JPS58118585A - 抗潰瘍薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は消化性潰瘍の治療に有用なＨ２受容体桔抗楽に
関する。より詳しくは、本発明はその様な性状を俳する
新規ピリミジン誘導体に関する。

これまで番こ開発された最も有力な抗潰瘍薬はシメチジ
ン −ＯＨ ― である（例えば−アメリカ合衆国特許光３，９５０３３
３２　ヨ□　Ｊ、　Ｉｎｔ、　ｈｉｅｄ、　　ｋＬｅｓ
、　、　３　、８６（１９７５）３Ｇ照）。

シメチジンが見出されたことにより消化性潰瘍の治療が
大きな進歩を遂げたことは勿論のことである。実際に、
シメチジンの全売上額は今や１υ憶ドル以上である。し
かし、最近になり医薬雑誌にシメチジンにより起こり得
る好ましくない副作用に関する記事が多数掲載されるよ
うになってきた。

かくして−副作用を極力抑えたこの分野での新規で有効
な治療薬の開発が不断番こ望まれている。

本発明により、下式（ＸＸ）で表わされるピリミジン誘
導体およびその製薬上許容される塩が有用な抗潰瘍作用
を有することを見出した。

〔式中、ｋ′ｉＥよびｋはそれぞれ水素または（Ｃ，−
。

Ｃ３）アルキルを表わす。

ｋは水素、（Ｌ：、−Ｌ：、）アルキル、ベンジルまた
はベンゾイルを、Ｋは水素または（Ｃ，−Ｌ；３）アル
キルをそれぞれ表わすか、あるいは、Ｋとｋが隣接窒素
原子と一緒になって、酸素および窒素から選ばれた史番
こ別のへテロ原子を含んでいてもよい５員〜７員の飽和
複索環を表わす。

ＸはＳまたはＯを表わす。

Ｚはｏ、ｓまたはＣＨ２を表わす。

ｎはＺが０またはＳのときは２または３を表わし、Ｚが
にＩ（２のときは１．２または３を表わす。

ｋは水素またはメチルを表わす。

ｍは１．２または３を表わす。

Ａは（ｃ、−Ｃ５）アルキレンまたは（ＣＨ２）　ｑＸ
（にＨ２）　Ｐ（式中、　８よび、はそれぞれ０．１．
２または３を表わし、その合計はＵ〜４である）および
Ｂは水素、メチル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、１
個か２個の（Ｃ，−Ｃ３）アルキル、（Ｃ，−に３）ア
ルコキシ、ハロ、ヒドロキシもしくはアミノ基で置換さ
れていてもよいヘテロアリール基、ナフチル、１．３−
ペンゾジオキンリルー２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジオキシニル、または１個か２１回の（Ｌ；、−ｔ、
：３）アルキル、（Ｃ，−Ｌ：３）アルコキシ、ハロ、
ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ＣＦ３、（（１−Ｃ３〕
アルキル−０−［Ｃ，−Ｃ３）アルキレン、フェノキシ
もしくはジ［（Ｃ＋−６３）アルキルコアミノ（Ｃ１−
に３）アルキレン基で置換されていてもよいフェニルを
表わす〕 ヘテロアリール基としては、５員または６員環を含むこ
とが望ましく、例えば、イミダゾリル、ピラゾリル、チ
アゾリル、インチアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル
、ピリダジニル、オキサシリル、インオキサシリル、ト
リアゾリル、ピリジル、チアジアゾリル、フリルまたは
チェニル基が挙げられる。

式（ＸＸ）で表わされるピリミジン化合物の好ましい例
として、Ｒが水素または（Ｃ，−Ｃ３）アルキル、ｋｌ
およびに２が（Ｃ，−１；３）アルキル、Ｒ３が縣、ｋ
が水素、ｍが１．Ｘが０、ＺがＳ、ｎが２、ＡがＣＩ（
２ｒｌらびにＢがヒドロキシ、メトキシまたはメチルで
置換されていてもよいピリジルである化合物およびその
製薬上許容される塩が挙げられる。

Ｋおよびｋが複素環を形成する場合は、例えば、ピペリ
ジノ、ピロリジノおよびモルホリノが挙げられる。

上記の式（ＸＸ）において、４−ピリミドンまたは４−
ピリミジンチオン環は下記の式四で表わされる。

〔式中、Ａ、Ｂ・ｋおよびＸは前記と同意義である〕

しかし、この構造は下記の構造（（Ｂ）および（Ｃ）〕
と互変異性の関係にあることが知られている。

（Ｂ）　　　　　　　　　　（Ｃ） 〔式中、Ｒ，Ａ、ＢｇよびＸは前記と同意義である〕 上記の全ての互変異性体が本発明に包含されることは、
明らかに理解され得るところである。体系的に、式四を
含む化合物を４（ＩＨ）−ピリミドン、式（Ｂｌを含む
化合物を４（１，３Ｈ）−ピリミドン、式（（−）を含
む化合物を４（３Ｈ）−ピリミドンと命名する（Ｘ−０
の場合）。繰り返して述べるが、どの互変異性休場を用
いて化合物を記辻しようとも、他の互変異性体は本発明
範囲内の化合物である。

同様に、ピリミジン環は、モノヒジロキシまたはメルカ
プトピリミジンと次のようなエノール−ケト互変異性の
関係にある。

（以下余白） 〔式中、Ｒ，Ａ、ＢおよびＸは前記と同意義である〕繰
り返すが、これらの互変異性体は本発明の範囲内Ｉこあ
る。

４−ピリミドンの互変異性体の研究によれは、式（ハ）
）およびし）はおよそ等量存在し、式（Ｂｌは２位の置
換基が電子吸引基の場合に形成される。他方、オキソ型
（四、（Ｂ）、（財））はエノール型（Ａ　、　（Ｅ）
　。

（）’）　）よりも優勢である。

上記の式の範囲内にある塩基としては、次のようなもの
が挙げられる。

２−４２−（２−ジエチルアミノメチル−４−チアゾリ
ルメチルオキシ）エチル〕アミノ−５−（２−オキサゾ
リルツメチル−４−ピリミドン２−〔３−（２−４３−
（ジメチルアミノ）プロピル〕−４−チアゾリルメチル
チオ）プロピルコアミノ−５−［３−（４−メチル−３
−インオキサシリル）プロピル］−６−ニチルー４−ピ
リミドン ２−［２−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
４−チアゾリルメチルチオ）エチル］アミ／−５−（２
−［３−（１，２，４）−トリアゾリル〕エチル）−４
−ピリミジンチオン ２ｔ［２（２〜ジメチルアミノメチル−４−チアゾ２−
［３−（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリルメ
チルチオ）プロピルコアミノ−５−（２−ジメチルアミ
ノメチル−４−チアゾリル）メチル−４−ピリミジン ２−［５−（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリ
ル）ペンチルコアミノ−５−（２−ピラジニル）メチル
−６−メチル−４−ピリミドン２−（２−［２−（２−
ジメチルアミノ−２−メチルエチルツー４−チアゾリル
メチルチオ］エチル）アミノ−５−（２−イミダゾリル
）メチル−４−ピリミジンチオン ２−（２−［２−（１−ジメチルアミノ−１−メチルエ
チル）−４−チアゾリルメチルオキシ］エチル〕アミノ
−５−（３−ピラゾリル）メチル−６−エチル−４−ピ
リミドン ２−（２−［２−（１−ジメチルアミノエチル）−４−
チアゾリルメチル〕エチル〕アミノ−５−［２−（５−
メチル−４−チアゾリル）エチル〕−４−ピリミドン ２−［２−（２−ジエチルアミノエチル）−４−チアゾ
リルメチルチオ］エチル−５−（４−メチル−２−ピリ
ジシンメチル−６−エチル−４−ピリミ　ドン ２−（３−（２−ジ−ｎ−プロピルアミノメチル−４−
チアゾリルメチルチオ）プロピルコアミノ−５−［２−
（２−ピリジル）エチル〕−４−ピリミ　ジン ２−４４−（２−［３−（メチルアミノ）プロピル〕−
４−チアゾリル）ブチルコアミノ−６−メチル−５−（
２−チアゾリル）メチルチオメチル−４−ピリミジン ２−［２−（２−ジエチルアミノメチル−５−メチル−
４−チアゾリルメチルオキシ）エチルコアミノ−５−（
２−ピリミジニル）メトキシメチル−４−ピリミドン ２−（３−［２−（２−ジメチルアミノエチル）−４−
チアゾリル〕プロピル）アミノ−５−〔２−（３−ピリ
ダジニル）−２−メチルエチル〕−４−ピリミ　トン ２−［２−（２−メチルアミノメチル−５−エチル−４
−チアゾリルメチルチオ）エチルコアミノ−５−（５−
ジメチルアミノメチル−２−フリルコメチル−４−ピリ
ミＦン ２−（２−［２−（２−アミノエチル）−４−チアゾリ
ルメチルチオ〕エチル）アミノ−５−（α−ナフチル）
メチル−４−ピリミドン２−（２−（３−アミノプロピ
ル−４−チアゾリルメチルオキシ）エチルコアミノ−５
−（５−ジメチルアミノメチル−２−チェニル）メチル
−４−ピリミ　ジン ２−（２−（２−ジエチルアミノメチル−４−チアゾリ
ルメチルオキシ）エチルコアミノ−５−［３−（４，６
−シメチルー２−ピリジル）プロピル］−６−ニチルー
４−ピリミドン ２−（３−［２−（３−メチルアミノプロピル）−４−
チアゾリル】プロピル）アミノ−５−〔２−（２，４−
ジクロロフェニル）エチル〕−４−ピ１バトン ２−［４−（２−ジメチルアミノメチル−５−エチル−
４−チアゾリル）ブチル】アミノ−５−（Ｐ−アニシル
メチル）−４−ピリミドン２−（５−［２−（２−ジメ
チルアミノ−２−メチルエチル）−４−チアゾリル］ペ
ンチル〕アミノ−５−（ｐ−１リル）メチル−５−ｎ−
プロピル−４−ピリミジンチオン ２−（３−（２−（３−ジエチルアミノプロビルノー４
−チアゾリルメチルチオ〕プロピル）アミノ−５−（２
−（２，３−メチレンジオキシフェニル）エチル〕−４
−ピリミドンなど。

式（ＸＸ）　ＩＣｇイテ、＠（に、−Ｃ３）アルキル２
は、メチル、エチル−ｎ−プロピルまたはインプロピル
を包含する。従って、＠（ｃ、−ｃ３）アルキ）ｖフェ
ニル”は、０・ｍｇよびｐ−トリルならびに０゜ｍおよ
びＰ−エチルフェニルなどを包含する。同様に、（Ｃ，
−Ｃ３）アルコキシフェニルは、ｏ、ｍＢよびＰ−アニ
シルならびに０１ｍ２よびＰ−エトキシフェニルｆＡ　
トを包含する。′ハロフェニル”は、ｏ、ｍおよびＰ−
クロロフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニルナ
ラびにヨーじフェニルを包含する。２．４−キシリル、
３．４−ジクロロフェニル、２−＋Ｔ＋ルー４−クロロ
フェニルー３．４−ジクロロフェニルなどの２置換フエ
ニル類も“置換フェニル”　の範囲内に包含される。不
発明に有用な置換されたヘテロアリール基としては、４
−メチル−２−チアゾリル、４−クロロ−２−イミダゾ
リル、５−メチル−３−ピラゾリルなどが例示される。

”（に３−Ｃ６）シクロアルキル“は、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロベンジ〜ル、シクロヘキシル、
メチルシクロペンチル（全ての異性体）、メチルシクロ
ブチル、ジメチルシクロブチルなどを包含する。

Ｂで表わされる種々のへテロアリール基は、２−１３−
および４−ピリジル−２−１４−および５−ピリミジル
、２−あるいは３−チェニルもしくはフリル、２−ある
いは４−イミダゾリル、３−あるいは４−ピラゾリル、
２−あるいは４−チアゾリルもしくはオキサシリル、３
−−４−あるいは５−インチアゾリルもしくはインオキ
サシリル、３−あるいは４−ピリダジニル、４−（１，
２゜３）−トリアジニル、３−（１，２，４）−トリア
ゾリルまたは２−ピラジニルを包含する。′トリ、アゾ
ール”は、おいている位置に側鎖を有する１、　２．４
３よび１，２．３−トリアゾール環を包含し、′トリア
ジン”は、おいている位置に側鎖を有する３個の窒素原
子を含むものを包含する。

同様に、複素環または脂環式芳香環において。

アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロまたはアミノ
置換基が非置換位置を置換していてもよい。

Ｂで表わされる好ましいラジ°カル基は、２−ピリジル
、３−ピリジル、４−ピリジル、６−メチル−３−ピリ
ジル、５−メチル−３−ピリジル−２−メチル−３−ピ
リジル、３−メトキシ−４−ピリジル、２−メトキシ−
４−ピリジルＢよび５−（１，３−ペンゾジオキンリル
）など゛の、１１固または２個のメチル、メトキシまた
はヒジロキシ基で置換された２、３および４−ピリジル
を包含する。

本発明化合物の製薬上許容される塩は、脂肪族モノおよ
びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒジロキシ
アルカン酸２よひアルカンジ酸、芳香族酸、脂肪族およ
び芳香族スルホン酸などの有機酸由来の塩のみならず一
塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水系酸、ヨウ化水素酸
、亜リン酸などの無機酸由来の酸付加塩を包含する。従
って、製薬上許容きれる塩として、硫酸塩、ピロ硫酸塩
、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩
、モノリン酸水系塩、シリン酸水素塩−メタリン酸塩、
ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩
、フッ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸
塩、カプリル酸塩−アクリル酸塩、ギ酸塩、イソブチル
酸塩−カプリン酸塩、ヘプタンｄ塩、プロピオル酸塩、
シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スペリン酸塩、
セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸
塩−ブチン−１，４−ジオン酸塩、ヘキシン−１，６−
ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安
息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒＦロキシ安息香酸塩
、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロ
ベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニ
ル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、
クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコー
ル酸塩、’１７−ｆｆｌ＆、酒石酸塩、メタンスルホン
酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホ
ン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩などの塩が包含
される。

上記の式（ＸＸ）の化合物は３つ以上の塩基性中心を耳
し得る。即ち、チアゾール環の２位に付加したアミ／ア
ルキル基における強塩基性アミン基、ピリミドン環の２
位に付加した少し塩基性の弱いアミンおよびチアゾール
環の塩基性窒素である。

置換基Ｂの性状によっては、４合口の塩基性基も存在し
得る。例えば、Ｂがピリジルの場合は、ピリジル窒素は
強酸と塩を形成し得る。かくして、ＨＣＩやＨＢｒｆｊ
どの鉱酸を用いると、トリハロゲン化水素酸塩を調製し
得る。モノハロゲン化水素酸塩またはジハロゲン化水素
酸塩も、酸で滴定して一部分を中和した塩基溶液を蒸発
乾固することにより調製し得る。上記で列挙した有機酸
の幾つかの様す弱酸は、２−ジアルキルアミノアルキル
チアゾールにある最も強い塩基性中心とたけ塩を形成す
る。

ｌがＳまたはＯ（即ち−へテロ原子）である本発明化合
物は、（２−アミ／アルキル−４−チアゾリル）メチル
（ヘテロ原子）アルキルアミンから常法により調製する
。この出発物質の調製法をヘテロ原子が硫黄である化合
物を例にとり以下に図Ａに例示する。

図Ａ 〔流れ図中、ａｌｋは通常はメチルまたはエチルを表わ
し、Ｒ、Ｋ　　、Ｒ、Ｒ、ｍ２（、、びｎは前記と同意
義である。〕 上記の製法に従って−アミノアルキルチオアセトアミ）
’（Ｉ）の酸付加塩を、ブロモピルビン酸エチル（Ｒ＝
Ｈ）ｒｊどのβ−ブロモ−α−ケトエステル（ＩＩ）と
反応させて、２−アミノアルキル−４−チアゾールカル
ボン酸アルキル側〔アルキルは、メチルマタはエチル〕
を生じる。このエステルヲ水素化トリエチルホウ累リチ
ウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナト
リウム−水素化ジイソブチルアルミニウムなどの適当な
水素化物還元剤で還元すると、対応するヒＣロキシメチ
ル化合物（ＩＶ）を得る。４−ヒｒロキシメチルチアゾ
ールをシステアミンまたはその高次同族体である３−メ
ルカプトプロピルアミンで、酸の存在下に還元すること
によリーチアゾール環の５位がアルキル基で置換されて
いてもよい（２−アミノアルキル−４−チアゾリルメチ
ルチオ）アルキルアミン（Ｖａ　）を直接得る。

図Ａに示された方法における（ＩＶ）から（Ｖａ）に至
る工程において一ヒジロキシメチル基を塩化チオニルで
ハロゲン化して４−クロロメチルチアゾールを得、その
塩化化合物を特定のメルカプトアルキルアミンのナトリ
ウム塩を反応させ得る。実際には、クロロメチル側鎖の
クロロの代わりに、ここでは例えば、ｐ−＋−シルオキ
シ、メシルオキシ（メタンスルホニルオキシ）、ブロモ
、ヨードなどの標準の脱離基（求核性置換を受は得る基
）を用い得る。

または、４−クロロメチルチアゾール・塩酸塩（または
適当な酸付加塩）をメルカプトアルキルアミンの塩酸塩
などの塩を溶融して所望の第１アミ７（Ｖａ）、式（Ｘ
Ｘ）においてＺ＝Ｓ　）を得ることができる。

式（Ｖａ）の酸素側鎖同族体を調製しようとする場合は
−２−クロロエチルアミンまたは３−クロロプロピルア
ミンを塩基性条件下に４−チアゾールメタノールと反応
させる方法や、それと類似の方法である、ヒドロキシア
ルキルアミンのナトリウム塩をハロゲン化４−チアゾリ
ルメチルと反応させるウィリアムソン（Ｗｉ　ｌ　ｌ　
ｉ　ａｍｓ　ｏｎ　）−エーテル法を用い得る。

本発明化合物は、式Ｍで表わされるアミンを、第１アミ
ンで求核置換され得る基見を２位に督するピリミドンと
反応させることにより調製し得る。

上記の脱離基の構造は当業者番ことっては既に自明のこ
とであるが、具体例として一二トロアミノ、（Ｃ，−Ｃ
３）アルキルチオ、アラルキルチオ、層像的には、ベン
ジルチオ−クロロもしくはブロモなトノハロ、メチルス
ルフィニルまたはメタンスルホニルなどの基を挙げるこ
とができる。ｑがニトロアミノ基であるときは、エタノ
ールなどの低級アルカノール、ピリジンまたはアセトニ
トリルをＭ媒として用い得るが、この場合は反応液を通
常は還流温度まで加熱するのが好ましい。見が（（ｌ−
Ｃ３）アルキルチオである場合は、加熱した温度で、溶
媒を用いても用いなくても反応させ得るが、溶媒を用い
るとすれは、例えは、ｌ）ＭＳＵ、υＭＦ、ピリジンま
たはエタノールなどの低級アルカノール類が適当である
。一般に、縮合反応は５０〜１５Ｆの温度で、典型的に
は、最適反応溶媒の還流温度で実施するとよい。

図Ｂ Ｊ 〔式中、ｇ、ｄ、Ｒ２およびに３、Ｒ’　、ｎ　、ｍ＋
Ｘ＋Ｚ、ＡおよびＢは前記と同意義であり、見は脱離承
を表わすが、Ｒ［よびｋが共にＨである場合は除く。〕 式Ｍで表わされるアミンの調製法はヨーロッパ特許Ｘ４
９，６１Ｂに１式（ＶＩ）で表わされるピリミジンの調
製法は例えばアメリカ合衆国特許、１４，２１６．３１
８にそれぞれ記載されている。

本発明化合物を調製するのに有用な方法は他にもあり、
例えば、図Ｂの反応工程を、役割を逆にした出発物質で
行なう方法が挙げられる。即ち、図Ｃに示したにうに、
脱離基をチアゾール部分に付加し、反応基（ここではＯ
ＨまたはＳ［１）をピリミドンに結合させる。

図Ｃ 〔式中、ＪＲ，ＲおよびＲ−Ｒ，Ｚ−Ａ−１（、ｍおよ
びｎは前記と同意義てあり、ＬはＯＨ１〇−メシル、０
−トシル、Ｃｚ、Ｂｒｒ；どの脱離基を表わす。〕 ＬがＯＨの場合は、メタンスルポン酸または１２Ｎ塩酸
のような強酸の荏在−トに反応を行なう。Ｌがハロゲン
（ＣＩ！またはＢｒ）　またはハロゲン様の基（トシル
オキシまたはメシルオキシ）の場合は一低級アルカノー
ルのアルカリ金属（ナトリウム）塩のような塩基の存在
下に、反応を行ない、通常同じ低級アルカノールを溶媒
として用いる。また、ＬがＣ１やＢｒのようなハロゲン
である場合に、加熱した温度で、溶媒を用いずに、反応
させる物質をそれぞれ酸付加塩、好ましくは塩酸塩、の
形で用いて反応を行なってもよい。反応は、普通、５０
〜１５０℃の範囲内の温度下で行なう。Ｂで表わされる
基が、６−メドキシー３−ピリジル基のようなエーテル
官能基を含む場合は、このエーテル基が特定の反応条件
トで開裂し得るので、図Ｃの工程は酸性の条件下で用い
得ないことに注意しなければならない。

もう１つの別途合成法は、式（ＩＸ）で表わされるグア
ニジン誘導体を式（３）で表わされる置換α−アシルエ
ステルと流れ図りに従って反応させる方法である。

図Ｄ （ＩＸ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｘ
）〔式中、Ｒ、Ｉｊ　、Ｒ”　、Ｒ，’Ｒ５、□、ｎ、
ＡおよびＢは前記と同意義であり、ＺはＳを表わす。〕
図りの反応は、共通の溶媒、通常は式（３）中のアルキ
ルエステル基のアルキル基と同じである（Ｃ，−Ｃ３）
アルキル基由来の（Ｃ１−Ｃ３）アルカノール中で、好
ましくはアルカノール溶媒のアルカリ金属塩のような塩
基の存在下に、反応させる物質を加熱（５０〜１５０℃
）　して行なうのがよい。Ｎ−２−（２−アミノアルキ
ル−４−チア゛／リルメチルチオ）エチルグアニジン（
ＩＸ）は、メチルイソチオウ番こより第１アミンＭから
調製し得る。この場合の脱離基はアルキルチオ基である
。または、式（ＩＸ）の化合物は、第１アミンＭを３．
５−ジメチルピラゾール−１−カルボキサミジンでグア
ニル化すること（こよっても調製し得る。

図Ｂにおいて、反応物質（Ｖｌ）、ピリミドンまたはピ
リミジンチオンの構造は、 し式中、ｑはニトロアミノ、（Ｃ１−Ｃ３）　　アルキ
ルチオ、ベンジルチオ、ハロ、メチルスルフィニルまた
はメタンスルホニルなどの脱離基を表わす。

Ｒ，Ａｊ６よびＢは前記と同意義である。〕で表わされ
る。ピリミドン化合物（Ｘ、＝０）は、図りの閉環反応
と同様に反応させ、更に、適宜、アルキル化することに
より通常は調製する。例えは、α−アシルエステル（３
）をチオウレアと反応させて、式 〔式中、Ｒ，ＡＥよびＢは前記と同意義である。〕で表
わされる中間体、２−メルカプト−５−置換−４−ピリ
ミドンを得、これをハロゲン化アルキルまたは硫酸ジア
ルキルで、好ましくは塩基の存在下に、アルキル化して
、脱離ＭＱが低級アルキルチオｊ（Ｃ□−Ｃ３）アルキ
ル−５〕である。図Ｂの反応物質■〕を得ることができ
る。この化合物は、α−アシルエステル（ｘｌを５−ア
ルキルイソチオウロニウム塩と、好ましくは塩基の拝狂
下に反応させることにより直接ｍ製し得る。ｑがニトロ
アミノであるピリミドンＭ）を調製する場合は、上記の
び一アシルエステルをニトログアニジンと、塩基（好ま
しくは低級アルコキシドをその低級アルキル基由来のア
ルカノールの溶媒に洛かして）の存在下に反応させる。

図Ｂにおいて、ＸがＳである式（ＶＩ）で表わされる化
合物は、ピリミドン（（ＶＩ）においてｘ＝０〕を塩化
ジ低級アルキルチオカルバモイル［（Ｃ１”３）する。

かくして調製したＯ−ジアルキルチオカルバメートを加
熱して再び反応させると、Ｓ−ジアルキルカルバメート
を得る。加水分解すると、所望のピリミジンチオン（（
■）において）（＝５　）を得る。

図Ｃの出発物質である置換ピリミドン（Ｖｆｆｉ）は、
以下の反応工程番こ従って（ＶＩ）から調製し得る。

（以下余白） 図Ｅ （■） 〔式中、Ｒ，Ａ・Ｂ・ｎおよび見は前記と同意義であり
、Ｚは０またはＳである。〕 反応は、低級アルカメールなどの不活性溶媒中で等モル
蓋の低級アルカノールのアルカリ金属塩、好ましくはナ
トリウム塩、の存在下に行なう。

本発明化合物バ〕のピリミドンまたはピリミジンチオン
部分の５位の位置をＢがヒドロキシ置換アリールまたは
ヘテロアリールラジカルである一群の基Ａ−Ｂで置換す
る。このヒドロキシ置換誘導体は、Ｂに対応するアルコ
キシ置換アリールまたはヘテロアリール基を、例えば濃
塩酸や４８％ＨＢｒ水溶液と反応させるなどして、エタ
ノールまたはその他の同等な溶媒中で加熱した温度下に
加水分解することによる常法で調製する。

上記の反応工程において、チアゾール環の２位番こ存在
するアミノアルキル基は、個々の反応工程全てを通じて
、本質的に出発物！（図Ａにおける（Ｉ））の形のまま
であることが明らかになった。最終生成物（ＸＸ）にお
けるｋとｋのどちらか−１または両方が水素である化合
物を調製しようとする場台は、別法を用いなければなら
ない。例えは、ｋが水素でｋがアルキルの場合は、第１
アミン誘導体（■を調製するための反応工程を通じて、
ベンジル保護基を保有させ、その後ベンジル基を接触還
元番こより除去して第２アミンＭｆｆｌを得ることかで
きる。同様に−ベンゾイル基のようなアシル保護基も用
い得、これは常法で除去し得る。同様に、チアゾール環
の２位に第１アミノアルキル基を有するようにする場合
は、フタルイミド基などの保護基が利用できる。この場
合の出発物質（Ｉ）は、ｋｌおよびＫが隣接窒素原子と
共をこフタルイミ）′基を形成している化合物とする。

このフタルイミド基は、ヒドラジン分解または他の加水
分解工程により除去する必要が生じるまで（エチルアミ
ンＭとピリミドン（■）を反応させたのち）、全合成過
程を通じて保持され得る。この保護基は、図Ｃの中間体
として４−クロロメチルチアゾールを利用しようとする
場合に特に有用である。図Ａで表わされる好ましい合成
方法において一上記の保護基をチアゾール環の２位の第
２アミノアルキル基に用いる必要はない。

本発明化合物（ＸＸ）の合成に有用な中間体を調製する
ための別法は、ジクロロアセトンを置換アミノチオアセ
トアミドと反応すせることで始まる。

ｋと杖の少なくとも一方がＨである４−クロロメチルチ
アゾールを得る。このチアゾールの使用法は前述したが
、以下の図Ｆに例示する。この方法はＲおよびｋ　が共
にＨである本発明化合物を詭製するのに特に有用である
。

（以下余日） 図Ｆ Ｌ式中、Ｒ、に’　、Ａ　、Ｂ　、　Ｚ　、ｍｇヨびＢ
は前記と同意義である。〕 図Ｆに示すように−２−フタルイミドアルキル＼＼ｆ−
オ７セ）アミドをＪ、Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　６
４．９０（１９４２）　　の方法でジクロロアセトンと
反応させると、２−フタルイミドアルキル−４−クロロ
メチルチアゾールを得る。この中間体を、所望の構造で
ある４−ピリミドンにアミン基が付加したシステアミン
（またはホモシステアミン）誘導体と反応きせると２−
フタルイミ）′−４−チ了ゾリル誘導体０ＧＩ）を得、
このフタルイミ）基をヒドラジンで脱保護すると、ｋお
よびｋがＨである２−アミノアルキルチアゾール誘導体
（ＸＸａ）を得ることができる。

図Ｅに従って一説ｌ１ｉｉｌ基Ｑを有するピリミドン（
ＶＩ）をシステアミン（またはホモシステアミン）また
は対応するヒドロキシ誘導体と反応させると２−（２−
メルカプトまたはヒドロキシ）エチルアミノ−５−置換
−４−ピリミドン（Ｖｌｌｌ）を得る。

このピリミドンを、例えば式 〔式中、Ｒ，Ａ、Ｂおよびｎは前記と同意義である］で
表わされるメルカプト陰イオンなどの陰イオンを生じる
のに充分ｌこ塩基性の反応条件下で塩化２−アミノアル
キル−４−チアゾリルメチル（ＸＩ）と反応させると、
ＺがＳまたは０である本発明化合物（ＸＸ）　（但し、
ｉまたはｋが保護基を表わす場合を除く）を得る。

または、２−（ω−メルカプトアルキルアミノ〕ピリミ
ドン（ＶＩＡ）を酸付加塩の形で塩化２−アミノアルキ
ル−４−チアゾールメチルの酸付加塩と溶融すると、最
終生成物（ＸＸａ）そのものを得ることができる。

ＬがＣｌであるクロロメチルチアゾール（ＶＩＩ）は、
対応するヒドロキシメチルチアゾール（図Ａニｇける（
ＩＶ）を例えば塩化チオニル、ＰＣ４５，ＰＯＣ７３な
どで塩素化することにより容易に調製する。または、図
）゛の第１ステツプで概要を述べた方法を利用し得る。

即ち、ジグロロアセトンをフタルアミド°チオアセトア
ミドと反応させて化合物型ンを直接得る。

反応物質、チアゾリルアルキル第１アミン（ＶＯ（（Ｖ
））Ｃｊ：＋イテＺ　ハＣＨ２−ｎ　ハ１．２　ｔタハ
３　ヲｆｉｔ）す〕は、以下の図Ｇで例示される方法で
調製し得る。

（以下余白） 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ５，ｎ　ｓ；ヨヒｍハ前
記と同意義であり−ＲＢよびｋの少な（とも１つは（Ｃ
１−に３）アルキルである。〕 図Ｇに従って、（ω−フタルイミド〕アルキルハロメチ
ルケトンα■）をジアルキルアミノチオアセトアミド・
塩酸塩と反７６３せると、２−アミノアル牛ルー５−許
容置換−４−（ω−フタルイミドファルキルチアゾール
（ＸＶＩＩ）を得る。保護基をヒドラジン水和物で加水
分解して除去すると、４−（ω−アミノアルキル）チア
ゾール（ＶＯを得る。

または、水酸化アルカリ金属でアルカリ加水分解して、
稀塩酸で処理してもよい。この第１アミン生成物（Ｖｃ
　）は図Ａで調製される化合物（Ｖａ）Ｇこ対応し、出
発物質となり図Ｂ、ｌ）で述べた反応のどれかを行なう
ことにより、式バ〕においてＺがＣＪ−１２である本発
明化合物を調製することができる。

本発明を以下の実施例により更に例示する。

実施例１ ２−［２−（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリ
ルメチルチオ〕エチル〕アミノ−５−（３−ピリジルツ
メチル−４−ピリミドンの調製２−ニトロアミノ−５−
（３−ピリジル）メチル−４−ピリミドンＣ１，２４ｇ
）、２−（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリル
メチルチオ）エチルアミンＣ１，１４９）ｓ；よび無水
エタノール（６ｉ）で調製した反応液を窒素雰囲気中で
約１日間還流して、揮発性成分を蒸発除去すると油状残
渣を得た。水を加えて水層をエーテル、次に酢酸エチル
で抽出し、有機溶媒抽出物を合して乾燥し蒸発乾固する
と、残渣として２−〔２τ〔２−ジメチルアミンメチル
−４−チアゾリルメチルチオ〕エチル〕アミノ　−５−
（３−ピリジルツメチル−４−ピリミドンを得、これは
、エーテルがら結晶化きせ、更にエタノール−エーテル
混合Ｍ媒から再結晶させた。融点：１２２〜１２３℃。

収量り。

８ｙ０ 計算値：　　に５４．７８．Ｈ５，８１，Ｎ２０．１７
実測値：　　Ｃ５４，９４，）１５゜６５．Ｎ１９．９
１実施例２ ２１２−（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリル
メチルチオ】エチルアミン−５−〔５−（１，３−ベン
ゾジオキソリル）〕〕メチルー４−ピリミドの調製 実施例１の方法に従って、２−（２−ジメチルアミノメ
チル−４−チアゾリルメチルチオ）エチルアミン（１，
Ｏｉ）ｇよひ２−ニトロアミノ−５−［５−（１，３−
ベンゾジオキソリル）］］メチルー４−ピリミドン１．
４０Ｐ）を無水エタノール（６ｒｎりに溶解して、溶液
を約１日間加熱−トに還流した。揮発性成分を蒸発除去
して得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽
出物を水で洗浄して乾燥し、酢酸エチルを蒸発除去した
。続いてシクロヘキサンで磨砕すると結晶性物質を得、
これをＰ堰した。更に酢酸エチルで再結晶すると２−［
２−（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリルメチ
ルチオフエチル〕アミノ−５−〔５−（１，３−ベンゾ
ジオキソリル）〕〕メチルー４−ピリミドン０，３８ｉ
を得た。融点：１１０〜１１１℃。

計算値：　Ｃ５４，８８，Ｈ５，４８，Ｎ１５．２４実
測値：Ｃ５４，６８，Ｈ５，２２，Ｎ１４．９５実施例
３ ２−［２−（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリ
ルメチルチオ〕エチル〕アミノ−５−〔６−メチル−３
−ピリジルラメチル−４−ピリミドンの調製 実施例１の方法に従って、２−（２−ジメチルアミツメ
ナル−４−チアゾリルメチルチオ）エチルアミン（０，
７５Ｆ　）および２−ニトロアミノ−５−（６−メチル
−３−ピリジル）メチル−４−ピリミドン（０，７８Ｆ
）を無水エタノール（５−）に溶解したのち約１日間還
流した。溶媒を蒸発１去して得られる残渣を酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル抽出物を水で洗浄して乾燥し、
酢酸エチルを蒸発させると２−［２−（２−ジメチルア
ミノメチル−４−チアゾリルメチルチオンエチル−５−
（６−メチル−３−ピリジル）メチル−４−ピリミにン
の結晶を得た。これは、酢酸エチル−エーテル溶媒系か
ら再結晶きせると、およそ１５４〜５℃の融点を有して
いた。収量：０．５６Ｆ。

計算値：　　Ｃ５５．７９．Ｈ６．０９，Ｎ１９．５２
実測値：　　Ｃ５６．０２，Ｈ６．０６，Ｎ１９．５０
実施例４ ２−４２−（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリ
ルメチルチオ）エチルコアミノ−５−（６−メドキシー
３−ピリジル）メチル−４−ピリミドンの調製 実施例１の方法に従って、２−（２−ジメチルアミンメ
チル−４−チアゾリルメチルチオ）エチルアミンＣ１．
２９９）および２−ニトロアミノ−５−（６−メドキシ
ー３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン（１．５４ｆ
ｉ’）をエタノール（５０ｍＺ）に溶解したのち、約１
日間還流温度に加熱した。溶媒を蒸発除去して得られる
残渣を段階的溶出（ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｅｌｕ自”）’
）ｏマドグラフィー（シリカ−エタノール／酢酸エチル
／水酸化アンモニウム系）で精製した。所望のピリミド
ンを含ム分画を合し、溶媒を除去して得られる残渣を酢
酸エチルから結晶化すると２−４２−（２−ジメチルア
ミノメチル−４−チアゾリルメチルチオ）エチルコアミ
ノ−５−（６−メドキシー３−ビリジノリメチル−４−
ピリミドンを得た。融点＝１３７〜８℃。

計算値：　Ｃ５３．７９，Ｈ５．８７、Ｎ　１８．８　
２分析値：　Ｃ５３．５３，Ｈ６．Ｕｌ　、Ｎ１８．７
２実施例５ ２−（２−（２−ジメチルアミンメチル−４−チアゾリ
ルメチルチオ）エチルコアミノ−５−（５、６−シメチ
ルー３−ピリジル）メチル〕ー４ーピリミｒンの調製 実施例１の方法に従って、２−（２−ジメチルアミノメ
チル−４．−チアゾリルメチルチオンエチルアミン（　
１２９ｆｌ）および２−ニトロアミｌ−５−（５．６−
シメチルー３−ピリジルラメチル−４−ピリミドン（１
．２９５’）を無水エタノール（２．５２）番こ溶解し
たのち、５１時間還流温度に加熱した。

溶媒を蒸発除去して得られる残渣を晶速液体段階的ｍ出
クロマトグラフィー（シリカ−エタノール／酢酸エチル
／水酸化アンモニウム系）で精製した。２−［２−（２
−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリルメチルチオ〕
エチル〕アミノ−５−（５，６−シメチルー３−ピリジ
ル）メチル−４−ピリミドンを含む分画を合し、溶媒を
除去して得られる残渣に過剰量のエタノール性塩化水素
を加えて、エタノールを蒸発させると２−［２−（２−
ジメチルアミノメチル−４−チアゾリルメチルチオ）エ
チルコアミノ−５−（５，６−シメチルー３−ピリジル
）メチル−４−ピリミドン・３塩酸塩を得た。これは、
エタノール／酢酸エチル溶媒系から２回の再結晶を行な
うとおよそ２０７〜２１０℃の融点を有していた。収ｉ
ｔ二１．１３ｓ’。

計算値二に４５．５４．Ｎ５．６４．Ｎ５．１７実測値
：　に４５．２９　、　Ｎ５．３９　、　Ｎ５．２１実
施例６ ２−［２−（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリ
ルメチルチオ〕エチル〕アミノ−５−（６−ヒドロキシ
−３−ピリジルラメチル−４−ピリミドンの調製 ２−４２−（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリ
ルメチルチオ）エチルコアミノ−５−（６−メドキシー
３−ピリジル）メチル−４−ピリミドン（Ｕ、９２グ）
〔実施例４で調製〕がら調製した浴液（こ、エタノール
（２５ｍ／）と２Ｎ塩酸（２５ｍｌ）の混液を加えた。

得られた溶液を約４日間還流部度に加熱したのち、５Ｎ
水酸化す）　Ｕラム水溶液を加えて塩基性にした。揮発
性成分を蒸発除去して得られる残渣をエタノールで磨砕
して許過した。Ｐ液から溶媒を除去して得られる残渣を
、高速液体段階的溶出グロマトグラフィ−（シリカ−エ
タノール／　ｆｆｐ　ｙエチル／水酸化アンモニウム系
）にかけた。２−［２−（２−ジメチルアミツメナル−
４−チアゾリルメチルチオ〕エチノリアミノ−５−（６
−ヒドロキシ−３−ピリジル）メチル−４−ピリミドン
を含む分画を台して溶媒を除去した。得られた残渣を酢
酸エチルとエーテルの混液から結晶化すると２’−［２
−（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリルメチル
チオ）エチルコアミノ−５−（６−ヒドロキシ−３−ピ
リジルラメチル−４−ピリミドン（０，６１ｙ）を得た
。融点二３よそ１２５〜１２８℃。

計算値：　に５２．７６　、　Ｎ５．５９　、　　Ｎ１
９．４３実測値：　Ｃ５２，６４、Ｎ５．３９　、　　
Ｎ１９．２１実施例７ ２−［２−（２−ジノナルアミノメチル−４−チアゾリ
ルメチルチオ）エチルコアミノ−５−（２−メトキシ−
４−ピリジル）メチル−４−ピリミドンの調製 実施例１の方法に従って、２−（２−ジメチルアミノメ
チル−４−チアゾリルメチルチオ）エチルアミン（１，
６２１）、２−ニトロアミノ−５−（２−メトキシ−４
−ピリジル）メチル−４−ピ□リミドン（１，９４！Ｉ
）ｇよひエタノール（３（Ｗ）で反応液を調製した。こ
れを攪拌して、約４２時間還流部度で加熱した。揮発性
成分を蒸発除去して得られる残渣を旨速液体段階的溶出
クロマトグラフィー（シリカ−エタノール／酢酸エナル
／水酸化アンモニウム系ンで精製した。２−［２−（２
−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリルメチルチオ〕
エチル］アミノ−５−（２−メトキシ−４−ピリジル）
メチル−４−ピリミドンを営む分画を合して溶媒を除去
した。得られた残渣をシクロヘキサン−エーテル溶媒系
から再結晶すると、２１２−（２−ジメチルアミノメチ
ル−４−チア′ゾリルメチルチオ〕エチル〕アミノ−５
−（２−メトキシ−４−ピリジル）メチル−４−ピリミ
ドンを得た。融点７９〜８０℃。

計算値：Ｃ５３，７９，Ｎ５．８７゜Ｎ　１８．８２実
測値：Ｃ５３，５３，Ｎ５．７１．Ｎ１８．６４冥施例
８ ２−［２−（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリ
ルメチルチオ）エチルコアミノ−５−（３−ピリジル）
メチル−６−メチル−４−ピリミドンの調製 ２−［２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリルメチ
ルチオ］エチルアミン（１，１６ｙ−）、２−二トロア
ミノ−５−（３−ピリジシンメチル−６−メチル−４−
ピリミドン（１，３１１１６よびＭ水エタノールＣ２５
ｍ１）で調製した反応液を約５日間還流部度で加熱した
のち、エタノールを蒸発除去して、残渣を筒迷液体段階
的浴出クロマトグラフィ＝（シリカ−エタノール／酢酸
エチル／水酸化アンモニウム系月こかけた。２−［２−
（２−ジメチルアミノメチル−４−ナアゾリルメチルチ
オ〕エチル］アミノ−５−（３−ピリジル）メチル−６
−メチル−４−ピリミドンを需む分画を合して溶媒を除
去すると、結晶性物質（１，１９）を得た。これは、エ
タノールとエーテルの混液から再結晶させるとおよそ１
３０〜１３１℃の融点を有していた。収ｌｉ［：１．０
３５’。かくして調製した２−（２−（２−ジメチルア
ミンメチル−４−チアゾリルメチルチオ）エチルコアミ
ノ−５−（３−ピリジル）メチル−６−メチノＩ／−４
−ピリミｒンの分析値は、以下の如くであった。

計算値：　Ｃ５５，７９，Ｈ２Ｏ２，Ｎ１９．５２実測
値：Ｃ５５，７３，Ｈ５，９８，Ｎ１９．３１実施例９ ２−［２−（２−ジメチルアミノメチル−４−子アゾリ
ルメチルチオ）エチルアミン−５−（２−ヒジロキシー
４−ピリジル）メチル−４−ピリミドンの調製 実施例６の方法に従って、２−［２−（２−ジメチルア
ミノメチル−４−チアゾリルメチルチオ〕エチル］アミ
ノ−５−（２−メトキシ−４−ピリジル）メチル−４−
ピリミドン（υ５ｘｙ）［Ｘ施例７で調製］を２Ｎ塩酸
（１５ｒｎりおよびエタ／−ル（１０ｍ１）に溶解した
のち、約５日間還流部度に加熱した。揮発性成分を蒸発
除去して得られる残液を水に浴解し、酸性水溶液を水酸
化アンモニウムで中和した。水を蒸発除去して得られる
残液をエタノールで数回抽出し、エタノール抽出物を合
してエタノールを蒸発除去した。得られた残渣を調圧液
体段階的ｍ出りロマトグラフィー（シリカ−エタノール
／ｒｔＰ酸エチル／水酸化アンモニウム系）で精製した
。２−［２−（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾ
リルメチルチオ）エチルアミン ジル）メチル−４−ピリミドンを含む分画を合して、溶
媒を除去し一残渣を酢酸エチルから結晶化すると、２−
［２−（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリルメ
チルチオ）エチルコアミノ−５−（２−ヒドロキシ−４
−ピリジル）メチル−４−ピリミドン（２００η）を得
たー融点：１５２〜１５４℃。この分析値は、以上の如
くであった。

計算値：　Ｃ５２，７６、Ｈ５，５９，Ｎ１９．４３実
測値：　Ｃ５２，５０、ｆ（５，４９、Ｎ１９．２２実
施例１０ ２−［２−（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリ
ルメチルチオ）エチルコアミノ−５−（２−ピリジル）
メチル−４−ピリミドンの調製実施例１の方法に従って
、２−（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリルメ
チルチオ）エチルアミン（１，６２ｆｉ’）ｉ−二トロ
アミノ−５−〔２ピリジル〕メチル−４−ピリミドンＣ
１，７３９）　ｇヨヒエタノール（２０ｉ）で反応液を
調製し、約２１時間還流部度で加熱した。溶媒を真空除
去し、残液を庭速液体段階的溶出グロマトグラフイ−（
シリカ−エタノール／＃酸エチル／水酸化アンモニウム
系）で精製した。２−（２−（２−ジメチルアミノメチ
ル−４−チアゾリルメチルチオ）エチル】アミノ−５−
（２−ピリジル）メチル−４−ピリミドンを含む〔ｒＬ
Ｃで確認〕分画を合して溶媒を除去した。得られた結晶
性残渣をエタノールに溶解して少過剰蓋の５Ｎ塩酸を加
えた。反応液を蒸発乾固して、得られた結晶性残渣をメ
タノールとエタノールの混液から再結晶させると２−［
２−（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリルメナ
ルナオ］エチル］アミノ−５−（２−ピリジルツメチル
−４−ピリミドン（１，２Ｐ）・３塩酸塩を得た。融点
：２０５〜２０７℃。

計算値：に４３．３９．Ｈ５，１７，Ｎ１５−９８冥測
値：　に４３．１１　、　Ｈ５，２１、Ｎ’１６．０１
冥施例１１ ２−［２−（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリ
ルメチルチオ）エチルコアミノ−５−（４−ピリジル）
メチル−４−ピリミドンの調製実施例１の方法に従って
、２−ニトロアミノ−５−（４−ピリジル）メチル−４
−ピリミドンを２−（２−ジメチルアミノメチル−４−
チアゾリルメチルチオ）□エチルアミンと反応させると
、２−［２−（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾ
リルメチルチオ〕エチル］アミノ−５−（４−ピリジル
）メチル−４−ピリミドンを３塩酸塩として得た。これ
は、メタノール／エタノール溶媒系から再結晶させると
２００〜２０２℃の融点を有していた。

計算値：に４３．３９．Ｎ５．１７．Ｎ１５．９８実測
値：に４３．３７．Ｎ５．３３．Ｎ１５．７１実施例１
２ ２−［２−（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリ
ルメチルチオ）エチルコアミノ−５−（３−ピリジル）
メトキシ−４−ピリミドンの調製２−（２−ジメチルア
ミノメチル−４−チアゾリルメチルチオ）エチルアミン
（１，２６５’）　Ｅよび２−メチルチオ−５−（３−
ピリジル）メトキシ−４−ピリミドン（１，３６Ｆ　）
をピリシソＣ２０ｍ１）に溶解して反応液をａ製し、約
２日間還流温度に加熱した。ピリジンを真空下に蒸発除
去して得られる残渣をシリカの制速液体りロマトグラフ
ィー遥こかけた。ｔｌＣで所望の化合物を含むことを確
認した分画を合し、溶媒として３％アンモニア化エタノ
ールを用いてシリカプレパラティブプレート上で再びク
ロマトグラフィーにかけた。かくして得られた２−（２
−（２−ジメチルアミツメ、チル−４−チアゾリルメチ
ルチオ〕エチル〕アミノ−５−（３−ピリジル）メトキ
シ−４−ピリミドンの遊離塩基を標準的技法により３塩
酸塩に変換した。

粗製の３塩酸塩をエタノールから再結晶きせると２−［
２−（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリルメチ
ルチオ）エチルコアミノ−５−（３−ピリジル）メトキ
シ−４−ピリミドン・３塩酸塩を得た。融点：１８３〜
１８５℃。

計算値：　Ｃ４２，１１、Ｎ５．０２　、　　Ｎ１５．
５１実測値：Ｃ４２３５，Ｎ５．１１．Ｎ１５．７１実
施例１３ ２−［２−（２−ジメチルアミノメチル−４−ナアゾリ
ルメチルチオ〕エチル〕アミノ−５−（３−ピリジル）
メチル−４−ピリミジンチオンの調製 実施例１２の方法に従って、２−（２−ジメチルアミノ
メチル−４−チアゾリルメチルチオ）エチルアミン（１
，１１Ｆ）ｇよび２−メチルチオ−５−（３−ピリジル
）メチル−４−ピリミジンチオン（１，２４！ｉｌ’）
のピリジン（１５ｉ）洛液を２日間還流した。所望の反
応化ｈｉ、＠を一浴離剤として酢酸エチル／エタノール
／水酸化アンモニウム溶媒系ヲ用いたシリカの段階的浴
出高速液体クロマトグラフィーで精製した。ｔｉｃで２
−［２−（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリル
メチルチオ）エチルコアミノ−５−（３−ピリジル）メ
チル−４−ピリミジンチオンの遊離塩基を含むことを確
認した分画を合して溶媒を蒸発除去した。

！１ｉｉＩ塩基を標準的技法により対応する３塩峻塩ζ
こ転換した。３塩酸塩をエタノールから再結晶きせると
２−［２−（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリ
ルメチルチオ）エチルアミン−５−（３−ピリジル〕メ
チルー４−ピリミジンチオン・３塩酸塩（０，８Ｐ）を
得た。融点：１８７〜１８９℃。

計算値：　Ｃ４２，１０，Ｎ５．０２．Ｎ１５．５１実
測値：　に４２．０６　、　Ｈ４，８３、Ｎ１５．７５
実施例１４ ２−［２−（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリ
ルメチルチオ〕エチル〕アミノ−５−（６−メチル−３
−ピリジル）オキシ−４−ピリミドンの調製 実施例１２の方法に従って、２−（２−ジメチルアミノ
メチル−４−チアゾリルメチルチオ）エチルアミン（１
，２９５’）および２−メチルチオ−５−（６−メチル
−３−ピリジル）オキシ−４−ピリミドン（１，３８５
’）の混合物を約８８時間還流温度に加熱した。そのの
ち、溶媒を真空下に蒸発除去して残渣をエタノールに浴
解し、エタノール溶液を蒸発乾固した。得られた残渣を
、洛離剤として酢酸エチル／エタノール／水酸化アンモ
ニウム溶媒系を用いた段階的溶出法によるシリカの高速
液体クロマトグラフィーにかけた。Ｂｃで２−〔２−（
２−ヅメナルアミノメチル−４−チアゾリルメチルチオ
）エチルコアミノ−５−〔６−メチル−３−ピリジル〕
オキシー４−ピリミドンを含むことを確認した分画を傍
し溶媒を蒸発除去した。

得られた残渣を、溶媒として３％アンモニア化エタノー
ルを用いてシリカプレパラテイブプレート上で−再びク
ロマトグラフィーにかけた。かくして得うれり２−　［
２−（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリルメチ
ルチオ）エチルコアミノ−５−（６−メチル−３−ピリ
ジルコオキシ−４−ピリミドンの遊離塩基を標準的技法
で対応する３塩酸塩に変換した。２−（２−（２−ジメ
チルアミノメチル−４−チアゾリルメチルチオ）エチル
コアミノ−５−（６−メチル−３−ピリジル）オキソ−
４−ピリミドン・３塩酸塩の融点は、エタノール−酢酸
エチル３よびエーテルの混液から再結晶させるとおよそ
２１６〜２２０℃であった。収量二〇、３６Ｆ。

計算値：　に４２．１１　、　Ｎ５．０２　、　Ｎ１５
．５１実測値：　Ｌ；４２．３４　、　　Ｎ５．２１　
、　　Ｎ１５．３９実施例１５ ２−４２−（２−ジメチルアミンメチル−４−チアゾリ
ルメチルチオ）エチルコアミノ−５−［２−（３−ピリ
ジル）エチル〕−４−ピリミドン実施例１２の方法に従
って、２−（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリ
ルメチルチオ）エチルアミン（１，２９５Ｍｇよび２−
メチルチオ−５−［２−（３−ピリジル）エチル〕−４
−ピリミはン（１，３７１を無水ピリジン（２５ｒｎｌ
）に溶解して約４日間還流部度に加熱した。習媒を真空
除去して残渣をエタノールに溶解し、エタノールを蒸発
させた。残渣を、溶離剤として酢酸エチル／エタノール
／水酸化アンモニウム溶媒系を用いた段階的浴出法によ
るシリカの高速液体クロマトグラフィーで精製した。Ｌ
／Ｃで所望の生成物を含むことを確認した分画を合し、
溶媒として３％アンモニア化エタノールを用いてシリカ
プレパラテイブプレート上で再びクロマトグラフィーに
かけた。

カクシて得られた２１２−（２−ジメチルアミノメチル
−４−チアゾリルメチルチオ〕エチル〕アミノ−５−〔
２−（３−ピリジル〕エチル〕−４−ピリミハンの遊離
塩基を標準的技法により３塩酸塩に変換した。この３塩
酸の融点は、エタノール／酢酸エチル／エーテル溶媒系
がら再結晶きせると、２２６〜２２８℃であった。収量
：１．０９゜計算値：　Ｃ４４，４９、Ｎ５．４１　、
　　Ｎ１５．５６冥測値：　Ｃ４４，２４、Ｎ５．２９
　、　Ｎ１５．３４これまでの実施例で記載した方法を
用いて同様に調ｉされる化合物としては、以下のような
ものがある。

実施例１６ ２−［２−（２−ピロリジノメチル−４−チアゾリルメ
チルチオ）エチルコアミノ−５−（６−メチル−３−ピ
リジル）メチル−４−ピリミドン２−（２−ピロリジノ
メチル−４−チアゾリルメチルチオ）エチルアミンおよ
び２−メチルチオ−５−（６−メチル−３−ピリジル）
メチル−４−ビＩＪ　ミｇンから調製。収率：３８％。

融点：１５９〜１６０．５℃。

実施例１７ ２−［２−（２−ジメチルアミ／メチル−４−チアゾリ
ルメチルチオ〕エチル〕アミノ−５−（２−メチル−４
−ピリジル）メチル−４−ピリミドン・３塩酸塩 ２−（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリルメチ
ルチオ］エチルアミンおよび２−メチルチオ−５−（２
−メチル−４−ピリジル）メチル−４−ピリミドンから
調製。収率コ１８％。融点＝１９１〜３℃。

実施例１８ ２−［２−（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリ
ルメチルチオ）エチルコアミノ−５−（２−チアゾリル
）メチル−４−ピリミドン２−（２−ジメチルアミノメ
チル−４−チアゾリルメチルチオ）エチルアミンＳよび
２−ニトロアミノ−５−（２−チアゾリル）メチル−４
−ピリミドンから調製。収率：５３％。融点：１１５〜
６℃。

実施例１９ ２−［２−（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリ
ルメチルチオ〕エチル〕アミノ−５−（２−フリル）メ
チル−４−ピリミドン・２塩酸塩２−（２−ジメチルア
ミノメチル−４−チアゾリルメチルチオ）エチルアミン
および２−ニトロアミノ−５−（２−フリル）メチル−
４−ピリミドンから調製。収率：８３％。融点＝１５６
〜８℃。

実施例２０ ２−（２−（２−メチルアミノメチル−４−チアゾリル
メチルチオ〕エチル］アミノ−５−（６−メチル−３−
ピリジルンメチル−４−ピリミドン ２−（２−メチルアミノメチル−４−チアゾリルメチル
チオ）エチルアミンおよび２−メチルチオ−５−（６−
メチル−３−ピリジル）メチル−４−ピリミドンから調
製。収率：１５％。融点＝１９２〜４℃。

実施例２１ ２−［２−（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリ
ルメチルチオ）エチルコアミノ−５−（イミダゾール−
４−イル）メチル−４−ピリミドン２−〔２−ジメチル
アミノメチル−４−子アゾリルメチルチオノエチルアミ
ン（２，３５’）および２−ニトロアミノ−５−［１−
４，４’−ジメトキシジベンズヒドリル）イミダゾール
−４−“γ児メチル〕−４−ピリミドンＣ４，６２９３
をエタノール（ｌ　１ｍ／）に溶かした溶液を２２時間
還流した。

エタノールを溶液から蒸発させ、残渣をＨＰＬＣによる
クロマトグラフィーにかけた。必要とする分画を合し溶
媒を除去すると、２−［２−（２−ジメチルアミノメチ
ル−４−チアゾリルメチルチオ］エチル］アミノ−５−
［１−４，４’−ジメトキシベンズヒドリル）イミダゾ
ール−４−イルメチル〕−４−ピリミドン（°約１．６
ｙ）をガラス状物質として得た。

上記ザ製造した化合物（約１．６９）、アニソール（３
ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（３０ｉ）から成る浴液
を３時間還流すると、出発物質は残存しないことがＴ’
ＬＬ；で確かめられた。揮発性成分を浴液から蒸発させ
一５ＮＨＣｚｇよびエタノールを残渣に加えた。溶液を
再び蒸発乾固させて、残渣に水を加え、得られる溶液を
エーテルで抽出した。

酸性水溶液を炭酸カリウムで塩基性にし一塩基性溶液を
蒸発乾固した。インプロパツールを残渣に加えて蒸発さ
せた。得られた残渣を適蓋の温インプロパツールで数回
抽出した。抽出物を合し、冷却後、無機塩を沖去した。

溶媒をｐ液から蒸発させると標記化合物を含有するガラ
ス状物質を得た。

粗生成物をＨＰＬＣで精製すると無定形塩として精製物
を得た。ｒｒｖｅ　４０６　、　Ｐ＋１゜実施例２２ ２−４２−（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリ
ルメチルチオ）エチルコアミノ−５−（５−メチル−３
−ピリジル）メチル−４−ピリミドン・３塩酸塩水和物 ｍ　配化合物は、２−（２−ジメチルアミノメチル−４
−チアゾリルメチルチオ）エチルアミンおよび２−メチ
ルチオ−５−（５−メチル−３−ピリジル）メチル−４
−ピリミドンから水和物の形（３，５ＨｊＯ）で調製し
た。収率；６％。邑Ｐ、８０℃（泡状）、２２０〜４０
℃（分解）。

実施例２３ ２−［２−（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリ
ルメチルチオ）エチルコアミノ−５−（２−メトキシ−
３−ピリジル）メチル−４−ピリミジン 標記化合物は、２−（２−ジメチルアミノメチル−４−
チアゾリルメチルチオ）エチルアミン２よひ２−二トロ
アミノ−５−（２−メトキシ−３−ピリジル）メチル−
４−ピリミドンから同様にして調製した。収率：４４％
。融点＝（ガラス状物質）。

実施例２４ ２−［２−（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリ
ルメチルチオ）エチルコアミノ−５−（２−ヒドロキシ
−３−ピリジル）メチル］−４−ピリミジン・２塩酸塩 標記化合物は−２−（２−ジメチルアミノメチル−４−
チアゾリルメチルチオ）エチルアミンを２−ニトロアミ
ノ−５−（２−メトキシ−３−ピリジル）メチル−４−
ピリミドンと反応させて得られる生成物の２−メトキシ
置換基を塩酸で２−水酸基に水系化して調製した。収率
：１１％。

ｍ、Ｐ、　１１８〜２３℃（ＥｔＯＡｃ−Ｅｔ２０から
再結晶した場合）。

本発明化合物の製造に有用な出発物質は、以下のような
方法で製造し得る。

参考例１ ２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾールカルボン酸
エチルの調製 ジメチルアミノチオアセトアミド・塩酸塩（１５、！Ｍ
’）、プロモヒルヒン酸ｘ−ｙ−ル（２０，５９）およ
びエタノール（１００ｒｎｌ）で調製した反応液を約４
時間還流温度に加熱したのち、回転式蒸発器で溶媒を真
空除去した。上記反応で形成される２−ジメチルアミン
メチル−４−チアゾールカルボン酸エチルを含む残渣を
エーテルと水の混液に溶解した。水層は分取し、エーテ
ル層は等量の水で抽出したのち廃棄した。得られた水層
を合し、エーテルで洗浄し、エーテル層を再び廃棄し、
水層を０〜５℃の範囲内まで冷却した。水層がＩＩ　Ｉ
−マス試験紙で塩基性色を示すまで固形の炭酸カリウム
を加えると−２−ジメチルアミンメチル−４−チアゾー
ルカルボン酸エチルの遊離塩基を含む油状物質が析出し
た。この油層をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を分
取して乾燥した。エーテルを真空下に蒸発除去して得ら
れる残渣を段階的溶出高速液体グロマトグラフイー（シ
リカ、酢酸エチル）で精製した。かくして得られた２−
ジメチルアミノメチル−４−チアゾールカルボン酸エチ
ルは、以）の様な物理的性状を有していた。

計算値：　Ｃ５０，４５、Ｈ６，５９、Ｎ１５Ｄ７．５
１４．９６実測値：　Ｃ：５０．Ｉ３　、　　Ｈ６，３
９、Ｎ１２Ｂ９．５１５．０４ＣＤＣＪ３中のＮＭＲス
ペクトル（ＴＭＳ内部標準）は以下の様なシグナルを示
した。

δ：１．４３（三重線、３Ｈ）：２．４０（−重線、６
Ｈ）、３．８７（−重線、２Ｈ）、４．４７（四重線、
２）１）、８．２０（−重線、ＬＨ）上記の方法に従っ
て、ブロモプロピン酸エチル（２Ｕ、４グ）ＳよびＮ−
メチル−Ｎ−ベンゾイルチオアセトアミＷＣ２０，８ｔ
）をエタノール（１００ｄ〕に浴かした浴液を約４時間
還流温度に加熱した。溶媒を真空トに蒸発除去し、得ら
れる残渣を４．５Ｎ＠猷（６５ｉ月こ溶解した。酸性の
水層をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を廃棄し、水
層に炭酸す）　ＩＪウム（１１，５ｙ）を加えた。上記
の反応で生成する、溶液には不溶性の、２−メチルベン
ゾイルアミノメチル−４−チアゾールカルボン酸エチル
を分取し、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を分取
して乾燥し、エーテルを蒸発させると−２−メチルベン
ゾイルアミノメチル−４−チアゾールカルボン酸エチル
Ｃ２０，２９）を得た。

融点は、酢酸エチルから再結晶した場合、およそ１５１
．５〜１５．３．５℃であった。

計算値：　Ｃ５９，１９、）１５．３０　、　　Ｎ９．
２０実測値：Ｃ５８，９８，Ｈ５，２５，Ｎ８．９ｔＪ
ＣＤＣ／３　中のＮＭＲスペクトル（ＴＭＳ内部標準）
は、以下の様なシグナルを示した。

δ：ｌ、４２Ｃ三重線、３ｌ−１）、３．０７（−重線
、３ｔ（）、４．４１（四重線、２ｌ−１）、４．９８
（−重線、２Ｈ）、７．４０（見かけ上−重線、５Ｈ）
、８．１６（−重線、ｌＨ） 参考例２ ２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾールメタノール
の調製 ２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾールカルボン酸
エチル（１２，５Ｆ　）を無水テトラヒドロフラン（約
３５−）に溶解し、窒素雰囲気中、約Ｏ℃まで冷却した
。水素化トリエチルホウ素リチウムのＴＨＦ浴液（１モ
ル、約１３０Ｊ）を、温度を０〜５℃の範囲内に保ちな
がら滴加した。反応液を約２時間攪拌したのち、６Ｎ塩
酸（３６Ｊ）を温度を一り℃〜Ｏ℃の範囲内に保ちなが
ら加えた。揮発性成分を回転式蒸発器で真空除去し、得
られた残渣に水を加え、再び揮発性成分を除去した。水
を残渣に再び加え、水性混液をエーテルで数回抽出し、
エーテル抽出物は分取し廃棄した。

水浴液を冷却し一同形の炭酸カリウムを加えて塩承性に
した。得られたアルカリ性の水性混液を酢酸エチルで抽
出した。塩基性溶液に不溶性である２−ジメチルアミノ
メチル−４−チアゾールメタノールを分取し一酢酸エチ
ルで数回に分けて抽出した。酢酸エチル抽出物を合し一
塩化ナトリウムの飽和水石液で洗浄し、乾燥した。酢酸
エチルを蒸発除去して得られる。茶色の油状物質を含む
残渣（約７７７〕は、上記の反応で形成された２−ジメ
チルアミ／メチル−４−チアゾールメタノールを含み、
これは以下の物理的性状を有していた。

計算値：　Ｃ４８，８１、Ｈ７，υ２．Ｎ１５．２６実
測値：Ｃ４８，７１，Ｈ６，７７、Ｎ１５．８５ＣＩ）
Ｃ１３中のＮＭＲスペクトル（ＴＭＳ内部標準）は、以
下の様なシグナルを示した。

δ：２．３３（−重線、６Ｈ）、３．７４（−重線、２
Ｈ）、４．３２（−重線、ＩＨ）、４．７２．（−重線
、２Ｈ）、７．１５（−重線、ＩＨ）沸点：　０．５　
ｔｏｒｒ、で１０２℃。

上記の方法に従って−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンゾイ
ルアミノラメチル−４−チアゾールカルボン酸エチル（
２２，５Ｆ）を窒素雰囲気中で無水’Ｉ”）ＩＦ　Ｃ１
２５ｍ１）に溶解し、ｌ　Ｍ　ＬｉＥｔ３ＢＨＯ）Ｔｉ
（Ｆ７ｇｉ（３２υｒｎｌ）を加えた（エチルエステル
基をヒドロキシメチル八番こ還元しベンゾイル基をベン
ジルアルコールとして第二アミンから除く必要性から前
記の実施例で使用した以上の過剰緻の水素化ホウ素が必
要であった。。）反応液を、６Ｎ塩酸および水で分解す
ることによる前記の方法に従って同様に後処理した。揮
発性成分を除去して得られる残渣は濃厚な油状物質で、
これを少量の水とエーテル（６０，、＋７）中で採取し
た。１２Ｎ塩酸（１−）を加えると水相は強酸性ζこな
った。

エーテル層を除去し、水層を等量のエーテルで更に５回
抽出し、エーテル抽出物は廃棄した。水層を分取して水
を真空下に蒸発除去し、酸性残渣を５０％水酸化すＩ−
ＩＪウム水溶液（水６ｍ／に６７Ｍかしたもの）で、（
冷却しながら）強塩基性にした。上記の一連の反応で製
造される２−メチルアミノメチル−４−チアゾールメタ
ノールはアルカリ層に不溶性であり、これを分取した。

この化合物を連続抽出器を用いて酢酸エチル中で採取し
た。

Ｍ線を除去すると、２−メチルアミノメチル−４−チア
ゾールメタノールを含むやや黄褐色の油状残渣（１０゜
７Ｆ）を得た。この化合物を標準的実験技法番こより２
塩酸塩に変換した。

別法として、２−ジメチルアミノメチル−４−チアソ゛
−／レカルボン酸エチルＣ２，１４９）および水素化ホ
ウ素ナトリウム（Ｕ、３８５’）のインプロパツール（
２Ｌ１ｍｌ）混液を約１４時間攪拌下に還流温度で加熱
した。反応液を冷却し、水（２ｍｌ）を注惹深く加え、
続いて５Ｎ塩酸（４ｒｎｌ）を加えた。揮発性成分を蒸
発除去し、メタノール（ＩＵｍ／）を加えて約１時間還
流部度番こ加熱した。メタノールを蒸発除去して得られ
る固体残渣を蒸気浴上イソプロパツール（１０ｍ／）中
で温浸した。インプロパツール溶液をデカントで採取し
、固体をインプロパツール（１（ＪｍＺ）中で再び抽出
した。インプロパツール溶液と抽出物を合し、不溶性物
質を除去するために暖のなから沖過した。ｐ７＆を冷却
すると析出する結晶性固体を分取した。インプロパツー
ルからｒ過ケークで再結晶きせると、２−ジメチルアミ
ノメチル−４−チアゾールメタノール・塩酸ｍ（１，７
３１ｉ’）を得た。融Ａ：　１５３〜１５４℃。

計算値：（４０，２Ｂ、Ｈ６，２８，Ｃ／１６．９９Ｎ
１３．４２ 実測値：　に４（＋３８．　Ｈ５，Ｃ１４，Ｃ１１７２
４，Ｎ１３１２本実施例の方法で製造されるメタノール
は、次の様（こして対応する塩化チアゾールメチルに容
易に変換される。

２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾールメタノール
・塩酸塩（１，０５１）をクロロホルム（１５ｍｔ目こ
懸濁し、塩化チオニル（２，５０グ）を加えて、得られ
た混液を約２．７５時間還還流部で攪拌した。過剰の塩
化チオニルを含めて揮発性成分全てを蒸発除去した。残
渣をクロロホルムに懸濁し、クロロホルムを蒸発除去し
た。得られた残渣をメタノール−酢酸エチル混合溶液か
ら再結晶させると、塩化２−ジメチルアミノメチル−４
−チアプリルメナル・塩酸塩を得た。融点：１３６〜８
℃。

計算値：　Ｃ３７Ｕ１．１−１５３２．　ＣＩ！３１２
１．　Ｎ１２３３実測値：　に３７１３．１（５，０６
，Ｃ１３１，４１、Ｎ１２３６参４例３ ２−（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリルメチ
ルチオ）エチルアミンの調製 ２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾールメタノール
（１８，８Ｓ’）　、　２−アミノエタンチオール。

塩酸塩ＣＩ２．８９）Ｃシステアミン塩酸塩〕および４
８％臭化水素酸Ｃ１６０ｍ１）で調製した反応液を約１
００℃で約１１時間攪拌した。揮発性成分を回転式蒸発
器で真空除去し、水を加えて、揮発性成分を再び蒸発除
去した。得られた残渣は、上記の反応で生成した２−（
２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリルメチルチオ
）エチルアミン・臭化水素酸塩を含んでＳす、これをエ
タノールに溶解した。エタノールを蒸発させ、得られる
残渣を古びエタノールに溶解した。エタノールを蒸発さ
せると吸湿性残渣が得られ、これはメタノール−酢酸エ
チル混合２媒から再結晶させた。かくして調ｆＲａれた
２−（２−ジメチルアミノメチル−４−子アゾリルメチ
ルチオンエチルアミン・３臭化水素酸塩は、以−トの物
理的性状を脣していた。

計算値：Ｃ２２，８０，Ｈ４，２５，Ｂｒ５０．５６゜
Ｈ８，８６，５１３，５３ 実測値：Ｃ２３υ２．Ｈ４，３１，Ｂｒ５Ｕ、６４Ｎ８
．８（Ｊ・　Ｓ　１３．６０ ＵＭ　Ｓ　Ｏｄ　６中のＮＭＲスペクトル（ＴＭＳ内部
標準〕は、以下の様なシグナルを示した。

δ：２．５５〜３．２（多重線、４Ｈ）、２．８４（−
重線・６Ｈ）、３．９２（−重線、２Ｈ）、４．７４（
−重線、２Ｈ）、７．２〜７．７（巾広、ＩＨ）、７．
９４（−重線、１８）、７．９２（巾広、３Ｈ）、１０
゜２２（巾広、ＩＨ〕 上記の方法に従って、２−メチルアミノメチル−４−チ
アゾールメタノール・２塩酸塩（１０１ｍｍｏ　Ｉ　）
、システアミン・塩酸塩（１，１５Ｆ　）および４８％
臭化水素酸（］　５ｉ）を約１００℃で約７，５時間攪
拌した。水および臭化水素酸を回転式蒸発器で除去して
得られる残渣は、上記の反応で生成する２−（２−メチ
ルアミノメチル−４−チアゾリルメチルチオ）エチルア
ミン・３臭化水素酸塩を含み、これを水に溶解したのち
一水を蒸発除去した。残渣を再び水中で採取して水を蒸
発除去した。残渣を少量の水に溶解し、炭酸カリウム（
５５））を水（１５ｉ））こ溶かした溶液を加えた。得
られたアルカリ性溶液を蒸発乾固し、２−（２−メチル
アミノメチル−４−チアゾリルメチルチオンエチルアミ
ンの遊離塩基を含む残渣を、エタノールでスラリー化し
、エタノールを分取し蒸発除去した。残渣をインプロパ
ノールで２度スラリー化し、次に沸騰したインプロパツ
ールで数回抽出して、イソプロパツール抽出物を合して
濾過した。

インプロパツールを除去して生じる黄色の油状物質をク
ロロホルムに溶解して濾過した。クロロホルムをｐ液か
ら蒸発させると、２−〔２−メチルアミノメチル−４−
チアゾリルメチルチオンエチルアミンを含む黄色油状物
！（１，５９９）を得た。

この化合物は、以下の様な物理的性状を有していた。

ＣＤＣｌ！３中ｏ）ＮＭＲスヘク）　／Ｌ、　ＣＴＭ　
Ｓ　内ｆ／ｉＢ標準）は−以下の様なシグナルを示した
。

δ：１．５３（重複−重線、３Ｈ）、２．５３（−重線
、３ｌ−１）、２６２（三重線、２Ｈ）、２．８６（三
重線、２Ｈ）、３．８ＩＣ−重線、２８ノ、４゜０４（
−重線、２Ｈ）、７．０４Ｃ−重線、ＩＨ）上記の第１
アミンは、塩化２−ジアルキルアミ／アルキル−４−イ
ンチアゾリルメチルの酸付加塩をシステアミン（または
ホモシステアミン〕の酸伺加塩で融解するという別法で
調製し得る。この別法を以下に例示する。

塩化２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリルメチル
・塩酸塩（１，９２９）およびシステアミン・塩酸塩（
０，９６Ｆ　）を充分に混和し一無水条件下で１時間を
要してＦＪＩＵＯ℃までゆっくり加熱した。

反応液を１０４〜１１０℃の範囲内で６時間加熱すると
反応が実質的ｌこ完了していることをｔｌｃ　（シリカ
−９５＝５エタノール−Ｎ８４０Ｈ（北本０．８８）］
で確認した。そののち、反応液を冷却して、冷却された
融成物を極少型の水に溶解した。溶液を回転式蒸発器に
移し、水を除去し、得られる残渣を固化してメタノール
−酢酸エチル混合溶媒から再結晶させた。かくして調製
された２−（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリ
ルメチルチオ）エチルアミン・３塩酸塩の吸湿性結晶の
融点は、ＨＣｌを放出させるとおよそ１６５〜７２℃で
あった。

計算値：に３１．７２．１−１５．９１．Ｃｌ３１．２
１゜Ｎ１２．３３．　５１８．８２ 実測値：に３１．６３．Ｈ６，１５，Ｃ７１’３１．３
４゜Ｎ１２．６２．　５１８．６３ 参考例４ ２−［２−（３−ジメチルアミノ）プロピル−４−チア
ゾリルメチルチオ〕エチルアミンの調製４−ジメチルア
ミノブチロニトリル（９５，２ｆｌ　）、ピリジン（１
３４，３Ｆ　）、トリエチルアミン（２５７ｆ５Ｓ’）
およびＨ２Ｓ（１１３Ｐ）で調製した反応液をオートク
レーブに入れ、オートクレーブを約１６時間５５℃で振
盪したのち、反応液をオートクレーブから取出し、揮発
性成分を真空下で蒸発除去した。上記の反応で生成した
４−ジメチルアミノチオブチルアミドを含む残渣を沸騰
した酢酸エチル（約１．５１）で温浸した。かくして調
製した混液をセルローズで濾過（ハイフロース−パーセ
ル、　ｈｙｆｌ。

５ｕｐｅｒｃｅｌ）　ｊ、、Ｆ液を結晶が析出するまで
濃縮した。結晶をｔｐ堰し、酢酸エチルで洗浄すると、
４−ジメチルアミノチオブチルアミド（６（１）を計算
値：Ｇ４９．２７．Ｎ９．６５．Ｎ１９．１５実測値：
　Ｃ４９，０７，Ｎ９．５９．Ｎ１３．９９４−ジメチ
ルアミノチオブチルアミ１″（１４５ｙ）をエタ／−ル
（５〇−月こ懸濁して冷却し、無水塩化水素（３，６５
９）を無水エタノール（５０−月こ洛かした冷溶液を加
え、続いてブロモピルビン酸エチル（２１，５グ〕を加
えた。得られた反応液を室温で約１時間攪拌し、更に２
，２５時間還流温度に加熱した。揮発性成分を真空下に
蒸発除去し、得られた残渣を水とジエチルエーテルの混
液中で採取した。水層を分取し、等緻のエーテルで数回
に分けて抽出した。水溶液を再び冷却し、固形の炭酸水
素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムを加えて塩基性（Ｐ
Ｈ＝１０３にした。アルカリ性水浴液に不溶性である２
−（３−ジメチルアミツノプロピル−４−チアゾールカ
ルボン酸エチルを分取し、エーテル中に抽出した。エー
テル抽出物を合して乾燥し、エーテルを真空−トに蒸発
除去すると一曲状物質としてカルボン酸エステル（２１
ｙ）を得た。この化合物は、以下の様な物理的性状を有
していた。

薄層クロマトグラフィー（シリカ−９５：５エタノール
／アンモニア溶媒系）：Ｋｆ＝０．４３ＮＭＲ（ＣＩ）
Ｃ／３−Ｔ’ＭＳ　）δ：１．４６（三重線、３）１）
、２．２７（−重線、６ｌ−１）、１．８〜２．６（多
重線、およそ４）（）、３．２４（三重線、２Ｈ）、４
．４３（四重線、２Ｈ）、８．０４（−重線、１）１　
） 実施例２の方法に従って、２−〔３−ジメチルアミノ〕
プロピルー４−チアゾールカルボン酸エチルを水素化ト
リエチルホウ累リチウムで還元すると油状物質として２
−（３−ジメチルアミノ）プロピル−４−千アゾールメ
タノールを得た。この化合物は、以下の様な物理的性状
を有していた。

薄層クロマトグラフィー：Ｒ，＝Ｑ、４２（シリカ−９
５＝５エタノール／水酸化アンモニウム習媒系） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ／３−ＴＭＳ　）δ：２．１５（−
重線。

６８）、１．６２〜２．５０　（多重線、およそ４Ｈ）
。

２．０５　（三重線、２Ｈ）、３．７５（非常に中広、
およそ１８）、４．６５（−重線、２Ｈ）、７．０（−
重線、ＩＨ） 上記の４−チアゾールメタノール（約２．０７）をエタ
ノールに浴解し、無水塩化水素（０，３６５’）のエタ
ノール溶液を加えた。エタノールを蒸発除去して得られ
る残渣を酢酸エチルで磨砕すると、結晶化が起こる。そ
の結晶を許取し、メタノールおよび酢酸エチルの混液か
ら再結晶させると、２−（３−ジメチルアミノ）プロピ
ル−４−チアゾールメタノール・塩酸塩を得た。融点：
１２５〜１２７℃。

計算値：　Ｃ４５，６６、Ｈ７，２４，Ｎ１１．８３実
測値：Ｃ４５，３８，Ｈ７，３９，Ｎ１１．６３上記の
チアゾールメタ／−ル・塩酸塩（１，４３Ｆ）−塩化チ
オニル〔同重量〕およびクロロホルム（３５−〕で調製
した反応液を約３．５時間攪拌下に還流温度に加熱した
。揮発性成分を真空除去し、納品性残渣を酢酸エチルで
磨砕した。この酢酸エチル懸濁液を濾過し、メタノール
および酢酸エチルの混液から濾過ケークを再結晶させる
と、４−クロロメチル−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−チアゾ
ールプロパンアミン・塩酸塩を得た。融点：１４９〜１
５１　’Ｃ０計算値二Ｇ４２，３６．Ｈ６，３２，Ｃ１
２７，７Ｂ実測値：　に４２．１１　、　Ｈ６，１８、
Ｃ／２７．５７参考例５ ２−［２−（２−ジメチルアミノ）エチル−４−チアゾ
リルメチルチオ〕エチルアミンの調製Ｎ、Ｎ−ジメチル
シアノアセトアミＩ″（２２，４Ｆ　）、液体硫化水素
（２１ｍ／）およびトリエチルアミン（Ｉｒｎｌ）で調
製した反応液をオートクレーブに入れ、オートクレーブ
を約５５℃ｒ約１２時間振麹した。反応液をオートクレ
ーブから取出し、揮発性成分を蒸発除去して得られる残
渣にエタノールを加えると結晶性固体が得られた。この
固体を濾過し、濾過ケークを冷エタノールで洗浄すると
、３−アミノ−３−チオキソ−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロパ
ンアミ＃：（２１グ〕を得た。融点：１１１−１１４℃
。この化合物のＮＭＲスペクトルは以下の如くである。

ＮＭＫ　（ＣＤＣ／３十ＤＭＳＯｄ６）δ：３．０７Ｃ
１゜電線、６Ｈ）、３．８２（−重線、２ＨＪ、９．１
（非常に巾広、ＩＨ） ３−アミノ−３−チオキン−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロパン
アミ）″（２１Ｌり　、ブロモピルビン酸エチル（２１
ｍ／）およびエタノール（２００ｒｎｌ）で調製した反
応液を約１．５時間還流温度まで加熱したのち。

エタノールを蒸発除去した。エタノールで磨砕シて再び
濾過すると結晶性固体が残った。エタノールから得られ
るこの粗生成物を再結晶すると、２−ジメチルアミノカ
ルボニルメチレン−４−チアゾールカルボン酸エチル・
臭化水素酸塩（２０，５９）を得た。融点：およそ１５
０〜１５３℃。この化合物のＮＭＲスペクトルは以下の
如くであった。

ＮＭＲ（ＣＤＣ７３）δ二１．４３（三重線、　３　ｉ
４）、３．１０（二重線、６Ｈ）、４．４５（四重線、
２Ｈ）、５．０２（−重線、２Ｈ）、８．３３Ｃ−重線
、ＩＨ）、１０．６（−重線、ＩＨ） ２−ジメチルアミノカルボニルメチレン−チアゾールカ
ルボン酸エチル・臭化水素酸塩（２０．５ｖ）、エタノ
ール（５０ｒｒＬｌ）および水（５０．７）で調製した
溶液に、ＩＮ水酸化すＩ−　ＩＪウム水溶液（１２７ｒ
ｎ！．）を加え、得られた溶液を約２４時間室温で撹拌
した。エタノールを蒸発除去し、水層をエーテルで抽出
したのち、エーテルを廃棄した。

ＩＮ塩酸（６３．５，ｎ／）を加えて酸性にした水浴液
を一晩冷却すると沈澱してくる、２−ジメチルアミノカ
ルボニルメチレン−４−チアゾールカルシボン改を含む
結晶性固体を戸数し、濾過ケークを少量の冷水で洗浄す
ると、生成物（７．８５ｆｉ’）が得られた。融点＝１
８７〜１８８℃。母液からは、２−ジメチルアミノメチ
ルカルボニルメチレン−４−チアゾールカルボン酸Ｃ４
．４０ｇ）が更に得られた。

計算値：Ｃ４４．８７，Ｈ４．７０．Ｎ１３．０８冥測
値二し４４．６０，Ｈ４．７６、Ｎ１２．８７２−ジメ
チルアミノカルボニルメチレン−４−チアゾールカルボ
ン酸Ｃ　４．２　ｓ　９　）　ヲ−ｒＨＦ　（５０ｍｌ
）に懸濁し、窒素雰囲気中で約１５℃に保った。

１Ｍボラン浴液（８（１ｍ／）をＴＭＦに洛かしだもの
を加え、３時間約ｌＯ℃で攪拌したのち、０℃まで冷却
して、メタノールＣＩｏｎ／）を滴加した。

反応液を室温で一晩放置し、揮発性成分を真空で蒸発除
去し、残渣にメタノール（２０ｍ／）および６Ｎ塩酸（
　１　０ｍｌ）を加えた。得られた溶液を蒸気浴上で１
．５時間還流温度まで加熱した。メタノールを蒸発除去
して得られる水浴液に炭酸水素ナトリウム（４．５ｆｉ
’）を加えた。この溶液から水を真空除去し、固体残渣
をエタノールで磨砕して、エタノールを蒸発除去した。

この磨砕工程をインプロパツールを用いて２度繰り返し
た。得られた固体残渣を沸騰したインプロパツールで４
回抽出した。インプロパツール抽出物を濾過しーインプ
ロパノールをＰ液から蒸発除去すると、２−（２−ジメ
チルアミノ）エチル−４−チアゾールメタノールを含む
油状物質（４．ＩＦ）を得た。この化合物を、溶離剤と
してエタノールを用いたシリカの高圧液体クロマトグラ
フィーを用いて精製すると生成物（０．９ｙ）を得た。

このＮＭＲスペクトルは、以下の如くであった。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｃ１）ＣＩ！３＋ＤＭＳＯｄ６）δ：１．
４２（−重線、６Ｈ）、２．７〜３．４（重複三重線、
４Ｈ）。

４６５（−重線、２Ｈ）、４．８（巾広、ＩＨよりも大
）　、　７．００　（−重線、ＩＨ］膠４例４の方法に
従って、２−（２−ジメチルアミノ）エチル−４−チア
ゾールメタノールを塩化チオニルで塩化２−〔２−ジメ
チルアミノコエチル−４−チアゾールメチル−塩酸塩に
変換シた。

次にこの塩化物・塩酸塩をシステアミン・塩酸塩と反↓
じ１させて−２−（２−（２−ジメチルアミノエチル）
−４−チアゾリルメチルチオ］エチルアミンを得た。

マス・スペクトル：ｍ／ｅ３４６゜ 前記の＼＼図八へおいて、化合物（刀は式１式％ で表わされる＠僕きれたアミノチオアセトアミジ・ハロ
ゲン化水素塩であり、置換基がアルキルである場合の化
合物としては、例えば、ジメチルアミノチオアセトアミ
ド−ジエチルアミノチオアセトアミｖｒｌどが知られて
おり、英語で書かれたＪ。

Ｕｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　、　（Ｒｕｓ　ｓ　ｉａ　）　
、６．８８４　（１９７０）の方法で調製し得る。

他の有用な出発物質の調製法を以下に例示する。

参考例６ モルホリノチオアセトアミド トリエチルアミンおよびピリジン（２０３ｍＺづつ）に
モルホリノアセトニトリル（６３９）を加えて調製した
反応液中に加熱攪拌下に硫化水素を約２．５時間流入し
た。室温で一晩攪拌を続は一翌日、硫化水素を加熱゛攪
拌した反応液中に更に１．５時間通じた。この時点で、
溶媒を真空蒸発させ、残渣をエーテルで磨砕した。エー
テルを廃棄して得られる残渣をエタノールに溶解すると
、上記の反応で生成するモルホリノチオアセトアミドの
結晶が沈澱するのでこれをｐ収した。Ｆ液をアルコール
性塩化水系で処理すると、モルホリノチオアセトアミド
・塩酸塩を得た。融点二６４〜８０℃の範囲内。Ｊ、Ａ
、ｔ、；、Ｓ、、７２．２８Ｕ４（１９５υ〕膠照。

モルホリノアセトニトリルの代わりにピペリジノアセト
ニトリルを用いることを除いては、上記の方法に使って
、ピペリジノチオアセトアミド・塩酸塩をＮＭ製した。

融点：酢酸エチルから再結晶した場合１６６〜１６８℃
であった。Ｈｅ１ｖ、Ｃｈｉｒｒ４Ａｃｔ、　、４３．
６５９　　（１９６０）参照。

収量：出発物質ピペリジノアセトニトリル６２ノから３
５２０ 上記の方法に従って、ピロリジノアセトニトリル（１０
０５’）を用いて、ピペリジノチオアセトアミド・塩酸
塩（新規）（６８，４７）を得た。融点：およそ１９５
〜１９７℃。

計算値：　Ｃ３９８８，Ｈ７２５，Ｎ１５５０．５１７
７４実測値：　Ｃ３９ｆ３６．　Ｈ６９９，Ｎ１５．７
６、５１７８４メチルエチルアミノアセトニトリル（４
９！ｉ’　）。

トリエチルアミン（２００ｍｌ）およびベンゼン（２０
０ｒｎりを用いることを除いては上記の方法に従って、
ヘーメチルーへ一エチルアミノチオアセトアミド・塩酸
塩〔新規〕を調製した。融点：１１５〜１１７℃。

上記の方法は、ｋｌおよびｋがアルキルであるかｋが水
素でｋがアルキルである本発明化合物を調製するのに有
用な図Ｂの出発物質の１つ〔式Ｍまたは（Ｖａ）Ｃ式（
■においてＺ＝Ｓ　）で表わされる化合物〕の製造法を
例示する。図Ｂにおけるもう１つの出発物質は、５−置
換−４−ピリミドン（ＶＩ　）である。脱離基ｑがニト
ロアミノ基であるこの化合物は、例えば−二トログアニ
ジンを式％式％ （） 〔式中、ａｌｋ　、Ｒ、ＢおよびＡは前記と同意義であ
る〕 で表わされる化合物と反応させること（こより一簡便（
こ調製する。また上記のエステル■は、式Ｂ−Ａ　−に
Ｈ２に００−　ａ　ｌ　ｋで表わされるエステルのα−
炭素をアシル化することにより調製する。この一連の反
応を、Ｂが３−ピリジル基および八がメチレンの場合に
ついて次の図Ｈに示す。

図Ｈ ｈ （■） 〔式中、Ｒおよびａｌｋは前記と同意義である〕ピリジ
ル置換酢酸エステル゛は、３−ピリジルアクリル酸エス
テルまたは３−ピリジルプロピオン酸エステルを還元し
て調製し得る。明らかに、２−アシルプロピオン酸エス
テルをＳ−メチルインナオウレア〔またはＳ−ベンジル
イソチオウレア〕と縮合させることＧこまり、脱１ｉｉ
ＩＩ基（式（ＶＩ　月こおけるＱ）としてメチルチオ（
またはベンジルチオ）を有する４−ピリミドンが得られ
る。更に、アメリカ合衆国特許４．２１６．３１８は、
Ｑが低級アルキルチオ、ハロゲン（Ｃ／、Ｂｒ）または
ベンジルチオ、Ａがアルキレン、ｋがＨまたはメチルお
よびＢがピリジル、メチルピリジル、キノリル、チェニ
ルまたはチアゾールである式（ＶＩ）で表わされる化合
物を製造するのに特に有用な方法を開示している。

次に挙げる特許は、下式 〔式中、Ｒ，Ａ、ＢおよびＸは前記と同意義である〕で
表わされる化合物の２位に脱離基を言む５−＠換−４−
ピリミドンまたは４−ピリミジンチオンの調製法を示す
特に有益な特許である。

ベルギー特許８７７．８９９　、　ＥＰ　Ｏ特許３６７
７．７２３２　。

５１１３８、アメリカ合衆国特許４，１５４，８３４．
４，２３４．５８８４．２石５．４２８゜ これらの特許および次に例示する調製法により上記の式
で表わされるピリミドン中間体をすクニ得ることができ
るし、または−当業者ならば、これらの特許やピリミド
ン化学に関する多産の文献中に開示された方法を用いて
容易に所望のピリミはンを得ることができる。

参イ例７ ２−メチルメルカプト−５−（６−メチル−３−ピリジ
ル）オキシ−４−ピリミドンの調製水素化ナトリウム（
５，５５’）を無水ジメチルホルムアミｌ’　（１２５
ｍ１．）ζこ懸濁して、３−ヒドロキン−６−メチルピ
リジン（２５，１Ｓ’）を滴加した。得られた反応液を
約１時間攪拌し、水浴中で冷却した。ブロモ酢酸エチル
（４０，７Ｆ　）をエーテル（２０ｍｌ）に（８７１）
Ｌ、て色鉗こ加え、室温で約３日攪拌した。沈澱した固
体を沖去し、ｐ液から温媒を真空蒸発させて、残渣を水
に石齢した。この水浴液に１２Ｎ塩酸（１９ｍｌ）を加
えて酸性にし、酸性の水層をエーテルで数回抽出して一
エーテル抽出物を廃棄した。次に、酸性の水層を５Ｎ水
酸化ナトリウム水浴液（５５ｒｎｌ）を加えることによ
り塩基性にすると、上記の反応で生成する（６−メチル
−３−ピリジル）オキシ酢酸エチルを當む油状物質が析
出するので、これをエーテル中（こ抽出した。

エーテル抽出物を水で洗浄して乾燥し、エーテルを蒸発
除去すると、（６−メチル−３−ピリジル）オキシ酢酸
エチル（１１，７ｆｉ’）を油状物質として得た。

マス・スペクトルニｍ／ｅ　＝　１９５゜水素化ナトリ
ウム（２，８５Ｆ　）を１．２−ジメトキシエタン（３
０ｒｎｌ）に懸濁し、ギ酸エチル（ｌ　Ｕ、８　Ｆ　）
と（６−メチル−３−ピリジルコオキシ酢酸エチル（１
８，６９）の混合物を加えながら、冷却、攪拌した。得
られた反応液を約１日間攪拌し、氷水上に注ぎ、エーテ
ルで数回抽出したのち、エーテル抽出物を廃棄した。残
った水層を２Ｎ硫酸でＰ１１６〜７の範囲内まで酸性に
した。得られた中性層をエーテルで抽出し、エーテル抽
出物を分取し乾燥して、エーテルを蒸発させると、ホル
ミル−（６−メチル−３−ピリジル）オキシ酢酸エチル
（１０５り）を茶色のガム質として得た。

マス・スペクトル：ｍ／ｅ＝２２３゜ ナトリウム（１３，２９）を無水エタノール（４（Ｊｔ
Ｗ）に加え、ナトリウムが全て反応してナトリウムエト
キシドを形成したのち、チオウレア（２３，７Ｆ　）お
よびホルミル−（６−メチル−３−ピリジル）オキシ酢
酸エチル（５８，ＩＬｉ）のエタノール（３６゜ｄ）溶
液を加えた。得られた反応液を約１６時間還流部度（こ
加熱して約Ｏ℃まで冷却した。ヨウ化メチル（４４，４
９）を滴加し室温で更に約１８時間攪拌したのち、揮発
性成分を蒸発除去した。残渣を水に溶解して得られる水
召液のｐＨをＩＮ塩酸でｐＨ５〜７の範囲内に調整する
と、２−メチルチオ−５−（６−メチル−３−ピリジル
）オキシ−４−ピリミドンを含む固体が沈澱してくるの
で、これをｖコ取して、濾過ケークを水とエーテルで洗
浄すると、２−メチルメルカプト−５−（４−メチル−
３−ピリジル）オキシ−４−ピリミドン（３４゜３））
を得た。融点二１６２〜１６４℃。

参４例８ ２−メチルチオ−５−〔２−（３−ピリジル〕エチル〕
−４−ピリミドンの詭裂 水素化ナトリウム（２，５３５”）を無水ジメチルホル
ムアミ）″（３５ｍＺ）に懸濁し、攪拌下に約ｏ℃まで
冷却した。次に、ギ酸エチル（９，５６９）ｇよび４−
〔３−ピリジル〕酪酸エチルＣｌ９９）の混合物を加え
た。得られた反応液を約υ℃で更に１時間攪拌したのち
室温で約３日間攪拌した。２Ｎ塩酸で反応液を酸性にし
、この酸性水浴液を真空−トに極少量まで蒸発させた。

酸性の溶液を固体の炭酸カリウムを加えてｐＨ５に調製
した。この中性の水層をエーテルで抽出し一エーテル層
を分取して乾燥し一エーテルを蒸発させると、２−ホル
ミル−４−（３−ピリジル）酪酸エチル（１６゜４））
〔上記反応で生成〕を橙色の油状物質として得た。

−ｚスーｘベクトル：　ｒｒｖｅ＝　２２２　（Ｐ＋１
　）。

ナトリウム（約３．７５ｆりを無水エタノール（２２０
ｍ／）に加えて、ナトリウムエトキシドのエタノール溶
液を調製し、ナトリウムが全て反応したのちチオウレア
Ｃ６，７３９）と２−ホルミル−４−（３−ピリジルノ
酪酸エチル＜１６．３５９）の混合物を加え、２１時間
還還流部３こ加熱した。溶媒を蒸発して得られる残液を
水に溶解し、直ちに水層ラニーチルとクロロホルムで抽
出した。水層の塩 ｐｌｌを１２ト賃唆で約７に調整すると、５−［２−（
３−ピリジル）エチル〕−２−チオウラシルを含む黄色
固体が沈澱した。この沈澱を戸取し、Ｖ過ケークを水と
夕波のエーテルで洗浄するとウラシル（’１０．５Ｌｉ
）を得た。融点＝２５４〜２５８℃（分解）。

マス・スペクトル；１ｖ／ｅ＝２３３゜ナトリウム（２
，１８１７）を無水エタノール（１３〇−ンにカロえて
ナトリウムエトキシドのエタノール溶液を調製し、５−
４２−（３−ピリジル）エチル〕−２−チオウラシル（
１０５’）を加え、約１５時間攪拌して（か（してチオ
ール基のナトリウム塩が生成する）、約υ℃まで冷却し
た。次に、ヨウ化メチル（７，１ｆｉ’Ｊのエタノール
（５−）浴液を冷却した反応液に攪拌−トに滴加した。

攪拌は温度を０℃に保ったまま更に３．５時間続けた。

反応液が室温に戻ったら、室温で更に１時間攪拌した。

溶媒を真空）に蒸発除去して、残渣を水に溶解し、この
水浴液を１℃％塩酸で中和すると、黄色固体が沈澱した
。この沈澱をＰ堰し、許過ケークを水と少量のエーテル
で洗浄すると、２−メチルチオ−５−［２−（３−ピ曳
ジル）エチル］−４−ピリミドン（９，０５ｉ）を得た
。融点：１９１〜１９２℃。

上記の方法に従って、ナトリウム（３，０３Ｐ）を窒素
雰囲気中で無水エーテルに！ｌｌｉした。ここにギ酸エ
チル（５，９３ｉｉ’　）および３−ピリジルメトキシ
酢酸エチル（１４，１５’）を加えると、反応生成物と
してナトリウム塩の形でホルミル−（３−ピリジルメト
キシ）酢酸エチルを得る。これをエタノール（１７５ｒ
ｎ！３４こ懸濁してチオウレア（５，８Ｐ）を加えると
得られる生成物である５−（＄３−ピリジルメトキシ）
−２−チオウラシルの融点は２４３〜２４５℃であ゛つ
た。収量：１０．４Ｆ。このウラシル（９，９Ｆ）をエ
タノールＣ８０ｍ１）中でスラリー化し、水酸化ナトリ
ウム（１，７８ｓｌ’）　の水（３８ｍ／）浴液を加え
、続いてヨウ化メチル（４，８６５’）を加えると、２
−メチルチオ−５−（３−ピリジル）メトキシ−４−ピ
リミドン（１，４６５’）を得た。融点＝１８６〜１８
７℃。

参考例９ ２−ニトロアミノ−６−メチル−５−〔３−ピリジルコ
メチル−４−ピリミｒンの調製ナトリウム（１，８ｆｊ
）を無水メタノール（７５−）に加えることによりナト
リウムメトキシドのメタノール溶液を調製し、陽圧にし
た窒素雰囲気中で無水ニトログアニジン（７，０１’）
を加えた。

得られた混合液を還流温度で約３０分間加熱したのち、
２−（３−ピリジル）メチルアセト酢酸エチル（１５Ｓ
’）［アメリカ合衆国特許４，２１６，３１８に記載の
方法に従って調製〕を加え、還流温度で約１９時間加熱
した。揮発性成分を蒸発除去し、残渣を水に溶解した。

この水溶液をクロロホルムで４回抽出し、クロロホルム
抽出物を廃棄した。

水層を５Ｎ塩酸を加えることにより幾分酸性（ｐＨ６）
にすると、上記反応で生成する２−ニトロアミノ−６−
メチル−５−（３−ピリジル）メチル−４−ピリミにン
を倉む固体が沈澱するので、これをＩＰ取した。濾過ケ
ークを水で洗浄して乾燥すると生成物Ｃ７，１９）を得
た。融点：２３１〜２３３℃。濾過ケークをジメチルホ
ルムアミトドメタノールの混液から再結晶させると、２
−ニトロアミノ−６−メチル−５−（３−ピリジル）メ
チル−４−ピリミドン（４，８Ｌｉ）を得た。融点：２
３８〜２３９℃。

参考例１０ ２−メチルチオ−５−〔３−ピリジルコメチル−４−ピ
リミジンチオンの調製 水系化ナトリウム（１，２５Ｍを無水ＤＭＦ（４□−〕
に懸濁し、陽圧にした窒素雰囲気中で２−メチルチオ−
５−（３−ピリジル）メチル−４−ピリミドン（１１７
グ〕を得た。懸濁した水素化物が全く消失するまで反応
液を加熱攪拌した。次に一反応液の温度を室温に保ちつ
つ一塩化ジメチルチオカルバモイルＣ７，４９）を数回
に分けて加え。

塩化カルバモイルを全て加えたのち、反応液を７５℃ま
で暖め−その温度で３時間攪拌した。これを１％水酸化
カリウム水２液（４（ＪＯｍ／）中に注ぎ入れると、上
記反応で生成した０−〔２−メチルチオ−５−（３−ピ
リジル）メチル−４−ピリミジル〕ジメチルチオカルバ
メートが沈澱した。この沈澱をＰ取し−ｐ濾過ケーク水
とエーテルで洗浄し、〃５過ケークをインプロパツール
から再結晶させるとＯ−［２−メチルチオ−５−（３−
ピリジル）メチル−４−ピリミジル〕ジメチルチオカル
バメート（３，２２ｆｉ’）を得た。融点＝１２２〜１
２３℃。

上記のカルバメート（２，６７Ｐ）を攪拌）に１８０℃
で３０分間加熱し、メタノール（１０ｍ／）とＩＮ水酸
化す）　ＩＪウム水溶液（１０ｍｌ）の混液中で採取し
た。水とメタノールを蒸発除去し、残渣を水に溶解した
。冷却した溶液をＩＮ塩酸（ＩＵｒｎｌ）で中和すると
、上記反応で生成する２−メチルチオ−５−（３−ピリ
ジル）メチル−４−ピリミジンチオンが沈澱した。この
沈澱を許収し、濾過ケークを水で洗浄した。かくして調
製した化合物の乾燥後の融点は２１１〜２１３℃であっ
た。

計算値：　に５２，９８　、　　Ｈ４゜４５．Ｎ１６．
８５実測値：　Ｃ５２，７４、Ｈ４，１Ｂ　、　　Ｎ１
７．Ｉ４参考例１１ ２−ニトロアミノ−５−（４−ピリジル）メチル−４−
ピリミドンの調製 ナトリウム（１，７７Ｆ　）を陽圧にした窒素雰囲気中
で無水メタノールＣ７５ｍ１）に溶解してナトリウムメ
トキシドのメタノール溶液を調製し、冷却シてから無水
ニトログアニジン（７，２８９）を加えた。

反応液を一時的に還流温度まで加熱したのち、２−ホル
ミル−３−〔４−ピリジルコプロピオン酸エチル（１４
，５！ｉ’）［アメリカ合衆国特許４，２１６゜３１８
記載の方法で調製］を加えた。この反応液を約１９時間
加熱温度に加熱し、揮発性成分を蒸発除去して残渣に水
を加えた。この水性混液をクロロホルムで３度抽出し、
クロロホルム抽出物を廃棄した。得られた水溶液を約υ
℃まで冷却し、５Ｎ塩酸（１５，４ｉ）　　を加えると
、上記反応で生成した２−ニトロアミノ−５−（４−ピ
リジル）メチル−４−ピ１了ミドンが沈澱した。この沈
澱を戸数し、濾過ケークを水で洗浄し乾燥すると、生成
物（９，９Ｆ）を得た。融点：８よそ２２８〜２２９’
Ｑ。

上記の方法に従って、水素化ナトリウム８よひニトログ
アニジンを加熱してナトリウム塩を生成シタ。２−ホル
ミル−３−（２−ヒＵ’）ル】フロピオン酸エチル（１
７，８１［アメリカ合衆国特許４゜２１６．３１８に記
載した方法で調製〕を加えて、２−ニトロアミノ−５−
（２−ピリジル）メチル−４−ピリミドンを採取して上
記方法で精製した。融点：およそ１９５〜１９７℃。（
我意：１７．２ｙ０　）本発明の化合物は強力なＨ２受
容体拮抗薬（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ　）であるので強力
な抗潰瘍剤となる。

哺乳動物におけるＨ２受容体と胃液分泌との関係ニツイ
テは、Ｂｌａｃｋ　ｅｔ　ａｌ、、Ｎａｔｕｒｅ　、　
２３６　。

３８５（１９７２）に記載されている。

１１１２　受容体阻害活性は以−トの様にして測定した
。

実験を始める２４時間前、雌の白ねずみをエストロンで
処理した。ねずみを殺し、子宮角（ｕＬ　ｅ　ｒ　１ｎ
ｅｈｏｒｎｓ　）を取り出して常温でド・ジャロン（Ｄ
ｅＪａｌｏｉｉ）　の浴液を入れた摘出臓器浴中Ｇこ保
った。

平衝化した後、子宮帯（ｕｔｅｒｉｎｅ　５ｔｒｉｐｓ
　）を塩化カリウム水路液（５Ｑｒｔｍｏ／　）にさら
すと持続的収縮をひきおこす。子宮がその様な収縮をお
こした場合はヒスタミンによりその用量に依存して１１
□受容体を介した弛緩が引き忘こされる。ヒスタミンに
対する標準の用を一反応曲線を各組織について作製する
。標準の用量−反応曲線を得た後ヒスタミンを完全に洗
い流し、拮抗薬（本発明化合物）をそれぞれ３０分間１
０　モル濃度で加えた。

そこで、拮抗薬の存在下で塩化カリウム水浴液により起
こる子宮帯の収縮を測定して、ヒスタミン番こ対するも
う１つの用量−作用曲線を得る。競合的拮抗薬の存在ト
でのヒスタミン番こ対する用−一反応曲線は、標準曲線
に比し最大値を低ｌ′−きせることなく右側へ平行移動
したものとなる。用量率（ｄｏｓｅ　ｒａｔｉｏ）　（
Ｄｉ）は、拮抗薬の各濃度ニツイて次式により求められ
る。

拮抗薬に対する解離定数（ＫＢ）は次式によって用量率
から求められる。

（ＩＪＫ−１ン シメチジンは内部標準として用いられる。

本発明の化倚物の幾つかについて上記方法で測定した結
果を第１表に示す。

表中、第１カラムは被試験化合物名、第２カラムはそれ
ぞれの化合物の−１ｏ　ｇ　Ｋｉｓ値を表わす。

第１表 ２−［２−（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリ
ルメチルチオ）エチルコアミノ−５−８，９６（３−ピ
リジル）メチル−４−ピリミドン２−［２−（２−ジメ
チルアミノメチル−４−チアゾリルメチルチオ）エチル
コアミノ−５−８，３６［５−（１，３−ベンゾジオキ
ソリル）」メチル−４−ピリミドン ２−［２−（２−ジメチルアミノメチル−４−２−［２
−（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリルメチル
チオ）エチル〕アミ／−５−７，８９（４−ピリジルン
メチル−４−ピリミドン２−［２−（２−ジメチルアミ
ノメチル−４−チアゾリルメチルチオ）エチルコアミノ
−５−（２−ピリジルツメチル−４−ピリミドンもう１
つのＨ２受容体阻害活性の測定には、分離したウシガエ
ルの胃粘膜を用いる［　Ｗａｒｒｉｃｋ　ａｎｄＬｉｎ
、　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　にｈｅｍ、
、Ｐａｔｈｏｌｏｇｙａｎｄ　Ｐｈ＋ａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ　、１３　、１４９　（１９７６）　９Ｊ照］。こ
の測定方法は以下の通りである。

ウシガエル（シ堡ｃａＬｅｓｂｅｉａｎａ　）の胃粘膜
を胃の筋肉系から分離してルーサイト（Ｉｕｃｉｔｅ）
　製の一組のＵｓｓｉｎｇチェンバーの間に置く。チェ
ンバーをカエルのリンガ−液で満たし一粘膜の漿膜側に
ヒスタミンを最終濃度が１０−５（モル濃ｇ　）　ｔｎ
なる様をこ添加して酸分泌を誘起する。酸の排出差は自
動的番こｐ８４．５ｉこ対して滴定される。ヒスタミン
（１０モル濃度〕に対する反応が一定になった後、拮抗
薬（本発明化合物〕を桑膜ナエンノく−ｆこ加え、Ｈ２
−拮抗薬のそれぞれの濃度において最大阻害を記録する
。用皿−反応曲線から、楽のＥＤ５ｏ　を計算する。本
発明化合物について上記方法で測定した結果を第２表に
示す。

第２表に８いて、第１カラムはピリミドン環の６位置換
基を、第２カラムはＢ基（表の最初に掲げた式を参照〕
を、第３カラムはＥＤ５ｏ〔モル濃度〕を表わす。

（以下余日） 第２表 Ｈ３−ピリジル　　　　　　　　　　　　　ｉ／３×／
θ−７Ｈ６−メチル−３−ピリジル　　　　　　７３！
；×／θ−６Ｈ６−メドキシー３−ピリジル　　　　　
１２１．×／θ−５Ｈ６−ヒドロキシ−３−ピリミ゛７
し　　　　　２５２Ｘ／θ−７Ｈ，５−−α３−ベンゾ
ジオキソリル）　　／／ｌ×／θ−５ＨＱ−ピリジル　
　　　　　　　　　　　　／９１．×１Ｏ−７Ｈ２−ピ
リジル　　　　　　　　　　　　ｌ乙３×１０　　’Ｈ
式６−シメチルー３−ピリジル　　　　ユ３３；’Ｘ、
１０　　’ＣＨＪ　３−ピリジル　　　　　　　　　　
　　　ユＯθ×ｉｏ　　’Ｈ２−メトキシーダーピリジ
ル　　　　　３０θ×ｌθ−′Ｈ２−ヒドロキシ−弘−
ピリジル　　　　乙θＪＸ／θ−７酸分泌に対する諸々
の薬の抗分泌作用を生体同系で測定する番こは一迷走神
経に支配されている胃凛と迷走神経を除神経したハイデ
ンハイン小胃（１−１ｅｉｄｅｎｔｈａｉｎ　ｐｏｕｃ
ｈ）を有する胃庵犬を利用する。この方法では、ヒスタ
ミンを静脈注射すれば安定した胃液分泌が起る。本テス
トにおいては、抗分泌薬は静脈注射により３０分を要し
て注入するかまたは胃庫からでる胃液分泌物を集める７
５分前に経口的に与える。この方法によれば、２−［２
−（２−ジメチルアミノメチル−４−チアゾリルメチル
チオ〕エチル〕アミノ−５−（３−ピリジル）メチル−
４−ピリミドンは、シメチジンに比して静脈注射の場合
１１倍−経口投与の場合１４倍の活性を有していた。６
−メチル−３−ピリジル類似体は、静脈注射でシメチジ
ンの１４４倍の活性を有した。

以上のめるいは他の試験結果【こよれは、本発明化合物
は−特に経口投与の場合にシメチジンよりも高活性であ
る。また、２−〔２−（２−ツメナルアミンメチル−４
−チアゾリルメチルチオ〕エチル〕アミノ−５−（３−
ピリジル）メチル−４−ピリミドンの有効磁からの回収
率は一３〜４時間後番こ約２５％であるのに対し３〜４
時間後のシメチジンの酸分泌の回収率は約５０％をボし
たので、本化合物は明らかにシメチジンよりもかなり長
いｆＩ：用時間を有していることになる。

史にまた、本発明化合物は−１１□ヒスタミン受容体阻
害作用をも有するのでＨ１１８よびｌ］２ヒスタミン受
容体を共に刺激することにより引き３こされる生理現象
に奏効し得るという利点を脣する。

本発明化合物を抗分泌拝用薬として利用する際には、非
経口投与または経口投与か用いられる。

経口用剤に関しては、本発明化合物の遊離塩水または塩
酸塩などの非毒性酸と形成した製薬上許容される塩の適
量を１つまたはそれ以上の汎用される賦形剤、例えばデ
ンプン等と混合し、活性成分をｌ用瀘単位当り５０〜４
００１ｎｒつつ含む様に−ゼラチンカプセルに入れるか
錠剤に圧搾する。錠剤の場合、１錠より少重か数分の一
重を使用する場合は、それに割線をつけるとよい。静脈
注射にょる非経口投与用としては、塩の等張溶液が好ま
しく用いられるが、可溶性遊離塩基も等張浴液にするの
番こ有効である。しかし、経口投与が好ましい。

本発明の１つの側面は一活性成分として式（ＸＸ）で表
わされる化合物またはその製薬上許容される塩を１つ以
上の製薬上許容される担体または賦形剤と共に含有する
医薬組成物を得ることである。

本発明化合物は、経口吸収がより高く作用持続時間がよ
り長いので、１日に３〜４回、およそ５０〜８０■を経
［コ投与すれば、潰瘍患者における酸分泌を調整し、か
くしてａ瘍の症状を軽減するのには充分であろう。しか
し一般的に本発明化合物はヒトに対して経口的に一日用
鼠１４０〜８υＱ　１ｌｌｙの軸回て投与される。もつ
と頻繁に少量ずつを与えるのもよい。°経口用璽の好ま
しい範囲は、哺乳類の体重あたり、およそ２〜５”ｉ／
Ｋｆ１日であるが、１〜ｌＯＱ／ｑ／日の用型範囲が殆
んどの場合の患者適用量である。

特許出願人　　　　イーライ・リリー・アンド・カンパ
ニー第１頁の続き ２１３１００　　　　　　　　７１３８−４　Ｃ２３９
１００７４３１−４Ｃ ２７７１００）　　　　　　　　　７３０６−４Ｃ（Ｃ
０７Ｄ　４１７／１２　　　　　　　　　　−２３９１
００　　　　　　　　７４３１−４　Ｃ２７７１００）
　　　　　　　　　７３０６−４Ｃ（Ｃ０７Ｄ　４１７
／１４　　　　　　　　　　−２３９１００　　　　　
　　　７４３１−４　Ｃ２６１１００７３０６−４Ｃ ２３１１００６９１７−４Ｃ ２３３１００６７３６−４Ｃ ２３７１００７４３１−４Ｃ ２４９１００７１３２−４Ｃ ２４１１００７４３１−４Ｃ ２８５１００７３０６−４Ｃ ３０７１００７０４３−４Ｃ ３１７１００７４３２−４Ｃ ３３３１００８２１４−４Ｃ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ＋１１下記（ＸＸ）式で表わされる化合物およびその製
   薬上許容される塩。 〔式中、ｋおよびｋはそれぞれ水素または（Ｃ。 −Ｃ３ノアルキルを表わす。 ｋは水素、（に、−Ｃ，）アルキル、ベンジルまたはベ
   ンゾイルを、Ｋは水系または（に、−に３）フルキルを
   それぞれ表わすか、あるいは、ｋとｋ　が隣接窒素原子
   と一緒になって、酸素および窒素から選ばれた更に別の
   へテロ原子を含んでいてもよい５員〜７員の飽和複索環
   を表わす。 ２はＯ，ＳまたはＣＨ２を表わす。 ＸはＳまたは０を表わす。 ｎはｔが０またはＳのときは２または３を表わし−ｌが
   ＣＦ１□のときは１．２または３を表わす。 ｋは水系またはメチルを表わす。 ｍは１，２または３を表わす。 Ａ　ハ（Ｃ，−Ｃ５）７　ルー＋　Ｌ／　ンｔ　タｉ；
   ！　（（）１２）９Ｘ（Ｃｔ−１２，％（式中、　およ
   び、はそれぞれ０．１．２または３を表わし、その合計
   は０〜４である）２よびＢは水素、メチル−（１，；３
   −１；。〕〕シクロアルキルー１か２個の（Ｃ，−Ｃ３
   ）アルキル、（（：、−（：３）アルコキシ、ハロ、ヒ
   ドロキシもしくはアミン基で置換されていてもよいヘテ
   ロアリール基、ナフチル、１．３−ベンゾジオキソリル
   、２．３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ま
   たは１個か２個の（し、−Ｃ３〕アルキル、（Ｃ１−Ｃ
   ３）アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、
   ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ３）アルキ／Ｌ／　−Ｕ　−（に、
   −に３）アルキレン−フェノキシもしくはジ［（に、−
   Ｃ３）アルキルコアミノ（Ｃ１−ｔ、：３）アルキレン
   基で・置換されていてもよいフェニルを表わす〕 （２）Ｒが水素または（Ｌ：、−に３）アルキル−ｙＬ
   ｌおよ（ｙ　ｇ　カ（に、−Ｃ３）アルキル、ｋが水素
   、正が水素、ｍが１．ｘが０．２がＳ＝ｎが２．ＡがＬ
   ）１２ｇ　ヨびＢがヒドロキシ、メトキシまたはメチル
   で置換されていてもよいピリジルである特許請求の範囲
   （１）記載の化合物。 ＋３１２、−　［２−（２−ジメチルアミノメチル−４
   −チアゾリルメチルチオ）エチルコアミノ−５−（３−
   ピリジル）メチル−４−ピリミドンである特許請求の範
   囲（１）記載の化合物・ （４１２−［２−（２−ジメチルアミノメチル−４−チ
   アゾリルメチルチオ）エチルコアミノ−５−（６−メチ
   ル−３−ピリジル）メチル−４−ピリミドンである特許
   請求の範囲用記載の化合物。 ＋５１２−［２−（２−ジメチルアミノメチル−４−チ
   アゾリルメチルチオ〕エチル〕アミノ〕−５−（２−メ
   トキシ−４−ピリジルラメチル−４−ピリミドンである
   特許請求の範囲（１）記載の化＠物。 ＋６１２−［２−（２−ジメチルアミノメチル−４−チ
   アゾリルメチルチオ）エチルコアミノ−５−（６−メド
   キシー３−ピリジル）メチル−４−ピリミドンである特
   許請求の範囲（１）記載の化合物。 （７）製薬上許容される塩が塩酸塩である特許請求の範
   囲（１）〜（６）記載の化合物。 （８）（５）下記Ｍ式 ［式中、ｋは水素または（Ｃ，−Ｃ３）アルキルを表わ
   す。 艮は水素、（Ｃ，−Ｃ３）アルキル、ベンジル、マタは
   ベンゾイルを、ｋは水素または（Ｃ，−Ｃ３）アルキル
   をそれぞれ表わすか、あるいは、ｋとｋが隣接窒素原子
   と一緒になって、酸素および窒素から選ばれた更に別の
   へテロ原子を含んでいてもよい５員〜７員の飽和複素環
   を表わす。 ＺはＯ，Ｓまたは０（２を表わす。 ｎはＺが０またはＳのときは２または３を表わし、Ｚが
   Ｏｈのときは１．２または３を表わす。 ｋは水素またはメチルを表わす。 ｍは１．２または３を表わす。〕 で表わされるアミンを下記Ｍ〕式 〔見は第１アミンにより求核性置換可能を基を表わし、
   Ｋは水素または（Ｃ，−に３）アルキルを表わす。Ｘは
   Ｓまたは０を表わす。 Ａ　ハ（に、−Ｃ５）　フル＋Ｉ、７マｆ：Ｊｉ　（（
   −Ｊ（２）９Ｘ　（（−１−１□＞Ｐ（式中、　および
   、はそれぞれ０．１．２または３を表わし、その合計は
   Ｏ〜４である）およびＢは水素、メチル、（Ｃ３’ａ）
   ジクロロアルキル、１個か２個の（Ｃ，−Ｃ３）アルキ
   ル、（Ｃ，−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、ヒドロキシもし
   くはアミ７基で置換されていてもよいヘテロアリール基
   、ナフチル、１．３−ベンゾジオ牛ンリルー２，３−ジ
   ヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル−または１個か２
   個の（ｃ、−Ｃ３）アルキル、（Ｃ，−Ｃ３）アルコキ
   シ、ハロ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ＣＦ３、（ｃ
   。 −Ｃ３）アルキル−０−（Ｃ，−Ｃ３）アルキレン、フ
   ェノキシもしくはジ［（Ｃ１−に、）アルキルコアミノ
   （Ｃ，−Ｃ３）アルキレン基で置換されていてもよいフ
   ェニルを表わす〕 で表わされるピリミジンと反応させるか、（Ｂ）　’Ｆ
   　ａ己（ＶＩＩ）式 〔式中、Ｌは脱離基を表わし、Ｒ：Ｒ、Ｒおよびｍは前
   記と同意義である〕 〔式中、２は酸素または硫黄を表わし、Ｒ，Ａ。 Ｂ、Ｘおよびｎは前記と同意義である〕で表わされる化
   合物と反応させるか、または側下記（ＩＸ）式 〔式中、Ｒ、、Ｒ、Ｒ、Ｒ−ｍ２よびｎは前記と同意義
   である。Ｚは０．ＳまたはＣＨ２を表わす。〕で表わさ
   れるグアニジン誘導体を下記Ｘ式〔式中、Ｋは（ｃ、−
   Ｃ３）アルコキシを表わし、ｋ。 ＡおよびＢは前記と同意義である。〕 で表わされる置換アシルエステルと反応させるかして り要すれば、続いてＢ部分のアルコキシ置換基を加水分
   解して対応するヒドロキシ置換基に＼する ことから成る式（ＸＸ） し式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｋ　　、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｚ。 ｍおよびｎは前記と同意義である〕 で表わされる化合物またはその製薬上許容される塩を調
   製する方法。 ｔ、１０１活性成分として下記式（ＸＸ）〔式中−にお
   よびｋはそれぞれ水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを
   表わす。 ｋは水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンジル、または
   ベンゾイルを−には水素または（Ｃ，−Ｃ３）アルキル
   をそれぞれ表わすか、あるいは、ｋとｋが隣接窒素原子
   と一緒番こなって、酸素および窒素から選ばれた更に別
   のへテロ原子を含んでいてもよい５員〜７員の飽和複索
   環を表わす。 Ｚは０．ＳまたはにＨ２を表わす。 ＸはＳまたは０を表わす。 ｎはＺが０またはＳのときは２または３を表わし、Ｚが
   ＣＨ２のときは１．２または３を表わす。 ｋは水素またはメチルを表わす。 ｍは１．２または３を表わす。 Ａは（Ｃ，−Ｃ５）アルキレンまたは（ｔｔ１２ンｑＸ
   　（ＣＨ２）Ｐ（式中、　８よびＰはそれぞ゛れ０，１
   ．２または３を表わし、その合計はＯ〜４である）３よ
   ひＢは水素−メチル、（ＣＡ−Ｃ６）シクロアルキル、
   １個か２個の（Ｃ，−Ｃ３）アルキル、（Ｃ，、−ｔ、
   、３）アルコキシ、ハロ、ヒドロキシもしくはアミ７基
   で置換されていてもよいヘテロアリール基、ナフチル、
   １．３−ベンゾジオキソリル、２．３−ジヒドロ−１，
   ４−ベンゾジオキシニル、または１徊か２個の（に、−
   ｃ、）アルキル、（Ｃ，−Ｌ；３）アルコキシ、ハロ、
   ヒドロキシ、ベンジルオキシ、　ＣＦ３、（Ｃ。 −Ｃ３）アルキル−Ｕ　−（Ｃ，−Ｃ３）アルキレン、
   フェノキシもしくはジ［（Ｕ、−Ｃ３）アルキルコアミ
   ノ（Ｃ，−Ｃ３）アルキレン基で置換されていてもよい
   フェニルを表わす〕 で表わされる化合物またはその製薬上許容される塩を、
   １種以上の製薬上許容される担体または賦形剤を共に含
   有する医薬組成物。