Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 2-nitroaminopirymidonów, stosowanych do otrzymywania 2-aminopirymidonów, które maja aktywnosc Hrantagonistyczna wobec histaminy.W opisach patentowych RFN nr nr 2643670 i 2658267 opisane sa sposoby wytwarzania 2- aminopirymidonów polegajace na poddaniu aminy reakcji z pirymidonem, który w pozycji 2 zawiera grupe alkilotio lub benzylotio albo atom chlorowca.Sposobem wedlug wynalazku 2-nitroaminopirymidony-4 o wzorze 2 wytwarza sie poddajac 0-ketoester o wzorze 4, w którym R oznacza nizszagrupe alkilowa, reakcji z nitroguanidyna o wzorze 3 to przedstawiono na schemacie 1. Jezeli Z we wzorze 2 ma oznaczac atom wodoru, to jako /Mcetoester o wzroze 4 moze byc uzyty do reakcji hemiacetal nizszego alkanolu.? Reakcje te prowadzi sie korzystnie w obecnosci zasady, na przyklad wodorotlenku metalu alkalicznego lub nizszego alkanolanu, wodorku sodu lub czwartorzedowego wodorotlenku amoniowego, na przyklad wodorotlenku benzylotrójmetyloamoniowego. Korzystna zasada jest wodorotlenek sodu,etanolan sodu lub metanolan sodu, a stosuje sie korzystnie 2 równowazniki molowejednej z tych zasad. Reakcje te prowadzi sie korzystnie w nizszym alkanolu, na przyklad w metanolu, etanolu lub propanolu-1, w mieszaninie nizszego alkanolu z woda lub w dwumetyloformamidzie.Reakcje prowadzi sie korzystnie w podwyzszonej temperaturze, na przyklad w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, ale mozna stosowac kazda temperature, w której reakcja postepuje z zadawalajaca szybkoscia. Znajdujaca sie w sprzedazy nitroguanidyna jest zwykle wilgotna, na prazyklad zawiera 17-25% wagowych wody, i moze byc uzywana do reakcji w stanie wilgotnym lub suchym.Nowe 2-nitroaminopirymidony-4 maja specjalne zastosowanie do wytwarzania zwiazków o wzorze 1.Te 2-nitroaminopirymidony-4 sa zwiazkami o wzorze 2, w którym B oznacza grupe heteroarylowa ewentual¬ nie podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami, które moga byc takie same lub rózne,jak nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa albo B oznacza grupe naftylowa, 5- lub 6-(2r3-dwuwodoro-l,4 -benzodioksynylowa) albo 4- lub 5-(l,3-benzodioksolilowa) lub grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami, które moga byc takie same lub rózne, jak nizsza grupa alkilowa lub alkoksylowa, atom chlorowca, grupa arylo(nizsza alkoksylowa), korzystnie benzyloksylowa, grupa hydro¬ ksylowa, grupa nizsza alkoksylowa — nizsza — alkoksylowa, grupa trójfluorometylowa, grupa dwu(nizsza alkiló)aminowa, grupa fenoksylowa, grupa chlorowcofenoksylowa, nizsza grupa alkoksyfenoksylowa, grup& fenylowa, chlorowcofenylowa, lub nizsza grupa alkoksyfenylowa. Korzystnie B oznacza grupe pirydyIowa-3, 6-metylopirydylowa-3, 5,6-dwumetylopirydylowa-3, 6-metoksypirydylowa-3, 2-metoksy- pirydylowa-4, 4-metoksypirydylowa-2, 3-mctoksyfcnylowa, 6-(2,3-dwuwodorobenzodioksynyIowa) lub 52 117 998 -l(l,3-benzodioksolilowa), poniewaz sa to zwiazki wyjsciowe do otrzymania zwiazków o wzorze 1 o szczególnie uzytecznej aktywnosci, przy czym korzystnym podstawnikiem Bjest zwlaszcza 6-metylopirydyl- 3, 5,6-dwumetylopirydyl-3 lub 6-metoksypirydyl-3. Zazwyczaj zwiazki posrednie o wzorze 2 moga byc latwo oczyszczone przez krystalizacje i sa trwale podczas przechowywania w temperaturze pokojowej. /3-.Ketoestry o wzorze 4, w którym Z oznacza atom wodoru, otrzymuje sie zwykle przez formylowanie estru o wzorze B—A—CH2CO2R nizszym mrówczanem alkilowym, na przyklad mrówczanem etylu i mocna zasada, na przyklad wodorkiem sodu w 1,2-dwumetoksyetanie lub w czterowodorofuranie albo przy uzyciu sodu w eterze. W reakcji tej stosuje sie korzystnie co najmniej 1,5 równowaznika molowego mrówczanu etylu i okolo 2 równowazników molowych wodorku sodu. /3-Ketoestry o wzorze 4 moga byc stosowane w postaci nieoczyszczonej do reakcji z nitroguanidyna lub w pewnych przypadkach moga byc wyodrebnione i stosowane jako stale ciala krystaliczne.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku stosuje siedo otrzymywania 2-aminopirymidonówo wzorze 1, w którym Het oznacza zawierajaca azot- 5-cio lub 6-cio czlonowa, calkowicie nienasycona grupe heterocykliczna, ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami, które moga byc takie same lub rózne, jak nizsza grupa alkilowa, grupa trójfluorometylowa, atom chlorowca, grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkoksylowa lub grupa aminowa, m oznacza O lub 1, Y oznacza grupe metylenowa, atom tlenu lub siarki n oznacza 2 lub 3, Z oznacza atom wodoru a B we wzorze 1 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, grupe cykloalkilowa o 3-6 atomach wegla, grupe heteroarylowa, ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami, które moga byc takie same lub rózne, jak nizsza grupa alkilowa lub alkoksylowa albo B oznacza grupe nafatylowa, 5- lub 6-(2,3-dwuwodoro-l,4~benzodioksynylowa) albo 4- lub 5-(l,3 -benzodioksolilowa) lub grupe fenyIowa ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami, które moga byc takie same lub rózne, jak nizsza grupa alkilowa lub alkoksylowa, atom chlorowca, grupa arylo(nizsza alkoksylowa), korzystnie benzyloksylowa, grupa hydroksylowa, grupa nizsza alkoksylowa- nizsza alkoksylowa, grupa trójfluorometylowa, grupa dwu(nizsza alkilo)aminowa, grupa fenoksylowa, grupa chlorowcofenoksylowa, nizsza grupa alkoksyfenoksylowa, grupa fenylowa, chlorowcofenylowa lub nizsza grupa alkoksyfenylowa,na drodze reakcji zamina o wzorze Het—(CH2)mY(OH2)nNH2, w którym Het, m Y i n maja wyzej podane znaczenia.Stosowane w opisie okreslenie „nizsza grupa alkilowa" lub „nizsza grupa alkoksylowa" oznaczaja grupy alkilowe i alkoksylowe o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajace 1-4 atomów wegla. Przykladami nizszych grup alkilowych sa grupa metylowa, etylowa, propylowa-1 i propylowa-2. Przykladami nizszych grup alkoksylowych sa grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa-1 i propoksylowa-2.Przykladami heterocykli, z których pochodzi grupa Het sa: imidazol, pirydyna, tiazol, izotiazol, oksazol, izoksazol, tiazol i tiadiazol. Korzystnie grupa Het polaczona jest z ugrupowaniem (CH2)m przez atom wegla grupy heterocyklicznej sasiadujacy z atomem azotu.Przykladami heteroarylowych grup B sa pirydyl, furyl, tienyl, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, imidazolil, pirymidyl, pirazynyl, pirydazyl, tiadiazolil, chonilil, izochinolil, 5,6,7,8-czterowodorochinolil, 1,3- dioksolopirydyl, benzimidazolol i benzotiazolil. Przykladami grup heteroarylowych sa furyl-2, tienyl-2, pirydyl-2, pirydyl-3, pirydyl-4, tiazolil-2, imidazolil-2, pirymidyl-2, pirazyl-2, pirydazyl-3 chinolil-3 i izochinolil-1 ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma nizszymi grupami alkilowymi lub alkoksylo- wymi. Przykladami grup heteroarylowych sa furyl-2, pirydyl-3, 6-metylopirydyl-3, 5,6-dwumetylopirydyl-3, 6-metoksypirydyl-3 2-metoksypirydyl-4 i 4-metoksypirydyl-2.Przykladami podstawionych grup fenylowych B sa 3-chlorofenyl, 3,4-dwuchlorofenyl- 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl- 3,4-dwumetoksyfenyl i 3,4,5-trójmetoksyfenyl.Sposób wedlug wynalazku umozliwia w konsekwencji otrzymania zwiazków o róznej budowie, które posiadaja aktywnosc Hrantagonistyczna wobec histaminy. Wiele zwiazków o wzorze 1 zostalo opisanych w opisach patentowych RFN nr nr 2643670 i 26S8267 jako zwiazki posiadajace aktywnosc Hi- i Hr antagnistyczna w stosunku do histaminy, a w opisie patentowym RFN nr 2421548jako zwiazki posiadajace aktywnosc Hrantagonistyczna wobec histaminy. Hrantagonisty histaminy i zwiazki posiadajace aktywnosc Hi- i Hrantagonistyczna wobec histaminy sa uzyteczne jako inhibitory, czyli srodki hamujace wydzielanie sie kwasu zoladkowego, jako srodki przeciwzapalne i jako srodki znoszace dzialanie histaminy na cisnienie krwi.Zwiazki o wzorze 1 i o wzorze 2 przedstawione sa i opisane jako pochodne pirymidonu-4, przy czym pochodne te istnieja w stanie równowagi z odpowiednimi tautomerami pirymidonu-6, a pierscien pirymidy¬ nowy moze równiez istniec w postaciach tautomerycznych przedstawionych na schemacie 2 na rysunku.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady.117998 -3 Przyklad I. W metanolu (50ml) rozpuszcza sie sód (l,15g) i do ochlodzonego roztworu dodaje sie nitroguanidyne (4,7g). Mieszanine te ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 minut, dodaje sie poracjami 2-formylo-3-(pirydylo-3)propionian etylu (9,3 g) i mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 godzin a nastepnie odparowuje sie do sucha. Do pozostalosci dodaje sie wode i mieszanine te poddaje sie ekstrakcji chloroformem. Wartosc pH pozostalej fazy wodnej doprowadza sie do 5 kwasem octowym i odsacza sie wytracony osad, który przemywa sie i suszy otrzymujac z wydajnoscia 38% 2-nitroamino-5-(5-pirydylometylo)pirymidon-4 o temperaturze topnienia 214,5-216°C.Przyklad II. Roztwór 2-formylo-3-(6-metylopirydylo-3)propionianu etylu (l,55g) w metanolu (20 ml) dodaje sie do mieszanego roztworu metanolanu sodu (otrzymanego z 0,161 g sodu) w metanolu (20 ml). Do calosci dodaje sie sucha nitroguanidyne (0,73 g) i mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okres nocy a nastepnie odparowuje sie do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie (50 ml) i roztwór poddaje sie ekstrakcji chloroformem.Wartosc pH fazy wodnej doprowadza sie do 5 kwasem octowym a wytracony osad odsacza sie i rekrystalizuje z mieszaniny metanolu z kwasem octowym otrzymujac 2-nitroamino-5-(6-metylo-5-pirydylo- metylo)-pirymidon-4 (0,5g 27%) o temperaturze topnienia 215-216°C (z rozkladem).Przyklad III. Do roztworu metanolanu sodu (otrzymanego z 1,45 gsodu) w suchym metanolu (65 ml) dodaje sie nitroguanidyne (6,05 g) i mieszanine te ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 0,75 godziny. Dodaje sie 3-<5,6-dwumetylopirydylo-3)-2-formylopropionianu etylu (14,3 g) i mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 40 godzin a nastepnie odparowuje sie do sucha.Do pozostalosci dodaje sie wode (40 ml) i mieszanine te poddaje sie ekstrakcji chloroformem. Wartosc pH fazy wodnej doprowadza sie do 6 roztworem kwasu solnego i oddzielny osad odsacza sie i rekrystalizuje z mieszaniny dwumetyloformamidu z etanolem otrzymujac 5-(5,6-dwumetylo-3-pirydylometylo)-2-nitroami- nopirydon-4 o temperaturze topnienia 212-213°C.Przyklad IV. Jezeli w sposób podobny do opisanego w przykladzie III podda sie nitroguanidyne reakcji z etanolanem sodu i 3-(4-metoksypirydylo-2)propionianem etylu, to otrzymuje sie po krystalizacji z mieszaniny etanolu i kwasu octowego 2-nitroamino-5-(4-metoksy-2-pirydylometylo)pirymidon-4 o tempera¬ turze topnienia 196-198°C (z rozkladem).Przyklad V. Do roztworu metanolanu sodu (otrzymanego z l,15g sodu) w metanolu (50ml) dodaje sie nitroguanidyne (4,7g) i mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 minut.Dodaje sie 2-formylo-3-(6-metoksypirydyIo-3)propionian etylu (10,7 g), mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna 24 godziny i odparowuje sie do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i roztwór wodny poddaje ekstrakcji chloroformem. Wartosc pH pozostalego roztworu wodnego doprowadza sie do 5 kwasem octowym i wytracony osad odsacza sie otrzymujac 2-nitroamino-5-(6-metoksy-3-pirydylometylo)- pirymidon-4 o temperaturze topnienia 183,5-186°C.Przyklad VI. W sposób podobny do podanego w parzykladzie V przeprowadza sie reakcje nitrogua¬ nidyny, metanolanu sodu i 2-formylo-3-(2-metoksypirydylo-4)propionianu etylu otrzymujac po krystalizacji z wodnego kwasu octowego 2-nitroamino-5-(2-metoksypirydylo-4)pirymidon-4 o temperaturze topnienia 194-995,5°C.Przyklad VII. Do mieszaniny nitroguanidyny (12,69g 0,122 mola) i metanolu sodu (otrzymanego z 3,09 g 0,134 mola sodu) w metanolu dodaje sie 2-formylo-3-(furylo-2)propionian etylu (24,0 g, 0,122 mola) i calosc miesza sie i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin, a nastepnie odparowuje sie do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i wartosc pH otrzymanego roztworu doprowadza sie do 4 kwasem octowym. Wytracony osad odsacza sie i otrzymuje sie 2-nitroamino-5-(2-furylometylo)pirymidon-4 (17,Ig 59%). Próbka rekrystalizowana z mieszaniny metanolu i kwasu octowego i z kwasu octowego ma temperature topnienia 183-184°C.Przyklad VIII. Do mieszanej i wrzacej mieszaniny metanolanu sodu (otrzymanego z 1,15gsodu) i nitroguanidyny (25% wiglotnosci, 5,5 g) w metanolu (250g ) dodaje sie kroplami 2-formylo-3-(3-metoksy- fenylo)propionian etylu (10g) i mieszanine te ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin a nastepnie odparowuje sie do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie (100 ml), a otrzymany roztwór poddaje sie ekstrakcji eterem. Wartosc pH fazy wodnej doprowadza sie do 4 a wydzielony osad rekrystalizuje sie z etanolu otrzymujac 2-nitroamino-5-(3-metoksy-benzylo)pirymidon-4 (3,41 g 29%) o temperaturze topnienia 178-179°C.Przyklad IX. Surowy 2-formylo-3-(3,4,5-trójmetokyfenylo)-propionian etylu (7,41 g) poddaje sie reakcji z nitroguanidyna (2,62 g) i metanolanem sodu we wrzacym pod chlodnica zwrotna metanolu w ciagu 40 godzin i otrzymuje sie z wydajnoscia 13% 2-nitroamino-5-(3,4,4-trójmetoksybenzylo)pirymidon-4.Przyklad X. Do metanolanu sodu w metanolu (otrzymanego z 0,689g sodu i 50 ml metanolu) dodaje sie roztwór 2-formylo-3-[5-(l,3-benzodioksolilo]propionian etylu (7,5g) w metanolu (20ml) a nastepnie4 117 998 dodaje sie podczas mieszania nitroguanidyne (3,12g). Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin i odparowuje sie do pozostalosci, która rozpuszcza sie w wodzie (200 ml) i poddaje sie otrzymany roztwór ekstrakcji chloroformem. Wartosc pH pozostalej fazy wodnej doprowadza sie do 5 kwasem octowym i odsacza sie wytracony bialy osad otrzymujac 2-nitroamino-5-[5-(l,3-benzodioksolilo) metylo)]pirymidon-4 (4,08 g) o temperaturze topnienia 200-202°C. Próbka rekrystalizowana z wodnego roztworu kwasu octowego ma temperature topnienia 201,5-202,5°C.Przyklad XI. Do metanolanu sodu (otrzymanego z 2,76 g sodu) w metanolu (lOOml) dodaje sie nitroguanidyne (11,10 g) i mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 minut.Dodaje sie tego roztworu kroplami 2-formylo-3-[6-(2,3-dwuwodoro-l,4-benzodioksynylo)]propionian etylu (21,45 g) i mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin a nastepnie odparowuje sie do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i roztwór wodny poddaje sie ekstrakcji chloroformem. Wartosc pH pozostalego roztworu wodnego doprowadza sie do 5 kwasem octowym a wytracony osad odsacza sie otrzymujac 2-nitroamino-5- [6- (2,3-dwuwodoro-l,4-benzodioksynylo) ] metylopirymidon-4 (14,2g, 58%) o temperaturze topnienia 194-197°C. Próbka rekrystalizowana z kwasu octowego ma temperature topnienia 207-209°C.Przyklad XII. Do roztworu metanolu sodu (otrzymanego z 2,22g sodu) w metanolu (100ml) dodaje sie nitroguanidyne (9,10 g) i otrzymana mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 minut, a nastepnie dodaje sie 2-formylo-3- (naftylo-1) propionian etylu (16,05 g), mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 g i odparowuje sie do sucha. Pozostalosc wylewa sie do wody i te mieszanine poddaje sie ekstrakcji chloroformem. WartoscpH pozostalej fazy wodnej odprowadza sie do 4 kwasem octowym. Wytracony osad rekrystalizuje sie z kwasem octowym i otrzymuje sie 2-nitroamino-5- (1-naftylometylo) pirymidon-4 o temperaturze topnienia 226-227°C Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 2-nitroaminopirymidonów o wzorze 2, w którym Z oznacza atom wodoru, B oznacza grupe heteroarylowa, ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami, takimi jak nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa albo B oznacza grupe naftylowa, 5- lub 6- (2,3-dwuwodoro- 1,4-benzodioksynylowa) albo 4- lub 5- (1,3-benzodioksolilowa) lub grupe fenylowa podsta¬ wiona jednym lub kilkoma takimi podstawnikami jak nizsza grupa alkilowa lub alkoksylowa, atom chlorowca, grupa arylo (nizsza alkoksylowa), grupa nizszoalkoksylowa- nizsza alkoksylowa,grupa trójfluo- rpmetylowa, grupa dwu (nizsza alkilo) aminowa, grupa fenoksylowa, grupa chlorowcofenoksylowa, nizsza grupa alkoksyfenoksylowa, grupa fenylowa, chlorowcofenylowa lub nizsza grupa alkoksyfenylowa, zna¬ mienny tym, ze /J-ketoester o wzorze 4, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa, a z maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z nitroguanidyna o wzorze 3. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci wodorotlenku sodu, etanolanu sodu lub metanolanu sodu.117 998 1 CH~- HN^V" - htet"(CH2)mY(CH2)nNH ^ ° ~-B WZÓR 1 NH, NC^N / NH, 0=C \ HGCH5B / 2 R02C WZÓR 3 WZÓR 4 HN-^r"' '2 ch*b N02NhT N X) WZÓR 2 SCHEMAT 1 HN^j -N^N-^o H HN N N^OH -N^N^OH n SCHEMAT 2 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL