KR820002136B1

KR820002136B1 - 2-아미노 피리미돈 화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR820002136B1
Application number: KR7901119A
Authority: KR
Inventors: 헨리 브라운 토마스
Original assignee: 제랄드 헨리 하그리브스; 스미스크라인 앤드 프렌치 래보러토리스 리미티드
Priority date: 1978-04-11
Filing date: 1979-04-10
Publication date: 1982-11-15
Also published as: IE790364L; EP0004793A3; MY8500703A; JPS54138580A; GR66986B; HU180081B; IT7967751A0; DE2961652D1; KE3284A; NO791225L; RO76810A; ZA791616B; EP0004793A2; IL57005A; SU906376A3; US4523015A; IE48080B1; EP0004793B1; CS210684B2; PL118404B1

Abstract

내용 없음.

Description

2-아미노 피리미돈 화합물의 제조방법

본 발명은 히스타민 H₂길항작용이 있는 2-아미노피리미돈류의 화학적 제조방법과 이 제법에 사용되는 신규 중간체의 제조방법에 관한 것이다.

독일 공개 특허공보 제2643670호 및 제2658267호에는 아민과, 2위에 저급알킬티오, 벤질티오 또는 할로겐 그룹이 있는 피리미돈을 반응시킴을 포함하는 2-아미노 피리미돈류의 특정공정이 기술되어 있다. 이들 2-아미노 피리미돈류의 더나은 제조방법은 아민과 2위에 니트로아미노 그룹이 있는 피리미돈을 반응시키는 것임을 알았다.

본 발명에 따르면 하기 구조식 1의 2-아미노 피리미돈의 제조방법을 제공한다.

상기 구조식에서 Het는 질소함유 5-또는 6-환의 완전 불포화 복소환식 그룹이며, 이는 동일 또는 상이한 하나 또는 그 이상의 저급알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시, 저급알콕시 또는 아미노 그룹으로 선택 치환이며, m은 0혹은 1, Y는 메틸렌, 산소 또는 황이고, n은 2혹은 3이다; Z는 수소 또는 저급알킬(바람직하게는 메틸)이고; A는 C₁-C₅알킬렌 또는-(CH₂)_P-W(CH₂)_q-이며, W는 산소나 황, p와 q의 합은 1내지 4이고 B는 수소, 메틸, C₃-C₆싸이클로알킬, 하나 또는 그 이상의(동일 또는 상이한)저급알킬 또는 저급알콕시 그룹으로 선택 치환된 헤테로 아릴 그룹이며, 혹은 B는 나프틸 5-또는6-(2, 3-디하이드로-1, 4-벤조디옥시닐)이거나 4-또는 5-(1, 3-벤조디옥솔릴)그룹, 또는 하나 또는 그 이상의(동일하거나 상이할 수 있다)저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 아릴(저급알콕시) (바람직하게는 벤질옥시), 하이드록시, 저급알콕시-저급알콕시, 트리플루오로메틸, 디(저급알킬)아미노, 펜옥시, 할로펜옥시, 저급알콕시펜옥시, 페닐, 할로페닐 또는 저급알콕시페닐 그룹이다;

전술한 구조식에서 1의 화합물의 제법은 Het, m, Y, n이 구조식 1에 정의된 바와 같은 구조식 2의 아민을, Z, A, B가 구조식 1에 정의된 바와 같은 3의 2-니트로아미노피리미돈과 반응시킴을 특징으로 한다.

필요하다면 페놀성 하이드록시 그룹은 반응시키는 동안 보호되어 재생될 수 있다. 하이드록시 보호 그룹은 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 테트라하이드로피라닐, 벤질, 아실 및 저급알킬을 예로 들 수 있다.

본 명세서를 통하여 ''저급알킬''과 ''저급알콕시''란 용어는 직쇄 또는 분지된 1-4개의 탄소원자를 함유하는 알킬과 알콕시 그룹을 의미한다. 특이한 저급알킬 그룹은 메틸, 에틸, 1-프로필 및 2-프로필이다. 특이한 저급알콕시 그룹은 메록시, 에톡시, 1-프로폭시 및 2-프로폭시이다.

복소환식의 그룹 Het는 이미다졸, 피리딘, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 트리아졸 및 티아디아졸을 예로들 수 있다. 바람직하게도 그룹 Het는 질소원자에 인접한 복소환식환 탄소원자로써 (CH₂)_m과 연결되어 있다. 그룹 Het 의 예로써, 저급알킬(바람직하게는 메틸), 할로겐(바람직하게는 염소 또는 취소), 트리플루오로메틸 또는 하이드록시 메틸로 선택 치환된 2-또는 4-이미다졸릴, 하나 또는 그 이상의(동일 또는 상이한) 저급알킬(바람직하게는 메틸), 저급알콕시(바람직하게는 메톡시), 할로겐(바람직하게는 염소 또는 취소), 아미노 또는 하이드록시 그룹으로 선택치환된 2-피리딜, 염소 또는 취소로 선택치환된 2-티아졸릴, 3-이소티아졸릴, 염소 또는 취소로 선택 치환된 2-(1, 2, 5)-티아디아졸릴, 또는 2-(5-아미노-1, 3, 4-티아디아졸릴)을 예로 들수 있다.

특이한 Het그릅은 5-메틸-4-이미다졸릴, 5-브로모-4-이미다졸릴, 2-피리딜, 3-메틸-2-피리딜, 3-메톡시-2-피리딜, 3-에톡시-2-피리딜, 3, 4-디메톡시-2-피리딜, 3-플루오로-2-피리딜, 3-클로로-2-피리딜, 3-브로모-2-피리딜, 3-요도-2-피리딜, 3-브로모-4-메틸-2-피리딜 및 2-티아졸릴이다.

헤테로아릴 그룹 B는 피리딜, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 피리다질, 티아디아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 5, 6, 7, 8-데트라하이드로 퀴놀릴, 1, 3-디옥솔로피리딜, 벤조이미다졸릴 및 벤즈티아졸릴을 예로들수 있다. 특이한 헤데로아릴 그룹은 2-푸릴, 2-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티아졸릴, 2-이미다졸릴, 2-피리미딜 ,2-피라질, 3-피리다질, 3-퀴놀릴 및 1-이소퀴놀릴을 들수 있으며 하나 또는 그 이상의 저급알킬 또는 저급알콕시 그룹으로 선택 치환된다. 특정한 헤테로아릴 그룹은 2-푸릴, 3-피리딜, 6-메틸-3-피리딜, 5, 6-디메틸-3-피리딜, 6-케톡시-3-피리딜, 2-메톡시-4-피리딜 및 4-메톡시-2-피리딜이다.

치환된 특정 페닐 그룹 B는 3-클로로페닐, 3, 4-디클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3, 4-디메톡시페닐 및 3, 4, 5-트리메톡시페닐을 들수 있다.

특정한 A그룹은 메틸렌, 1, 1-에탄디일(-CHCH₃-), 1, 2-에탄디일(-CH₂CH₂-), 1, 3-프로판디일(-CH₂CH₂CH₂-) 및 옥시메틸(-OCH₂-)을 의미한다.

본 반응은 용매 부재하에 고온, 예로써 80°-170°, 바람직하게는 120°-140°에서 반응을 진행시킬 수 있으며, 또는 용매 존재하에 고온의 반응 혼합물의 환류온도에서 반응을 진행시킬 수 있다. 용매 선택은 본 반응물의 용해도 특성으로 결정된다. 바람직한 용매는 피리딘, 피콜론 또는 피폴론류의 혼합물, 저급알칸을 바람직하게는 에탄올 또는 1-프로판올, 저급알칸올의 수성 혼합물, 1, 2-에탄디올, 케톤 즉, 아세톤 혹은 2-부타논 또는 디메틸포름 아마이드, 디메틸아세트 아마이드, 디메틸설폭사이드, 헥사메틸포스포르 아마이드, 설폴란, 아세토니트릴, 니트로메탄을 예로들수 있는 극성 비양자성 용매이다. 특별히 바람직한 반응은 에탄올 환류, 1-프로판을 환류 또는 피리딘 환류하에 진행시킬 때이다.

대략 동일몰 농도의 반응물이 사용될때 바람직하지만, 과량이라 하더라도, 즉 1.1에서 1.5몰 당량의 과량이거나 1.5에서 4몰 당량의 과량이더라도 양쪽다 반응물로 사용될 수 있다. 과량의 반응물이 사용될 때는 구조식 2의 과량의 아민이 사용되는 것이 바람직하다. 과량의 반응불은 본 반응 출발시 아니면 본 반응 진행과정시에 첨가될 수 있다.

본 발명은 히스타민 H₂길항작용이 있는 광범위한 구조식을 가진 화합물의 제조방법을 제시한다. 다수의 구조식 1화합물이 독일 공개 특허공보 제2643670호 및 제2658367호에 히스타민 H₁-과 H₂-길항작용이 있는 것으로 기술되었고, 독일 공개륵허공보 제2421548호에는 히스타민 H₂-길항작용이 있는 것으로 기술되었다. 히스타민 H₂-길항제와 히스타민 H₁-과 H₂-길항작용이 있는 화합물은 위산 분비 억제제, 항 염증제 및 혈압에 대한 히스타민 효과의 억제제로써 유용하다.

본 발명의 제조방법은 특별히 구조식 1의 화합물을 제조하는데 유용하며, Het는 2-티아졸릴, 5-메틸-4-이미다졸릴, 5-브로모-4-이미다졸릴, 3-브로모-2-피리딜, 3-클로로-2-피리딜, 3-메톡시-2-피리딜 또는 3-하이드록시-2-피리딜 그룹이며 m은 1, n은 2이다.

특별히 본 제조방법은 하나 물질을 제조하는데 유용하다.

(a) 2-2-(5-메틸-4-이미다졸릴메틸티오) 에틸아미노-5-(3-메톡시벤질)-4-피리미돈

(b) 2-2-(5-메틸-4-이미다졸릴에틸티오) 에틸아미노-5-(5-(1, 3-벤조디오솔릴)메 틸)-4-피리미돈

(c) 2-2-(5-메틸-4-이미다졸릴메틸티오) 에틸아미노-5-(3-피리딜메틸)-4-피리미돈

(d) 2-4-(3-메톡시-2-피리딜) 부틸아미노-5-(6-메틸-3-피리딜메틸)-4-피리미돈 및

(e) 2-4-(3-메톡시-2-피리딜) 부틸아미노-5-(3-피리딜-메틸)-4-피리미돈

구조식 1과 3의 화합물이 제시되어 4-피리미돈 유도체로 기술되었고, 이들 유도체는 이와 상응하는 6-피리미돈 호변이성체와 평형상태르 존재하고 또한 피리미딘 환은 하기의 호변이성 형태로 존재한다.

본 발명의 제조방법은 일반적으로 저온도에서, 또는 반응시간을 단축시켜 메틸티오그룹을 치환하는 제법과 비교하여 이와 유사한 온도에서 진행될 수 있으며, 대체로 순도와 수율이 더 나은 생성물을 얻을 수 있다. 구조식 3의 중간체는 이와 상응하는 2-메틸티오-4-피리미돈류 보다 더욱 용이하게 제조될 수 있으며, 전자의 화합물은 알킬화시키지 않고 직접적으로 β-옥소에스텔로부터 제조될 수 있기 때문이다. 2-니트로아미노-4-피리돈을 사용한 본 제법은 2-메틸디오-4-피리미돈을 사용하는 제법에 비해 유리하며, 전자의 제법에서 구조식 2의 아민과 염산의 염을 1당량의 염기, 즉 나트륨 에톡사이드와 함께 사용할수 있기 때문이며, 반면에 후자의 제법에서는 구조식 2의 아민염과 1당랑의 염기가 사용될때 만족스럽게 반응을 진행시킬 수 없음을 알았다.

본 발명의 제법은 저급알킬멜캅탄 또는 벤질멜캅탄이 치환된 제법에 비해 유리하며, 불유쾌한 냄새의 휘발성 화합물 생성을 피할 수 있기 때문이다. 2-니트로아미노 그룹을 치환하면 불과 아산화질소가 생성된다. 본 발명의 제법은 2-니트로아미노-4-피리미돈을 사용하여 2-할로-피리미돈을 사용하는 제법에 비해 유리하며, 후자의 반응에서는 하이드로할린산이 생성되고 첨가된 염기의 부가 또는 과량의 구조식 2아민이 필요하기 때문이며 2-할로-4-피라미돈 중간체는 디아조화 단계의 첨가를 필요로 하기 때문에 제조하기가 더욱 어렵다.

본 구조식 3의 2-니트로아미노-4-피리미돈류는 구조식 4의 β-옥소에스텔 (R은 저급알킬)과 니트로구아니딘을 반응시켜 제조할 수 있다. Z가 수소일때 구조식 4의 β-옥소에스텔은 저급알칸올의 헤미아세탈 형태로 사용될 수 있다.

본 반응은 염기의 존재하에 바람직하게 진행될 수 있으며, 알칼리메탈히이드록사이드 또는 저급알콕사이드, 나트리움하이드라이드 또는 4급 암모늄 하이드록사이드, 즉, 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드를 예로 들수 있다. 바람직한 염기는 나트륨하이드록사이드, 나트륨에톡사이드 또는 나트륨 메톡사이드이며 2몰 당량의 염기가 사용된다. 본 반응은 저급알칸올, 즉 메탄올, 에탄올 또는 1-프로판올에서 바람직하게 진행될 수 있으며 저급알칸올의 수성혼합물 또는 디메틸포름아마이드에서 또한 진행될 수 있다.

본 반응은 고온, 즉 반응혼합물의 비점에서 바람직하게 진행될 수 있지만, 본 반응이 진행되어 허용율을 올리는 온도에서도 진행될 수 있다. 니트로구아니딘은 보통 함습(含濕)상태로 시판되며 (중량비 17-25%의 물), 함습 또는 건조상태로 사용할 수 있다.

본 발명은 구조식 1의 화합물 제법에 있어서 새로운 2-니트로아미노-4-피리미돈류를 특별히 사용함을 또한 제시한다. 이들 2-니트로아미노-4-피리미돈류는 구조식 3의 화합물이며 B는 하나 또는 그 이상의(동일하거나 상이한) 저급알킬, 저급알콕시 그룹으로 선택 치환된 헤테로아릴 그룹이며, 또한 B는 나프틸, 5-, 6-(2, 3-디하이드로-1, 4-벤조디옥시닐), 또는 4-, 5-(1, 3-벤조디옥솔릴) 그룹, 또는 하나 또는 그 이상의 (동일 또는 상이한) 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 아릴(저급알콕시) (바람직하게는 벤질옥시), 하이드록시, 저급알콕시-저급알콕시, 트리플루오로메틸, 디(저급알킬)아미노, 펜옥시, 할로펜옥시, 저급알콕펜옥시, 페닐, 할로페닐 또는 저급알콕시페닐 그룹으로 선택치환된 페닐그룹을 예로들수 있다. 바람직한 것은 A가 메틸렌, B가 3-피리딜, 6-메틸-3-피리딜, 5, 6-디메틸-3-피리딜, 6-메 톡시-3-피리딜, 2-메톡시-4-피리딜, 4-메톡시-2-피리딜, 3-메톡시페닐, 6-(2, 3-디하이드로 벤조디옥시닐) 또는 5-(1, 3-벤조디옥시닐)이고 이러한 중간체로써 특별히 유용한 작용이 있는 구조식 1의 화합불을 얻으며 B가 6-메틸-3-피리딜, 5, 6-디메틸-3-피리딜 또는 6-메톡시-3-피리딜일때 특히 바람직하다. 대체로 구조식 3의 중간체는 재결정하여 쉽게 정제되고 상온 저장시 안정하다.

Z가 수소인 구조식 4의 β-옥소에스텔류는 대개 저급알킬 포르메이트, 예로써 에틸포르메이트와 강염기, 예로 1, 2-디메톡시에탄 또는 테트라하이드로푸란에 용해된 나트리움 하이드라이드를 가진 에스텔 B-A-CH₂CO₂R을 포르밀화시키거나 에텔에 용해된 나트륨을 사용하여 제조될 수 있다. 본 반응에서는 최소 1.5몰당량의 에틸 포르메이트를 사용함이 바람직하다. 대략 2몰 당량의 나트륨 하이드라이드의 사용이 바람직하다. 구조식 4의 β-옥소에스텔류는 니트로구아니딘파의 반응에 정제되지 않은 형태로 사용될 수 있으며, 몇몇 경우에서는 분리하여 결정형 고체로 사용될 수 있다. 구조식 4의 β-옥소에스텔류는 Z가 저급알킬이며, 아실아세테이트 에스텔을 알킬화시켜 제조할 수 있다.

본 발명은 하기 예로 설명되며 중간체의 제법으로 진행된다. 표기된 모든 온도는 ℃이다.

[제법 1]

(i) 6-메틸피리딘-3-카르복스 알데하이드(51.57g), 말론산 (44.30g), 피페리딘(6ml) 및 피리딘(300ml)의 혼합물을 100°에서 3시간 교반시켜 냉각시킨다. 본 혼합물을 증발 건고시켜 잔유물에 물을 가하고 고체는 여취하여 에탄올-초산으로 재결정하여 3-(6-메틸-4-피리딜) 아크릴산(41.25g)을 얻는다.

융점 213.5-215.5°

(ii) 3-(6-에틸一3-피리딜) 아크릴산(50.70g), 건조에탄올(350ml) 및 농황산 (25ml)의 교반시킨 혼합물을 환류하에 18시간 가열하고 증발시켜 에탄올(∼250ml)을 제거시킨다. 잔유물을 빙-암모니아수에 붓고 에텔로 추출한다. 에텔 추출물은 물로 세척하고 증발시켜 오일(oil)상으로 하고 방치하여 결정화하여 에틸 3-(6-메틸-3-피리딜) 아크릴레이트를 얻는다. 융점 36-37°

(iii) 에틸 3-(6-메틸-3-피리딜) 아크릴레이트(60.36g)를 35°, 355kPa에서 목탄상의 팔라듐(palladium-on-charcoal)촉매를 사용하여 에탄올중에서 환원시킨다. 혼합물을 여과한 여액을 증발시켜 오일의 에틸 3-(6-메틸-3-피리딜) 프로피오네이트를 얻는다.

(iv) 에틸 3-(6-메틸-3-피리딜) 프로피오네이트 (1.31g)와 에틸 프로메이트 (7.43g)의 혼합물을, 건조 1,2-디메톡시에탄 (24ml)에 나트륨 하이드라이드를 (50%유상 분산, 4.07g) 교반시킨 현탁액에 적가하여 0°로 유지시킨다. 본 혼합물을 따스하게 하여 상온으로 하고 하룻밤 교반시키고 얼음-물(300g)에 가한 혼합물을 에텔 추출하고 수층은 염산으로 pH 5.4로 조절하고 석출된 고체를 취하여 에틸 2-포르밀-3-(6-메틸-3-피리딜) 프로피오네이트 (10.5g, 70%)를 얻는다. 융점 142-4°

[제법 2]

(ⅰ) 에틸 포르메이트 (111g)와 2-부타논 (108g)의 혼합물을, 건조 l, 2-디메톡시에탄에 나트륨하이드라이드를 교반시킨 혼합물(유상분산 50%, 72g)에 가한 혼합물을 하룻밤 방치하고 에텔 (800ml)을 가한다음 고체를 여취하고 시아노아세트 아마이드(69.5g), 피페리딘아세테이트(혼합물이 염기성일때가지 초산(7ml)과 물(18ml)에 피페리딘을 가하여 제조된)을 가한 혼합물을 환류하에 2시간 가열하여 냉각시킨다. 본 혼합물을 초산으로 산성화하고 석출된 고체는 수성 에탄올로 재결정하여 3-시아노-5, 6-디메틸-2-하이드록시피리딘 (43.5g)을 얻는다.

(ii) 혼합이 용이한 3-시아노-5, 6-디메틸-2-하이드톡시피리딘 (42g)과 포스포러스 펜타클로라이드(81g)의 혼합물을 140-160°에서 2시간 가열한다. 포스포릴클로라이드는 감압증류하여 제거되며 산유물에 얼음-물(500g)을 가한 혼합물을 가성소다수로 pH7로 조절하고 에텔로 추출한다. 에텔 추출물을 증발시켜 오일로하고 에텔-라이트 페트롤레움(ether-light petroleum) (비점 60-80°)으로 결정화시켜 2-클로로-3-시아노-5, 6-디메틸피리딘 (25.3g)을 얻는다. 융점 83-7°

(iii) 2-클로로-3-시아노-5, 6-디메틸피리딘 (21.5g), 쎄미카르바자이드 하이드로 클로라이드(24.0g), 초산나트륨 (42.3g), 물(225ml) 및 메탄올 (475ml)의 혼합물을 344kPa, 50°에서 라네이니켈(Raney nickel) 촉매(5g)하에 환원시킨다. 혼합물에 물을 가하여 침전된 고체는 여취하여 불(130ml)에 현탁시켜 농염산(70ml)을 가하고 100°에서 1시간 가열시킨다; 포르말린 (40% w/w, 120ml)을 가하고 100°에서 다시 0.5시간 가열하고 냉각시킨다. 초산나트륨 (95g)과 물 (250ml)을 가하고 에텔 추출하여 에텔 추출물을 5%탄산칼륨수로 세척하고 증발시켜 2-클로로-5, 6-디메틸-3-피리딘카르복스 알데하이드 (13.24g, 60%)를 얻는다. 융점 69-70°

(iv) 2-클로로-5, 6-디메틸-3-피리딘-카르복스알데하이드(16.85g), 말론산(11.45g), 및 피페리딘(10ml)의 혼합물 환류하에 1시간 가열하고 증발시켜2오일로 한다. 본 오일은 가성소다 용액에 용해시키고 클로로포름으로 추출하고 잔유물의 수층을 염산으로 산성화하고 클로로포름으로 추출한다. 합한 클로로포름 추출액은 물로 세척하고 증발시켜 3-(2-클로로-5, 6-디메틸-3-피리딜) 아크릴산(18.3g, 87%)을 얻는다. 융점 150-8°

본 산화합물은 에탄올과 황산으르 에스텔화하여 에틸 에스텔을 얻는다. 융점 85-8°

(v) 에탄올(500ml)에 용해한 에틸에스텔을 25-30°, 344kPa에서 목탄상의 팔라듐 촉매 (5% 3g)를 사용하여 환원시킨다. 본 혼합물을 여과한 여액을 증발시켜 오일로하고 클르로프름과 2N 염산상에서 분배된다. 수층은 가성소다수로 알칼리성으로 하고 클로로포름으로 추출한 추출액을 증발시켜 오일의 에틸 2-(5, 6-디에틸-3-피리딜) 프로피오네이트(21.8g, 80%)를 얻는다.

(vi) 에틸 3-(5, 6-디메틸-3-피리딜)-프로피오네이트를 디메톡시에탄에 용해된 에틸포로메이트 및 나트륨하이드라이드와 상온에서 반응시켜 에틸 3-(5, 6-디메틸-3-피리 딜)-2-포르밀프로피오네이트를 얻는다. 융점 148-9°

[제법 3]

(i) 메탄올-디옥산(1: 1,850ml)에 용해된 2-클로로-4-시아노피리딘(115.5g)을, 메탄올(285ml)에 용해된 나트륨메톡사이드(20.8g 나트륨에서 제조된)용액에 가한 혼합물을 환류하에 2.5시간 가열시킨후 냉각시킨다. 혼합물을 여과하고 여파액을 증류하여 200ml로 감소시키고 물(400ml)을 가하여 침전된 고체를 여취하여 2-메톡시-4-시아노피리딘(57.2g, 51g을) 얻는다. 융점 93-95.5°

(ii) 2-메톡시-4-시아노피리딘(57.2g), 쎄미카바자이드 하이드르클로라이드(71.24g), 초산나트륨(69.86g), 에탄올 (1200ml) 및 불(370m1)의 혼합물을 라네이 니켈 촉매제를 사용하여 344kPa에서 환원시킨 혼합물을 증발시켜 450ml로 하고 물을 가한다. 이 혼합물을 0°로하룻밤 방치하다. 혼합물을 여과하고 고체잔유물을 물로 세척하고 10%염산 (950ml)에 용해시킨다.

포름알데하이드 용액(36% w/v, 420ml)을 가하고 30분간 따스하게 하고 냉각시켜, 물(840ml)에 용해시킨 초산나트륨(290g)의 용액에 가한 혼합물을 에텔 추출시키고 합한 추출물을 탄산칼륨수와 물로 계속해서 세척하고, 건조 증발시켜 2-메톡시피리딘-4-카르복스알데하이드(20.53g, 35%)를 얻는다.

융점 33-30°

경유로 재결정한 시공품의 융점은 33-36°이다.

(iii) 2-메톡시피리딘-4-카르복스알데하이드와 말론산을 축합시키고, 에틸포르메이트와 나트륨하이드라이드를 함유한 반응생성물을 연달아서 에스텔화, 344kPa에서 환원시키고, 포르밀화 시켜 오일의 에틸2-포르밀-3-(2-메톡시-4-피리딜) 프르피오네이트를 얻는다.

[제법 4]

제법 3의 공정으로 2-메톡시피리딘-4-카르복스알데하이드를 4-메톡시피리딘-2-카르복스알데하이드로 치환시켜, 에틸 3-(4-메톡시-2-피리딜) 프로피오네이트를 오일로 얻으며 포르밀화시켜 에틸 2-포르밀-3-(4-메톡시-2-피리딜메틸) 피리미돈을 얻는다.

[제법 5]

2-메톡시-5-시아노 피리딘(61.26g), 쎄미카바자이드 하이드클로 라이드(76.4g), 초산나트륨(74.92g), 에탄올(1300ml) 및 물(400ml)의 혼합믈을 344kPa에서 환원시키며 라네이 니켈 촉매(1.0g)을 사용한다. 본 혼합물을 증발시켜 500ml로 하고 물(1000ml)을 가한 혼합믈을 0°에서 하룻밤 방치하고, 여과한 고체를 물로 세척하고 10% 염산(1000ml)에 용해시키고, 포름알데하이드 용액(36% w/v, 450ml)을 가한 혼합물을 15분간 따스하게 하고, 냉각시켜 물(900ml)과 초산나트륨(298.5g)의 용액에 가한다. 이 혼합물을 에텔 (3×500ml)로 추출하고, 합친 추출액을 탄산칼륨수와 물로 계속해서 세척하고 건조 증발시켜 6-메톡시 -피리딘-3-카르복스알데하이드 (31.5g, 50%)를 얻는다. 융점 48-9°

(ii) 6-메톡시피리딘-3-카르복스알데하이드(2.34g), 모노에틸말로 네이트(4.51g), 피리딘(12ml) 및 피페리딘(6적)의 혼합물을 환류하에 5시간 가열한 후 증발시켜 오일로 한다. 본 오일은 에텔과 희석 암모니아수 상에서 분배된다. 분리된 에텔층은 물로 세척하고, 증발시켜 오일로 하고 방치하여 결정화시켜 에텔 3-(6-메톡시-3-피리딜) 아크릴레이트를 얻는다. (2.8g, 79%), 융점 49-52°

(iii) 에틸 3-(6-메톡시-3-피리딜) 아크릴레이트 (32.33g)와 에탄올 (160ml)의 용액을 344kPa, 40°에서 환원시키며 목탄상의 팔라듐 촉매(5 %, 0.2g)를 사용한다. 이 혼합물을 여과한 여액을 증발시켜 오일의 에틸 2-(6-메톡시-3-피리딜) 프로피오네이트(32.7g)를 얻는다.

(iv) 에틸 3-(6-메톡시-3-피리딜) 프로피오네이트(32.74g)와 에틸 포르메이트(17.22g)의 혼합물을 -2°로 냉각시켜 1, 2-디메톡시에탄(50ml)에 유상의 나트륨하이드라이드(50%, 9.38g)를 교반시킨 현탁액에 1.5시간 이상 적가시킨 다음 상온에서 하룻밤 방치하여 얼음에 부은 혼합물을 에텔 추출하고, 수층은 2황산으르 pH5로 조절한다. 침전된 오일은 방치시 결정화되어 에틸 2-포르밀-3-(6-메톡시-3-피리딜)프로피오네이트 (25.9g, 70%)를 얻는다. 융점은 91.5-94°, 수성 에탄올로 재결정된 시공품은 융점 93-4°를 갖는다.

[제법 6]

에틸 3-(2-푸릴) 프로피오네이트를, 1, 2-디메톡시에탄에 용해된 1.1당량의 에틸 포르메이트와 1.0당량의 나트륨하이드라이드와 상온에서 반응시켜 오일의 메틸 2-포르밀-3-(2-푸릴)프로피오네이트를 얻는다. 수율 75%

[제법 7]

에틸 3-(3-메톡시페닐) 프로피오네이트(100g)와 에틸포르메이트(37g)의 혼합물을 0°에서 교반시킨 에텔(500ml)과 나트륨선(11g)의 혼합물에 적가한 혼합물을, 상온에서 16시간 교반한 다음, 증발 건고시킨 잔유물을 물이 용해시킨 후 에텔 추출한다. 추출된 수층을 염산으로 pH4로 조절하고 에텔 추출하여 에텔추출액을 증발 건고시켜 에틸 2-포르밀-3-(3-메톡시페닐) 프로피오네이트(46.05g)를 얻는다.

[제법 8]

에틸 3-(3, 4, 5-트리메톡시페닐) 프로피오네이트를, 1, 2-디메톡시에탄과 에틸프로메이트 및 나트륨하이드라이와의 혼합용액과 반응시켜 불순한 에틸 2-포르밀-3-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-프로피오네이트를 얻는다. 수율 44%

[제법 9]

2, 3-디하이드로-1, 4-벤조디옥신-6-카르복스알데하이드(융점은 41-43°이고, 3, 4-디하이드록시벤즈알데다이드를 에탄디설포닌산디메틸 에스텔 및 포타슘하이드록사이드와 반응시켜 제조된)를, 피리딘 촉매로 피리딘이 용해된 모노에틸말로네이트와 축합시켜 에틸 3-(6-(2, 3-디하이드로-1, 4-벤조디옥시닐)-아크릴레이트를 얻으며 융점은 49-53°이고, 수소와 목탄상의 팔라듐 촉매로 환원되어 생성한 생성물을, 1, 2-디메톡시에탄이 용해한 에틸포르메이트와 나트륨하이드라이드와 반응시켜, 오일의 에틸 2-포르밀-2-[6-(2, 3-디하이드로-1, 4-벤조디옥시닐)] 프로피오네이트를 얻는다.

[제법 10]

에틸 3-(1-나프틸) 프로피오네이트(18.01g)와 에틸포르메이트(8.88g)의 혼합물을, 5°에서 1, 2-디메톡시에탄에 나트륨하이드라이드(57% 유상분산, 4.43g)를 교반시킨 현탁액에 가하고, 이 혼합물을 5°에서 1시간 교반하고 상온으로 한다. 물(300ml)을 가한 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 잔유물의 수층은 염산으로 조절하여 pH 4로 한다.

[제법 11]

(i) 건조 메탄올(40ml)에 용해된 나트륨메톡사이드(0.535g의 나트륨으로부터 제조된) 용액을, 건조 메탄올(50ml)에 교반시킨 3-플루오로-2-메틸-4-니트로피리딘 N-옥사이드(2g)의 현탁액에 적가한 혼합물을 밤새 교반한다. 첨가된 나트륨메톡사이드(0.053g의 나트륨에서 제조된)를 가한 혼합물을 환류하에 1시간 가열하고, 염산으로 중화한 다음 증발 건고시킨 잔유물을 클로로포름으로 추출한 추출액을 증발 건고하여 3, 4-디메톡시-2-메틸피리딘 N-옥사이드를 얻는다.

(ii) 무수 삼불화초산(4.0ml)을, 3, 4-디메톡시-2-메틸피리딘 N-옥사이드(1.91g)와 디클로로메탄(25ml)을 교반시킨 용액에 가하고 상온에서 8일 방치하여 무수 삼불화초산(4.77ml)을 2번 가한 혼합물을 증발 건고시킨다. 잔유불을 중탄산나트륨과 클로로포름의 용액으로 추출하여 정제하고, 실리카겔로 부터 메탄올-클로로포름(1: 9)으로 용출시켜 2-하이드록시메틸-3, 4-디메톡시피리딘(1,6g)을 얻는다.

(iii) 2-하이드록시메틸-3, 4-디메톡시피리딘을 클로로포름에 용해된 티오닐클로라이드와 반응시켜 2-클로로메틸-3, 4-디메톡시피리딘 하이드로클로라이드를 얻으며 융점은 158-9°(분해)이고, 에탄올에 용해한 시스테아민 하이드로클로라이드와 나트륨 에톡사이드와 반응하여 2-(3, 4-디메톡시-2-피리딜메딜티오)-에틸아민을 얻는다.

[실시예 1]

나트륨(1.15g)을 메탄올(50ml)에 용해시키고 이의 냉각된 용액에 니트로구아니딘(4.7g)을 가한다. 혼합물을 환류하에 45분간 가열시키고 에틸 2-포르밀-3-(3-피리딜) 프로피오네이트(9.3g)를 부분적으로 가하고 환류하에 45시간 가열시킨 후 증발 건고시킨다. 잔유불에 물을 가하고 이 혼합물을 클로로포름으로 추출시킨다. 잔유물의 수충에 초산을 가하여 pH 5로 조절되고 침전된 고체는 여취하여 세척하여 건조시켜 2-니트로아미노-5-(3-피리딜메틸)-4-피리미돈을 얻는다. 융점 214.5-216°, 수율 38%

[실시예 2]

에틸 2-포르밀-3-(6-메틸-3-피리딜)-프로피오네이트(1.55g)를 메탄올(20ml)에 용해시킨 용액을, 나트륨메톡사이드(0.161g 나트륨에서 제조된)와 메탄올(20ml)을 교반시킨 용액에 가하고, 여기에 건조 니트로구아니딘(0.73g)을 가한 혼합물을 환류하에 하룻밤 가열시킨후 증발 건고시킨다. 본 잔유물을 물(50ml)에 용해시킨 용액을 클로로포름으로 추출하고 수층에 초산을 가하여 pH 5로 조절하여, 침전된 고체는 여취하고 메탄올-초산으로 재결정 하여 2-니트로-아미노-5-(6-메틸-3-피리딜메틸)-4-피리미돈을 얻는다(0.5g, 27%). 융점 215-6°(분해)

[실시예 3]

니트로구아니딘(6.05g)을 나트륨 메톡사이드(1.45g 나트륨에서 제조된)와 건조 메탄올(65ml)과의 용액에 가하고 이 혼합물을 환류하에 0.75시간 가열시킨다. 에틸 3-(5, 6-디메틸-3-피리딜)-2-포르밀프로피오네이트(14.3g)을 가하고 환류하에 40시간 가열시킨 후 증발 건고시킨다. 잔유물에 물(40ml)을 가하고 클로로포름으로 추출한다. 수층에 염산을 가하여 pH6으로 하고 석출된 고체는 여과하여 디메틸포름아마이드-에탄올로 재결정 하여 5-(5, 6디메틸-3-피리딜메틸)-2-니트로-아미노-4-피리미돈을 얻는다. 융점 212-3°

[실시예 4]

실시예 3에서 기술한 것과 유사한 제법으로 니트로구아니딘을 나트리움 에톡사이드 및 에틸 3-(4-메톡시-2-피리딜-) 프로피오네이트와 반응시켜 2-니트로-아미노-5-(4-메톡시 -2-피리딜메틸) 피리미돈을 얻는다(에탄올-초산으로부터). 융점 196-8°(분해)

[실시예 5]

니트로구아니딘(4.7g)을, 나트리움메톡사이드(나트리움 1.15으로부터 얻어진)와 메탄올(50ml)과의 용액에 가하고 혼합물을 환류하에 45분간 가열시킨다. 에틸 2-포르밀-3-(6-메톡시-3-피리딜) 프로피오네이트(10.7g)을 가한 혼합물을 환류하에 24시간 가열시킨 후 증발 건고시킨다. 잔유물은 물에 용해시키며 이 용액을 클로로포름으로 추출시킨다. 잔유물 수층은 초산으로 pH 5로 조절하고 침전물을 여과하여 2-니트로아미노-5-(6-메톡시-3-피리딜메틸)-4-피리미돈을 얻는다. 융점 183.5-186°

[실시예 6]

실시예 5와 유사한 제법으로 니트로구아니딘, 나트리움메톡사이드 및 에틸 2-포르밀-3-(2-메톡시-4-피리딜)-프로피오네이트를 반응시켜 2-니트로아미노-5-(2-메톡시-4-피리딜)-4-피리미돈을 얻는다(수성 초산으로 부터). 융점 194-5.5°

[실시예 7]

2-포르밀-3-(2-푸릴) 프로피오네이트(24.0g, 0.122몰)를, 메탄올에 용해한 니트로구아니딘(12.69g, 0.122몰)과 나트륨메톡사이드(3.09g, 0.134몰의 나트륨에서 제조된)의 혼합물에 가하고, 교반시켜 환류하에 18시간 가열시키고 증발 건고시킨다. 잔유물을 물에 용해시킨 용액을 초산으로 pH4로 조절한다. 분리석출된 고체를 여취하여 2-니트로아미노-5-(2-푸릴메틸)-4-피리미돈을 얻는다(17.1g, 59%). 메탄올-초산 및 초산으로 재결정한 시공품은 융점 183-184°를 갖는다.

[실시예 8]

에틸 2-포르밀-3-(3-메톡시페닐) 프로피오네이트(10g)를, 메탄올(250m1)에 나트리움 메톡사이드(1.15g 나트륨에서 제조된)와 니트로구아니딘(25% 할습, 5.5g)을 교반 자비시킨 혼합물에 적가한다.

본 혼합물을 환류하에 20시간 가열시킨 다음 증발 건고시킨 잔유물을 물(100ml)에 용해시킨 용액을 에텔 추출하고 수층을 pH 4로 조절한다. 분리 석출된 고체를 에탄올로 재결정하여 2-니트로아미노-5-(3-메톡시벤질)-4-피리미돈을 얻는다(3.41g, 29%). 융점은 178-9°

[실시예 9]

조(粗) 에틸 2-포르밀-3-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-프로피오네이트(7.41g)를 니트로 구아니딘(2.62g)과 나트륨 메톡사이드와 반응시켜 40시간 동안 메탄올 환류시켜 2-니트로아미노-5-(3, 4, 4-트리메톡시벤질)-4-피리미돈을 얻는다. 수율 13%

[실시예 10]

메탄올(20ml)에 용해된 에틸 2-포르밀-3-[5-(1, 3-벤조디옥솔릴)]-프로피오네이트(7.5g) 용액을, 메탄올에 용해시킨 나트륨 메톡사이드(0.689g 나트륨과 50ml 메탄올로 부터 제조된)에 가한다. 그리고 교반시킨 혼합물에 니트로구아니딘(3.12g)을 가하였다. 본 혼합물을 환류하에 18시간 가열시키고 증발시킨 잔유물을 물(200ml)에 용해시킨 용액을 클로로포름으로 추출한다. 잔유물 수층을 초산으로 pH 5로 조절하고 침전된 흰고체를 여과하여 2-니트로아미노-5-[5-(1, 3-벤조디옥솔릴)메틸]-4-피리미돈(4.08g)을 얻는다. 융점 200-202°

수성 초산으로 재결정된 시공품은 융점 201.5-2.5°를 갖는다.

[실시예 11]

니트로구아니딘(11.10g)을, 메탄올(100ml)에 용해된 나트리움메톡사이드(2.76g 나트리움으로 부터 제조된)에 가한 혼합물을 환류하에 45분 가열시키고 에틸 2-포르밀-3-[6-(2, 3-디하이드로-1, 4-벤조디옥시닐)] 프로피오네이트(21.45g)을 적가한 혼합물을 환류하에 18시간 가열시킨 다음 증발 건고시킨다.

잔유물을 물에 용해시킨 용액을 클로로포름으로 추출한다. 잔유물 수층에 초산을 가하여 pH5로 조절하여 침전된 고체를 여과하여 2-니트로아미노-5-[6-(2, 3-디하이드로-1, 4-벤조디옥시닐)] 메틸-4-피리미돈을 얻는다(14.2g, 58%). 융점은 194-7°

초산으로 재결정된 시공품은 융점 207-9°를 갖는다.

[실시예 12]

니트로구아니딘(9.10g)을, 메탄올(100ml)에 용해된 나트리움이톡사이드(2.22g 나트륨으로 부터 얻어진)용액에 가한 혼합물을 환류하에 45분 가열시킨 다음, 에틸 2-포르밀-3-(1-나프틸) 프로피오네이트(16.05g)를 가하고 이 혼합물을 환류하에 20시간 가열시키고 증발 건고시킨 잔유물을 물에 가하고 이 혼합물을 클로로포름으로 추출시킨 다음 잔유물의 수층은 초산으로 pH 4로 조절하여 침전된 고체는 초산으로 재결정하여 2-니트로아미노-5-(1-나프틸메틸)-4-피리미돈을 얻는다. 융점 226-7°

[실시예 13]

혼합이 용이한 2-(5-메틸-4-이미다졸릴메틸티오)-에틸아민(0.86g)과 2-니트로아미노-5-(3-피리딜메틸)-4-피리미돈의 혼합물을 130-5°에서

시간 가열시키고 냉각시킨 잔유물을 뜨거운 물로 세척하고 에탄올과 염산 혼합용액으로 처리한 생성물을 에탄올-메탄올로 재결정하여 2-[2-(5-메틸-4-이미다졸릴-메틸티오) 에틸아미노]-5-(3-피리딜메틸)-4-피리미돈 트리하이드로클로라이드를 얻는다. 융점 203-5° 수율 75%

[실시예 14, 15]

실예예 1의 시약과 동일 몰 농도 비율로 하여 실시예 1의 제법으로 아민을, 3-(4-이미다졸릴) 프로필아민과 4-(5-메틸-4-이미다졸릴) 부틸아민으로 각각 치환시켜 2-[3-(4-이미다졸릴) 프로필아미노]-5-(3-피리딜메틸)-4-피리미돈 트리하이드로 클로라이드(융점 208.5-212°)를 얻고 (실시예 14) 2-[4-(5-메틸-4-이미다졸릴) 부틸아미노]-5-(3-피리딜메틸)-4-피리미돈 트리하이드로클로라이드를 얻는다. 융점 242-6°, 수율은 70%(실시예 15)

[실시예 16]

피리딘에 용해된 3-(5-메틸-4-이미다졸릴메틸티오) 프로필아민(1.64g)과 2-니트로아미노-5-(3-피리딜메틸)-4-피리미돈(1.97g)의 용액을 환류하에 20시간 가열시킨 다음 피리딘은 증발 제거시킨다. 잔유물을 염산 함유 에탄올로 결정화하고 에탄올-메탄올로 재결정하여 2-[3-(5-메틸-4-이미다졸릴메틸티오)프로필아미노]-5-(3-프리딜메틸)-4-피리미돈 트리하이드르 클로라이드를 얻는다. 융점은 233-6°

[실시예 17-19]

실시예 16과 유사한 제법으로 2-니트로아미노-5-(3-피리딜메틸)-4-피리미돈을 1.1몰 당량의 2-(4-메틸-2-피리딜메틸티오) 에틸아민, 4-(3-클로로-2-피리딜) 부틸아민 및 2-(4-메톡시-2-피리딜메틸티오) 에틸아민과 각각 반응시켜 하기 화합물을 얻는다.

2-[2-(4-메틸-2-피리틸메틸티오) 에틸아미노] -5-(3-피리딜메틸)-4-피리미논,

융점 128-9°(실시예 17)

2-[4-(3-클로로-2-피리딜) 부틸아미노]-5-(3-피리딜메틸)-4-피리미돈,

융점 146-7.5°(실시예 18)

2-[2-(4-메톡시 -2-피리딜메틸티오) 에틸아미노]-5-(3-피리딜메틸)-4-피리미돈,

융점 99-100°(실시예 19)

[실시예 20]

2-(3, 4-디메톡시-2-피리딜메틸티오) 에틸아민(0.95g, 4.16mmo1), 2-니트로아미노-5-(3-피리딜메틸)-4-피리미돈(0.925g, 3.74mmo1) 및 피리딘(3.5ml)의 혼합물을 환류하에 24시간 가열시키고 증발 건다시킨다. 잔유물을 메탄올-클로로포름(1: 7)을 사용하여 실리카겔로부터 용출시켜 정제하고 에탄올로 재결정하여 2-[2-(3, 4-디메톡시-2-피리딜메틸티오)에틸아미노]-5-(3-피리딜메틸)-4-피리미돈을 얻는다. 융점 121-1.5°

[실시예 21]

실시예 16과 유사한 제법으로 2-니트로아미노-5-(3-피리딜메틸)-4-피리미돈을 1.1몰당의 4-(3-아미노-2-피리딜) 부틸아민과 반응시켜 2-[4-(3-아미노-2-피리딜) 부틸아미노]-5-(3-피리딜메틸)-4-피리미돈을 얻는다. 융점 130-1.5°

[실시예 22]

피리딘에 용해된 2-니트르아미노-5-(3-피리딜메틸) 피리미돈을, 1.5몰당량의 3-(2-티아졸릴) 프로필아민과 환류하에 16시간 가열하고 생성물을 분리하여 2-[3-(2-티아졸릴) 프로필아미노]-5-(3-피리딜메틸) 피리미돈을 얻는다. 융점 169-172°

[실시예 23]

실시예 1의 제법으로 아민을 동일 몰당랑의 2-(2-티아졸릴-메틸티오) 에틸아민으로 치환하여 2-[2-(2-티아졸릴-메틸티오)-에틸아미노]-5-(3-피리딜메틸)-4-피리미돈 트리하이드로 클로라이드를 얻었다. 융점 178-180.5°, 수율은 76%

[실시예 24]

피리딘(200ml)에 용해된 4-(3-메톡시-2-피리딜) 부틸아민(5.48g)과 2-니트로아미 노-5-(6-메틸-3-피리딜메틸)-4-피리미돈(7.95g)의 용액을 환류하에 18시간 가열시키고 증발건고시킨다. 잔유물을 따스한 프로판올(200ml)로 추출하고 이 용액을 에탄올성 염산으로 산화시킨다. 결정 석출된 고체(10.83g, 74%)를 여취하고 1% 12N 염산수 함유 프로판올로 재결정하여 2-[4-(3-메톡시-2-피리딜) 부틸아미노]-5-(6-메틸-3-피리딜메틸)-4-피리미돈 트리하이드로클로라이드(7.53)를 얻는다. 융점 184-8°

[실시예 25]

5-(5, 6-디메틸-3-피리딜메틸)-2-니트로아미노-4-피리미돈과 1.1몰 당량의 2-(5-메틸-4-이미다졸릴메틸티오) 에틸아민의 혼합물을 130°에서 5시간 가열시간 다음 에탄올중에서 환류하여 12시간동안 가열시키고 증발 건고시켜 생성물 2-2-(5-메틸-4-이미다졸릴메틸티오) 에틸아미노-5-(5, 6-디메틸-3-피리딜메틸)-4-피리미돈모노하이드레이트를 얻는다. 융점115°(98°에서 연화)

[실시예 26]

5-(5, 6-디메틸-3-피리딜메틸)-2-니트로아미노-4-피리미돈과 1.2몰 당량의 2-(3-브로모-2-피리딜메틸티오) 에틸아민의 혼합물을 에탄올중에서 환류하여 48시간 가열시키고 증발 건고시키고 생성물을 분리하여 2-[2-(3-브로모-2-피리딜메틸티오) 에틸아미노]-5-(5, 6-디메틸-2-피리딜메틸)-4-피리미돈을 얻는다. 융점 105-7°

[실시예 27]

동일 물농도의 5-(5, 6-디메틸-3-피리딜메틸)-2-니트로아미노-4-피리미돈과 4-(3-메톡시-2-피리딜) 부틸아민을 함게 에탄올 중에서 환류하여 24시간 가열한다. 위의 아민을 0.1몰 당량 첨가하고 혼합물을 다시 24시간동안 환류하에 가열시켜 증발 건고시키고 정제하여 2-[4-(3-메톡시-2-피리딜) 부틸아미노]-5-(5, 6-디메틸-3-피리딜메틸)-4-피리미돈 디하이드레이트를 얻는다. 융점 93-94°

[실시예 28]

2-니트로아미노-5-(6-메톡시-3-피리딜-메틸)-4-피리미돈과-2-(5-메틸-4-이미다졸릴메틸티오)-에틸아민의 동량몰 혼합물을 18시간 에탄올중에서 환류하여 가열시킨다. 냉각하여 결정 석출된 고체를 에탄올로 재결정하여 2-[2-(5-메틸-4-이미다졸릴메틸티오) 에틸 아미노]-5-(6-메톡시-3-피리딜메틸)-4-피리미돈을 얻는다. 융점 197-8.5°, 수율 63%

[실시예 29]

2-니트로아미노-5-(6-메톡시-3-피리딜메틸)-4-피리미돈과 2-(2-티아졸릴메틸티오) 에틸아민의 동량몰 혼합물을, 18시간 동안 에탄올 중에서 환류하여 가열시킨다. 냉각하여 결정 석출된 고체를 에탄올로 재결정하여 2-[2-(2-티아졸릴메틸티오) 에틸아미노]-5-(6-메톡시-3-피리딜메틸)-4-피리미돈을 얻는다. 융점 95-7°, 수율 60%

[실시예 30, 31]

2-니트로아미노-5-(2-메톡시-4-피리딜메틸)-4-피리미돈에 동량몰의 2-(5-메틸-4-이미다졸릴메틸티오) 에틸아민과 2-(2-타아졸릴메틸티오) 에틸아민을 각각 반응시켜 에탄올 중에서 환류하여 18시간 가열시키고 생성물을 분리하여 2-[2-(5-메틸-4-이미다졸릴메틸티오) 에틸아미노]-5-(2-메톡시-4-피리딜메틸) 피리미돈을 얻으며 융점은 177-8°(실시예 30), 2-[2-(2-티아졸릴메틸티오) 에틸아미노]-5-(2-메톡시 -4-피리딜메틸) 피리미돈을 얻는다. 융점은 105.5-6.5°(실시예 31)

[실시예 32]

2-(2-티아졸릴메틸티오) 에틸아민(2.00g)과 2-니트로아미노-5-(3-메톡시벤질)-4-피리미돈(1.58g)을 130°에서 4시간 함께 용융시킨다. 혼합물은 뜨거운 물로 분쇄하고 잔유물은 2-프로판올로 재결정하여 2-[2-(2-티아졸릴메틸티오) 에틸아미노]-5-(3-메톡시벤질)-4-피리미돈(0.93g)을 얻는다. 융점 122-4° 시료는 에탄올성 염산으로 처리하고 이소프로판올/에탄올로 재결정하여 융점 104-6°를 갖고 헤미 하이드로클로라이드와 상응한 분석 데이타를 얻었다.

[실시예 33]

2-니트로아미노-5-(2, 4, 5-트리메톡시벤질)-4-피리미돈(1.12g)을 2-(5-메틸-4-이미다졸릴메틸티오) 에틸아민(0.65g)과 130-5°에서 12시간 동안 용융시킨다. 냉각된 잔유물은 뜨거운 물로 세척하고 잔유물을 에탄올성 염산으로 처리하고 에탄올로 재결정하여 2-[2-(5-메틸-4-이미다졸릴메틸티오) 에탈아미노]-5-(3, 4, 5-트리메톡시벤질)-4-피리미돈 디하이드로클로라이드를 얻는다. 융점 171-4°

[실시예 34]

2-(5-메틸-4-이미다졸릴메틸티오) 에틸아민(1.54g)과 2-니트로아미노-5-[5-(1, 3-벤조디옥솔릴)메틸]-4-피리미돈(2.5g) 및 에탄올(20ml)의 혼합물을 환류하에 24시간 가열한다. 에탄올성 염산을 상기 뜨거운 용액에 가하고 냉각시에 2-[2-(5-메틸-4-이미다졸메틸티오)에틸아미노]-5-[5-(1, 3-벤조디옥솔릴)메틸]-4-피리미돈 디하이드로클로라이드(2.9g)가 결정 석출된다. 이 생성물은 물에 용해시킨 용액을 중탄산나트륨수로 pH8로 조절하고 유리염기는 여취하여 염산 함유 에탄올로 재결정하여 융점 232-6°의 시공품디하이드로클로라이드를 얻는다.

[실시예 35]

2-니트로아미노-5-[6-(2, 3-디하이드로-1, 4-벤조디옥시닐)메틸]-4-피리미돈(3.04g), 2-(5-메틸-4-이미다졸릴 메틸티오) 에틸아민(1.92g) 및 에탄올(20ml)의 혼합물을 환류하에 21시간 가열하고 증발 건고시킨다. 잔유물은 뜨거운 물로 세척하고 염산함유 에탄올로 2번 재결정하여 2-[2-(5-메틸-4-이미다졸릴 메틸티오)에틸아미노]-5-[6-(2, 3-디하이드로-1, 4-벤조디옥시닐)메틸]-4-피리미돈 디하이드로 클로라이드를 얻는다. 융점 210-213°

[실시예 36-38]

2-(5-메틸-4-이미다졸릴메틸티오) 에틸아민을 등량돌의 2-니트로아미노-5-(4-메톡시-2-피리딜메틸)-4-피리미돈,

2-니트로아미노-5-(2-푸릴메틸)-4-피리미돈 및 2-니트로아미노-5-(1-나프틸메틸)-4-피리미돈과 반응시켜 각각:

2-[2-(5-메틸-4-이미다졸릴메틸티오) 에틸아미노]-5-(4-메톡시-2-피리딜메틸)-4-피리미돈(실시예 36)

2-[2-(5-메틸-4-이미다졸릴 메틸티오) 에틸아미노]-5-(2-푸릴메틸)-4-피리미돈(실시예 37)에 얻어지고

2-[2-(5-메틸-4-이미다졸릴 메틸티오) 에틸아미노]-5-(1-나프틸메틸)-4-피리미돈이 디하이드로 클로라이드 화합물로 분리 얻어진다. 융점 228-30°(실시예 38)

구조식 1의 기타 화합물은 본 발명의 제법으로 니트로아미노 피리미딘류로 부터 제조될 수 있으며, 예로써 Z가 저급알킬(예로서 메틸)이고 A가 (CH₂)_pW(CH₂)_q(예로써 A-B가 벤질옥시 벤질)인 화합물이 독일 공개 특허공보 제2421548호, 제2643670호 및 제2658267호에 기술되어 있다.

Claims

하기 구조식(2)의 아민과 구조식(3)의 2-니트로 아미노 피리미돈을 반응시킴을 특징으로 하는 구조식(1)의 2-아미노피리미돈을 제조하는 방법.

상기 구조식에서 Het는 하나 이상의 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시, 저급알콕시 또는 아미노 그룹으로 선택치환되는 질소 함유 5-또는 6-환의 완전 불포화 복소환식 그룹이며, m은 0 또는 1이고, Y는 메틸렌, 산소 또는 황이며;

n는 2또는 3; Z는 수소 또는 저급알킬; A는 C₁-C₅알킬렌 또는 -(CH₂)_p-W(CH₂)_q-이고 W는 산소나 황, p와 q의 합은 1-4이고; B는 수소, 메틸, C₃-C|₆알킬환, 하나 이상의 저급알킬 또는 저급알콕시그룹으로 선택 치환되는 헤테로 아틸 그룹이거나, B는 나프틸, 5-또는 6-(2, 3-디하이드로-1, 4-벤조디옥시닐), 4- 또는 5-(1, 3-벤조디옥솔릴)그룹, 또는 하나 이상의 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 아릴(저급알콕시), 하이드록시, 저급알콕시-저급알콕시, 트리플루오로메틸, 디(저급알킬) 아미노, 펜옥시, 할로펜옥시, 저급알콕시펜옥시, 페닐, 할로페닐, 저급알콕시 페닐 그룹으로 선택치환되는 페닐 그룹이다.