NO791225L - Fremgangsmaate for fremstilling av 2-aminopyrimidoner - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av 2-aminopyrimidonerInfo
- Publication number
- NO791225L NO791225L NO791225A NO791225A NO791225L NO 791225 L NO791225 L NO 791225L NO 791225 A NO791225 A NO 791225A NO 791225 A NO791225 A NO 791225A NO 791225 L NO791225 L NO 791225L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyrimidone
- methyl
- mixture
- pyridyl
- pyridylmethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 40
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical group O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- CORCSBUUHIYAOL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethylamino]-5-(pyridin-3-ylmethyl)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound N1C=NC(CSCCNC=2NC(=O)C(CC=3C=NC=CC=3)=CN=2)=C1C CORCSBUUHIYAOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- JJGIHBJLNFAPHS-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-methoxyphenyl)methyl]-2-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethylamino]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound COC1=CC=CC(CC=2C(NC(NCCSCC3=C(NC=N3)C)=NC=2)=O)=C1 JJGIHBJLNFAPHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ITPHZQWXVBIHSZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-methoxypyridin-2-yl)butylamino]-5-(pyridin-3-ylmethyl)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound COC1=CC=CN=C1CCCCNC(NC1=O)=NC=C1CC1=CC=CN=C1 ITPHZQWXVBIHSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 81
- -1 nitroamino group Chemical group 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IDCPFAYURAQKDZ-UHFFFAOYSA-N 1-nitroguanidine Chemical compound NC(=N)N[N+]([O-])=O IDCPFAYURAQKDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 15
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 14
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 14
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JEOZNMMOIBLWLV-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound CC=1N=CNC=1CSCCN JEOZNMMOIBLWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- RHHFNUQDIRYPSI-UHFFFAOYSA-N n-[6-oxo-5-(pyridin-3-ylmethyl)-1h-pyrimidin-2-yl]nitramide Chemical compound N1C(N[N+](=O)[O-])=NC(=O)C(CC=2C=NC=CC=2)=C1 RHHFNUQDIRYPSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 6
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WAIHMWWSWLOHNH-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-2-ylmethylsulfanyl)ethanamine Chemical compound NCCSCC1=NC=CS1 WAIHMWWSWLOHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- WIYSTOBNCJBCKL-UHFFFAOYSA-N n-(6-oxo-1h-pyrimidin-2-yl)nitramide Chemical compound [O-][N+](=O)NC1=NC(=O)C=CN1 WIYSTOBNCJBCKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCCXSTMOFAXKAF-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(5,6-dimethylpyridin-3-yl)methyl]-6-oxo-1h-pyrimidin-2-yl]nitramide Chemical compound N1=C(C)C(C)=CC(CC=2C(NC(N[N+]([O-])=O)=NC=2)=O)=C1 WCCXSTMOFAXKAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-(4-hydroxybutyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCCO)C3=CC=CC=C3C2=C1 UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- RHOIVJHCCZBVSO-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(6-methoxypyridin-3-yl)methyl]-6-oxo-1h-pyrimidin-2-yl]nitramide Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1CC1=CN=C(N[N+]([O-])=O)NC1=O RHOIVJHCCZBVSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- BKTHTLOKUUJKDF-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methanol Chemical compound COC1=CC=NC(CO)=C1OC BKTHTLOKUUJKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHJYNLSDUKIRKX-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound COC1=CC=NC(CSCCN)=C1OC QHJYNLSDUKIRKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEJHNAWMJMJMCZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5,6-dimethylpyridine-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=C(Cl)N=C1C ZEJHNAWMJMJMCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYVPJDZJIHOUHA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5,6-dimethylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=C(Cl)N=C1C BYVPJDZJIHOUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VOCKNCWQVHJMAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=N1 VOCKNCWQVHJMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZAZWLSRKMDRNS-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine-4-carbonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=N1 NZAZWLSRKMDRNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYHSQVMHSFXUOA-UHFFFAOYSA-N 2-methylthiouracil Chemical class CSC1=NC=CC(O)=N1 UYHSQVMHSFXUOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1O IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMVFRRJTPKYVAY-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound COC1=CC=[N+]([O-])C(C)=C1OC UMVFRRJTPKYVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-M 3-ethoxy-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC([O-])=O HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- XMLZZXNLTIVKDH-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxypyridin-2-yl)butan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CN=C1CCCCN XMLZZXNLTIVKDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUGNNHLZTBPABI-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethyl-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC=1C=C(C#N)C(=O)NC=1C BUGNNHLZTBPABI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTAIEPPAOULMFY-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridine-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=N1 CTAIEPPAOULMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDXSJGDDABYYJV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethanol Chemical compound CCO.CC(O)=O CDXSJGDDABYYJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGLRWOREQVWOBQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(5,6-dimethylpyridin-3-yl)methyl]-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C=O)CC1=CN=C(C)C(C)=C1 KGLRWOREQVWOBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYKMWZAVCXVYJJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-formyl-3-(2-methoxypyridin-4-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C=O)CC1=CC=NC(OC)=C1 IYKMWZAVCXVYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKDRIMJQGBNOKF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-formyl-3-(3-methoxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C=O)CC1=CC=CC(OC)=C1 YKDRIMJQGBNOKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHHUXKYMQGCHOW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-formyl-3-(6-methoxypyridin-3-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C=O)CC1=CC=C(OC)N=C1 MHHUXKYMQGCHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIOWETJNAPDAGC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-formyl-3-(6-methylpyridin-3-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C=O)CC1=CC=C(C)N=C1 IIOWETJNAPDAGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIZPHBQJELHISO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-formyl-3-(furan-2-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C=O)CC1=CC=CO1 MIZPHBQJELHISO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MACWDTCUMSMDNU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-formyl-3-naphthalen-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(C(=O)OCC)C=O)=CC=CC2=C1 MACWDTCUMSMDNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCRKORXUYDWWKU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-methoxypyridin-2-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC(OC)=CC=N1 ZCRKORXUYDWWKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZURUNHBLOGXHCQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(5,6-dimethylpyridin-3-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CN=C(C)C(C)=C1 ZURUNHBLOGXHCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYWJJYWOBGZKHP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-methoxypyridin-3-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=C(OC)N=C1 QYWJJYWOBGZKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPQKGGCHMZDTBL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-methylpyridin-3-yl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC1=CC=C(C)N=C1 UPQKGGCHMZDTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZABMIGDVOIATQB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-methylpyridin-3-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=C(C)N=C1 ZABMIGDVOIATQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- UEYJDXWECYSBCN-UHFFFAOYSA-N n-[5-(furan-2-ylmethyl)-6-oxo-1h-pyrimidin-2-yl]nitramide Chemical compound O=C1NC(N[N+](=O)[O-])=NC=C1CC1=CC=CO1 UEYJDXWECYSBCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGWDKSNKGFBHBZ-UHFFFAOYSA-N n-[5-(naphthalen-1-ylmethyl)-6-oxo-1h-pyrimidin-2-yl]nitramide Chemical compound O=C1NC(N[N+](=O)[O-])=NC=C1CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 QGWDKSNKGFBHBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKQFGDMUBKODDI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(3-methoxyphenyl)methyl]-6-oxo-1h-pyrimidin-2-yl]nitramide Chemical compound COC1=CC=CC(CC=2C(NC(N[N+]([O-])=O)=NC=2)=O)=C1 PKQFGDMUBKODDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLXSIHLNPYRFFN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;methanol Chemical compound OC.C1COCCO1 VLXSIHLNPYRFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008081 1H-pyrimidin-4-ones Chemical class 0.000 description 1
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWKXDPPQCVWXAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-carbaldehyde Chemical compound O1CCOC2=CC(C=O)=CC=C21 CWKXDPPQCVWXAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNEYACZYGQIIBD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminobutyl)pyridin-3-amine Chemical compound NCCCCC1=NC=CC=C1N ZNEYACZYGQIIBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYRIKJFWBIEEDH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-3,4-dimethoxypyridine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC1=CC=[NH+]C(CCl)=C1OC YYRIKJFWBIEEDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCHIQCDVOOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-bromopyridin-2-yl)methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound NCCSCC1=NC=CC=C1Br UMCHIQCDVOOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APBNCYNMFCVXTJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound COC1=CC=NC(CSCCN)=C1 APBNCYNMFCVXTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOGVINQCKIBIH-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound CC1=CC=NC(CSCCN)=C1 QAOGVINQCKIBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFHHYHPXXCCGPT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]ethylamino]-5-(pyridin-3-ylmethyl)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound COC1=CC=NC(CSCCNC=2NC(=O)C(CC=3C=NC=CC=3)=CN=2)=C1OC VFHHYHPXXCCGPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLFHRXQCNXZDPU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(4-methoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]ethylamino]-5-(pyridin-3-ylmethyl)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound COC1=CC=NC(CSCCNC=2NC(=O)C(CC=3C=NC=CC=3)=CN=2)=C1 RLFHRXQCNXZDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWKXVRABHPECFZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(4-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]ethylamino]-5-(pyridin-3-ylmethyl)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CC1=CC=NC(CSCCNC=2NC(=O)C(CC=3C=NC=CC=3)=CN=2)=C1 TWKXVRABHPECFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOMLXUCWMNOPU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethylamino]-5-(naphthalen-1-ylmethyl)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound N1C=NC(CSCCNC=2NC(=O)C(CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CN=2)=C1C MWOMLXUCWMNOPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROQJWJJTTQDQJY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethylamino]-5-(pyridin-3-ylmethyl)-1h-pyrimidin-6-one;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.N1C=NC(CSCCNC=2NC(=O)C(CC=3C=NC=CC=3)=CN=2)=C1C ROQJWJJTTQDQJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHHOIVDSZOMSMV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]propylamino]-5-(pyridin-3-ylmethyl)-1h-pyrimidin-6-one;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.N1C=NC(CSCCCNC=2NC(=O)C(CC=3C=NC=CC=3)=CN=2)=C1C KHHOIVDSZOMSMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQPGNVZPWILKRA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-aminopyridin-2-yl)butylamino]-5-(pyridin-3-ylmethyl)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound NC1=CC=CN=C1CCCCNC(NC1=O)=NC=C1CC1=CC=CN=C1 HQPGNVZPWILKRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABCJEIPDYNMNCD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)butylamino]-5-(pyridin-3-ylmethyl)-1H-pyrimidin-6-one trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.N1C=NC(CCCCNC=2NC(=O)C(CC=3C=NC=CC=3)=CN=2)=C1C ABCJEIPDYNMNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXBTPFMCTXCRD-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-4-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C#N)=CC=N1 QRXBTPFMCTXCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVFLHZRMYHJYKA-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound OC1=CC=NC([N+]([O-])=O)=N1 QVFLHZRMYHJYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=C(O)C(O)=C1 PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- FPKQNDZQVDBFLK-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-thiazol-2-yl)propan-1-amine Chemical compound NCCCC1=NC=CS1 FPKQNDZQVDBFLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHDFTEVCMVTMSP-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-5-yl)propan-1-amine Chemical compound NCCCC1=CN=CN1 IHDFTEVCMVTMSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSJHHJFVPZUSRJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-5,6-dimethylpyridin-3-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound CC1=CC(C=CC(O)=O)=C(Cl)N=C1C OSJHHJFVPZUSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHRYWOAASMAMDC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpyridin-4-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound CC1=CC(C=CC(O)=O)=CC=N1 RHRYWOAASMAMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAZIAOCXVZMCCR-UHFFFAOYSA-N 3-(6-methylpyridin-3-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=N1 OAZIAOCXVZMCCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSHKYEMIHVMDTH-UHFFFAOYSA-N 3-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]propan-1-amine Chemical compound CC=1N=CNC=1CSCCCN MSHKYEMIHVMDTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJEYWIPRJYQEQT-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-methyl-4-nitro-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=C(F)C([N+]([O-])=O)=CC=[N+]1[O-] YJEYWIPRJYQEQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKERYJZDTINJGP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropyridin-2-yl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCC1=NC=CC=C1Cl OKERYJZDTINJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFZLAEXVWQCHMU-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)butan-1-amine Chemical compound CC=1NC=NC=1CCCCN XFZLAEXVWQCHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- UEVABMBUZNGYQI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxypyridine-2-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=NC(C=O)=C1 UEVABMBUZNGYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IEXLKRXFLWBFFK-UHFFFAOYSA-N 5-(furan-2-ylmethyl)-2-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethylamino]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound N1C=NC(CSCCNC=2NC(=O)C(CC=3OC=CC=3)=CN=2)=C1C IEXLKRXFLWBFFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFKBSETYEIUAGF-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-methoxyphenyl)methyl]-2-[2-(1,3-thiazol-2-ylmethylsulfanyl)ethylamino]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound COC1=CC=CC(CC=2C(NC(NCCSCC=3SC=CN=3)=NC=2)=O)=C1 FFKBSETYEIUAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGKPDXUUNUWOKX-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methoxypyridin-2-yl)methyl]-2-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethylamino]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound COC1=CC=NC(CC=2C(NC(NCCSCC3=C(NC=N3)C)=NC=2)=O)=C1 CGKPDXUUNUWOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLLITMCLLQOSJE-UHFFFAOYSA-N 5-[(5,6-dimethylpyridin-3-yl)methyl]-2-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethylamino]-1h-pyrimidin-6-one;hydrate Chemical compound O.N1C=NC(CSCCNC=2NC(=O)C(CC=3C=C(C)C(C)=NC=3)=CN=2)=C1C DLLITMCLLQOSJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLJWCSIIIOZBBH-UHFFFAOYSA-N 5-[(5,6-dimethylpyridin-3-yl)methyl]-2-[4-(3-methoxypyridin-2-yl)butylamino]-1h-pyrimidin-6-one;dihydrate Chemical compound O.O.COC1=CC=CN=C1CCCCNC(NC1=O)=NC=C1CC1=CN=C(C)C(C)=C1 LLJWCSIIIOZBBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAMWNDJMJLZNMI-UHFFFAOYSA-N 5-[(6-methoxypyridin-3-yl)methyl]-2-[2-(1,3-thiazol-2-ylmethylsulfanyl)ethylamino]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1CC(C(N1)=O)=CN=C1NCCSCC1=NC=CS1 LAMWNDJMJLZNMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCLOXAGXIAOBGU-UHFFFAOYSA-N 5-[(6-methoxypyridin-3-yl)methyl]-2-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethylamino]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1CC(C(N1)=O)=CN=C1NCCSCC1=C(C)NC=N1 GCLOXAGXIAOBGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYAQAFVHRSAG-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridine-3-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=N1 DFPYAQAFVHRSAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMWMEIWYPWVABQ-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridine-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=N1 IMWMEIWYPWVABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYKUTYVLUNEENH-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CN=C1CCCCNC1=CC(=N)C(CC=2C=NC=CC=2)=CO1 Chemical compound COC1=CC=CN=C1CCCCNC1=CC(=N)C(CC=2C=NC=CC=2)=CO1 LYKUTYVLUNEENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLVJHYZTVVFWMH-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.Cl.N1=CC(=CC=C1)CC=1C(NC=NC1)=O Chemical compound Cl.Cl.Cl.N1=CC(=CC=C1)CC=1C(NC=NC1)=O MLVJHYZTVVFWMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWIWZQQFSTZZIG-UHFFFAOYSA-N Ethyl 2-furanpropionate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=CO1 OWIWZQQFSTZZIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCSPRIRQYWXRW-UHFFFAOYSA-N Icotidine Chemical compound COC1=CC=CN=C1CCCCNC(NC1=O)=NC=C1CC1=CC=C(C)N=C1 GJCSPRIRQYWXRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 101150002418 cpi-2 gene Proteins 0.000 description 1
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097265 cysteamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- RRJNYAPHKZOXTM-UHFFFAOYSA-N dimethyl ethane-1,2-disulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)CCS(=O)(=O)OC RRJNYAPHKZOXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- ODVAHXXEWDFYCX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-formyl-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C=O)CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 ODVAHXXEWDFYCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFPIPAREYAMJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-formyl-3-pyridin-3-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C=O)CC1=CC=CN=C1 SFPIPAREYAMJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYBWQZGGKFGQLB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 AYBWQZGGKFGQLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKUZROGLCCUHCK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-methoxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=CC(OC)=C1 JKUZROGLCCUHCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXDFIZZHXWBM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-methoxypyridin-3-yl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC1=CC=C(OC)N=C1 IQXXDFIZZHXWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YREBQYMNCJOFML-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-naphthalen-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(CCC(=O)OCC)=CC=CC2=C1 YREBQYMNCJOFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- HNENOFQWYYKDAP-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxo-1h-pyrimidin-6-yl)nitramide Chemical class [O-][N+](=O)NC=1C=CNC(=O)N=1 HNENOFQWYYKDAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQMAWIRHGSHHPQ-UHFFFAOYSA-N n-[5-(2-methoxypyridin-4-yl)-6-oxo-1h-pyrimidin-2-yl]nitramide Chemical compound C1=NC(OC)=CC(C=2C(NC(N[N+]([O-])=O)=NC=2)=O)=C1 VQMAWIRHGSHHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYSDJZQYNYDJBU-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(2-methoxypyridin-4-yl)methyl]-6-oxo-1h-pyrimidin-2-yl]nitramide Chemical compound C1=NC(OC)=CC(CC=2C(NC(N[N+]([O-])=O)=NC=2)=O)=C1 DYSDJZQYNYDJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWBSLRQDOHBJPQ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(6-methylpyridin-3-yl)methyl]-6-oxo-1h-pyrimidin-2-yl]nitramide Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1CC1=CN=C(N[N+]([O-])=O)NC1=O KWBSLRQDOHBJPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBBMUXNATHOAFT-UHFFFAOYSA-N n-[6-oxo-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1h-pyrimidin-2-yl]nitramide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(NC(N[N+]([O-])=O)=NC=2)=O)=C1 JBBMUXNATHOAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005495 pyridazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
"Fremgangsmåte for fremstilling av
2-aminopyrimidoner"
Foreliggende oppfinnelse gjelder fremgangsmåte, for fremstilling av 2-aminopyrimidoner som har histamin -antagonist-aktivitet, og en fremgangsmåte for fremstilling av nye mellomprodukter for anvendelse i den første fremgangsmåten.
I DE off.skrifter 2.643.670 og 2.658.267 er det beskrevet spesielle fremgangsmåter for fremstilling.av 2-aminopyrimidoner som omfatter å omsetta et amin med et pyrimidon som har en lavere alkyltio-, benzyltio- eller halogen-gruppe i 2-stilling. Søkerne har funnet at en bedre fremgangsmåte for fremstilling av disse 2-aminopyrimidoner er å omsette et amin med et pyrimidon som har en nitroaminogruppe i 2-stilling.
Ifølge oppfinnelsen er det tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av et 2-aminopyrimidon med struktur 1:
hvori Het er en nitrogen-holdig 5- eller 6-leddet, helt umettet heterocyklisk gruppe som eventuelt er substituert med en eller flere lavere alkyl-, trifluofmetyl-, halogen-, hydroksy, lavere alkoksy- eller amino-grupper, hvilke grupper kan være like eller forskjellige, m er 0 eller 1, Y er metylen, oksygen eller svovel, n er 2 eller 3; Z er hydrogen eller lavere alkyl (fortrinnsvis
metyl) ; A er C^-C^-alkylen eller - (CH2) p-W (CH2) - hvor W er oksygen eller svovel og summen av p og q er 1 til 4 og B er hydrogen, metyl, C3-C6-cykloalkyl, en heteroarylr-gruppe eventuelt substituert med en eller flere (som kan være like eller forskjellige) lavere alkyl- eller lavere alkoksy-grupper, eller B er en naftyl, 5- eller 6-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksinyl)- eller en 4- eller
5-(1,3-benzodioksolyl)-gruppe, eller en fenylgruppe eventuelt substituert med en eller flere (som kan være like eller forskjellige) lavere alkyl-, lavere alkoksy-, halogen-, aryl(lavere alkoksy)-(fortrinnsvis benyloksy), hydroksy-, lavere alkoksy-lavere alkoksy-, trifluormetyl-, di(lavere alkyl) amino-, fenoksy-, halogenfenoksy-, lavere alkoksyfenoksy-, fenyl-, halogenfenyl- eller lavere alkoksy-fenylgrupper;karakterisert vedat et amin med struktur 2, hvori Het, m, Y og n er som definert for struktur 1, omsettes med et 2-nitroaminopyrimidon med struktur 3, hvori Z, A og B er
som definert for struktur 1. En fenolisk hydroksygruppe kan om ønsket beskyttes under reaksjonen og deretter regenereres. Eksempler på hydroksybeskyttende grupper er metoksymetyl, metyltiometyl, tetrahydropyranyl, benzyl, acyl og lavere alkyl.
I beskrivelsen menes med uttrykkene "lavere alkyl" og "lavere alkoksy" alkyl- og alkoksy-grupper som kan være lineære eller forgrenede og som inneholder 1 til 4 karbonatomer. Spesielle lavere aJLkylgrupper er metyl, etyl, 1-propyl og 2-propyl. Spesielle lavere alkoksygrupper er metoksy, etoksy, 1-propoksy og 2-propoksy.
Eksempler på heterocykliske forbindelser av gruppen Het er imidazol, pyridin, tiazol, isotiazol, oksazol, isoksazol, triazol og tiadiazol. Fortrinnsvis forbindes gruppen Het med (CPI2)mved hjelp av et karbonatom i den heterocykliske gruppen som ligger nær et nitrogenatom. Eksempler på gruppen Het er 2- eller 4-imidazolyl eventuelt substituert med lavere alkyl (fortrinnsvis metyl), halogen (fortrinnsvis klor eller brom), trifluormetyl eller hydroksymetyl, 2-pyridyl eventuelt substituert med en eller flere (som kan være like eller forskjellige) lavere alkyl-(fortrinnsvis metyl), lavere alkoksy-(fortrinnsvis metoksy), halogen-(fortrinnsvis klor eller brom) , amino- eller hydroksy-grupper, 2-tiazolyl, 3-isotiazolyl eventuelt substituert med klor eller brom, 3-(l,2,5)-tiadiazolyl eventuelt substituert med klor eller brom, eller 2-(5-amino-l,3,4-tiadiazolyl) . Spesielle Het-grupper er 5-metyl—4-imidazolyl, 5-brom-4-imidazolyl, 2-pyridyl, 3-metyl-2-pyridyl, 3-metoksy-2-pyridyl, 3-etoksy-2-pyridyl, 3,4-dimetoksy-2- pyridyl, 3-fluor-2-pyridyl, 3-klor-2-pyridyl, 3-brom-2-pyridyl, 3- jod-2-pyridyl, 3-brom-4-metyl-2-pyridyl og 2-tiazolyl. Eksempler på heteroarylgrupper B er pyridyl, furyl, tienyl, tiazolyl, oksazolyl, isotiazolyl, imidazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazyl, tiadiazolyl, kinolyl, isokinolyl, 5,6,7,8-tetrahydrokinolyl, 1,3-dioksolopyridyl, benzimidazolyl og benz-tiazolyl. Spesielle heteroarylgrupper er 2-furyl, 2-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-tiazolyl, 2-imidazolyl, 2-pyrimidyl, 2-pyrazyl, 3-pyridazyl, 3-kinolyl og 1-isokinolyl eventuelt substituert med en eller flere lavere alkyl- eller lavere alkoksy-grupper. Spesifikke heteroarylgrupper er 2-furyl, 3-pyridyl, 6-metyl-^-3-pyridyl, 5 , 6-dimetyl-3-pyridyl, 6-metoksy-3-pyridyl, 2-metoksy-4-pyridyl og 4-metoksy-2-pyridyl.
Spesifikke substituerte fenylgruppe B er 3-klor- . fenyl, 3,4-diklorfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 3,4-di-metoksyfenyl og 3,4,5-trimetoksyfenyl.
Spesifikke betydninger av A er metylen, 1,1-etandiyl (-CHCH3-) , 1,2-etandiyl (-CH2CH2-) , 1, 3-propandiyl (-CH2C<H>2C<H>2-) og oksymetyl (-OCH2-) .
Reaksjonen kan utføres ved forhøyet temperatur i fra-vær av løsningsmiddel, f.eks. ved 80 til 170, fortrinnsvis 120 til 140, °C, eller i.et løsningsmiddel ved forhøyet temperatur, f.eks. ved tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen. Val-get av løsningsmiddel påvirkes av løselighetegenskapene for reaktantene. Fortrinnsvis er løsningsmidlet pyridin, et pikolin eller blandinger av pikoliner, en lavere alkanol, fortrinnsvis etanol eller 1-propanol, en vandig blanding av en lavere alkanol, 1,2-etandiol, et keton, f.eks. aceton eller 2-butanon, eller et polart, aprotisk løsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosforamid, sulfolan, acetonitril eller nitrometan. Spesielt foretrukket utføres reaksjonen i til-bakeløpende etanol, tilbakeløpende 1-propanol eller tilbakeløpende pyridin.
Det brukes fortrinnsvis ca. ekvimolare mengder av reaktantene, selv om et overskudd, f.eks. et-svakt overskudd på fra 1,1 til 1,5 molekvivalenter eller et større overskudd på fra 1,5 til 4 molekvivalenter av en av reaktantene kan brukes. Dersom det brukes et overskudd av en reaktant, så brukes fortrinnsvis et overskudd av aminet med struktur 2. Et overskudd av en av reaktantene kan foreligge ved starten av reaksjonen eller kan tilset-tes i løpet av reaksjonen.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med et bredt område av struk-turer som har histamin H2-antagonistisk aktivitet. Mange av forbindelsene med struktur 1 er i DE off.skrifter 2.643.670 og 2.658. 267 angitt å ha histamin H-j_- og H2-antagonist-aktivitet og i DE off.skrift 2.421.548 å ha histamin H2-antagonist-aktivitet. Histamin H2-antagonister og forbindelser som har histamin H-^- ogH2-antagonist-aktivitet er nyttige som inhibitorer mot mavesyreut-skillelse, som anti-inflammatoriske midler og som midler som in-hiberer virkningen av histamin på blodtrykket.
Fremgangsmåten,ifølge oppfinnelsen er spesielt bruk-bar ved fremstilling av forbindelser med struktur 1 hvori Het er en 2-tiazolyl-, 5-metyl-4-imidazolyl-, 5-brom-4-imidazolyl-, 3-brom-2-pyridyl-, 3-klor-2-pyridyl-, 3-metoksy-2-pyridyl- eller 3-hydroksy-2-pyridyl-gruppe, og hvori m er 1 og n er 2.
Spesielt er fremgangsmåten anvendbar ved fremstilling av: (a) 2-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etylamino]-5-(3-metoksybenzyl)-4-pyrimidon (b) 2-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etylamino]-5-(5-(1,3-benzodioksolyl)metyl)-4-pyrimidon (c) 2-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etylamino]-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon (d) 2-[4-(3-metoksy-2-pyridyl)butylamino]-5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon og (e) 2-[4-(3-metoksy-2-pyridyl)butylamino]-5-(3-pyridyl-metyl)-4-pyrimidon
Forbindelsene med strukturene 1 og 3 er vist og beskrevet som 4-pyrimidon-derivater og disse derivater foreligger i likevekt med de tilsvarende 6-pyrimidon-tautomerene, og pyrimidin-ringen kan også eksistere i følgende tautomere former:
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan generelt ut-føres ved lavere temperaturer eller ved liknende temperaturer med kortere reaksjonstider når den sammenliknes med fremgangsmåten som innbefatter forflytning av en metyltiogruppe, og vanligvis oppnås renere produkter med bedre utbytter.. Mellomproduktene med struktur 3 kan fremstilles lettere enn de tilsvarende 2-metyltio-4-pyrimidoner idet de første forbindelsene kan fremstilles direkte fra en 13-oksoester uten et alkyleringstrinn. Denne fremgangsmåte som innbefatter et 2-nitroamino-4-pyrimidon er fordelaktig når den sammenliknes med den tilsvarende fremgangsmåte som innbefatter et 2-metyltio-4-pyrimidon, idet det med den første fremgangsmåte kan brukes et salt av aminet med struktur 2, f.eks. et hydroklorid,
med en ekvivalent av en base, f.eks. natrium-etoksyd, mens det er funnet at den siste fremgangsmåte ikke går tilfredsstillende når det brukes et salt av aminet med struktur 2 og en ekvivalent base.
Fremgangsmåten'ifølge oppfinnelsen er fordelaktig når den sammenliknes med den tilsvarende fremgangsmåte hvori et lavere alkylmerkaptan eller benzylmerkaptan forflyttes idet det unngås generering av flyktige forbindelser med ubehagelig lukt. Forflytning av en 2-nitroamino-gruppe genererer vann og nitrogenoksyd.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen som bruker et 2-nitro-4-pyrimidon er fordelaktig når den sammenliknes med den tilsvarende fremgangsmåte som bruker et 2-halogen-4-pyrimidon idet en hydrohalogensyre genereres under den siste reaksjon og dette nød-vendiggjør tilsetning av ytterligere base eller bruk av et overskudd av aminet med struktur 2, og 2-halogen-4-pyrimidon-mellomproduktene er vanskeligere å fremstille siden de krever et ytterligere diazoteringstrinn.
2-Nitroamino-4-pyrimidonene med struktur 3 kan fremstilles ved å omsette en fl-oksoester med struktur 4 (hvor R er lavere alkyl) og nitroguanidin. Når Z er hydrogen kan13-okso-esteren med struktur 4 brukes i form av en hemiacetal av en lavere alkanol.
Fortrinnsvis utføres denne reaksjon i nærvær av en base, f.eks. et alkaljmetallhydroksyd eller lavere alkoksyd, natriumhydrid eller et kvartært ammoniumhydroksyd, f.eks. benzyltri-metylammoniumhydroksyd. Fortrinnsvis er basen natriumhydroksyd, natriumetoksyd eller natrium-metoksyd, og fortrinnsvis brukes 2 molekvivalenter av en av disse baser. Fortrinnsvis utføres denne reaksjon i en lavere alkanol, f.eks. metanol, etanol eller 1-propanol, i en vandig blanding av en lavere alkanol eller i dimetylformamid. Denne reaksjon utføres fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, f.eks. ved kokepunktet for reaksjonsblandingen, men en-hver temperatur ved hvilken reaksjonen går med akseptabel hastig-het kan brukes.Nitroguanidin selges vanligvis i våt tilstand (f.eks. inneholdende 17 til 25 vekt% vann) og kan brukes i våt eller i tørr tilstand.
Oppfinnelsen tilveiebringer også nye 2-nitroamino-4-pyrimidoner av spesiell nytte ved fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene med struktur 1. Disse 2-nitroamino-4-pyrimidoner er de med struktur 3 hvor B er en hetero-arylgruppe eventuelt substituert med en eller flere (som kan være like eller forskjellige) av gruppene lavere alkyl og lavere alkoksy, eller B er en naftyl, 5- eller 6-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksinyl)- eller en 4- eller 5-(1,3-benzodioksolyl)-gruppe, eller en fenylgruppe substituert med en eller flere (som kan være like eller forskjellige) lavere alkyl-, lavere alkoksy-, halogen-, aryl(lavere alkoksy)- (fortrinnsvis ben-zyloksy), hydroksy-, lavere alkoksy-lavere alkoksy-, trifluormetyl-, di(lavere alkyl)amino-, fenoksy-, halogenfenoksy-, lavere alkoksyfenoksy-, fenyl-, halogenfenyl- eller lavere alkoksyfenyl-grupper. Fortrinnsvis er A metylen og B er 3-pyridyl, 6-metyl-3-pyridyl, 5,6-dimetyl-3-pyridyl, 6-metoksy-3-pyridyl, 2-metoksy-4-pyridyl, 4-metoksy-2-pyridyl, 3-metoksyfenyl, 6-(2,3-dihydrobenzodioksinyl) eller 5-(1,3-benzodioksolyl), idet disse mellomprodukter gir forbindelser med struktur 1 med spesielt nyttig aktivitet, og spesielt foretrukket er B 6-metyl-3-pyridyl, 5,6-dimetyl-3-pyridyl eller 6- metoksy-3-pyridyl. Vanligvis kan mellomproduktene med struktur 3 lett renses ved omkrystallisasjon og er stabile når de lagres ved romstemperatur.
13-Ok soe ste rene med struktur 4 hvor Z er hydrogen kan generelt fremstilles ved formulering av en ester B-A-CH2C02R med et lavere alkylformiat, f.eks. etylformiat, og en sterk base, f.eks.
natriumhydrid i 1,2-dimetoksyetan eller tetrahydrofuran, eller ved å bruke natrium i eter. I denne reaksjon brukes fortrinnsvis minst 1,5 molekvivalenter etylformiat. Fortrinnsvis brukes ca.
to molekvivalenter natriumhydrid. Æ-Oksoesterene med struktur 4 kan anvendes i urenset form ved reaksjonen med nitroguanidin eller de kan i noen tilfeller isoleres og brukes som krystalliske fast-stoffer. fl-Oksoesterene med struktur 4 hvori Z er lavere alkyl kan fremstilles ved alkylering av en acylatester.
Oppfinnelsen illustreres ved hjelp av følgende eksempler, som kommer etter fremstillinger av mellomproduktene. Alle temperaturer er i °c.
Fremstilling 1.
i) En blanding av 6-metylpyridin-3-karboksaldehyd (51,57
g), malonsyre (44,30 g), piperidin (6 ml) og pyridin (300 ml) ble omrørt ved 100° i 3 timer og fikk kjøle seg ned. Blandingen ble
inndampet til tørrhet, vann ble tilsatt til resten og faststoffet ble avfiltrert og omkrystallisert fra etanol-eddiksyre for å gi 3-(6-mety1-4-pyridyl)-akrylsyre (41,25 g), smp. 213,5-215,5°.
ii) En omrørt blanding av 3-(6-metyl-3-pyridyl)akrylsyre (50,70 g), tørr etanol (350 ml) og konsentrert svovelsyre (25 ml) ble omrørt under tilbakeløp i 18 timer og etanol { rv 250 ml) ble fjernet ved fordampning. Resten ble helt i is-vandig ammoniakk og blandingen ble ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble vasket med vann og inndampet til en olje som krystalliserte ved henstand for å gi etyl-3-(6-metyl-3-pyridyl)akrylat, smp. 36-37°.
iii) Etyl-3-(6-metyl-3-pyridyl)akrylat (60,36 g) ble hydrogenert i etanol ved 35° og 355 kPa ved å bruke palladium-på-kull-katalysator (10%, 1,0 g).Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet for å gi etyl-3-(6-metyl-3-pyridyl)propionat som en olje.
iv) En blanding av etyl-3-(6-metyl-3-pyridyl)propionat (1,31 g) og etylformiat (7,43 g) ble tilsatt dråpevis til en om-rørt suspensjon av natriumhydrid (50%-ig dispersjon i olje, 4,07
g) i tørt 1,2-dimetoksyetan (24ml) holdt ved 0°.Blandingen fikk varme seg opp til romstemperatur, omrørt over natten og helt i
is-vann (300 g). Blandingen ble ekstrahert med eter, den vandige fasen ble justert til pH 5,4 med saltsyre, og faststoffet som skilte seg ut, ble oppsamlet for å gi etyl-2-formyl-3-(6-metyl-3-pyridyl)propionat (10,5 g, 70%), smp. 142-4°.
Fremstilling 2.
i) En blanding av etylformiat (111 g) og 2-butanon (108
g) ble tilsatt dråpevis til en omrørt blanding av natriumhydrid i olje (50% vekt/vekt, 72 g) i tørt 1,2-dimetoksyetan og blandingen
fikk stå over natten. Eter (800 ml) ble tilsatt og faststoffet (101 g) ble avfiltrert. Cyanoacetamid (69,5 g), piperidinacetat (fremstilt ved tilsetning av piperidin til eddiksyre (7 ml) og vann (18 ml) inntil blandingen ble basisk) og vann (400 ml) ble tilsatt til dette faststoff og blandingen ble oppvarmet under til-bakeløp i 2 timer og tillatt å kjøles ned. Blandingen ble surgjort med eddiksyre og det faststoff som falt ut ble omkrystallisert fra vandig etanol for å gi 3-cyano-5,6-dimetyl-2-hydroksy-pyridin (43,5 g) .
ii) En intim blanding av 3-cyano-5,6-dimetyl-2-hydroksy-pyridin (42 g) og fosforpentaklorid (81 g) ble oppvarmet til 140-160 o i 2 timer. Fosforylklo'rid ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og is-vann (500 g) ble tilsatt til resten. Blandingen ble justert til pH 7 med vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble inndampet til en olje som ble krystallisert fra eter-petroleter (kp. 60-80°) for å gi 2-klor-3-cyano-5,6-dimetylpyridin (25,3 g), smp. 83-7 o.
iii) En blanding av 2-klor-3-cyano-5,6-dimetylpyridin (21,5 g), semikarbazid-hydroklorid (24,0 g), natriumacetat (42,3 g), vann (225 ml) og metanol (475 ml) ble hydirogenert ved 344 kPa ved 50° under anvendelse av Raney nikkel-katalysator (5 g).Blandin-gen ble tilsatt til vann (750 ml) og filtrert. Det avfiltrerte faststoff ble suspendert i vann (130 ml) og konsentrert saltsyre (70 ml) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 100° i 1 time;
formalin (40%vekt/vekt, 120 ml) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 100° i ytterligere 0,5 time og tillatt å avkjøles. Natriumacetat (95.g) og vann (250 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med eter og ekstraktene ble vasket med 5%-ig, vandig natriumkarbonat og inndampet for å gi 2-klor-5,6-dimetyl-3-pyridinkarboksaldehyd (13,24 g, 60%), smp. 69-70°.
iv) En blanding av 2-klor-5,6-dimetyl-3-pyridinkarboksal-dehyd (16,85 g), malonsyre (11,45 g), piperidin (10ml) og pyridin (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time og inndampet til en olje. Denne olje ble oppløst i natriumhydroksydløsning og ble ekstrahert med kloroform, den resterende vannfase ble surgjort
med saltsyre og ekstrahert med kloroform. De andre kloroformekstraktene ble vasket med vann og inndampet for å gi 3-(2-klor-5,6-dimetyl-3-pyridyl)akrylsyre (18,3 g, 87%), smp. 150-8°. Denne syre ble forestret ved å anvende etanol og svovelsyre for å gi
o
etylesteren, smp. 85-8 .
v) Etylesteren (32,7 g) i etanol (500 ml) ble hydrogenert ved 25-30° og 344 kPa ved å bruke palladium-på-trekull-katalysator (5%, 3 g). Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet til en olje som ble fordelt mellom kloroform og 2n saltsyre. Den vandige fase ble gjort basisk.med vandig natriumhydroksyd, ekstrahert med kloroform og kloroformekstraktene ble inndampet for å gi etyl-3-(5,6-dimetyl-3-pyridyl)propionat (21,8 g, 80%) som en olje.
vi) Reaksjon mellom etyl-3-(5 ,6-dimetyl-3-pyridyl) propionat og etylformiat og natriumhydrid i dimetoksyetan ved romstemperatur ga etyl-3-(5,6-dimetyl-3-pyridyl)-2-formylpropionat, smp.
o
148-9 .
Fremstilling 3
i) 2-Klor-4-cyanopyridin (115,5 g) i metanol-dioksan (1:1, 850 ml) ble tilsatt til en løsning av natrium-metoksyd (fremstilt fra 20,8 g natrium) i metanol (285 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer og så tillatt å avkjøles. Blandingen ble filtrert og filtratvolumet ble redusert ved inndamp-ning til 200 ml og vann (400 ml) ble tilsatt. Det faststoff som
falt ut ble avfiltrert for å gi 2-metoksy-4-cyanopyridin (57,2 g, 51%) , smp. 93-95,5 .
ii) En blanding av 2-metoksy-4-cyanopyridin (57,2 g), semikarbazid-hydroklorid (71,24 g) , natriumacetat (69,86 g) , etanol (1200 ml) og vann (370 ml) ble hydrogenert ved 344 kPa ved bruk av Raney nikkel-katalysator (1,0 g).Blandingen ble inndampet til et volum på 450 ml, vann (900 ml) ble tilsatt og blandingen fikk stå ved 0° over natten. Blandingen ble filtrert og den
faste rest ble vasket med vann og så oppløst i 10%-ig saltsyre (9 50 ml). Formaldehydløsning (36% vekt/volum, 420 ml) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet i 30 minutter, tillatt å avkjøles og tilsatt til en løsning av natriumacetat (290 g) i vann (840 ml).Blandingen ble ekstrahert med eter og de kombinerte ekstrakter ble suksessivt vasket med vandig kaliumkarbonat og vann og ble tørket og inndampet for å gi 2-metoksypyridin-4-karboksaldehyd (20,53 g, 35%), smp. 33-35°. En prøve som ble omkrystallisert fra petrol-
eter hadde smp. 3 3-36°.
iii) Kondensasjon av 2-metoksypyridin-4-karboksaldehyd med malonsyre med etterfølgende forestring og hydrogenering ved 344 kPa og formylering av produktet med etylformiat og natriumhydrid ga etyl-2-formyl-3-(2-metoksy-4-pyridyl)propionat som en olje.
Fremstilling 4. Erstatning av 2-metoksypyridin^^-karboksaldehyd med 4-metoksypyridin-2-karboksaldehyd i fremgangsmåten i fremstilling 3 ga etyl-3-(4-metoksy-2-pyridyl)propionat som en olje som ble formylert for å gi etyl-2-formyl-3-(4-metoksy-2-pyridylmetyl)pyrimidon.
Fremstilling 5.
i) En blanding av 2-metoksy-5-cyanopyridin (61,26 g), semikarbazid-hydroklorid (76,4 g), natriumacetat (74,92 g), etanol (1300 ml) og vann (400 ml) ble hydrogenert ved 344 kPa under anvendelse av Raney nikkel-katalysator (1,0 g).Blandingen ble inndampet til et volum på. 500 ml, vann (1000 ml) ble tilsatt og blandingen fikk stå ved 0° over natten. Blandingen ble filtrert og faststoffet ble vasket med vann og oppløst i 10%-ig saltsyre (1000 ml). Formaldehydløsning (36% vekt/volum, 450 ml) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet i 15 minutter, tillatt å avkjøles og ble tilsatt til en løsning av natriumacetat (298,5 g) i vann (900 ml). Denne blanding ble ekstrahert med eter (3 x 500 ml) og de kombinerte ekstrakter ble suksesivt vasket med vandig kaliumkarbonat og vann og ble tørket og inndampet for å gi 6-metoksypyridin-3-karboksaldehyd (31,5 g, 50%), smp. 48-9°.
ii) En blanding av 6-metoksypyridin-3-karboksaldehyd (2,34 g) , monoetylmalonat (4., 51 g) , pyridin (12 ml) og piperidin (6 dråper) ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer og ble inndampet til en olje. Denne olje ble fordelt mellom eter og fortynnet, vandig ammoniakk. Det separerte etersjiktet ble vasket med vann og inndampet til en olje som krystalliserte ved henstand for å gi etyl-3-(6-me toksy-3-pyridyl) akrylat (2,8 g, 79%), smp. 49-52°.
iii) Etyl-3-(6-metoksy-3-pyridyl)akrylat (32,33 g) i eta-
o
noi (160 ml) ble hydrogenert ved 344 kPa og 40 ved bruk av palladium-på-kull-katalysator (5%, 0,2 g).Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet for å gi etyl-3-(6-metoksy-3-pyridyl)— propionat (32,7 g) som en olje.
iv) En blanding av etyl-3-(6-metoksy-3-pyridyl)propionat (32,74 g) og etylformiat (17,22 g) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1,5 timer til en omrørt suspensjon av natriumhydrid i olje
(50%, 9,38 g) i 1,2-dimetoksyetan (50 ml) avkjølt til -2°, fikk stå over natten ved romstemperatur og så helt på is.Blandingen ble ekstrahert med eter og den vandige fase ble justert til pH 5 med 2n svovelsyre. En olje ble felt ut og den krystalliserte ved henstand for å gi etyl-2-formyl-3-(6-metoksy-3-pyridyl)-propionat (25,9 g, 70%), smp. 91,5-94°. En prøve som ble omkrystallisert
o
fra vandig etanol hadde smp. 93-4 .
Fremstilling 6.
Etyl-3-(2-furyl)propionat ble omsatt med 1,1 ekviva-lenter etylformiat og 1,0 ekvivalent natriumhydrid i 1,2-dimetoksyetan ved romstemperatur for å gi etyl-2-formyl-3-(2-furyl)propionat som en olje i 75%-ig utbytte.
Fremstilling 7.
En blanding av etyl-3-(3-metoksyfenyl)propionat
(100 g) og etylformiat (37 g) ble tilsatt dråpevis til en blanding av natriumtråd (11 g) i omrørt eter (500 ml) ved 0°. Blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 16 timer og inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i vann og ekstrahert med eter, den ekstraherte vannfase ble justert til pH 4 med saltsyre og ble ekstrahert med eter og eterekstrakten ble inndampet til tørrhet for å gi etyl-2-formyl-3-(3-metoksyfenyl)propionat (46,05 g).
Fremstilling 8.
Etyl-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)propionat ble omsatt med etylformiat og natriumhydrid i 1,2-dimetoksyetan for å gi rått etyl-2-formyl-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)propionat i 44%-ig utbytte.
Fremstilling 9.
2,3-Dihydro-l,4-benzodioksin-6-karboksaldehyd (smp. 41-43°, fremstilt ved å omsette 3,4-dihydroksybenzaldehyd med etandisulfonsyredimetylester og kaliumhydroksyd) ble kondensert med monoetylmalonat i pyridin med piperidin som katalysator for å gi etyl-3-(6-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksinyl)akrylat, smp. 49-53°, som ble redusert med hydrogen og palladium-på-trekull, og produktet ble omsatt med etylformiat og natriumhydrid i 1,2-dimetoksyetan for å gi etyl-2-formyl-3-[6-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksinyl)]-propionat som en olje.
Fremstilling 10.
En blanding av etyl-3-(l-naftyl)propionat (18,01 g) og etylformiat (8,88 g) . ble tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (57%-ig dispersjon i olje, 4,43 g) i 1,2-dimetoksyetan om-rørt ved 5°, og blandingen ble omrørt ved 5° i en time og tillatt
å oppvarmes til romstemperatur. Vann (300 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med kloroform og den gjenværende vandige fase justert til pH 4 med saltsyre.Blandingen ble ekstrahert med eter og ekstraktene inndampet for å gi etyl-2-formyl-3-(l-naftyl)propionat (16,05 g) som en olje.
Fremstilling 11.
i) En løsning av natrium-metoksyd (fra 0,535 g natrium)
i tørr metanol (40 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av 3-fluor-2-metyl-4-nitropyridin-N-oksyd (2 g) i tørr metanol (50 ml) og blandingen b].e omrørt over natten. Ytterligare natrium-metoksyd (fra 0,053 g natrium) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time.Blandingen ble nøytralisert med saltsyre og inndampet til tørrhet. Resten ble ekstrahert med kloroform og ekstrakten ble inndampet til tørrhet for å gi 3,4-dimetoksy-2-metylpyridin-N-oksyd.
ii) Trifluoreddiksyreanhydrid (4,0 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av 3,4-dimetoksy-2-metylpyridin-N-oksyd (1,91 g) i diklormetan (25 ml) og blandingen ble hensatt ved romstemperatur i 8 dager i løpet av hvilken tid trifluoreddiksyreanhydrid (4,77 ml) ble tilsatt i to porsjoner.Blandingen ble inndampet til tørrhet og resten ble renset ved å ekstrahere en kloro-formløsning med vandig natriumbikarbonat og eluering fra silikagel med metanol-kloroform (1:9) for å gi 2-hydroksymetyl-3,4-dimetoksy-pyridin (1,6 g) ..
iii) 2-Hydroksymetyl-3,4-dimetoksypyridin ble omsatt med tionylklorid i kloroform for å gi 2-klormetyl-3,4-dimetoksypyridin-hydroklorid, smp. 158-9° (spaltn.), som ble omsatt med cysteamin-hydroklorid og natrium-etoksyd i etanol for å gi 2-(3,4-dimetoksy-2- pyridylmetyltio)etylamin.
Eksempel 1.
Natrium (1,15 g) ble oppløst i metanol (50 ml), og nitroguanidin (4,7 g) ble tilsatt til den avkjølte løsning. Blandingen ble oppvarmet under.tilbakeløp i 45 minutter, etyl-2-formyl-3- (3-pyridyl)propionat (9,3 g) ble tilsatt porsjonsvis og blandin gen ble oppvarmet under tilbakeløp i 45 timer og inndampet til tørrhet. Vann ble tilsatt til resten og blandingen ble ekstra- . hert med kloroform. Restvannfasen ble justert til pH 5 med eddiksyre, og det faststoff som falt ut ble avfiltrert, vasket og tør-ket for å gi 2-nitroamino-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon, smp. 214,5-216°, i 38%-ig utbytte.
Eksempel 2.
En løsning av etyl-2-formyl-3-(6-metyl-3-pyridyl)-propionat (1,55 g) i metanol (20 ml) ble tilsatt til en omrørt løs-ning av natrium-metoksyd (fra 0,161 g natrium) i metanol (20 ml). Tørket nitroguanidin (0,73 g) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp over natten og inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i vann (50 ml) og løsningen ble ekstrahert med kloroform, og den vandige fase ble justert til pH 5 med eddiksyre. Faststoffet som falt ut ble avfiltrert og omkrystallisert fra metanol-eddiksyre for å gi 2-niéroamino-5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon (0,5 g, 27%), smp. 215-6° (spaltn.).
Eksempel 3.
Nitroguanidin (6,05 g) ble tilsatt til en løsning av natrium-metoksyd (fremstilt fra 1,45 g natrium) i tørr metanol (65 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 0,75 time. Etyl-3-(5,6-dimetyl-3-pyridyl)-2-formylpropionat (14,3 g) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 40 timer og inndampet til tørrhet. Vann (40 ml) ble tilsatt til resten og blandingen ble ekstrahe.rt med kloroform. Den vandige fasen ble justert til pH 6 med saltsyre og det faststoff som skilte seg ut ble avfiltrert og omkrystallisert fra dimetylformamid-etanpl for å gi 5-(5,6-dimetyl-3-pyridylmetyl)-2-nitroamino-4-pyrimidon, smp. 212-3°.
Eksempel 4.
Når nitroguanidin ble omsatt med natriumetoksyd og etyl-3-(4-metoksy-2-pyridyl)propionat i en fremgangsmåte som er lik den som er beskrevet i eksempel 3, ble det oppnådd 2-nitroamino-5-(4-metoksy-2 -pyridylmetyl) pyrimido n, smp. 196-8° (spaltn.), (fra etanol-eddiksyre).
Eksempel 5.
Nitroguanidin (4,7 g) ble tilsatt til en løsning av natrium-metoksyd (fremstilt fra 1,15 g natrium) i metanol (50 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 45 minutter. Etyl-2-formyl-3-(6-metoksy-3-pyridyl)propionat (10,7 g) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer og inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i vann og løsningen ble ekstrahert med kloroform. Den resterende vandige løsning ble justert til pH 5 med eddiksyre, og faststoffet som falt ut ble avfiltrert for å gi 2-nitroamino-5-(6-metoksy-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon, smp. 183,5-186°.
Eksempel 6.
Ved hjelp av en fremgangsmåte som er lik den fra eksempel 5 ga en reaksjon mellom nitroguanidin, natrium-metoksyd og etyl-2-formyl-3-(2-metoksy-4-pyridyl)propionat 2-nitroamino-5-(2-metoksy-4-pyridyl)-4-pyrimidon, smp. 194-5,5° (fra vandig eddiksyre) .
Eksempel 7.
Etyl-2-formyl-3-(2-furyl)propionat (24,0 g, 0,122 mol) ble tilsatt til en blanding av nitroguanidin (12,69 g, 0,122 mol) og natrium-metoksyd (fra 3,09 g, 0,134 mol, natrium) i metanol og blandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer og inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i vann og løsningen ble justert til pH 4 med eddiksyre. Faststoffet som skilte seg ut ble avfiltrert for å gi 2-nitroamino-5-(2-furylmetyl)-4-pyrimidon (17,1 g, 59%). En prøve som ble omkrystallisert fra eddiksyre-metanol og eddiksyre hadde smp. 183-184°.
Eksempel 8.
Etyl-2-formyl-3-(3-metoksyfenyl) propionat (10 g) ble tilsatt dråpevis til en omrørt og kokende blanding av natrium-metoksyd (fra 1,15 g natrium) og nitroguanidin (25% våt, 5,5 g) i metanol (250 ml) og blandingen'ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer og inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i vann (100 ml), løsningen ble ekstrahert med eter og den vandige fase ble justert til pH 4. Det faststoffet som skilte seg ut ble omkrystallisert fra etanol for å gi 2-nitroamino-5-(3-metoksybenzyl)-4-pyrimidon (3,41 g, 29%) , smp. 178-9°.
Eksempel 9.
Rått etyl-2-formyl-3i-( 3 , 4, 5-trimetoksyfenyl) propionat (7,41 g) ble omsatt med nitroguanidin (2,62 g) og natrium-metoksyd i tilbakeløpende metanol i 40 timer for å gi 2-nitroamino-5-(3,4,5-
trimetoksybenzyl)-4-pyrimidon i 13%-ig utbytte.
Eksempel 10.
En løsning av etyl-2-formyl-3-[5-(1,3-benzodioksolyl)]-propionat (7,5 g) i metanol (20 ml) ble tilsatt til natrium-metoksyd i metanol (fremstilt fra 0,689 g natrium og 50 ml metanol); nitroguanidin (3,12 g) ble så tilsatt til den omrørte blanding.Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer og inndampet til en rest som ble oppløst i vann (200 ml) og løsningen ble ekstrahert med kloroform. Den gjenværende vandige fase ble justert til pH 5 med eddiksyre og det hvite faststoff som falt ut ble avfiltrert for å gi 2-nitroamino-5-[5-(1,3-benzodioksolyl)metyl) ]-4-pyrimidon (4,08 g), smp. 200-2 o. En prøve omkrystallisert fra vandig eddiksyre hadde smp. 201,5-2,5°.
Eksempel 11.
Nitroguanidin (11,10 g) ble tilsatt til natrium-metoksyd (fra 2,78 g natrium) i metanol (100 ml) og blandingen ble
oppvarmet under tilbakeløp i 45 minutter. Etyl-2-formyl-3-[6-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksinyl) Jprppionat (21,45 g) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer og inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i vann og løsningen ble ekstrahert med kloroform. Den gjenværende vandige fase ble justert til pH 5 med eddiksyre og det faststoff som falt ut ble avfiltrert for å gi 2-nitroamino-5-[6-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksinyl) ]metyl-4-pyrimidon (14,2 g, 58%), smp. 194-7°. En prøve som ble omkrystallisert fra eddiksyre hadde smp. 207-9 .
Eksempel 12.
Nitroguanidin (9,10 g) ble tilsatt til en løsning av natrium-metoksyd (fra 2,22 g natrium) i metanol (100 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 45 minutter. Etyl-2-formyl-3-(1-naftyl)propionat (16,05 g) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer og inndampet til tørr-het. Resten ble helt i vann og blandingen ble ekstrahert med kloroform og pH for den resterende vandige fase ble justert til pH 4 med eddiksyre. Det faststoff som falt ut ble omkrystallisert fra eddiksyre for å gi 2-nitroamino-5-(1-naftylmetyl)-4-pyrimidon, smp. 226-7°....
Eksempel 13.
En intim blanding av 2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio) - etylamin (0,86 g) og 2-nitroamino-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon (1,24 g) ble oppvarmet ved 130-5° i 11,5 timer. Den kalde resten ble vasket med varmt vann, og så behandlet med hydrogenklorid i etanol og produktet ble omkrystallisert fra etanol-metanol for å
gi 2-[2-(5-metyl-4-imidazolyl-metyltio) etylamino]-5-(3-pyridyl-metyl)-4-pyrimidon-trihydroklorid, smp. 203-5 o, i 75%-ig utbytte.
Eksempler 14 og 15.
Ved å anvende 3-(4-imidazolyl)propylamin og 4-(5-metyl-4-imidazolyl)butylamin, respektive, istedenfor det amin som ble brukt i eksempel 1 og ved bruk av samme molforhold mellom rea-gensene ble det oppnådd 2-[3-(4-imidazolyl)propylamino]-5-(3-pyri-dylmetyl)-4-pyrimidon-trihydroklorid, smp. 208,5-212° (eksempel 14), og 2-[4-(5-metyl-4-imidazolyl)butylamino]-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon-trihydroklorid, smp. 242-6° i 70%-ig utbytte (eksempel 15).
Eksempel 16.
En løsning av 3-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio) propyl-amin (1,64 g) og 2-nitroamino-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon (1,97
g) i pyridin ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer, og pyri-dinet ble fjernet ved fordampning. Resten ble krystallisert fra
etanol som inneholdt hydrogenklorid, og omkrystallisert fra etanol-metanol for å gi 2-[3-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio) propylamino]-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon-trihydroklorid, smp. 233-6°.
Eksempler 17 til 19.
Ved å bruke en fremgangsmåte som er lik den i eksempel 16 ble 2-nitroamino-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon omsatt med. 1,1 molekvivalenter 2-(4-metyl-2-pyridylmetyltio)etylamin, 4-(3-klor-2-pyridyl)butylamin og 2-(4-metoksy-2-pyridylmetyltio) etylamin, respektive for å gi: 2-[2-(4-metyl-2-pyridylmetyltio) etylamino]-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon, smp. 128-9° (eksempel 17).
2-[4-(3-klor~ 2-pyridyl)butylamino]-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon, smp. 146-7,5° (eksempel 18).
2-[2 -(4-metoksy-2-pyridylmetyltio)etylamino]-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon, smp. 99-100° (eksempel 19).
Eksempel 20.
En blanding av 2-(3,4-dimetoksy-2-pyridylmetyltio) - etylamin (0,95 g, 4,16 mmol) , 2-nitroamino-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon (0,925 g, 3,74 mmol) og pyridin (3,5 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer og inndampet til tørrhet. Resten ble renset ved eluering fra silikagel med metanol-kloroform (1:7) og omkrystallisasjon fra etanol for å gi 2-[2-(3,4-dimetoksy-2-pyri--dylmetyltio) etylamino]-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon 121-1,5°.
Eksempel 21.
Ved å bruke en fremgangsmåte som er lik den i eksempel 16 ble 2-nitroamino-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon omsatt med 1,1 molekvivalenter 4-(3-amino-2-pyridyl) butylamin for å gi 2-[4-(3-amino-2-pyridyl)butylamino]-5-(3-pyridylme tyl)-4-pyrimidon,
o
smp. 130-1,5 .
Eksempel 22.
Når 2-nitroamino-5-(3-pyridylmetyl)pyrimidon i pyridin ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer med 1,5 molekvivalenter 3-(2-tiazolyl)propylamin, fulgt av isolasjon av produktet, ble det oppnådd 2-[3-(2-tiazolyl)propylamino]-5-(3-pyridylmetyl)
o
pyrimidon, smp. 168-172 .
Eksempel 23.
Når den samme molekvivalentmengde av 2-(2-tiazolyl-me tyltio)etylamin ble anvendt istedenfor aminet i fremgangsmåten i eksempel 1, ble det oppnådd 2-[2-(2-tiazolylmetyltio)etylamino]-, 5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon-trihydroklorid, smp. 178-180,5° i 76%-ig utbytte.
Eksempel 24.
En løsning av 4-(3-metoksy-2-pyridyl)butylamin (5,48
g) og 2-nitroamino-5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon (7,95 g) i pyridin (200 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer og
inndampet til tørrhet. Resten ble ekstrahert med varm propanol (200 ml) og løsningen ble surgjort med etanolisk hydrogenklorid. Faststoffet (10,38 g; 74%) som krystalliserte ut ble avfiltrert og omkrystallisert fra propanol inneholdende 1% 12n vandig saltsyre for å gi 2-[4-(3-metoksy-2-pyridyl) butylamino ]-5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon-trihydroklorid (7,53 g), smp. 184-8°.
Eksempel 25.
En blanding av 5-(5,6-dimetyl-3-pyridylmetyl)-2-nitroamino-4-pyrimidon og 1,1 molekvivalenter 2-(5-metyl-4-imidazolyl-metyltio)etylamin ble oppvarmet ved 130° i 5 timer og oppvarmet under tilbakeløp i etanol i 12 timer, inndampet til tørrhet og produktet isolert som 2-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio) etylamino]-5_ (5 ,6-dimetyl-3-pyridylmetyl) -4-pyrimidon-monohydrat, smp. 115°
(mykner ved 98°) .
Eksempel 26.
En blanding av 5-(5 , 6-dimetyl-3-pyridylmetyl) -2-nitroamino-4-pyrimidon og 1,2 molekvivalenter 2-(3-brom-2-pyridyl-metyltio)etylamin ble oppvarmet under tilbakeløp i etanol i 48 timer, inndampet til tørrhet og produktet isolert som 2^[2-(3-brom-2-pyridylme tyltio) etylamino ]-5 - (5 , 6-dime tyl-3-pyridylmetyl) -4-
o
pyrimidon, smp. 105-7 .
Eksempel 27.
Ekvimolare mengder av 5-(5,6-dimetyl-3-pyridylmetyl)-2- nitroamino-4-pyrimidon og 4-(3-metoksy-2-pyridyl)butylamin ble oppvarmet sammen under tilbakeløp i etanol i- 24 timer. Ytterligere 0,1 molekvivalent av aminet ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i ytterligere 24 timer, inndampet til tørrhet og renset for å gi 2-[4-(3-metoksy-2-pyridyl)butylamino]-5-(5,6-dimetyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon-dihydrat, smp. 93-94 o.
Eksempel 28.
En ekvimolar blanding av 2-nitroamino-5-(6-metoksy-3- pyridylmetyl)-4-pyrimidon og 2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio) - etylamin ble oppvarmet under tilbakeløp i etanol i 18 timer. Det faststoff som utkrystalliserte ved avkjøling ble omkrystallisert fra etanol for å gi 2-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio) etylamino]-5-(6-metoksy-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon, smp. 197-8,5°, i 63%-ig utbytte.
Eksempel 29.
En ekvimolar blanding av 2-nitroamino-5-(6-metoksy-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon og 2-(2-tiazolylmetyltio) etylamin ble oppvarmet under tilbakeløp i etanol i 18 timer. Faststoffet som utkrystalliserte ved avkjøling ble omkrystallisert fra etanol for
å gi 2-[2-(2-tiazolylmetyltio) etylamino]-5-(6-metoksy-3-pyridyl-metyl)-4-pyrimidon, smp. 95-7°, i 60%-ig utbytte.
Eksempler 30 og 31..
Når 2-nitroamino-5-(2-metoksy-4-pyridylmetyl)-4-pyrimidon ble oppvarmet under tilbakeløp i etanol i 18 timer med ekvi molare mengder av 2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etylamin og 2-(2-tiazolylmetyltio) etylamin, respektive, ga isolasjon av produk-tene 2-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio) etylamino]-5-(2-metoksy-4-pyridylmetyl)pyrimidon, smp. 177-8° (eksempel 30), og 2-[2-(2-tia-zolylmetyltio)etylamino]-5-(2-metoksy-4-pyridylmetyl)pyrimidon, smp. 105,5-6,5° (eksempel 31).
Eksempel 32.
2-(2-Tiazolylmetyltio)etylamin (2,00 g) og 2-nitroamino-5-(3-metoksybenzyl)-4-pyrimidon (1,58 g) ble smeltet sammen ved 130° i 4 timer. Blandingen ble utgnidd med varmt vann og resten ble omkrystallisert fra 2-propanol for å gi 2-[2-(2-tiazolyl-metyltio) etylamino]-5-(3-metoksybenzyl)-4-pyrimidon (0,93 g) , smp. 122-4°. En prøve ble behandlet med hydrogenklorid i etanol og etter omkrystallisering fra isopropanol/metanol hadde den smp. 104-6° og ga analytiske data som tilsvarte et hemihydroklorid ..
Eksempel 33.
2-Nitroamino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-4-pyrimidon (1,12 g) ble smeltet med 2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etylamin (0,65 g) ved 130-5° i 12 timer. Den kalde resten ble vasket med varmt vann og resten ble behandlet med hydrogenklorid i etanol og omkrystallisert fra etanol for å gi 2-[2-(5-metyl-4-imidazoiyl-metyltio).etylamino ] -5- (3 , 4, 5-trime toksybenzyl) -4-pyrimidon-dihydro-klorid, smp. 171-4°.
Eksempel 34.
En blanding av 2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio) etylamin (1,54 g), 2-nitroamino-5-[5-(1,3-benzodioksolyl)metyl]-4-pyrimidon (2,5 g) og etanol (20 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Hydrogenklorid i etanol ble tilsatt til den varme løs-ning og 2-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio) etylamino]-5-[5-(1, 3-benzodioksolyl) metyl]-4-pyrimidon-dihydroklorid (2,9 g) krystalliserte ut ved avkjøling. Dette produkt ble oppløst i vann og løs-ningen ble justert til pH 8 med vandig natriumbikarbonat, og den frie base ble avfiltrert. Den frie basen ble omkrystallisert ifra etanol inneholdende hydrogenklorid for å gi en prøve av dihydro-kloridet med smp. 232-6°.
Eksempel 35.
En blanding av 2-nitroamino-5-[6-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksinyl)metyl]-4-pyrimidon (3,04 g) , 2-(5-metyl-4-imidazo- lylmetyltio)etylamin (1,92 g) og etanol (20 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 21 timer og inndampet til tørrhet. Resten ble vasket med varmt vann og omkrystallisert to ganger fra etanol som . inneholdt hydrogenklorid for å gi 2-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyl-tio) etylamino]-5-[6-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksinyl) metyl]-4-pyrimidon-dihydroklor id , smp. 210-213°.
Eksempler 36 til 38.
Reaksjon mellom 2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio) etylamin og ekvimolare mengder av
2-nitroamino-5-(4-metoksy-2-pyridylmetyl-4-pyrimidon, 2-nitroamino-5-(2-furylmetyl)-4-pyrimidon og.
2-nitroamino-5-(1-naftylmetyl)-4-pyrimidon, respektive, gir: 2-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etylamino]-5-(4-metoksy-2-pyridylmetyl)-4-pyrimidon (eksempel 36) , 2-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio) etylamino]-5-(2-furylmetyl) -4-pyrimidon (eksempel 3 7) , og 2-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio) etylamino]-5-(1-naftylmetyl)-4-pyrimidon, isolert som dihydro-kloridet, smp. 228-30 o (eksempel 38).
Andre forbindelser med struktur 1 som kan fremstilles fra nitroaminopyrimidonene med struktur 3 ved en fremgangsmåte i-' følge oppfinnelsen, f.eks. forbindelser hvor Z er lavere alkyl (f.eks. metyl) og hvor A er (CH0) W(CH9) n (f.eks. hvor A-B er ben-zyloksybenzyl), er beskrevet i DE off. skrifter nr. 2.421.548, 2.643.670 og 2.658.267.
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 2-aminopyrimidon med struktur 1:
hvori Het er en nitrogen-holdig 5- eller 6-leddet,helt umettet heterocyklisk gruppe som eventuelt er substituert med en eller flere lavere alkyl-, trifluormetyl-, halogen-, hydroksy-, lavere alkoksy- eller amino-grupper, m er 0 eller 1, Y er metylen, oksygen eller svovel; n er 2 eller 3; Z er hydrogen eller lavere alkyl; A er C1 -C5 -alkylen eller -(CH2) p-W (CH2) q- hvor. W er oksygen eller svovel og summen av p og q ær 1 til 4; og B er hydrogen, metyl, C3-Cg-cykloalkyl, en heteroaryl-gruppe eventuelt substituert med en eller flere lavere alkyl- eller lavere alkoksygrupper, eller B er en naftyl, 5- eller 6-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksinyl)-, eller en 4- eller 5-(1,3-benzodioksolyl)-gruppe, eller en fenylgruppe eventuelt substituert med en eller flere lavere alkyl-, lavere alkoksy-, halogen-, aryl(lavere alkoksy)-, hydroksy-, lavere alkoksy-lavere alkoksy-, trifluormetyl-, di(lavere alkyl)amino-, fenoksy-, halogenfenoksy-, lavere alkoksyfenoksy-, fenyl-, halogenfenyl-eller lavere alkoksyfenyl-grupper; karakterisert ved at et amin med struktur 2 omsettes med et 2-nitroaminopyrimidon med struktur 3.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonen utføres i tilbake-løpende etanol, tilbakeløpende 1-propanol eller tilbakeløpende pyridin.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det anvendes et overskudd av aminet med struktur 2.
4. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 3, karakterisert ved at det fremstilte produkt er:
(a) 2-[2-(5-metyl-4-imidazolyImetyltio) etylamino]-5-(3-metoksybenzyl)-4-pyrimidon
(b) 2-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etylamino]-5-[5-(1,3-benzodioksolyl)metyl]-4-pyrimidon
(c) 2-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio) etylamino]-5-(3-pyridylmetyl) -4-pyrimidon, eller
(d) 2-[4-(3-metoksy-2-pyridyl) butylamino ]-5-(3-pyri-dylmetyl)-4-pyrimidon.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1404978 | 1978-04-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO791225L true NO791225L (no) | 1979-10-12 |
Family
ID=10034068
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO791225A NO791225L (no) | 1978-04-11 | 1979-04-10 | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-aminopyrimidoner |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4523015A (no) |
EP (1) | EP0004793B1 (no) |
JP (1) | JPS54138580A (no) |
KR (1) | KR820002136B1 (no) |
AT (1) | AT372956B (no) |
AU (1) | AU527202B2 (no) |
CA (1) | CA1138453A (no) |
CS (1) | CS210684B2 (no) |
CY (1) | CY1194A (no) |
DD (1) | DD142878A5 (no) |
DE (1) | DE2961652D1 (no) |
DK (1) | DK147379A (no) |
ES (1) | ES479469A1 (no) |
FI (1) | FI791143A (no) |
GR (1) | GR66986B (no) |
HU (1) | HU180081B (no) |
IE (1) | IE48080B1 (no) |
IL (1) | IL57005A (no) |
IT (1) | IT1118476B (no) |
KE (1) | KE3284A (no) |
MX (1) | MX5898E (no) |
MY (1) | MY8500703A (no) |
NO (1) | NO791225L (no) |
NZ (1) | NZ190122A (no) |
PH (2) | PH16240A (no) |
PL (2) | PL118404B1 (no) |
PT (1) | PT69464A (no) |
RO (1) | RO76810A (no) |
SU (2) | SU944504A3 (no) |
YU (1) | YU84179A (no) |
ZA (1) | ZA791616B (no) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IN151188B (no) * | 1978-02-13 | 1983-03-05 | Smith Kline French Lab | |
CA1140129A (en) * | 1979-08-21 | 1983-01-25 | Ronald J. King | 4-pyrimidone derivatives |
CA1155842A (en) * | 1980-03-29 | 1983-10-25 | Thomas H. Brown | Compounds |
US4352933A (en) * | 1981-02-06 | 1982-10-05 | Smithkline Beckman Corporation | Chemical methods and intermediates for preparing substituted pyrimidinones |
ZA823149B (en) * | 1981-05-27 | 1983-03-30 | Smithkline Beckman Corp | Chemical process |
PT74865B (en) * | 1981-05-27 | 1983-12-07 | Smithkline Beckman Corp | Process of preparing a 2-(pyridylbutylamino)-pyrimidone and of its pharmaceutically acceptable salts |
DK230482A (da) * | 1981-05-30 | 1982-12-01 | Smith Kline French Lab | Pyrimidonsalt og fremstilling heraf |
US4772704A (en) * | 1983-09-21 | 1988-09-20 | Bristol-Myers Company | 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity |
IL75400A (en) * | 1984-06-16 | 1988-10-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
GB8421427D0 (en) * | 1984-08-23 | 1984-09-26 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
DE3532880A1 (de) * | 1985-09-14 | 1987-03-26 | Basf Ag | 1,4-disubstituierte pyrazolderivate |
JP2807577B2 (ja) * | 1990-06-15 | 1998-10-08 | エーザイ株式会社 | 環状アミド誘導体 |
CN107698501A (zh) * | 2017-10-25 | 2018-02-16 | 遵义医学院 | 5,6‑二甲基‑2‑羟基烟酸的制备工艺 |
EP4196793A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-06-21 | Université de Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE787372A (fr) * | 1971-08-09 | 1973-02-09 | Ici Ltd | 2-nitroamino-6-hydroxy-4-methylpyrimidines substituees en position 5 |
GB1383676A (en) * | 1972-07-14 | 1974-02-12 | Ici Ltd | Process for making diethylamino pyrimidine derivatives |
GB1419994A (en) * | 1973-05-03 | 1976-01-07 | Smith Kline French Lab | Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them |
US4145546A (en) * | 1975-10-02 | 1979-03-20 | Smith Kline & French Laboratories Limited | 4-Pyrimidone compounds |
IN146736B (no) * | 1975-10-02 | 1979-08-25 | Smith Kline French Lab | |
MW5076A1 (en) * | 1975-12-29 | 1978-02-08 | Smith Kline French Lab | Pharmacologicalle active compounds |
US4216318A (en) * | 1975-12-29 | 1980-08-05 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Heterocyclic alkyl 4-pyrimidones |
US4154834A (en) * | 1975-12-29 | 1979-05-15 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Substituted isocytosines having histamine H2 -antagonist activity |
US4227000A (en) * | 1978-04-11 | 1980-10-07 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Intermediates in the process for making histamine antagonists |
PT69886A (en) * | 1978-07-15 | 1979-08-01 | Smith Kline French Lab | Process for preparing isoureas and isothioureas |
-
1979
- 1979-04-04 AU AU45714/79A patent/AU527202B2/en not_active Ceased
- 1979-04-04 PH PH22351A patent/PH16240A/en unknown
- 1979-04-04 IL IL57005A patent/IL57005A/xx unknown
- 1979-04-05 JP JP4187679A patent/JPS54138580A/ja active Pending
- 1979-04-05 ZA ZA791616A patent/ZA791616B/xx unknown
- 1979-04-05 GR GR58804A patent/GR66986B/el unknown
- 1979-04-06 FI FI791143A patent/FI791143A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-04-06 NZ NZ190122A patent/NZ190122A/xx unknown
- 1979-04-09 IT IT67751/79A patent/IT1118476B/it active
- 1979-04-09 RO RO7997173A patent/RO76810A/ro unknown
- 1979-04-09 CA CA000325179A patent/CA1138453A/en not_active Expired
- 1979-04-09 IE IE364/79A patent/IE48080B1/en unknown
- 1979-04-09 HU HU79SI1685A patent/HU180081B/hu unknown
- 1979-04-09 DK DK147379A patent/DK147379A/da not_active IP Right Cessation
- 1979-04-10 ES ES479469A patent/ES479469A1/es not_active Expired
- 1979-04-10 CS CS792440A patent/CS210684B2/cs unknown
- 1979-04-10 MX MX797862U patent/MX5898E/es unknown
- 1979-04-10 SU SU792747652A patent/SU944504A3/ru active
- 1979-04-10 PL PL1979214792A patent/PL118404B1/pl unknown
- 1979-04-10 DD DD79212128A patent/DD142878A5/de unknown
- 1979-04-10 PL PL1979224350A patent/PL117998B1/pl unknown
- 1979-04-10 NO NO791225A patent/NO791225L/no unknown
- 1979-04-10 AT AT0267079A patent/AT372956B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-10 KR KR7901119A patent/KR820002136B1/ko active
- 1979-04-10 PT PT69464A patent/PT69464A/pt unknown
- 1979-04-10 YU YU00841/79A patent/YU84179A/xx unknown
- 1979-04-11 CY CY1194A patent/CY1194A/xx unknown
- 1979-04-11 EP EP79300598A patent/EP0004793B1/en not_active Expired
- 1979-04-11 DE DE7979300598T patent/DE2961652D1/de not_active Expired
-
1980
- 1980-05-19 US US06/151,502 patent/US4523015A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-06-11 SU SU802932201A patent/SU906376A3/ru active
- 1980-06-27 PH PH24208A patent/PH16841A/en unknown
-
1983
- 1983-04-30 KE KE3284A patent/KE3284A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY703/85A patent/MY8500703A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1147335A (en) | Process for preparing pyrimidones | |
NO791225L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-aminopyrimidoner | |
NO120426B (no) | ||
NO141163B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyrimidiner | |
CA1073458A (en) | Pyrimidone derivatives | |
US4227000A (en) | Intermediates in the process for making histamine antagonists | |
US4652650A (en) | Pyridylaminoalkylamine intermediates | |
NO834778L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av pyridinderivater for anvendelse som histamin h1-antagonister | |
KR880001473B1 (ko) | 치환된 피리미디논의 제조방법 | |
CA1133481A (en) | Process for making histamine antagonists | |
JPH0447671B2 (no) | ||
NO802137L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 5-(pyridinyl)nikotinonitriler | |
EP0024873A1 (en) | A process for preparing pyrimidones | |
Coppola et al. | Pyrimidones. 2. Synthesis and reactions of 2‐chloropyrimidines | |
US4477663A (en) | Intermediates for preparing substituted pyrimidinones | |
KR880001474B1 (ko) | 치환된 피리미디논의 제조방법 | |
US4675406A (en) | Substituted pyrimidinones | |
US4620001A (en) | Chemical methods and intermediates for preparing substituted pyrimidinones | |
US4569996A (en) | Process for preparing substituted pyrimidinones | |
NO781587L (no) | Benzylpyrimidiner og fremgangsmaate til fremstilling av disse | |
GB1564503A (en) | Alkoxypyridyl amines |