sm.p.: 177-179°C (vann).
Eksempel 84
5- cyan- 2- piperazino- 6- n- propoksy- 4- tiomorfolino- pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 6 2 fra 5-cyan-2-metyltio-6- n-propoksy-4-tiomorfolino-pyrimidin (sm.p.: 120-122°C) og piperazin (1 time, 130°C).
Sm.p. til hydrokloridet: 248°C (etanol).
Eksempel 85 ,
6- etoksy- 5- cyan- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 2- piperazino- pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 62 fra 6-etoksy-5-cyan-2-metyltio-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-pyrimidin (sm.p. 190°C) og piperazin (1 time, 120°C).
Sm.p. til basen (med 0,5 mol krystallvann): 205°C (vann).
Eksempel 86
6- etoksy- 5- formy1- 2- piperazino- 4- tiomorfolino- pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 6 2 fra 6-etoksy-5-formyl-2-metyltio-4-tiomorfolino-pyrimidin (sm.p.: 101°C) og piperazin
(1 time, 130°C).
Sm.p.: 110-113°C (bensin).
Eksempel 87
6- etoksy- 5- formy1- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 2- piperazino- pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 62 fra 6-etoksy-5-formyl-2-metyltio-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-pyrimidin (sm.p.: 163°C) og piperazin (1 time, 140°C).
Sm.p.: 180°C (eddikester).
Eksempel 88
6- etoksy- 5- nitro- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 2- piperazino- pyrimidin
52 g (0,6 mol) piperazin blir oppløst i 120 ml kokende dioksan. Til denne oppløsning setter man i løpet av 30 minutter 61,5 g (0,18 mol) 6-etoksy-2-metyltio-5-nitro-4-(1-oksydo-tiomorfolino) -pyrimidin . Efter tilbakeløpskoking i ytterligere 45 minutter, tømmer man reaksjonsblandingen på 1 1/2 liter isvann, avsuger det gule bunnfall, vasker det og omkrystalliserer fra etanol. Sm.p.: 222-223°C. Utbytte: 45,1 g (65,8% av teoretisk).
Eksempel 89
5- cyan- 6- metoksy- 2- piperazino- 4- tiomorfolino- pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 88 fra 5-cyan-6-metoksy-2-metyltio-4-tiomorfolino-pyrimidin (sm.p. 134°C) og piperazin i dioksan (8 timer, 100°C).
Sm.p. til hydrokloridet: 251°C (spaltning, fra etanol).
Eksempel 90
6- etoksy- 5- nitro- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 2- piperazino- pyrimidin
50 g (0,15 mol) 6-etoksy-2-metyltio-5-nitro-4-(1-oksydotiomorfolino) -pyrimidin blir oppløst sammen med 64,8 g (0,15 mol) piperazin i 150 ml dimetylsulfoksyd, og blir rørt i 6 timer ved romtemperatur. Man tømmer så reaksjonsblandingen på isvann og avsuger de dannede krystaller, vasker med vann efterpå og omkrystalliserer fra etanol.
Sm.p.: 222-223°C. Utbytte: 39,3 g (70,7% av teoretisk).
Ved til en etanolisk oppløsning av basen å sette en ekvivalent mengde av en syre, kan man f.eks. erholde følgende salter: Maleinat: C18H26N6°8S sm.p.: 180-185°C (spaltning, fra etanol).
Fumarat:
C16<H>26<N>6°8<S> sm.p.: 222-224°C (hygroskopisk).
p- toluensulfonat:
C21<H>30<N>6°7<S>2 <s>m.p.: 133-137°C (lite metanol).
Succinat:
<C>16H25<N>6°6<S> sm.p.: 194-196°C (spaltning, fra metanol).
Eksempel 91
6- metoksy- 5- nitro- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 2- piperazino- pyrimidin Fremstilt analogt med eksempel 90 fra 6-metoksy-2-metyltio-
5- nitro-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-pyrimidin og piperazin i dimetylsulfoksyd (4 timer, 20°C).
Sm.p.: 173-175°C (isopropanol).
Eksempel 92
6- etoksy- 5- nitro- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 2- piperazino- pyrimidin 12 g (0,037 mol) 6-etoksy-2-klor-5-nitro-4-(1-oksydotiomorfolino) -pyrimidin blir rørt sammen med 22 g (0,28 mol) piperazin i 2 timer i etanol ved 40°C. Derefter tømmer man reaksjonsblandingen på vann, avsuger bunnfallet og omkrystalliserer fra etanol.
Utbytte: 13 g (93,8% av teoretisk). Sm.p.: 223-224°C.
C14<H>22<N>6°4<S> (370'4)
Eksempel 9 3
6- etoksy- 5- nitro- 4- piperazino- 2- tiomorfolino- pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 9 2 fra 6-etoksy-4-klor-5-nitro-2-tiomorfolino-pyrimidin og piperazin i etanol (1 time, 78°C). Sm.p.: 8'4-86°C (isopropanol/eddikester) .
Eksempel 94
5- cyan- 6- metoksy- 4- piperazino- 2- tiomorfolino- pyrimidin
18 g (0,06 7 mol) 4-klor-5-cyan-6-metoksy-2-tiomorfolino-pyrimidin (sm.p.: 218-219°C) blir blandet sammen med 60,3 g
(0,7 mol) piperazin og oppvarmet i tre timer til 130°C. Efter av-kjøling tilsetter man vann og ekstraherer med kloroform. Kloroform-fasen blir tørket og kloroformen blir avtrukket i vakuum. Resten oppløser man i varm etanol, feller hydrokloridet ut ved tilsetning av etanolisk saltsyre, avsuger og eftervasker med etanol.
Utbytte: 13 g (54,8% av teoretisk). Sm.p.: 261°C.
C14<H>21<C>lN6OS (356,81)
Eksempel 95
6- etoksy- 5- nltro- 2- piperazlno- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- pyrimidin
2 g (6 mmol) 2,6-di-etoksy-5-nitro-4-(1-oksydo-tiomorfolino) -pyrimidin (sm.p.: 130-132°C) blir oppvarmet sammen med 8,6 g (100 mmol) piperazin i 4 timer til 125°C. Reaksjonsblandingen blir tømt på is, de dannede krystaller blir avsugd og omkrystallisert fra etanol.
Utbytte: 0,53 g (2 3,6% av teoretisk). Sm.p.: 221-222°C.
Eksempel 96
6- etoksy- 5- nitro- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 2- piperazino- pyrimidin
3,6 g (0,01 mol) 6-etoksy-5-nitro-2-piperazino-4-tiomorfolino-pyrimidin blir oppløst i 100 ml metanol, blir tilsatt en oppløsning av 2,2 g (0,01 mol) natriummetaperjodat i 50 ml vann og blir oppvarmet til tilbakeløpskjøling i 4 timer. Reaksjonsblandingen blir tømt på vann og ekstrahert med kloroform. Kloroform-fasen blir tørket og kloroformen blir avdestillert i vakuum.
Resten omkrystalliserer man fra etanol.
Utbytte: 2,9 g (77% av teoretisk). Sm.p.: 223-224°C.
Eksempel 9 7
6- etoksy- 5- nitro- 4- ( 1- oksydo- tiomorfolino) - 2- piperazino- pyri- midin
1 g (2,9 mmol) 6-etoksy-2-metylsulfinyl-5-nitro-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-pyrimidin [fremstilt fra 6-etoksy-2-metyltio-5- nitro-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-pyrimidin og perhydrol i fortynnet eddiksyre, sm.p.: 164-165°C] blir oppvarmet sammen med 5 g (58 mmol) piperazin i 50 ml etanol i 10 minutter ved tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen blir så tømt på vann og ekstrahert med kloroform. Kloroform-fasen blir tørket, inndampet til tørrhet og resten blir omkrystallisert fra etanol.
Utbytte: 0,9 g (84,7% av teoretisk). Sm.p.: 220-222°C.
Eksempel 98
6- etoksy- 5- nitro- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 2- piperazino- pyrimidin
1,2 g (3 mmol) 6-etoksy-2-(N-formyl-piperazino)-5-nitro-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-pyrimidin (sm.p.: 209-2.11°C) blir oppvarmet sammen med 1,2 g (30 mmol) natriumhydroksyd i 80 ml metanol i 3 timer med tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen blir så tømt på vann og ekstrahert med kloroform. Kloroform-fasen blir tørket med natriumsulfat og kloroformen blir avtrukket i vakuum.
Utbytte: 1 g (89,6% av teoretisk). Sm.p.: 222-223°C (etanol).
Eksempel 99
5- cyan- 6- metoksy- 2-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 4- piperazino- pyrimidin-hydroklorid
2,04 g (0,01 mol) 5-cyan-2,4-diklor-6-metoksy-pyrimidin (sm.p. 112°C), oppløst i 50 ml dioksan, blir satt til en oppløsning av 2 g kaliumkarbonat i 10 ml vann og blir avkjølt til 0°C. Til denne blanding drypper man under røring og avkjøling en oppløsning av 1,19 g (0,01 mol) tiomorfolin-l-oksyd i 20 ml dioksan. Det nå
i reaksjonsblandingen foreliggende 5-cyan-4-klor-6-metoksy-2-(1-oksydo-tiomorfolino)-pyrimidin blir straks videre omsatt ved tilsetning av 4,3 g (0,05 mol) piperazin. Efter røring i tre timer ved romtemperatur tilsetter man vann og ekstraherer med kloroform. Kloroformfasen blir tørket med natriumsulfat, blir inndampet og resten blir renset ved kolonnekromatografi (adsorbsjonsmidde1: kiselgel til kolonnekromatografi 0,2-0,5 mm, Merck. Elueringsmiddel: metanol/ammoniakk = 10:1). De enhetlige fraskjoner blir forenet og inndampet til tørrhet. Resten opptar man i etanol, og man feller hydrokloridet ut ved tilsetning av etanolisk saltsyre.
Utbytte: 2,2 g (59% av teoretisk). Sm.p.: spaltning fra 243°C. C14H21<C>1N6°2S (372,89).
Eksempel 100
5- cyan- 2-( 1, 1- dioksydo- tiomorfolino)- 6- metoksy- 4- piperazino-pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 9 9 fra 5-cyan-2,4-diklor-6- metoksy-pyrimidin (sm.p.: 112°C) og tiomorfolin-1,1-dioksyd og piperazin.
Sm.p. til hydrokloridet: 2 37°C (spaltning).
Eksempel 101
6- neopentyloksy- 5- nitro- 4- ( 1- oksydo- tiomorfolino)- 2- piperazino-pyrimidin
4,5 g (0,011 mol) 6-neopentyloksy-5-nitro-2-piperazino-4-tiomorfolino-pyrimidin blir suspendert i 60 ml vann og 11,4 ml (0,022 mol) 2n saltsyre. Dertil setter man 1,66 (0,011 mol)
perhydrol og rører i 24 timer ved romtemperatur, hvorved det dannes en klar oppløsning. Denne gjøres alkalisk ved forsiktig tilsetning av 12 ml 2n NaOH. Det dannede bunnfall blir avsugd, vasket med vann og omkrystallisert fra en blanding av 30 ml metanol og 20 ml vann.
Utbytte: 2,4 g (51,2% av teoretisk). Sm.p.: 156-158°C.
<C>17H28N6°4S (412'51>
Eksempel 102
2, 6- dietoksy- 5- nitro- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- pyrimidin
3,0 g (9,3 mmol) 6-klor-2-metyltio-5-nitro-4-(1-oksydotiomorfolino) -pyrimidin (sm.p.: 128-131°C) blir ved romtemperatur innført i en natriumetylat-oppløsning som er fremstilt fra 0,22 g (0,0094 gramatom) natrium og 30 ml etanol, og blir oppvarmet til tilbakeløpskjøling i 2 timer. Efter påfølgende henstand i 20 timer ved romtemperatur, tømmer man reaksjonsblandingen på vann, ekstraherer flere ganger med kloroform/etanol, tørker de samlede ekstrakt-oppløsninger og inndamper til tørrhet. Resten blir omkrystallisert fra eddikester/bensin.
Utbytte: 2 g (65% av teoretisk). Sm.p.: 130-132°C.
<C>12<H>18<N>4°5S (330,35)
Eksempel 103
2-( N- karbetoksy- piperazino)- 6- metoksy- 5- nitro- 4- tiomorfolino-pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempelI fra 2-(N-karbetoksypiperazino) -6-klor-5-nitro-4-tiomorfolino-pyrimidin (sm.p.: 134,5-136,5°C) og natriummetylat i metanol under tilsetning av litt dimetylsulfoksyd og kaliumjodid (12 timer, 50°C).
Sm.p.: 158-159°C (metanol).
Eksempel 104 6- etoksy- 5- nitro- 4- ( 1- oksydotiomorfolino)- 2- piperazino- pyrimidin
I 3 ml kons. svovelsyre blir det innført 1 g 6-etoksy-2-piperazino-4-tiomorfolino-pyrimidin, hvorved temperaturen i den dannede suspensjon stiger til 50°C. Efter avkjøling til 0°C tildrypper man 2 ml.kons. salpetersyre under omrøring. Efter at man har rørt i enda en time ved romtemperatur, filtrerer man reaksjonsblandingen gjennom glassull og rører filtratet inn i isvann. Man innstiller pH = 9 ved forsiktig tilsetning av 40%ig natronlut og ekstraherer med kloroform. Kloroform-fasen blir vasket med vann, tørret med natriumsulfat og oppløsningsmidlet blir avdestillert i
vakuum. Resten omkrystalliserer man fra etanol.
Utbytte: 0,8 g (66,9% av teoretisk). Sm.p.: 223-224°C.
Eksempel 1Q5
2-( N- karboksypropionyl- piperazino)-6-mety1-5-nitro-4-( 1- oksydotiomorfolino) - pyrimidin
I en oppløsning av 3,4 g (0,01 mol) 6-metyl-5-nitro-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-2-piperazino-pyrimidin (sm.p.: 176-178°C, erholdt fra 2-klor-6-metyl-5-nitro-4-(1-oksydotiomorfolino)-pyrimidin og piperazin i aceton-dioksan under avkjøling) i 200 ml aceton blir det under omrøring sakte hellet inn en oppløsning av 1,2 g (0,012 mol) ravsyreanhydrid i 30 ml aceton. Efter henstand i flere timer har reaksjonsproduktet utskilt seg krystallinsk.
Det blir avsugd, vasket med litt etanol-vann (1:1) og tørket. Utbytte: 3,7 g (84% av teoretisk). Efter omkrystallisering en gang fra etanol-vann (1:1) smelter 2-(N-karboksypropionyl-piperazino)-6-metyl-5-nitro-4- (1-oksydotiomorfolino)-pyrimidin ved 221-223°C.
Eksempel 106
2- ( N- acetoacetyl- piperazino)-6-mety1-5-nitro-4-( 1- oksydotiomorfolino)-pyrimidin
Til en suspensjon av 3,4 g (0,01 mol) 6-metyl-5-nitro-4-(1-oksydotiomorfolino)-2-piperazino-pyrimidin i omtrent 40 ml dioksan, blir det sakte satt 0,9 g (0,01 mol) diketen, oppløst i 10 ml dioksan, under omrøring og avkjøling. Derefter blir det rørt i enda en time ved romtemperatur. Den dannede klare opp-løsning blir inndampet i vakuum. Den gjenværende oljeaktige rest blir oppsluttet med litt eddikester, hvorved det efter en stunds henstand inntrer krystallisering. Reaksjonsproduktet blir avsugd, vasket med litt metanol og tørret.
Utbytte: 3,9 g (92% av teoretisk). Efter omkrystallisering en gang fra metanol smelter 2-(N-acetoacetyl-piperazino)-6-metyl-5-nitro-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-pyrimidin ved 174-176°C.
Eksempel 107
6- metyl- 2-( N- nikotinyl- piperazino)- 5- nitro- 4-( 1- oksydotiomorfolino)-pyrimidin
Til en oppløsning av 3,5 g (0,02 mol) nikotinsyreklorid-hydroklorid i 60 ml tørr pyridin blir det under omrøring ved romtemperatur sakte tildryppet en oppløsning av 3,4 g (0,01 mol) 6-metyl-5-nitro-4-(1-oksydotiomorfolino)-2-piperazino-pyrimidin i 50 ml pyridin og derefter blir det rørt i ytterligere en time.
Reaksjonsblandingen blir vidtgående inndampet i vakuum. Den
gjenværende rest blir oppløst i litt vann. Efter en tids henstand blir det krystallinsk utskilte 6-metyl-2-(N-nikotinoyl-piperazino)-5- nitro-4-(1-oksydotiomorfolino)-pyrimidin avsugd og straks omkrystallisert en gang fra etanol.
Utbytte: 3,4 g (76% avteoretisk). Sm.p.: 145-148°C.
Eksempel 108
2-( N- isonikotinoyl- piperazino)- 6- metyl- 5- nitro- 4-( 1- oksydotiomorfolino) - pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 107 fra 6-metyl-5-nitro-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-2-piperazino-pyrimidin og isonikotinoyl-klorid-hydroklorid.
Sm.p.: 208-210°C.
Eksempel 109
6- metyl- 5- nitro- 4-( 1- oksydotiomorfolino)- 2-( N- salicyloyl- piperazino)-pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 107 fra 6-metyl-5-nitro-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-2-piperazino-pyrimidin og salicyloylklorid. Sm.p.: 143-146°C.
Eksempel 110
2-[ N-( 2- furoyl)- piperazino]- 6- metyl- 5- nitro- 4-( 1- oksydotiomorfolino)-pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 107 fra 6-metyl-5-nitro-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-2-piperazino-pyrimidin og furan-2-karbonyl-klorid (oppløst i dioksan).
Sm.p.: 189-191°C.
Eksempel 111 2-( N- metoksyacetyl- piperazino)-6-mety1-5-nitro-4-( 1- oksydotiomorfolino) - pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 107 fra 6-metyl-5-nitro-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-2-piperazino-pyrimidin og metoksyacetyl-
klorid (oppløst i dioksan).
Sm.p.: 199-202°C.
Eksempel 112
2-( N- karbamyl- piperazino)- 4-( oksydo- tiomorfolino)- 5- nitro- 6- metylmerkapto- pyrimidin
1,9 g 2-piperazino-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-5-nitro-6-metyl-merkapto-pyrimidin (sm.p.: 2 30°C) blir oppløst i en blanding
av 5 ml iseddik og 10 ml vann. Dertil drypper man ved romtemperatur en oppløsning av 2,0 g kaliumcyanat i 25 ml vann. Omtrent 10 minutter efter avsluttet tilsetning begynner krystalliseringen av råproduktet. Man omkrystalliserer fra etanol.
Utbytte: 1,3 g (62,7% av teoretisk). Sm.p.: 264,0°C (spaltning).
Eksempel 113
2-( N- metylkarbamyl- piperazino)- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)-5-nitro-6-me tyImerkapto- pyrimid in
1,8 g 2-piperazino-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-5-nitro-6-metyl-merkapto-pyrimidin (sm.p.: 230°C) blir suspendert i 20 ml dioksan, og blir innen 5 minutter dråpevis tilsatt en oppløsning av 1 ml metylisocyanat. 10 minutter derefter tilsetter man det tredobbelte volum med vann og rister ut med en blanding av like deler kloroform og etanol. Inndampningsresten omkrystalliserer man fra aceton.
Utbytte: 2,02 g (97,3% av teoretisk). Sm.p.: 265°C (spaltning).
Eksempel 114
2-( N- dimetylkarbamyl- piperazino)- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 5- nitro-6- metylmerkapto- pyrimidin
1,8 g 2-piperazino-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-5-nitro-6-metyl-merkapto-pyrimidin (sm.p.: 230°C) blir suspendert i dioksan, hvori man har oppløst 1,0 g trietylamin. Derefter tildrypper man sakte 1,0 g dimetylamino-karbamylklorid, varmer derefter opp til 50°C og rører i 30 minutter, hvorved reaksjonsblandingen blir grønnfarvet. Nå heller man på et tre ganger så stort volum med vann, ekstraherer med kloroform og omkrystalliserer inndampningsresten fra aceton.
Utbytte: 2,1 g (98% av teoretisk). Sm.p.: 213-220°C.
Eksempel 115
2-( N- tert.- butylkarbamyl- piperazino)- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 5-nitro- 6- metylmerkapto- pyrimidin
1,0 g 2-piperazino-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-5-nitro-6-metyl-merkapto-pyrimidin (sm.p.: 230°C) blir, analogt med eksempel 113, omsatt med 1,0 g tert.-butylisocyanat.
Utbytte: 1,20 g (94,8% av teoretisk). Sm.p.: 261°C.
Eksempel 116
2-( N- metoksymetylkarbamyl- piperazino)- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 5-nitro- 6- metylmerkapto- pyrimidin
1,8 g 2-piperazino-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-5-nitro-6-metyl-merkapto-pyrimidin (sm.p.: 230°C) blir omsatt med 0,8 ml metoksymetyl-isocyanat, analogt med eksempel 113.
Utbytte: 1,9 g (86,0% av teoretisk). Sm.p.: 202-210°C (spaltning).
Eksempel 117
2- ( N- metylsulfonyl- piperazino)- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)-5-nitro-6-metylmerkapto- pyrimidin
1,8 g 2-piperazino-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-5-nitro-6-metyl-merkapto-pyrimidin (sm.p.: 230°C) blir omsatt med 1,0 g metansulfoklorid i nærvær av 1 g trietylamin, analogt med eksempel 107. Utbytte: 0,9 g (40% av teoretisk). Sm.p.: 233-237°C.
Eksempel 118
2- ( N- karbetoksy- piperazino)- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 5- nitro- 6-metylmerkapto- pyrimidin
4,0 g 2-(N-karbetoksypiperazino)-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-5-nitro-6-klor-pyrimidin (sm.p.: 176-178°C) blir oppløst i 10 ml metanol og blir dryppet sakte til en oppløsning av 0,7 g kalium-metylat i 40 ml metanol, hvilken er tilsatt 1,5 ml flytende metylmerkaptan. Man efterrører i 2 timer, fortynner med 100 ml vann og ekstraherer det rå reaksjonsprodukt med kloroform. Man tørrer med natriumsulfat, inndamper og omkrystalliserer resten fra aceton. Utbytte: 3,3 g (69,1% av teoretisk). Sm.p.: 191-196°C.
Eksempel 119
2-( N- acetoacetylpiperazino)- 6- etoksy- 5- nitro- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino) - pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 116 fra 6-etoksy-5-nitro-2-piperazino-4-(1-oksydotiomorfolino)-pyrimidin (sm.p.: 22 3-22 4°C)
og diketen.
Utbytte: 55% av teoretisk. Sm.p.: 191-192°C (fra etanol).
Eksempel 120 N-[ 6- etoksy- 5- nitro- 4-( 1- oksydotiomorfolino)- pyrimidin- 2- yl]- N'-( 3- karboksy- propiony1)- piperaz in
3,75 g (0,01 mol) 6-etoksy-5-nitro-4-(1-oksydotiomorfolino)-2-piperazino-pyrimidin (sm.p.: 223-224°C) blir oppvarmet ved tilbakeløpskjøling sammen med 2,0 g (0,02 mol) frisk destillert ravsyreanhydrid i 50 ml dioksan i 1 time. Reaksjonsoppløsningen
blir inndampet til tørrhet og den faste rest blir omkrystallisert
2 ganger fra eddikester/isopropanol.
Utbytte: 2,0 g (42,5% av teoretisk). Sm.p.: 198-200°C.
C18H26N6°7S (470,51)
Eksempel 121
2- ( N- nikotinoyl- piperazino)- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 5- nitro- 6-metylmerkapto- pyrimidin
2,6 g 2-piperazino-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-5-nitro-6-metyl-merkapto-pyrimidin (sm.p.: 2 30°C) blir suspendert i 25 ml tørr pyridin og blir under omrøring porsjonsvis tilsatt 1,87 g nikotin-syreklorid-hydroklorid. Man efterrører i 1 time, avdestillerer pyridinet, rører resten i 3 timer med 100 ml vann, avsuger og omkrystalliserer resten fra isopropanol.
Utbytte: 1,25 g (33,2" avteoretisk). Sm.p.: 148-150°C (fra isopropanol).
Eksempel 122
2-( N- lsonikotinoyl- piperazino)- 4-( 1- oksydo- tiomorfolino)- 5- nitro- 6-metyl- merkapto- pyrimidin
2,6 g 2-piperazino-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-5-nitro-6-metyl-merkapto-pyrimidin (sm.p.: 230°C) blir analogt med i eksempel 146 omsatt med 2,50 g isonikotinsyreklorid-hydroklorid.
Utbytte: 17,5% av teoretisk. Sm.p.: 140-142°C (fra isopropanol).
Eksempel 123
2-( N- karboksyakryloyl- piperazino)-6-mety1-5-nitro-4-( 1- oksydotiomorfolino) - pyrimidin
Fremstilt analogt med eksempel 105 fra 2-piperazino-6-metyl-5-nitro-4-(1-oksydo-tiomorfolino)-pyrimidin og maleinsyre-anhydrid.
Sm.p.: størkner fra 95°C.
C17H22<N>6°6S (438'5)

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk
    aktive pyrimidiner med den generelle formel I
    hvor
    betyr en alkoksyrest med 1 til 3 karbonatomer, en 1-oksydo
    tiomorfolino- eller 1,1-dioksydotiomorfolinogruppe eller en piperazinorest, som i 4-stilling kan være substituert med en eventuelt med en metoksy-, karboksyl- eller acetylgruppe substituert alkanoyl- eller alkenoylrest med 1 til 4 karbonatomer, med en eventuelt med en eller to alkylrester med 1 til 4 karbonatomer eller med en metoksymetylrest substituert aminokarbonylrest, med en pyridinoyl-, salicyloyl-, furanoyl- eller alkylsulfonylrest med 1 til 3 karbonatomer,
    R2 betyr en tiomorfolino-, 1-oksydotiomorfolino- eller
    1,1-dioksydotiomorfolinogruppe eller en piperazinorest som i 4-stilling kan være substituert med en eventuelt med en acetylgruppe substituert alkanoylrest med 1 til 3 karbonatomer, R3 betyr et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en nitro-,
    cyan-, formyl- eller acetylgruppe og R^ betyr hydrogen, en cyangruppe eller en aminorest som er substituert med en cykloheksylrest, med en eventuelt med et kloratom, en karboksyl- eller karbmetoksygruppe substituert fenylrest eller en pyridylrest, en karbalkoksyrest med 2 til 4 karbonatomer, en eventuelt med en eller to karbalkoksyrester med 2 til 4 karbonatomer substituert alkylrest med 1 til 6 karbonatomer, en eventuelt med en allyl- eller med én alkylrest med 1 til 6 karbonatomer substituert hydroksy- eller merkaptogruppe,
    med det forbehold at R^ og R2 aldri kan ha samme betydning, og at en av R^ og R2 alltid betyr piperazin eller substituert piperazin, og de fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved åt en forbindelse med den generelle formel II hvor R, er som innledningsvis angitt,
    en eller to av restene X, Y og/eller Z betyr en utgående gruppe, og de øvrige rester har de for R^, R2. og R4 innledningsvis angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med den generelle formel III
    hvor A har de for R-^ R2 og/eller R4 innledningsvis angitte
    betydninger,
    og om ønsket for fremstilling av forbindelser med en fri piperazinogruppe, avspaltes en eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe, og/eller en tilstedeværende tiomorfolinogruppe i en forbindelse med den generelle formel I overføres eventuelt ved oksydasjon,
    til den, tilsvarende tiomorfolino-l-oksyd- resp. tiomorfolino-1,1-dioksyd-forbindelse, ... og/eller eventuelt acyleres eller karbamoyleres en erholdt for-'. bindelse med en fri piperazinogruppe,
    og/eller eventuelt nitreres en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor R3 betyr et hydrogenatom,
    <p>g/eller den således erholdte forbindelse med den generelle
    '," formel I overføres derefter eventuelt til et fysiologisk forlikelig syreaddisjonssalt derav med uorganiske eller organiske syrer.
NO742712A 1973-08-20 1974-07-25 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyrimidiner NO141163C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19732341925 DE2341925A1 (de) 1973-08-20 1973-08-20 Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2430644A DE2430644A1 (de) 1974-06-26 1974-06-26 Neue pyrimidine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO742712L NO742712L (no) 1975-03-17
NO141163B true NO141163B (no) 1979-10-15
NO141163C NO141163C (no) 1980-01-23

Family

ID=25765672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO742712A NO141163C (no) 1973-08-20 1974-07-25 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyrimidiner

Country Status (20)

Country Link
US (1) US3975384A (no)
AT (1) AT340933B (no)
BG (1) BG25647A3 (no)
CA (1) CA1043789A (no)
CS (1) CS187420B2 (no)
DD (1) DD116831A5 (no)
DK (1) DK441574A (no)
ES (1) ES429366A1 (no)
FI (1) FI243674A (no)
FR (1) FR2241305B1 (no)
GB (1) GB1449100A (no)
HU (1) HU170230B (no)
IE (1) IE40392B1 (no)
IL (1) IL45492A (no)
NL (1) NL7411047A (no)
NO (1) NO141163C (no)
PH (1) PH11890A (no)
PL (1) PL93115B1 (no)
RO (1) RO65649A (no)
SE (1) SE7410539L (no)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4620002A (en) * 1982-08-11 1986-10-28 Eastman Kodak Company 2-pyrimidyl alkanesulfonates
US4532240A (en) * 1982-09-09 1985-07-30 Warner-Lambert Company Diaminopyrimidines
JPH0635450B2 (ja) * 1984-03-16 1994-05-11 三井東圧化学株式会社 チオシアノピリミジン誘導体、その製造法および農園芸用殺菌剤
JPS6345269A (ja) * 1986-04-28 1988-02-26 Mitsui Toatsu Chem Inc ジハロゲン置換チオシアノピリミジン誘導体、その製造法および農園芸用殺菌剤
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
GB9516709D0 (en) * 1995-08-15 1995-10-18 Zeneca Ltd Medicament
JP2000504336A (ja) 1996-02-02 2000-04-11 ゼネカ・リミテッド 薬学製剤として有用なヘテロ環式化合物
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
KR20000029984A (ko) * 1996-08-14 2000-05-25 사라 엔 람베쓰 치환된피리미딘유도체및이의약학적용도
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
US6440972B1 (en) 1997-02-13 2002-08-27 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
DE69815509T2 (de) 1997-02-13 2004-05-13 Astrazeneca Ab Heterozyklische verbindungen die als oxido-squalen-zyklase-inhibitoren anwendung finden
GB9715895D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
PL377821A1 (pl) * 2002-11-21 2006-02-20 Chiron Corporation 2,4,6-tripodstawione pirymidyny jako inhibitory kinazy fosfatydyloinozytolu (PI) 3 i ich zastosowanie w leczeniu nowotworu
US8293751B2 (en) 2003-01-14 2012-10-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
PL378295A1 (pl) * 2003-02-24 2006-03-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Podstawione pochodne arylowe i heteroarylowe jako modulatory metabolizmu glukozy oraz profilaktyka i leczenie zaburzeń tego metabolizmu
AR045047A1 (es) * 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
ES2568769T3 (es) * 2003-07-30 2016-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Derivados de piperazina y su uso como agentes terapéuticos
HUP0400405A3 (en) 2004-02-10 2009-03-30 Sanofi Synthelabo Pyrimidine derivatives, process for producing them, their use, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
JP2008501698A (ja) * 2004-06-04 2008-01-24 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 代謝の調節因子としての置換アリールおよびヘテロアリール誘導体ならびにそれらに関連する疾患の予防および処置
BRPI0515478A (pt) * 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e seu uso como mediadores de estearoil-coa-desaturase
AR051095A1 (es) * 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso comoinhibidores de la estearoil-coa desaturasa
CN101083982A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 用于治疗硬脂酰CoA去饱和酶介导的疾病的杂环衍生物
TW200626155A (en) * 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
CN101084207A (zh) * 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
AU2005329423A1 (en) * 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
CN101083986A (zh) * 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 双环杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶(SCD)抑制剂的用途
WO2006034279A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
TW200626154A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
MY148521A (en) * 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
JP5388574B2 (ja) * 2005-05-31 2014-01-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド イオンチャネルのモジュレーターとして有用なヘテロ環式類
BRPI0611187A2 (pt) * 2005-06-03 2010-08-24 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana
MX2008003634A (es) * 2005-09-16 2009-10-08 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y tratamiento de los trastornos metabolicos.
JO2660B1 (en) * 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
TW200811147A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811140A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
JP2010518107A (ja) * 2007-02-06 2010-05-27 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３−キナーゼ阻害剤およびその使用方法
CA2697551C (en) * 2007-09-20 2013-03-12 Irm Llc Piperidine derivatives as modulators of gpr119 activity
EP2284160B1 (en) * 2008-03-31 2013-05-15 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha Pyrimidine derivative having cell-protecting activity and use thereof
EP3378854B1 (en) 2010-01-27 2022-12-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
CU24269B1 (es) 2011-09-27 2017-08-08 Novartis Ag 3- pirimidin- 4-il- oxazolidin- 2- onas inhibidores de la idh mutante
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
MX355945B (es) 2013-03-14 2018-05-07 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidoras de idh mutante.
CN116850181A (zh) 2015-01-06 2023-10-10 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
MX2017016530A (es) 2015-06-22 2018-03-12 Arena Pharm Inc Sal cristalina de l-arginina del acido (r)-2-(7-(4-ciclopentil-3-( trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3- il)acetico (compuesto1) para ser utilizada en transtornos asociados con el receptor de esfingosina-1-fosfato 1 (s1p1).
CN110520124A (zh) 2017-02-16 2019-11-29 艾尼纳制药公司 用于治疗原发性胆汁性胆管炎的化合物和方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1270120A (en) * 1968-11-08 1972-04-12 Wander Ltd A Pyrimidine carboxylic acid ester derivatives
BE794270A (fr) * 1972-01-21 1973-07-19 Basf Ag Pigments organosolubles derives de la pyrimidine
US3835132A (en) * 1972-02-01 1974-09-10 Shell Oil Co Morpholino-piperazinyl pyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
GB1449100A (en) 1976-09-08
HU170230B (no) 1977-04-28
ES429366A1 (es) 1976-10-16
ATA607974A (de) 1977-05-15
RO65649A (ro) 1981-08-30
FR2241305A1 (no) 1975-03-21
FI243674A (no) 1975-02-21
IL45492A (en) 1977-05-31
CS187420B2 (en) 1979-01-31
PH11890A (en) 1978-08-29
NL7411047A (nl) 1975-02-24
IL45492A0 (en) 1974-11-29
FR2241305B1 (no) 1978-02-03
US3975384A (en) 1976-08-17
DK441574A (no) 1975-04-28
DD116831A5 (no) 1975-12-12
NO141163C (no) 1980-01-23
PL93115B1 (no) 1977-05-30
BG25647A3 (bg) 1978-11-10
IE40392L (en) 1975-02-20
IE40392B1 (en) 1979-05-23
AT340933B (de) 1978-01-10
AU7249074A (en) 1976-02-19
SE7410539L (no) 1975-02-21
NO742712L (no) 1975-03-17
CA1043789A (en) 1978-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO141163B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyrimidiner
DE69730490T2 (de) Aminoheterocyclische verbindungen als antithrombotisches oder antikoagulierendes mittel
JP3329337B2 (ja) ピペラジン化合物およびその医薬としての用途
TWI475020B (zh) The substituted nicotine amide as a KCNQ2 / 3 modifier
DE69624010T2 (de) Sulfonamide Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
NO314503B1 (no) N-Heteroarylpyridinsulfonamidderivater, anvendelse og fremstilling derav samt farmasöytisk preparat
CA3148196A1 (en) Bromodomain inhibitors
NO860918L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive sulfonylaminoetylforbindelser.
CZ2004714A3 (cs) Sloučeniny a jejich použití ke snížení aktivity lipázy citlivé vůči hormonu
NO317421B1 (no) 4-hydroksykinolin-3-karboksamider og hydrazider som antivirale midler
JP2008546636A (ja) スルホキシミン巨大環式化合物およびそれらの塩、前記化合物を含んでなる医薬組成物、それらを製造する方法およびそれらの使用
EP0210044A2 (en) Hydroxy and alkoxy pyrimidines
BR112018015879B1 (pt) Processo para preparação de pirrol[3,2-d]pirimidina, e seus intermediários composto, composição farmacêutica e usos de compostos
WO2010102154A2 (en) Biaryl oxyacetic acid compounds
KR820002136B1 (ko) 2-아미노 피리미돈 화합물의 제조방법
US6969711B2 (en) Cyclic diamine compounds and medicine containing the same
NO770161L (no) Tiazolidinderivater og fremgangsm}te til deres fremstilling.
EP0056319B1 (en) Substituted pyrimidin-2-ones and the salts thereof
FI79704B (fi) Foerfarande foer framstaellning av benzoxazin-2-oner.
JP5326108B2 (ja) Ｔｉｅ２阻害剤としての置換スルホキシミンおよびその塩、それを含む医薬組成物、それを調製する方法およびその使用
NO973001L (no) Pyrimidin-derivater
US2275354A (en) Preparation of new therapeutically useful heterocyclic compounds
US2554186A (en) Para-amino hydroxybenzamides
WO1989005295A1 (en) Acyl derivatives of hydroxypyrimidines
US9284286B2 (en) Specific carboxamides as KCNQ2/3 modulators