DD201589A5 - Verfahren zur herstellung von aminothiadiazolen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von aminothiadiazolen Download PDFInfo
- Publication number
- DD201589A5 DD201589A5 DD81229598A DD22959881A DD201589A5 DD 201589 A5 DD201589 A5 DD 201589A5 DD 81229598 A DD81229598 A DD 81229598A DD 22959881 A DD22959881 A DD 22959881A DD 201589 A5 DD201589 A5 DD 201589A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- amino
- thiadiazole
- oxide
- ethyl
- dimethylaminomethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
Abstract
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 3,4-Diamino-1,2,5-thiadiazolen, in welchen eine der Amin-Funktionen mit einem substituierten oder nichtsubstituierten Phenylrest oder heterocyclischen Rest durch eine linerare Verbindungsgruppe oder durch eine Phenylenverbindungsgruppe verbunden ist. Die erhalteten Verbindungen eignen sich zur Unterdrueckung von Magensaeuresekretion in Saeugetieren. *
Description
Titel der Erfindung
Verfahren zur Herstellung von Aminothiadiazolen
Die durch das erfindungsgemässe Verfahren hergestellten Verbindungen werden in der Medizin verwendet.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Inhibitoren für die MagensäureSekretion, die auf Grund der Gegenwirkung des Histamin H2-Rezeptors- wirken, sind wirksame Mittel gegen Geschwüre. In struktureller Hinsicht werden diese Verbindungen typischerweise als Moleküle mit drei Substituenten oder Fragmenten angesehen; das heisst, der Art A-B-C, wobei jeder Teil unabhängig für die antisekretorische Wirksamkeit verantwortlich sein kann. Der Teil "A" kann ein substituierter oder nichtsubstituierter aromatischer oder heteroaromatischer Rest sein, wie dies beispielsweise offenbart wird in der US-Patentschrift
3 950 333 von Durant et al., in der US-Patentschrift
4 128 658 von Price et al. und in der belgischen Patentschrift 867 106 (Derwent Abstract 84065A/47).
Der zentrale bzw. "B"-Teil kann eine mit A verbundene verbindende Kette sein, wie beispielsweise A-CH-SCH-CH--, AOCHpCH^CH-, oder A-(m-phenylen)-, wie dies beispielsweise in den oben erwähnten Patentschriften und auch in dem europäischen Patent 3 64 0 von Jones et al. (Derwent Abstract 61827 B/34) beschrieben wird.
16495Y
29598 ΰ
Der restliche endständige Substituent "C" unterscheidet sich in struktureller Hinsicht von den Teilen A und B und kann beispielsweise ein substituierter Guanidinrest, ein substituierter 1,1-Diaminoäthylenrest oder ein 3,5-Diamino-1-alkyltriazolrest sein, wie dies in den oben erwähnten US-Patentschriften von Durant et al. und Price et al. und in der belgischen Patentschrift 875 846 (Derwent Abstract 79110 B/44) beschrieben wird.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen mit besonderen "C"-Teilen zu schaffen, die eine verbesserte antisekretorische Wirksamkeit in Verbindung mit den A-B-Molekülresten zeigen und geeignete Mittel gegen Geschwüre darstellen. Diese neuen "C"-Strukturelemente sind die 3,4-Diamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid- und 3,4-Diamino-1,2,5-thiadiazol-1-1-dioxidreste. Die Einarbeitung dieser Reste in die A-B-Molekülfragrnente ergibt Verbindungen, die eine bedeutend grössere Wirksamkeit zeigen als die bekannten Verbindungen, einschliesslich denjenigen, die in den oben erwähnten US-Patentschriften, belgischen Patentschriften und europäischen Patentschriften beschrieben werden.
Die Erfindung befasst sich mit 3,4-Diamino-1,2,5-thiadiazol-Verbindungen, bei·denen eine der Aminogruppen über eine lineare oder' cyclische Verbindungsgruppe mit einem substituierten oder nichtsubstituierten Phenylteil oder heterocyclischen Teil verbunden ist. Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, Verfahren zur Herstellung von solchen Verbindungen aus geeigneten substituierten Amin- und Thiadiazol-Vorläufern herzustellen. Diese Verbindungen kommen als Inhibitoren der Magensäuresekretion in Säugetieren zur Anwendung .
16495Y
Die Erfindung befasst sich mit Verbindungen der folgenden allgemeinen Formeln:
R2
(D und
R-(AJ
in welchen bedeuten:
R Wasserstoff, Niederalkyl oder die Reste
3 ^NH-R5 ,
- (CH2) k -N^ oder -N= R,
wobei R-. und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloniederalkyl oder Phenylniederalkyl bedeuten oder R^ und R. zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterozyklus bilden, der auch ein Heteroatom enthalten kann, wie Sauerstoff, Schwefel oder N-R7, ausgewählt unter den Resten Pyrrolidino, Piperidino, Thiomorpholine, Morpholino und N-Niederalkylpiperazino, wobei R7 Wasserstoff oder einen Niederalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet;
— 3 —
16495Y
11 a ο
und Rfi unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl;
η 0 oder die Zahl 1 ;
m die Zahlen 2 bis 4;
k die Zahlen 1 bis 4; '
X Sauerstoff, Schwefel oder Methylen; ρ die Zahlen 1 oder 2;
R1 und R- unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Cycloniederalkyl, Phenyl, Pyridyl oder substituiertes Niederalkyl, wobei der Substituent Phenyl, Cycloniederalkyl, Pyridyl, Imidazolyl, Morpholino, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkylthio oder Di-(Niederalkyl)-amino ist, oder R^ und R- bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterozyklus, der auch ein Heteroatom enthalten kann, wie Sauerstoff, Schwefel oder N-R_, ausgewählt unter den Resten Pyrrolidino,. Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino,. Piperazino oder N-Niederalkylpiperazino, wobei R7 die obige Bedeutung hat;
(a) Phenylen oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heterozyklus, der ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, der gegebenenfalls einen ankondensierten Benzoring aufweist;
mit der Massgabe, dass η gleich 1 ist wenn (a) in der allgemeinen Formel I oben ein 5-gliedriger Heterozyklus oder ein 5-gliedriger Heterozyklus mit ankondensiertem Benzoring ist; und
mit der weiteren Massgabe, dass'Rg die gleiche Bedeutung hat wie R und Rg Niederalkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder Aryl, vorzugsweise Phenyl, ist, wenn (a) in einer der allgemeinen Formeln I oder II Furanrest der allgemeinen Formel ist :
16495Y
(a) kann in den oben dargestellten allgemeinen Formeln sein: Furan, Thiophen, Pyrrol, Oxazol, Oxadiazol, Thiadiazol, Thiazol, Triazol, Pyrazol, Imidazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin und dergleichen sowie die Derivate von diesen mit ankondensiertem Benzoring, wie Benzofuran, Benzoxazol, Benzimidazol und dergleichen.
Erfindungsgemäss werden auch Derivate der allgemeinen Formel I mit den folgenden allgemeinen Formeln umfasst:
R-(A) - (CH2Jn-X-(CH2)m-N
R- (A) -(CH2) n-X- (CH2) m-N-
(9)
(HIA)
R-
W1O
N-R1
(HIB)
in welchen R, R1, (a) , X, m, η und ρ die obige Bedeutung haben und R., Q den Rest -(CH2) C01* bedeutet, in welchem y 1 oder 2 ist und R11 Niederalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Niederalkylamino oder Dxniederalkylamxno.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln IHA und IHB werden hergestellt durch Umsetzung der Verbindungen der Formel I
16495Y
229598 8
oder Tautomeren von diesen mit Alkylierungsmitteln wie beispielsweise oC-Halogenketonen, -Aldehyden, -Säuren, -Estern oder -Amiden; oder CL,ß-ungesättigten Aldehyden, Säuren, Estern oder Amiden, mittels bekannter Alkylierungsverfahren.
Weitere Derivate, in denen R.. q in den Verbindungen der allgemeinen Formel IIIA und IIIB Niederalkanoyl, Aroyl, substituiertes Aroyl, Hetaroyl, Niederalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Hetarylsulfonyl, Cyano oder Amidino sein kann; das heisst NR 0
-C-NHR,
Dialkylcarbamoyl; das heisst -C-N
Dialkylsulfamoyl; das heisst "SO-N
oder
Alkoxycarbonyl, können erhalten werden durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. mit Acylhalogeniden, Acylanhydriden, SuIfonylhalogeniden, Cyanogenhalogeniden, S-Alkylisothioharnstoffen, Carbamoylhalogeniden,SuIfamoylhalogeniden oder Halogenformiaten und dergleichen . Bei diesen Reaktionen werden Mischungen von Verbindungen der allgemeinen Formeln IIIA und IIIB erhalten, die durch herkömmliche Verfahren getrennt werden können, beispielsweise durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation.
Die Erfindung befasst sich auch mit Verbindungen der allgemeinen Formeln (0)
R- (A) -(CH-) -X-(CH-) -
(IVA)
R- (A) - (CH2)n-X-(CH2)m-N
N=R
12
-N
OR,
(IVB)
in welchen R, R1-, (a) , X, m, η und ρ die obige Bedeutung haben und R12 Aralkyliden oder Diarylmethyliden bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IVA werden hergestellt durch Umsetzung eines Zwischenproduktes VI (nachfolgend beschrieben) mit R1.
Aryl-C=NH oder (Aryl)2C=NH.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IVB werden hergestellt durch Umsetzung des Zwischenproduktes VI (nachfolgend, beschrieben) mit Rj-
HN-OR5.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "Niederalkyl", sofern nichts anderes angegeben wird, solche Alkylgruppen, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome in geradliniger oder verzweigter Konfiguration umfassen. Beispiele für derartige Alkylreste sind die Reste Methyl, Äthyl, Propyl, Iso-Propyl, Butyl, sec.-Butyl, Pentyl und dergleichen.
Der Ausdruck "Cycloniederalkyl" soll solche Cycloalkylgruppen umfassen, die 3 bis 7 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispiele für derartige Cycloalkylgruppen sind die Reste Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Der Ausdruck "Niederalkenyl" soll solche Älkenylreste umfassen, die 3 bis 5 Kohlenstoffatome in entweder geradliniger oder verzweigter Konfiguration umfassen und eine ungesättigte Bindung, enthalten. Beispiele für derartige Älkenylreste sind die Reste Propenyl, Butenyl, Pentenyl und dergleichen.
Die Ausdrücke "Hetaroyl" und "Hetarylsulfonyl" sollen solche Verbindungen umfassen, die sich von 6-gliedrigen, N-enthaltenden Ringverbindungen mit ein oder zwei Heteroatomen ableiten.
/ M b y ö 8
16495Y *· *" w ^ ^ U W
Der Ausdruck "substituiertes Aroyl" soll Phenylreste umfassen, die mit einem bis drei Substituenten substituiert sind, ausgewählt unter Halogen, Alkyl und Alkoxy.
Der Ausdruck "Niederalkinyl" soll solche Alkinylreste umfassen, die 3 bis 5 Kohlenstoffatome in entweder geradliniger oder verzweigter Konfiguration und eine Dreifachbindung aufweisen. Beispiele für solche Alkinylreste sind die Reste Propargyl, Butinyl, Pentinyl und dergleichen.
Die Ausdrücke "Alkoxyalkyl", Hydroxyalkyl" und "Alkoxycarbonyl" sollen die normalen und verzweigten Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen umfassen. So ist der Ausdruck "Alkoxyalkyl" repräsentiert durch Verbindungen wie Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Methoxypropyl, Methoxybutyl, und dergleichen; der Ausdruck "Hydroxyalkyl" ist repräsentiert durch Verbindungen wie Hydroxymethy1, Hydroxyäthyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl und dergleichen; und der Ausdruck "Alkoxycarbonyl" wird repräsentiert von Verbindungen wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl und dergleichen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugte Verbindungen können in Abhängigkeit der Natur der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und .11 definiert werden.
Bei der allgemeinen Formel I handelt es sich dann um bevorzugte Verbindungen, wenn R1 und R„ unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkinyl oder substituiertes Niederalkyl bedeuten, wobei der Substituent Phenyl, Pyridyl oder Imidazolyl ist; und wenn R_ und R. unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten oder zusammen einen heterocyclischen Piperidin-, Morpholin- oder N-Niederalkylpiperazin-Ring bilden.
Weitere bevorzugte Verbindungen liegen dann vor, wenn R1 und R2 unabhängig, voneinander Wasserstoff Oder Niederalkyl bedeuten und ρ 1 oder 2 ist.
2 2 9 b y b ö
Weiterhin bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, in denen
(a). m-Phenylen oder einen oben definierten 6-gliedrigen Heterozyklus bedeutet, η gleich 0 ist, X Sauerstoff bedeutet, m 3 ist und R den folgenden Rest bedeutet:
-(CH9) -N
In diesen Fällen ist es weiter bevorzugt, dass k 1 ist und R_ und R. Niederalkyl, vorzugsweise Methyl, bedeuten oder zusammen einen Morpholin-, Piperidin- oder N-Methylpiperazin-Ring bilden.
Weitere bevorzugte Variationen des Restes (a) sind diejenigen, bei denen (A) Furan, Imidazol, Thiazol, Oxazol, Thiophen, Triazol, Thiadiazol, Oxadiazol oder Benzofuran bedeutet.
Wenn (A) heterocyclisch ist, dann bedeuten vorzugsweise n=1, X=Schwefel und m=2.
Die bevorzugten Bedeutungen von R hängen von der Definition von (a) ab.
Wenn (a) Furan oder Benzofuran ist, dann ist R vorzugsweise ein Rest der allgemeinen Formel
/ -(CH2)k-N
in welcher weiterhin vorzugsweise k=1. ist und R-, und R. Wasserstoff oder Niederalkyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, bedeuten, oder zusammen einen Morpholin-, Piperidin- oder N-Methylpiperazin-Ring bilden.
16495Y *- *- ^ ^ ** w ^
Wenn (α) Imidazol bedeutet, dann ist R vorzugsweise ein Niederalkylrest, insbesondere der Methylrest.
Wenn (a) Thiazol bedeutet, dann ist R vorzugsweise ein Rest der folgenden allgemeinen Formel:
/HR5
-N=C
NHR,-
in welcher Rr und R,- insbesondere Wasserstoff bedeuten.
In bezug auf die allgemeine Formel II bedeuten R-. und R2 vorzugsweise unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl, und ρ ist 1 oder 2.
Es ist weiterhin bevorzugt, dass der Phenylring in der allgemeinen Formel II in Metastellung mit den benachbarten Gruppen verbunden ist.
Wie bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I, hängen die bevorzugten Bedeutungen von R bei den Verbindungen der allgemeinen Formel II von der Natur von (A) ab. Die bevorzugten Bedeutungen von (a) sind Imidazol und Thiazol.
Wenn (a) Imidazol ist, dann bedeutet R vorzugsweise einen Niederalkylrest,. insbesondere den Methylrest. '
Wenn (A) Thiazol ist, dann bedeutet R vorzugsweise einen Rest der allgemeinen Formel:
NHR5 -N=C
NHR,-o
in welcher die Reste R5 und Rg insbesondere Wasserstoff bedeuten.
- 10 -
16495Y
29598 8
Spezielle Beispiele von bevorzugten Verbindungen im Rahmen der Erfindung sind:
3-Ν-Γ2- £(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl) -methylthioj-
äthylj -amino-4-methylamino-i,2,5-thiadiazol-1-oxid; 3-N-[2~ f(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio] -
äthyl]-amino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid; 3-N- £2- C(2-Furanyl)-methylthio] -äthylj - amino-4-amino-
1,2,5-thiadiazol-1-oxid; 3-N-[2- [(2-Guanidino-4-thiazolyl)-methylthio] -äthyl] -
amino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid; 3-N- [2- f(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio] -
äthylamino] -4-dimethylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid; 3-N-(3- (2-Guanidino-4-thiazolyl)-phenyl] -amino-4-methyl-
amino-1 , 2 ,. 5-thiadiazol- 1-oxid; 3-N- ["3- (2-Guanidino-4-thiazolyl)-phenyl] -amino-4-methyl-
amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid; 3-N- [2- [5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio] äthylj-amino-4-(2-propinyl)-amino-1,2,5-thiadiazol-
1-oxid; 3-N-[2- r(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthioj -
äthylj -amino-4-amino-i,2,5-thiadiazol-1-oxid; 3-N- [2- f(2-Guanidino-4-thiazolyl)-methylthioj -äthyl] -
amino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-diaxid; 3-N- [3- [3- (Dimethylaminomethyl)-phenoxy^-propyl/ -amino-4-
amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid; 3-N- [2- C [3- (Dirnethylaminomethyl)-phenylj -methylthioj -
äthyl] -amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid; 3-N- [3- {3- (Dimethylaminomethyl) -phenoxyj-propylj -amino-4-
methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid; 3-N-[3-{3-(1-Piperidiny!methyl)-phenoxy} -propyl) -amino-4-
methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid; 3-N-^3- [3- [(4-Methyl-i-piperazinyl) -methylj -phenoxy] -
propylj-amino-4-methylamino-i,2,5-thiadiazol-1-oxid; 3-N-[3- [3-(4-Morphölinomethyl)-phenoxyj -propyl]- amino-4-methylamino- 1,2,5-thiadiazol-1-oxid; 3-N- [3- [3- (4-Morpholinomethyl) -phenoxy] -propylj -amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid;
- 11 - ·
16495Y
229598 8
3-N-£2- f(4-Methyl-5-imidazolyl) -methylthio] -äthyl] - amino-
4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid; 3-N- [2- [(4-Methyl-5-imidazolyl) -methylthio] -äthyl/ -amino-
4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid; 3-N- [2- [[5-(1-Piperidinylmethyl)-2-furany|J-methylthio7 -
äthylj -amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid; 3-N- [2- [[5- (4-Morpholinylmethyl) -2-furanylJ -methylthio] -
äthyl} -amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid; 3-N- [3- [3- (Dime thy laminome thy 1) -phenoxy] -propyl] -amino-
4-amino-1,2,5-thiazol-1-oxid; 3-N- [3- [3- (1-Piperidiny!methyl) -phenoxyl] -propylj -amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid;
3-N- f3- [3- (4-Morpholinylmethyl) -phenoxy] -propylj -amino-4-amino-1,2,5-thadiazol-1-oxid;
3-N-[2- IXs-(4-Morpholinylmethyl)-2-benzofuranyl] -methylthio] -äthyl} -amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid; 3-N-[2- f(2-Guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-athyl^-
amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid; 3-N-£3-(2-Guanidino-4-thiazolyl)-phenyl] -amino-4-amino-
1,2,5-thiadiazol-1-oxid; 3-N- [2- £(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthioj-
äthyl]-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid; 3-N-[3- [3-(Dimethylaminomethy1)-phenoxy]-propyl]-amino-
4-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid; 3-N-[2- [£β-(4-Morpholinyl-2-benzo-furanyl] -methylthio]-
äthyl]-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid; 3-N-[3-(2-Guanidino-4-thiazolyl)-phenyl] -amino-4-amino-
1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid; 3-Ν-£2-Ι/"β- (4-Morpholinyl) -2-benzofuranyl] -methylthio] -
äthyl]-amino-4-methylamino-i,2,5-thiadiazol-1-oxid; 3-N- Γ3 — £3 — (Dimethylaminomethyl)-phenoxy] -propyl] -amino-
4-mäthylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid; 3-N-£2-i(2-Guanidino-4-thiazolyl)-methylthio] -äthyl]-
amino-4-cyclohexylamino-1,2,5-thiadiazol-i-oxid; 3-N- [2- /_(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl);-methylthio] -
äthyl] -amino-4-phenylamino-i,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid;
12 -
16495Y
2 2 9 5 9 8 8
3-N-[2- Cf 6- (4-Morpholinyl) -2-benzofuranyl] -methylthio] -
äthyljamino-4-(2-pyridylamino)-1,2,5-thiadiazol-1-oxid; 3-N-[2- [(4-Methyl-5-imidazolyl)-methylthio] -äthyl]-amino-
4-phenathylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid; 3-N- [3- [3-(4-Morpholinylmethyl)-phenoxy] -propyl] -amino-4-
cyclohexylmethylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid; 3-N-[2- |_(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio} äthy3amino-4-{.(2-pyridylmethyl) -aminoj -1,2, 5-thiadiazol-
1 , 1-dioxid; 3-N- [3- [3-(Dimethylaminomethyl)-phenoxy] -propyl] -amino-4-
[2-(3-pyridyl)-äthyl] -amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid; 3-N*· [3- (2-Guanidino-4-thiazolyl) -phenyl} -amino-4-£2 (1-
imidazolyl)-äthyl} -amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid; 3-N-£2- £( 5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio] äthyl}-amino-4'-(2-methoxyäthyl)-amino-1 , 2 , 5-thiadiazol-
1-oxid; 3-N-[2- [(2-Guanidino-4-thiazolyl)-methylthiqj -äthyl] -amino-
4-dimethylaminoäthyl-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid; 3-N- [2- £(5-Dimethylaminomethyl-2-fiiranyij -methylthioj -
äthyl -amino-4-(1-piperidino)-1,2,5-thiadiazol-1-oxid; 3-N- [2-I(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio) -
äthyl} -amino-4-äthoxy-l,2,5-thiadiazol-1-oxid; 3-N- [2- [(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio} -
äthyl] -amino-4-äthoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid; 3-N-[3- t.(-5-Dimethylaminoäthyl-2-furanyl) -methylthio} -
propyl] -amino-4-amino-i,2,5-thiadiazol-1-oxid; 3-N- [4- [(5-Dimethylaminoäthyl-2-furanyl) -methylthio}-
butyl} -amino-4-methylamino-i,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid; 3-N-["3- /3- (Dimethylaminomethyl) -phenylthio] -propylj-
amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid; 3-N-[2- Iß-(4-Morpholinylmethylphenyl)-methylthio}-
äthyl] -amino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid; 3-N-[4-(3-Dimethylaminophenyl)-butyl] -amino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid;
3-N-[2-[[5-(2-N-methylaminoäthyl)-2-thienyl] -methylthio] -äthyl] -amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid;
- 13 -
L L 3 Ό 3 ö
3-N-[3-(6-Morpholinylmethyl-2-pyridinyloxy )-propylj-
amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid; 3-N-[2- £[5-(2-Methylguanidino)-1,2,4-thiadiazol-3-yl] -
methylthio]-äthyl]-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1 dioxid; 3-N-[2- £(5-Guanidino-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-methylthio] -
äthyl] -amino-4-amino-i,2,5-thiadiazol-1-oxid; 3-N- [2- CÜ6- (Dimethylaminomethyl) -2-pyrazinyl] -methylthio] -äthyl]-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid; 3-N-(2-£(5-Methyl-4-oxazolyl)-methylthio] -äthyl]-amino-
4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid; 3-N- [2- [β-(Dimethylaminomethyl)-2-benzo[b] -thienylmethylthio] -äthyl] -amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-
1,1-dioxid; 3-N- [3- [5-(N-Äthylamino)-methyl-3-pyridyloxy ] -propyl] amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen bilden leicht physiologisch annehmbare Salze. Solche Salze umfassen Salze mit anorganischen Säuren, wie beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate und Phosphate. Besonders wertvolle Salze von organischen Säuren werden mit aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren oder Sulfonsäuren gebildet. Beispiele für derartige Salze sind die Acetate, Maleate, Fumerate, Tartrate, Citrate, Benzoate, Succinate, Methansulfonate.und Isothionate. Die Verbindungen und ihre Salze können auch Hydrate und Solvate bilden. Zusätzlich können die Stickstoffatome in dem Rest R, (a) ,,R^ und R2 auch quaternäre Salze und N-Oxide bilden.
Für den Fachmann ist offensichtlich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen in bezug auf die Stickstoffatome, die dem Thiadiazol-Ring benachbart sind, in tautomeren Formen vorliegen können. Wenn keines oder beide der benachbarten Stickstoffatome ein Wasserstoffatom gebunden haben, kann die Exo-Iminostruktur an einem oder beiden von diesen Stickstoffatomen gebildet werden, wie dies die nachstehende Gleichung verdeutlicht:
- 14 - ·
Die Erfindung befasst sich deshalb auch mit sämtlichen tautomeren Strukturen dieser Verbindungen. Darüber hinaus sind drei tautomere Strukturvariationen möglich, wenn R einen Guanidinorest bedeutet, und alle diese tautomeren Formen werden von der vorliegenden Erfindung umfasst.
Wenn darüber hinaus ρ die Zahl 1 bedeutet, besteht die Möglichkeit einer Stereoisomerie der Verbindungen, entsprechend einer absoluten R- oder S-Konfiguration am Schwefelatom des Thiadiazolringes. Auch die stereoisomeren Formen der Verbindungen sind von der vorliegenden Erfindung umfasst.
Wie bereits oben erwähnt, wurde gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II, III und IV im tierischen Körper eine pharmakologische Wirksamkeit aufweisen als Gegenmittel gegen bestimmte Wirkungen von Histamin, die nicht durch "Antihistamine" wie beispielsweise Mepyramin geblockt werden. Es wurde beispielsweise gefunden, dass sie selektiv die histaminstimulierte Sekretion von Magensäure im Magen von Hunden mit chronischen Fisteln bei intravenösen Dosen von 0,001 bis 5 mg pro kg oder oralen Dosen von 0,01 bis 10 mg pro kg-inhibieren. Auf ähnliche Weise zeigt sich die Wirksamkeit dieser Verbindungen in ihrer Gegenwirkung auf Histamineinwirkungen auf aridere Gewebe, die durch Histamin H1-Gegenmittel, nicht beeinflusst werden. Ein Beispiel für ein solches Gewebe ist die isolierte rechte Herzvorkammer vom Meerschweinchen.
Es wurde festgestellt, dass diese Verbindungen bis zu 200 mal wirksamer in tierischen Modellen sind, als derzeit gehandelte
IL )3 D 3 Ö O
16495Y
H2-Antihistamine gegen Magensäure Sekretion.
Der zu verwendende pharmazeutische Träger kann beispielsweise entweder fest oder flüssig sein. Beispiele für feste Träger sind Lactose, Terra alba, Rohrzucker, Talk, Gelatine, Agar, •Pectin, Acazie, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen. Beispiele für flüssige Träger sind Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Wasser und dergleichen.
Es kann eine Vielzahl von pharmazeutischen Formen zur Anwendung kommen. So kann die Zusammensetzung, falls ein fester Träger verwendet wird, tablettiert werden, in eine harte Gelatinekapsel in Pulverform oder'Pelletform gegeben werden, oder sie kann in Form einer Pastille oder Tablette vorliegen. Die Menge an festem Träger kann stark variieren, beträgt vorzugsweise jedoch etwa 15 mg bis etwa 0,4 g. Falls ein flüssiger Träger verwendet wird, kann die Zusammensetzung in Form eines. Sirups, einer Emulsion, einer weichen Gelatinekapsel, einer sterilen injizierbaren Flüssigkeit, wie in Form einer Ampulle, oder in Form einer wässrigen oder nicht-wässrigen flüssigen Suspension vorliegen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden, einschliesslich Verfahren wie Mischen, Granulieren und Vorpressen oder Auflösen der Bestandteile, je nach gewünschter Zusammensetzung.
Der aktive Bestandteil liegt in einer wirksamen Menge in der Zusammensetzung vor, um die Magensäuresekretionswirksamkeit von Histamin zu inhibieren. Der Verabreichungsweg kann oral oder parenteral sein.
Vorzugsweise enthält jede tägliche Dosierung den aktiven Bestandteil in einer Menge von etwa 1 mg bis etwa 500 mg, insbesondere in einer Menge von etwa 20 mg bis etwa 200 mg, wobei diese Menge in einer einzelnen Dosis oder in mehreren aufgeteilten Dosen verabreicht wird.
- 16 -
229598
Zur therapeutischen Verwendung werden die erfindungsgemässen pharmakologisch wirksamen Verbindungen normalerweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, die als den oder einen wesentlichen wirksamen Bestandteil wenigstens eine solche Verbindung in der basischen Form oder in Form eines Säureadditionssalzes mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure und in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger dafür enthält. Solche Saureadditionssalze umfassen die oben erwähnten.
In bestimmten Fällen- können andere pharmakologisch wirksame Verbindungen in den Zusammensetzungen enthalten sein. Es mag zweckmässig sein, eine oder mehrere erfindungsgemässe Verbindungen mit Anticholinergica, wie Propanthelin, H1-Antihistaminen, wie Mepyramin, Pyribenzamin, Chlorpheniramin und dergleichen oder Prostanoiden zu kombinieren.
Zweckmässigerweise wird die Zusammensetzung in einer Dosierungseinheit vorliegen, die für die gewünschte Verabreichungsart geeignet ist, beispielsweise als Tablette, Kapsel oder injizierbare Lösung.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden hergestellt durch Umsetzung eines mit der geeigneten Aminogruppe und einer austretenden Gruppe substituierten 1,2,5-Thiadiazol-1-oxids oder -1 , "!--dioxids mit einem geeigneten substituierten Amin. Die Umsetzung ist in den nachfolgenden Schemata wiedergegeben, in den R, R1, R-, R-., R., R1-, Rc, R-,, RQ, RQ, (a) , X, k, m,
2' 3' 4' 5' 6' 7' 8' 9
η und ρ die obige Bedeutung haben, sofern nichts anderes angegeben ist, und L.. und L- austretende Gruppen repräsentieren:
- 17 -
16495Y
Reaktionsschema I
R- /a) (Cn- ) X (CH-L-NH
(P)
(0}
Ii L.
(VI)
E-N
A I
A Ν.
- 18 -
16495Y
229598 8
Reaktionsschema II
(P)
(V)
(0)
(YI-A)
(VII) 2
H-N
R-
R-
- 19 -
16495Y 229598 ö
Reaktionsschema III
O X(CH,) -
η 2 m
(0)p
.-Eli./'
'NH-H-HaI
oder
R3^ +
:N=CH2 Hai
R,
(CH,)X(CH,)__IJ
- 20 -
16495Y 229598
Reaktionsschema IV
(Ρ)
(VII)
(0)
J, HOCH2CH2NH2
(ix)
1) ArSO2Cl, Base
2) R-(T)-(CH-) SH,. Base
(X)
(I)
- 21 -
16495Y
Reaktionsschema V
R-(S)-(CH-) OH · HCl (XI)
H-
R-(A)- (CH2)
HSCH CH2OH
Ph3P ,
(XII)
-CO2Et
,»-L-Lh-
(XIII)
R-0-(CH2 JnSCH2CH
J-J
(D
- 22 -
16495Y
ι L a 5 a ö ο
Reaktionsschema VI
(0)
Jl
(VII)
HSCH2CH NH
(0)
HSCH2CH-?
R-
(XIV)
R-(S)-(CH.) OH
(XV)
(9)
R-®-(CH_) SCHnCH Δ Ti Z
N.
(D
- 23 -
95Y:
229598 8
Reaktions.schema VII
HO(CH0) NH
0) NH
HO
(CH.) -J m
(VII) N "N
JULn.
(XVI)
(0)
Base
ArSO2Cl ArS-O(CH-) -N.
-N
(XVII)
OM
CP)
OHC-
0(CH-J S
ζ m
-N
(XIX)
CP).
R-NHR.
Λ
Katalystor
<fH2 N-R3
R. H (CH-) -N-
-N'
Xr.
(I)
- 24 —
ZZSbHb
Die geeigneten austretenden Gruppen für diese Reaktionen sind beispielsweise Niederalkoxy, Niederalkylthio, Phenoxy, Phenylthio und Halogene. Derartige austretende Niederalkoxy- und Niederalkylthioreste sind solche mit 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltenden Gruppen in geradliniger oder verzweigter Konfiguration, Beispiele für solche Gruppen sind Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Iso-Propxy, Butoxy, sec.-Butoxy, Pentoxy, Methylthio, Äthylthio, Propylthio, Isopropylthio, Phenoxy, Phenylthio und dergleichen. Der Ausdruck "Halogen" umfasst die Halogenatome Chlor, Fluor und Brom.
Bevorzugte austretende Gruppen sind Methoxy, Äthoxy, Methylthio, Fluor, Chlor und Brom.
Wie aus den Reaktionsschemata I und II ersichtlich ist, werden die Diaminothiadiazolverbj-ndungen dadurch hergestellt, indem man zunächst eine der beiden austretenden Gruppen der Verbindung III mit einem Amin ersetzt, entweder dem einfachen oder dem komplexen Amin, gefolgt von dem Austausch der anderen austretenden Gruppe durch das andere Amin. Diese Umsetzung wird an dem Thiadiazolsulfoxid oder -sulfon durchgeführt.
In der ersten Stufe beider Reaktionsschemata I und II werden die Reaktionspartner vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Acetonitril, Äthylacetat, Äther und dergleichen bei Temperaturen von -78 bis +500C, vorzugsweise von -78 bis 00C, vereinigt. Das Verfahren ist eine sehr schnelle Reaktion und schnell beendet. Im allgemeinen wird ein gasförmiges Amin in die Reaktionsmischung ausreichend lange geperlt, um die Reaktion zu vervollständigen; vorzugsweise wird ein Äquivalent des Amins während eines Zeitraumes von 5 Minuten bis 2 Stunden hinzugefügt. Ein flüssiges oder festes Amin wird portionsweise während des gleichen Zeitraumes hinzugefügt. Der Verlauf der Reaktion kann durch Entnahme von aliquoten Teilen aus der Reaktionsmischung und durch Analysieren derselben auf Dünnschicht-
L L y Ό 3 ö Q
chromatographieplatten verfolgt werden. Sobald die Reaktion zu Ende ist, lässt man die Reaktionsmischung sich erwärmen, und das Produkt wird auf bekannte Weise gewonnen.
Die Reaktion mit dem zweiten Amin erfolgt im allgemeinen lang-·, samer als mit dem ersten Amin. Die Reaktivität hängt in jedem Fall jedoch von dem besonderen Thiadiazolsubstrat und der Natur des damit umgesetzten Amins ab.
Die Reaktion mit dem zweiten Amin wird in einem protischen oder nicht-protischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Äther, Äthylacetat, Tetrahydrofuran oder dergleichen,, durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von 00C bis 1000C durchgeführt, und ist nach 5 Minuten bis 6 Tagen beendet. Wenn die gewünschte Reaktionstemperatur höher liegt als der Siedepunkt der Reaktionsmischung, kann die Reaktion in einem Druckgefäss durchgeführt werden. Umsetzungen mit den Thiadiazolsulfonen verlaufen im allgemeinen schneller als diejenigen mit den entsprechenden SuIfoxiden, und demzufolge sind die Umsetzungen mit den Sulfonen im allgemeinen nach kürzeren Zeitabschnitten und bei niedrigeren Temperaturen vollständig abgelaufen als diejenigen mit den Sulfoxiden. Die Produkte, werden auf bekannte Weise isoliert.
Ein alternativer Verfahrensweg für die Umsetzung des ersten Amins mit dem Ausgangsmaterial (V) besteht in der Umsetzung des Trialkylsilylderivats oder des bis-(Trialkylsilyl)-derivats des Amins mit der Verbindung (V). Diese Reaktion kann zur Umsetzung mit entweder dem komplexen oder dem einfacheren Amin herangezogen werden, jedoch wird sie vorzugsweise in Verbindung mit den einfacheren und damit reaktiveren Aminen und Ammoniak eingesetzt. Falls Ammoniak als Reaktionspartner zur Herstellung von Verbindungen verwendet wird, in denen R.J und R- jeweils Wasserstoff bedeuten, ist der bevorzugte andere Reaktionsteilnehmer Hexamethylsilazan, ein im Handel
erhältliches Reagens. Dieses Reagens wird mit der Verbindung (V) in einem aprotischen Lösungsmittel bei etwa Zimmertemperatur 1 bis 24 Stunden lang umgesetzt. Die an dem Zwischenprodukt vorhandenen Sylilgruppen werden durch Behandeln dieses Zwischenproduktes mit Wasser oder einem Alkohol bei etwa Zimmertemperatur entfernt. Wenn die Verbindung V nicht mit Ammoniak, sondern einem anderen Amin umgesetzt werden soll, wird der geeignete Reaktionspartner hergestellt durch Behandeln des Aminhydrohalogenids, vorzugsweise des Hydrochlorids, mit einem Überschuss des Reagens, wie Hexamethylsilazan. Die Reaktion wird ohne Lösungsmittel von Zimmertemperatur bis 10 00C während einer halben bis 24 Stunden durchgeführt. Das auf .diese Weise hergestellte Trialkylsilyl- oder bis-(Trialkylsilyl)-amin wird dann wie oben beschrieben mit der Verbindung V umgesetzt. Die Silylgruppe wird ebenfalls wie oben beschrieben entfernt und das Produkt (VI, VI-A oder VII) auf bekannte Weise isoliert.
Wie in dem Reaktionsschema III dargestellt, werden erfindungsgemäss bevorzugte Verbindungen, in denen (a) Furan und k = 1 ist, in der allgemeinen Formel I, alternativ hierzu mittels einer Mannich-Reaktion an dem geeigneten Furanzwischenprodukt VIII(I, R=H), hergestellt.
Man lässt die Verbindung VIII in einer wässrigen Lösung mit einem Aminsalz, wie dem Hydrohalogenid, und Formaldehyd, unter bei Mannich-Reaktionen üblichen Bedingungen reagieren. Alternativ hierzu kann das Zwischenprodukt VIII mit dem äquivalenten Methylenammoniumreaktionspartner
Hai
..(wobei "Hai" Chlor, Brom oder Jod bedeutet) in einem wasserfreien Medium wie THF oder Acetonitril unter Erhitzen zum
16495Y
Rückfluss während 5 bis 6 0 Minuten unter Bildung des Produkts I umgesetzt werden.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen X=S und m = 2 bedeuten, ist im Reaktionsschema IV dargestellt. Die Schlüsselzwischenprodukte, das heisst die Alkohole der Formel IX werden durch Austausch einer austretenden Gruppe aus dem Zwischenprodukt VII durch Äthanolamin hergestellt. Die Alkoholfunktion der Verbindung IX kann in eine austretende Gruppe (wie beispielsweise L-) überführt werden, die dann durch Mercaptane X in Gegenwart einer Base unter Bildung der Verbindungen I ausgetauscht werden kann.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I ist in dem Reaktionsschema V dargestellt, wobei X=S und m = 2 ist. Die Schlüsselzwischenprodukte, das heisst die Alkohole der Formel XII, werden aus dem Alkohol der Formel XI und Mercaptoäthanol in Gegenwart einer Säure hergestellt. Die Alkohole XII werden dann gegenüber nukleophielen Reagentien mit Phosphonium oder ähnlichen Verbindungen in Gegenwart von den Diaminothiadiazol-Zwischenprodukten XIII unter Bildung der Verbindungen I aktiviert.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist im. dem Reaktionsschema VI gezeigt, wobei X=S und m=2 bedeutet. Die Schlüsselzwischenprodukte, das heisst die Mercaptane der Formel XIV, werden aus Cysteamin und den. Thiadiazol-Zwischenprodukten VII hergestellt. Die Mercaptane XIV werden ann mit den Alkoholen XV in Gegenwart einer Säure unter Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kondensiert. .
Im Reaktionsschema VII ist noch ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dargestellt, wobei X=O, k=1, m=2 und n=0 bedeuten. Die Alkalimetall (M)-
Salze von 3-Hydroxybenzaldehyd der Formel XVIII können mit den aktiven Estern XVII der Alkohole XVI umgesetzt werden, um die Schlüsselzwischenprodukte XIX herzustellen. Die Zwischenprodukte XIX können dann in Gegenwart eines Amins R^NHR., unter Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel I reduziert werden.
Zahlreiche Zwischenprodukte wie beispielsweise diejenigen der Formeln VI und VI-A, die aus Thiadiazol-Ausgangsmaterialien hergestellt werden,·in denen eine der austretenden Gruppen durch das komplexe Amin ersetzt worden ist, beispielsweise 3-N- [2- [_(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio] -äthyl amino-4-äthoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid und 3-N-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthic] -äthylj -amino-4-äthoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid haben eine wesentliche Wirksamkeit in bezug auf die Inhibierung der Magensäuresekretion. Diese Zwischenproduktverbindungen werden daher von der vorliegenden Erfindung mit umfasst.
Die Thiadiazol-Ausgangsmaterialien, bei denen p=2 ist, und die die beiden austretenden Gruppen aufweisen, sind im allgemeinen bekannt. Siehe hierzu beispielsweise Carmack et al., J. Org. Chem. _3_0 2743 (1975).
Die komplexen Amine, mit denen die Thiadiazol-Ausgangsmaterialien umgesetzt werden, sind ebenfalls bekannte Verbindungen. Siehe hierzu beispielsweise die bei der Diskussion des Standes der Technik erwähnten Patentschriften von Durant et al., Price et al. und Jones et al.. Es ist offensichtlich, dass andere Amin-Ausgangsmaterialien, die denen ähnlich sind, die in den genannten Patentschriften beschrieben werden, unter Anwendung der in den Patentschriften beschriebenen Verfahren hergestellt werden können.
Die Thiadiazol-Ausgangsmaterialien, bei denen p=1 ist, und die die beiden austretenden Gruppen aufweisen, sind nicht' bekannt. Diese Verbindungen werden hergestellt durch Umsetzung eines
16495Y
geeigneten disubstiuierten Oxalimidats oder Oxalthioimidats mit Thionylchlorid unter Bildung der Thiadiazolverbindungen mit den beiden austretenden Gruppen.
Ll )l
y-i
soci2 ;
HN NH f
wobei L1 und L- die obige Bedeutung haben.
Das geeignete disubstituierte Oxalimidat oder Oxalthioimidat wird mit Thionylchlorid in Gegenwart einer Base umgesetzt, um den im Verlauf der Reaktion freigesetzten Chlorwasserstoff zu neutralisieren. Als Base kann irgendeine organische oder anorganische Base verwendet werden, die mit den Ausgangsmaterialien oder den Produkten nicht reagiert. Gewöhnlich werden tertiäre Amine, wie Triäthylamin und Pyridin oder anorganische Basen, wie Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonate eingesetzt. Die Reaktionsteilnehmer werden gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel aufgelöst, wie beispielsweise in Methylenchlorid, Chloroform, Toluol, Äther, Tetrahydrofuran, Acetonitril und dergleichen, oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, das in bezug auf die Ausgangsmaterialien und die Produkte nicht reaktiv ist. Die Reaktion wird bei Temperaturen von -780C (Trockeneisbad) bis 1000C oder der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen von 0° bis Zimmertemperatur durchgeführt, und sie ist im allgemeinen innerhalb einer halben Stunde bis 10 Stunden beendet. Das Thionylchlorid wird dim allgemeinen in geringem Überschuss eingesetzt, obgleich auch grössere Mengen dieses Reagens' nicht schädlich sind.
Demzufolge sind die aus den neuen Thiadiazol-Ausgangsmaterialien erhaltenen Zwischenprodukte ebenfalls neu, wenn ρ gleich 1 ist, und diese können durch die folgenden allgemeinen Formeln dargestellt werden:
ZO
S'
\ XX
in welcher
a) R1 und R2 gleich sind und Niederalkoxy, Niederalkylthio, Phenoxy oder Phenylthio bedeuten; oder
b) R1 und R2 verschieden sind und einer der beiden Reste R1 oder R2 Amino oder Niederalkylamino bedeutet und der andere Rest ein Halogenatom oder Niederalkylthio bedeutet; oder
c) R-, und R2 verschieden sind und einer der beiden Reste von R1 und R2 die oben unter Punkt a) gegebene Bedeutung hat, und der andere Rest die Bedeutung von
-N
hat, in welchem R_ und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Cycloniederalkyl, Phenyl, Pyridyl.. oder substituiertes Niederalkyl bedeuten, in welchem der Substituent Phenyl, Cycloniederalkyl, Pyridyl, Imidazolyl, Morpholino, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkylthio oder Di-(Niederalkyl)-amino bedeuten, oder R. und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gejbunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der auch ein Heteroatom enthalten kann, wie Sauerstoff, Schwefel oder N-Rc/ ausgewählt unter Morpholin, Thiomorpholine Piperidin, Piperazin, N-Niederalkylpiperazin und Pyrrolidin, wobei Rr Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
R R-
"N.
R4
0 (XXI) 3Λ
L· L· 3 J 3 V U
16495Y
in welcher R1, R-, R 3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Cycloniederalkyl, Aryl, Phenyl, Pyridyl oder substituiertes Niederalkyl bedeuten, wobei der Substituent Amino, Phenyl, substituiertes Phenyl, Cycloniederalkyl, Pyridyl, Niederalkoxy, Imidazolyl, Morpholino, Hydroxy oder Di-(Niederalkyl)-amino ist oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der auch ein Heteroatom enthalten kann, wie Sauerstoff, Schwefel oder N-R1-, ausgewählt unter Morpholin, Thiomorpholin, , Piperidin, Piperazin, N-Niederalkylpiperazin und Pyrrolidin, wobei Rc Wasserstoff oder einen Niederalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoff bedeutet.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung und stellen keine Beschränkung der Erfindung dar. Sofern nichts anderes angegeben wird, sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben.
3-N-
[2-
Q5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthid] -äthyH-amino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid-hydrochlorid
A. 3-Äthoxy-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Wasserfreies Methylamin (7,7 g, 0,25 mol) wird in 100 ml Tetrahydrofuran unter Kühlen mit Trockeneis-Aceton aufgelöst. Die kalte Mischung wird tropfenweise unter Rühren zu 3,4-Diäthoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid in 250 ml Tetrafuran bei -15°C während 1 1/2 Stunden hinzugefügt. Bei -15°C wird für eine zusätzliche Stunde weiter gerührt, und das Lösungsmittel dann im Vakuum entfernt. Der beigefarbene, feste Rückstand wird durch Chromatogrpahie auf Silikagel (100 g) unter Verwendung von Chloroform gereinigt. Der fast weisse Feststoff (39,6 g)
32.
19465Y
schmilzt bei 91-92°C.
IR-Streckschwingung = 1095 cm für S=O
C NMR für die Thiadiazol-1-oxid-Kohlenstoffatome: cT = 163,34, 157,36.
B. 3-N- [2-C(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio]-äthyjj amino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid-hydrochlorid
Zu einer gerührten Lösung von 1,75 g (10,0 mmol) 3-Äthoxy-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid in 25 ml CH-Cl« werden 2,14 g (10,0 mmol)' 2-[(5-iDimethylaminomethy 1-2-furanyl)-methylthio)-äthylamin hinzugefügt. Die Mischung wird drei Tage bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in einer Minimummenge Methylenchlorid wieder aufgelöst und die Lösung auf einer trockenen Kolonne Aluminiumoxid der Aktivität III chromatographiert. Die Elution mit 1-2 %iger Methanol-CH-Cl^-Lösung ergibt die freie Base der oben genannten Verbindung, die in einem Äquivalent 1N wässriger Chlorwasserstoffsäure gelöst wird, und die Lösung .wird dann durch eine Filterhilfe filtriert und das Filtrat lyophilisiert. Der Rückstand wird in einer Mischung von vier Teilen Tetrahydrofuran und einem Teil absolutem Äthanol gelöst und gekühlt, wobei man einen hygroskopischen weissen Feststoff erhält, der abfiltriert und im Vakuum bei 6 0?C getrocknet wird. Man erhält 3-N-[_2-|3(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthiq] -äthyi) -amino-4-methylamino^,2,5-thiadiazol-1-oxidhydrochlorid als das Tetrahydrofuransolvat (amorph). Die Probe zeigt das richtige magnetische KernresonanzSpektrum (D3O) und zeigt eine Infrarotstreckschwingung (KBr) von 1050 cm für S=O.
ι ζ y b a
16495Y *- *~ Ό ^ ^
3-Ν-Γ2- r(5-Dimethvlaminomethyl-2-furanyl)-methylthio] -äthyll -amino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxidhydrochlorid
A. 3r-Äthoxy-4-methylamino-1y 2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Zu einer Lösung von 2,06 g (10,0 mmol) 3,4 -Diäthoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid in 25 ml Acetonitril werden 0,8 g einer 40 %igen Lösung, von Methylamin in Wasser hinzugefügt. Die erhaltene klare, farblose Lösung wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur gealtert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 25 ml Methylenchlorid verroihrt und die Mischung filtriert. Man erhält 0,35 g einer Mischung der oben genannten Verbindung und 3,4-bis-Methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1 -^dioxid. Das Filtrat wird auf Aluminiumoxid (Aktivität III) chromatographiert und die oben genannte Verbindung mit einer 2S%igen Methanol-Methylenchlorid-Mischung eluiert, wobei man 0,65 g (34 %) reines 3-Äthoxy-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid mit einem Schmelzpunkt von 160-1610C erhält.
B.· 3-N- £2- Q5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methalthio^- äthyl} -amino-4-methylamino-T,2,5-thiadiazol-1,1-dioxidhydrochloridhydrat
Zu einer gerührten Suspenion von 3-Äthoxy-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (0,65 g, 3,4 mmol) in 10 ml Methylenchlorid werden 0,73 g (3,4 mmol) 2- f~(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio].-äthylamin hinzugefügt. Die Suspension wird unter Stickstoff bei Zimmertemperatur gerührt und wird nach 2 1/2 Stunden klar. Nach 1 1/2 Tagen wird die Mischung unter Vakuum eingeengt und der Rückstand auf Aluminiumoxid (Aktivität III) wie in Beispiel 2A chromatographiert. Die freie Base der oben genannten Verbindung wird in einem Äquivalent ^,...Chlorwasserstoffsäure gelöst und die Lösung durch eine Filterhilfe filtriert und lyophilisiert. Man "erhält 3-N-[2- [(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthiql -äthyl] amino-4-methylamino-1/2,5-thiadiazol-1,1-dioxidhydrochlorid
als Hydrat, welches im Vakuum bei 6O0C getrocknet wird (amorph) Der hygroskopische Feststoff zeigt das richtige NMR-Spektrum (D3O) und zeigt eine Infrarot-Streckschwingung (KBr) von 1155 und 13 05 cm für SO3.
3-N-C2- r(2-Guanidino-4-thiazolyl)-methylthiol -äthyl]-amino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Zu einer gerührten Lösung von 3,3 g (14 mmol) 2- [(2-Guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-äthylamin in 25 ml Äthylacetat und 5 ml absolutem Äthanol werden 2,5 g (14 mmol) 3-Ätho:xy-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid hinzugefügt. Die erhaltene Suspenion wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt, während sich der gummiartige Niederschlag allmählich verfestigt und man einen weissen Feststoff erhält, der durch Filtrieren gesammelt wird. Man erhält 5,1 g (100 %) der rohen, oben genannten Verbindung. Die Umkristallisation aus Wasser, das wenig Methanol enthält, ergibt einen weissen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 1710C (Zersetzung), der als 3-N-^2- jj(2-Guanidino-4-thiazolyl) -methylthiq] - äthyl] -amino-4-methylamine-1,2,5-thiadiazol-1-oxid identifiziert wird, und der das richtige NMR-Spektrum (D9O,DCl) und eine Infrarot-
— 1 Streckschwingung (KBr) von 1030 cm für S-^-O zeigt.
3-N-r2-ll5^3imethylaminomethyl-2-furanyl) -methylthioj - äthyljamino-* 4-dimethylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
A. 3-N-E2- C(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthiq] -äthyjj -amino-4-äthoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
3,4-Diäthoxy-1-, 2,5-thiadiazol-1-oxid (1,9 g, 10 mmol) wird in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und eine Lösung von 2-F(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio^-äthylamin (2,14 g, 10 mmol) in 10 ml Tetrahydrofuran werden tropfenweise unter
— 3 A —
164 95Y ·-·-.«* W %3 Q **»
Rühren bei Eisbadtemperatur hinzugefügt. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergibt ein viskoses, bernsteinfarbenes öl. Die Chromatographie auf Silikagel (50 g) unter Verwendung von 5 % Äthanol in Chloroform ergibt 3,6 g 3-N-[2-[( 5-Dimethylaminomethyl-2-furanylj-methylthioj-äthylj-amino-4-äthoxy-i,2,5-thiadiazol-1-oxid als viskoses öl. Die Analyse und H-NMR bestätigen die Gegenwart von 1/2 mol Chloroform.
B. 3-N-[2- L<5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthioi -äthyl] -amino-4-dimethylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
3-N-[2- [(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthiqj -äthyl]-amino-4-äthoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (3,05 g, 8,5 mmol) wird din. 10 ml Tetrahydrofuran gelöst un d Dime thy lamin (0,38 g, 8,5 mmol) wird bei Eisbadtemperatur in die Lösung geperlt. Die Reaktion wird in einem verschlossenen Kolben bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt.Es wird dann ein Überschuss an Dimethylamin hinzugefügt, um die Reaktion zur "Vervollständigung zu zwingen. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergibt 2,7 g eines viskosen, bernsteinfarbenen Öls, welches durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt wird. Das chromatographierte öl verfestigt sich zu einem blassen, beigefarbenen Feststoff nach verlängertem Stehen und Pulverisierung in Petroläther. Der Schmelzpunkt liegt bei 55-580C. Durch Umkristallisation aus n-Butylchlorid erhält man 3-Ν-£2-£(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthioi-äthyl]-amino-4-dimethylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid.
3-N- f3- (2-Guanidino-4-thiazolyl)-phenyl-il amino-4-methylamino-1 , 2,5-thiadiazol-1-oxid
^-· 3-N- [3- (2-Guanidino-4-thiazolyl)-phenyl] -amino-4-methoxy- 1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Eine Lösung von 2,33 g (0,010 mol) 3-(2-Guanidino-4-thiazolyl)-benzamin in 50 ml Methanol wird zu einer Suspension von
· - SS. -
L· L·^ <J 3 U
1,94 g (0,010 mol) 3,4-bis-(Methylthio)-1,2,5-thiadiazol-1-oxid in 2 0 ml Methanol unter Rühren hinzugefügt. Alle Feststoffe lösen sich auf und die Lösung wird 120 Stunden gerührt. Während der letzten 2 4 Stunden wird keine durch Dünnschichtchromatographie feststellbare Änderung in der Reaktionsmischung beobachtet. Die Reaktionsmischung wird filtriert, und man erhält 0,71 g eines orangefarbenen Feststoffes, welcher nur einen anfänglichen Flecken bei der Dünnschichtchromatographie ergibt. Das Filtrat wird zur Trockene unter Vakuum eingeengt, und man erhält 3,3 0 g eines gelben Feststoffes. Das NMR-Spektrum des Materials zeigt das Vorliegen des Produktes. Das Material wird auf einer neutralen Aluminiumoxidsäule der Aktivität III gereinigt- Die Elution mit Chloroform, gefolgt von einer 1%igen Methanol/Chloroform-Mischung und einer 5%igen Methanol/Chloroform-Mischung ergibt das Thiadiazol-Ausgangsmaterial. Die Elution mit einer \0%igen, 20%igen und 5O%igen Methanol/Chloroform-Mischung ergibt 2,32 g (14 %) eines gelben Feststoffes, der das Produkt enthält. Die Umkristallisation aus Acetonitril ergibt 1,20 g 3-N- [3-(2-Guanidino-4-thiazolylphenylJ -amino-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid mit einem Schmelzpunkt von 217-221°C (Zersetzung). Das NMR-Spektrum stimmt mit der Strukturformel überein.
Während des Verlaufes dieser Reaktion wurde das Lösungsmittel (Methanol) mit der endständigen Methylthiogruppe unter Bildung der 4-Methoxy-Verbindung ausgetauscht. Dies stört die Reaktion jedoch nicht, da das zweite Amin.·. mit entweder der 4-Methoxy-Verbindung oder der 4-Methylthio-Verbindung umgesetzt werden kann.
B. 3-N- [3-(2-Guanidino-4-thiazolyl)-phenyl] -amino-4-methy1-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
0,37 g einer 33%igen Methylamin/Methanol-Lösung (0,12, 0,0040 mol) werden-jzu einer Suspension von 1,7 g (0,0035 mol) 3-N-[3-(2-Guanidino-4-thiazolyl)-phenyl] -amino-4-methoxy-i,2,5-thiadiazol-1-oxid in 30 ml Methanol unter Rühren hinzugefügt.
Die Feststoffe lösen sich auf, und nach 3 0 Minuten beginnt ein Niederschlag auszufallen. Die Reaktion ist nach 2 Stunden beendet (bestätigt durch Dünnschichtchromatographie), und "der Niederschlag wird filtriert und getrocknet, und man erhält 0,76 g (70 %) Rohprodukt. Das Produkt wird in 5 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst und filtriert. Zu der Lösung wird Methanol hinzugefügt, und man erhält einen Niederschlag, der filtriert und getrocknet ist. Man erhält 0,97 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 160-1610C (Zersetzung). Das NMR-Spektrum stimmt mit der Struktur 3-N- [3-(2-Guanidino-4-thiazolyl)-phenyil -amino-4-methylamino-i,2,5-thiadiazol-1-oxid, überein.
3-N-
Ϊ3-
(2-Guanidino-4-thiazolyl)-phenyl] -amino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
A. 3-N- [3- (2-Guanidino-4-thiazolyl) -ohenyll airtino-4-äthoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Eine Lösung von 1,17 g (0,005 mol) 3-(2-Guanidino-4-thiazolyl)-benzolamin in 3 0 ml Äthanol wird zu einer Aufschlämmung von 1,03g (0,005 mol) 3,4-Diäthoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid in 3 0 ml Äthanol unter Rühren hinzugefügt. Sämtliche Feststoffe lösen sich innerhalb einer Minute auf und innerhalb von zwei Minuten beginnt -ein Niederschlag auszufallen. Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden gerührt. Danach ist die Reaktion beendet, was durch Dünnschichtchromatographie bestätigt wird. Der Niederschlag wird filtriert, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,35 g 3-N- [Ϊ3- (2-Guanidino-4-thia- zolyl)-phenyl]-amino-4-äthoxy-1,2,5-thiadiazol-1 t 1-dioxid mit einem Schmelzpunkt von 237-2390C.
B. 3-N-Ü3-(2-Guanidino-4-thiazolyl)-phenyl!-amino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
0,70 g einer 33%igen Methylamin/Methanol-Lösung (0,23 g, 0,0075 mol) werden zu einer Suspension von 2,91 g (0,0075 mol)
33
£. L·. 3 <J J U U
3-N-[3-(2-Guanidino-4-thiazolyl)-phenyl! -amino-4-äthoxy-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid von Teil A dieses Beispiels in 75 ml Methanol hinzugefügt. Die Mischung wirdu3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Danach ist die Reaktion beendet, was durch Dünnschichtchromatographie bestätigt wird. Die Reaktionsmischung wird filtriert, und man erhält 1,30 g eines gelben Feststoffes, der nur einen anfänglichen Fleck bei der Dünnschichtchromatographie ergibt. Das Filtrat wird zur Trockene unter Vakuum eingeengt, und man erhält 2,00 g (70 %) eines gelben Feststoffes. Durch Umkristallisation aus Wasser erhält man 0,72 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 263-265°C. Das NMR-Spektrum stimmt mit der Struktur 3-N-[_3-(2-Guanidino-4-thiazolyl)-phenyl] -amino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1 dioxid überein.
3-N-["2- r(5-Dimethylaminomethvl-2-furanyl)-methylthiö] -äthyll -amino-4-(2-prop inyl)-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
3-N- f~2- [_(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl);-methylthiö] -äthyl] amino-4-äthoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (5,37 g, 0,015 mol) wird in 3 0 ml Tetrahydrofuran gelöst und eine Lösung von 2-Propinylamin ('0,91 g, 0,0165 mol) in 5 ml Tetrahydrofuran wird während einiger Minuten hinzugetropft. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur 72 Stunden lang gerührte Durch Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhält man ein dunkles, bernsteinfarbenes öl. Die Chromatographie auf Silikagel unter Verwendung einer 5%igen Methanol/Chloroform-Mischung ergibt 3,2 g eines hellen, bernsteinfarbenen Öles. Das NMR-Spektrum stimmt mit der angenommenen Struktur überein.
3-N-
[2-
[_(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl) -methylthiol -äthyllamino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
3-N-[2- L(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthiö] - äthyl] amino-4-äthoxy-1 , 2, 5-thiadiazol-1-oxid (5, 37 g ', 0,015 mol)
31 - 3« -
wird in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und eine Lösung von wasserfreiem Ammoniak (1,7 g, 0,10 mol), gelöst in 10 mlkaltemTetz hydrofuran wird bei Eisbadtemperatur hinzugefügt. Die Reaktion wird einige Stunden bei Eisbadtemperatur und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Durch Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhält man ein viskoses öl, das sich durch Zerreiben in Petroläther verfestigt. Man erhält 4,8 g eines blassen, beigen Feststoffes. Die Umkristallisation aus Nitromethan ergibt 2,7 g eines blassen, lohfarbenen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 132-136°C (Zersetzung).
3-N- [2- n2-Guanidino-4-thiazolyl) -methYlthio"] -äthyll -amino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
In einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 3 unter Verwendung von 1,16 g (5,0 mmol) des Amins und 0,96 g (5,0 mmol) 3-Xthoxy-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid erhält man 0,6 5 g 3-N-[2-f (2-Guanidino-4-thiazolyl)-methylthio] -äthylj-amino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid mit einem Schmelzpunkt von 182-1840C (Zers.) nach der Umkristallisation aus Wasser. Die IR-Streckschwingungen für SO2 liegen bei 1350 und 1150 cm (KBr). Das NMR-Spektrum stimmt mit der angenommenen Struktur überein-
Beispiel 10 ·
3-Ν-Γ3-[3-(Dimethylaminomethyl)-phenoxyl -propyl]-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Zu einer Lösung von 3- £3-(Dimethylaminomethyl)-phenoxyl-propylamin (2,9 g, 0,0139 mol) in Acetonitril (9 ml) wird 3-Äthoxy-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (2,25 g, 0,014 mol) hinzugefügt. Die vollständige Auflösung erfolgt fast augenblicklich, und das Produkt beginnt nach einer Viertelstunde auszufallen. Die Reaktion, wird bei Umgebungstemperatur 16 Stunden gerührt und das Rohprodukt durch Filtrieren gesammelt. Der weisse Feststoff wiiid.mit Acetonitril und Äther gewaschen und an Luft getrocknet.
- -3-9 -
16495Y *·*..%/
Man erhält 4,35 g 3-N- [_3- [β- (Dimethylaminomethyl) -phenoxy] propylj -amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid mit einem Schmelzpunkt von 159-162°C.
3-N- f2-[[3- (Dimethylaminomethyl)-phenyl] -methylthicQ - äthyl] -amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Zu einer Lösung von 2-f [3- (Dimethylaminomethyl) -phenylj -methylthiol-äthylamin (3,36 g, 0,015 mol) in Acetonitril (10 ml) wird bei Zimmertemperatur 3- Äthoxy-4-amino-1 > 2, 5-thiadiazol-1-o:xaid (2,42 g, 0,015 mol) hinzugefügt. Die vollständige Auflösung erfolgt innerhalb 15 Minuten, und das Produkt beginnt nach einer halben Stunde auszufallen. Die Reaktion wird 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und das Produkt durch Filtrieren gesammelt. Das Produkt wird dann mit Acetonitril und Äther gewaschen und an Luft getrocknet. Man erhält 3,7 g Rohprodukt. Die Umkrista11isation aus Acetonitril ergibt reines 3-N- [2-[[3- (Dimethylamino-methyl) -phenyl] -methylthio] -äthyl] -amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid in Form lohfarbener Rosetten mit einem Schmelzpunkt von 12 0-1230C.
3-N-f3-
Ϊ3-
(Dimethylaminomethyl)-phenoxy] -propyll -amino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxidhydrochlorid
3-[3-(Dimethylaminomethyl)-phenoxyj -propylamin (1,716 g, 0,00823 .mol), gelöst in THF (7 ml), wird zu 3-Äthoxy-4-methylamine»- 1 , 2, 5-thiadiazol- 1 -oxid (1,443 g, 0,00823 mol), suspendiert in THF (7 ml), hinzugefügt. Die erhaltene Lösung wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird auf Siliciumdioxid chromatographiert und mit einer 10%igen Methanol/Chloroform-Mischung eluiert. Man erhält ein gummiartiges Produkt (2,5 g). Das Produkt wird in Äthanol· (10 ml) gelöst, mit 6N äthanolischer HCl angesäuert, mit Diäthyläther ausgefällt, filtriert und unter Vakuum bei 55°C getrocknet. Man erhält 3-N-[3-^3-(Di-
£ C Ό 3 Ό Q Q
methylaminomethyl)-phenoxy]-propylj -amino-4-methylamino-i,2,5-thiadiazol-1-oxidhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 950C (Zers.)/ solvatisiert mit Diäthyläther.
_3-N-Γ3-Γ3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxyl-propylj-amino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxidhydrochlorid
3-f3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxyj-propanamin (2,48 g, 0,01 mol in THF (4 ml) wird mit 3-Äthoxy-3-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (1,87 g, 0,0107 mol) in THF (35 ml) nach dem Verfahren von Beispiel .12 umgesetzt. Man erhält 3-N- [3-[3- (1 -Piperidinylmethyl) -phenoxy] -propyl] -amino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxidhydrochlorid als nicht-kristallinen Feststoff, solvatisiert mit Äthylalkohol.
3-N-
[3- [3-
C(4-Methyl-1-piperazinyl)-methylj-phenoxyl-propyj -amino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxidhydrochlorid
A. 3-L3- F(4-Methyl-1-piperaz'inyT')-methyij -phenoxy^ -propanamin
Zu 2-^3- [3-FormylphenoxyJ-propyl] -1H-isoindol-1,3-dion (20 g, 0,0647 mol), suspendiert in Äthylacetat (5.0 ml) wird 1-Methylpiperazin (19,53 g, 0,195 mol) hinzugefügt und die Mischung bei Umgebungstemperatur 45 Minuten langer gerührt, als zur Auflösung erforderlich sind. Dann werden Essigsäure (23,1 g, 0,385 mol) in Mischung mit Äthylacetat (4 0 ml) und Äthanol (80 ml) zusammen mit 10 % Palladium auf Kohlenstoff (3 g) hinzugefügt. Die Mischung wird filtriert (3,50 kg/cm2, 50 lbs/sq.ir und-das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in verdünnter Chlorwasserstoffsäure aufgelöst und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wird mit festem Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das rückständige öl (21 g) wird in einer Mischung von Äthanol (250 ml) und 64%igem Hydrazin
(100 ml) 90 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt* Die Mischung wird mit Diäthyläther verdünnt, filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt und der Rückstand destilliert. Das erhaltene Produkt wird durch fraktionierte Destillation bei 215-223°C/1,5 mm gesammelt und wiegt 9,7 g.
B. 3-Ν-Γ3- [3- [,(4-Methyl-i-piperazinyl)-methyl! -phenoxy^-propyl] -amino-4-methylami.no-1,2,5-thiadiazol-1-oxidhydrochlorid
Durch Umsetzung von 3-Jj3-[(4-Methyl-i-piperazinyl)-methyl] phenoxy]-propanamin (3,1 g, 0,0118 mol) in THF (3 ml) mit 3-Äthoxy-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid wie in Beispiel 12 erhält man 3-N- £3- [3- £(4-Methyl-1 -piperazinyl) -methyl] -phenoxy! -propyl] -amino-4-methylamino-i,2,5-thiadiazol-1-oxidhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 780C (Zers.).
3-N-l3- J3- (4-Morpholinomethyl) -phenoxy]" -propyl] -amino-4-methylamino-1,.2,5-thiadiazol-1-oxidhydrochlorid
A. 3-Γ3-(4-Morpholinomethyl)-phenoxy] -propanamin
Durch Umsetzung von 2-£3- {3-Formylphenoxy] -propyl] -IH-isoindol-1,3-dion (20 g, 0,0674 mol) mit Morpholin (16,9 g, '' 0,194 mol) unter den in Beispiel 14A beschriebenen Bedingungen und ' durch Isolierung des Produktes auf gleiche Weise erhält man 1.1,6 g 3-[3-(4-Morpholinomethyl)-phenoxy]-propanamin mit einem Siedepunkt von 188-1980C bei 1,5 mm.
B. 3-N-Γ3~-(4-Morpholinomethyl) -phenoxy] -propyl] -amino-4-. methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxidhydrochlorid
Durch Umsetzung von 3-[3-(4-Morpholinomethyl)-phenoxy]-propanamin (3,0 g, 0,012 mol) in THF (4 ml) mit 3-Äthoxy-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (2,27 g, 0,0129 mol) in THF (4 ml) wie in Beispiel 12, erhält man das 3-N-[3-(4-Morpholinomethyl)-
16495Y
phenoxy] -propylTj -amino-4-methylamine*-1 , 2 , 5-thiadiazol-1 -oxidhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 90-950C (Zers.).
Bei-spiel 16 .
3-N- [3- [3- (4-Morpholinomethyl) -phenoxy] -propyl] -amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
3-[3-(4-Morpholinomethyl)-phenoxy]-propanamin (2,858 g, 0,01142 mol) in Acetonitril· (4 ml) wird mit 3-Äthoxy-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (1,933 g, 0,012 mol), suspendiert in Acetonitril,^ ml), umgesetzt. Nach 20stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wird das kristalline Produkt abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und bei 650C unter Vakuum getrocknet. Man erhält 3-N- [β-&~ (4-Morpholinomethyl) -phenoxyj -propyly-amino-4-1,2,5-thiadiazol-1-oxid mit einem Schmelzpunkt von 185-186,50C (Zers.) .
3-Ν-Γ2- [(4-Methvl-5-imidazolyl)-methylthiol -äthyL] -amino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxidhydrochlorid
2-[(4-Methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthylamin (1,838 g, 0,01073 mol), gelöst in einer Mischung von Tetrahydrofuran und Methylenchlorid (3* ml) wird zu 3-Äthoxy-4-methylamino-1, 2,5-thiadiazol-1-oxid (1,8804 g, 0,01073 mol) hinzugefügt und bei Umgebungstemperatur 2 0 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter"Vakuum eingeengt und der Rückstand in. Isopropanol (10 ml) gelöst. Dann wird mit äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert und mit Diäthyläther verdünnt. .Das Rohprodukt wird filtriert, in Isopropanol gelöst (15 ml) und diese Lösung mit Acetonitril auf 500 ml verdünnt. Die Mischung wird filtriert, der Feststoff verworfen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand (2,6 g) wird in Isopropanol (12 ml) gelöst und das Produkt mit Diäthyläther ausgefällt. Man erhält 3-N-[2- [(4-Methyl-5-imidazolyl)-methyltio] -äthyl] amino-4-methylamino-i,2,5-thiadiazol-1-oxidhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 1180C (Zers.)
3-N-(2-j (5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methyl thioj -äthyljamino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Zu einer filtrierten Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthioj -äthylamin (8,35 g, 39,0 mmol) in 70 ml Methanol werden 6,9 g (38,9 mmol) 3-Äthoxy-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid hinzugefügt· Die klare Lösung wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, wobei sich ein weisser Niederschlag abscheidet. Der Niederschlag wird gesammelt, mit 125 ml Äthylacetat zum Sieden erhitzt und abermals filtriert. Man erhält 10,4 g der oben genannten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 159-1600C (Zers.)
3-N-j 3-(3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxyj-propylj-amino-4-amino-1 , 2,5--thiadiazol-1-oxid
Eine Lösung von 13,66 g (0,055 mol) 3-/3-(1-Piperidinylmethyl)-phenoxyj-propanamin in 5 ml CH3CN wird zu 8,87 g (0,055 mol) 3-Äthoxy-4-amino-1/2,5-thiadiazol-1-oxid in 200 ml CH3CN hinzugefügt. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt und das farblose Produkt beginnt nach etwa 15 Minuten auszufallen. Nach 24 Stunden wird die Reaktionsmischung filtriert und das Produkt mit CH3CN gewaschen. Das Produkt wird in 75 ml CH3CN suspendiert und 24 Stunden in einem geschlossenen Gefäss gerührt. Der Feststoff wird gesammelt und abermals mit CH3CN 48 Stunden lang gerührt. Der Feststoff wird dann gesammelt und 4 Stunden bei 780C unter Vakuum getrocknet. Man erhält 16,0 g (80 %) des reinen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 152,5-154,5°C.
16495Y
22959 8 8 Beispiel 20
3-N-
C2-[[6-
(4-Morpholiny!methyl) -2-benzofuranyli -methylthio] -athy11-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-i-oxid
A. Äthyl-6-me thy lbe'nzof uran-2-car boxylat
Eine Lösung von 6-Methylbenzofuran-2-carbonsäure (111,0 g, 0,636 mol) und konzentrierte Schwefelsäure (4 ml) in' Äthanol (1 1) wird 16 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Etwa zwei Drittel des Lösungsmittels werden dann durch Destillation bei verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 1 1 Eiswasser-gegossen. Der ölige'Ester wird mit Äther aufgenommen, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die Destillation unter verringertem Druck ergibt 90,5 g (70 %) Äthyl-6-methylbenzofuran-2-carboxylat mit einem Siedepunkt von 1.74-1760C (17 mm). Das Produkt kristallisiert im Auffanggefäss aus und hat einen Schmelzpunkt von 35-42°C.
B. Äthyl-6-(bromomethyl)-benzofuran-2-carboxylat
N-Bromsuccinimid (37,4 g, 0,21 mol) wird zu einer Lösung von Äthyl-6-methylbenzofuran-2-carboxylat (40,8 g, 0,2 mol) und ti'dJ -Azobisisobutyronitril '(500 mg-)- in Tetrachlorkohlenstoff (300 ml) hinzugefügt. Die Suspension wird 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Sie wird dann abgekühlt und das Succinimid durch Filtrieren entfernt. Die Tetrachlorkohlenstofflösung wird in Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird dann unter verringertem Druck eingeengt. Der feste Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert und man erhält 47,4 g (69 %) kristallines Äthyl-6-(bromomethyl) -benzofuran-2-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 95-1020C. NMR:(CDCl3):cT1,40 (3H,t,CH3), 4,40(2H,q,CH3O),4,58 (2H,s,CH2Br).
C. Äthyl-6- (4-Morpholinylmethyl)-benzofuran-2-carboxylat
Zu einer Lösung von: 10,0 g (0,035 mol) Äthyl-6-(bromomethyl)-benzofuran-2-carboxylat in 100 ml Äther wird bei 0-40C eine Lösung von 7,7 g (0,088 mol) Morpholin in 100 ml Äther zugetropft. Die Mischung wird 18 Stunden lang gerührt, dann wird Wasser hinzugefügt und die Schichten voneinander getrennt. Die organische Schicht wird mit 3N Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der Säureextrakt wird mit 10N Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingeengt, und man erhält 8,4 g (86 %) Äthyl-6-(4-Morpholinylmethyl) -benzofuran-2-carboxylat.
D. 2-Hydroxymethyl-6-(4-morpholinylmethyl)-benzofuran
Zu einer Suspension von 2,1 g (0,03 mol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Äther wird bei Zimmertemperatur eine Lösung von 8,4 g (0,03 mol) Äthyl-6-(4-morpholinylmethyl).-benzofuran-2-carboxylat in 25 ml Äther zugetropft. Die Mischung wird 18 Stunden gerührt, dann wird gesättigte Na2SO.-Lösung hinzugefügt, bis man eine weis se Suspension erhält, und dann wird der Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wird mit Chloroform gewaschen und das Filträt mit Wasser extrahiert. Die Chloroform-Äther-Lösung wird eingeengt, und man erhält 4,7 g (63 %) 2-Hydroxymethyl-6-(4-morpholinylmethyl)-benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 105-1070C. .
E. 2-EJ6- (4-Morpholinylmethyl) -2-benzofuranylj -methylthioj -äthanamin
2-Hydroxymethyl-6-(4-morpholinylmethyl)-benzofuran (4,7 g, 0,02 mol) wird in Portionen zu einer eisgekühlten Lösung von 2,4 g (0,02 mol) Cysteaminhydrochlorid in 10 ml 12N HCl unter Stickstoff hinzugefügt. Das Eisbad wird entfernt und die Lösung 17 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird sie gekühlt, der pH-Wert auf 10 mit 40%iger NaOH eingestellt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird eingeengt, und man erhält 6 g 2-[[6- (4-Morpholinylmethyl) -2-benzofuranyl] -methylthio] äthanamin.
16495Y
F. 3-N-f2-[[6-(4-Morpholinylmethyl)-2-benzofuranyll-methylthio] -äthyll-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Nach dem Verfahren von Beispiel 11 unter Verwendung von 2-[[6-(4 Morpholinylmethyl)-2-benzofuranyl] -methylthio] -äthanamin erhält man die oben genannte Verbindung als weissen Feststoff, mit einem Schmelzpunkt von 143-146°C.
3-N-[2-£Γβ-(4-Morpholinylmethyl)-2-benzofuranyl] -methylthio] -äthyl] -amino-4-amino-i
,2,
5-thiadiazol-1,1-dioxid
Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 18 mit 2-Πβ-(4-Morpholinylmethyl)-2-benzofuranylJ-methylthioj-äthanamin als Aminreagens und Acetonitril als Lösungsmittel erhält man die genannte Verbindung als hellgelben Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 164-1670C.
3-Ν-Γ'2-[Γ6- (4-Morpholinylmethyl) -2-benzofuranll -methylthiol -äthyIl -amino-4-methylamino-T-T~2-,-5--»-thiadiazol-T-oxid
Nach dem Verfahren von Beispiel 1B unter Verwendung von 2-^6-(4-Morpholinylmethyl)-2-benzofuranylJ -methylthioj-äthanami: als Aminreagens und Acetonitril als Lösungsmittel erhält man bei einer 6-tägigen Reaktionszeit ein Rohprodukt. Die Chromatographie auf Silikagel ergibt die reine oben genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 139-143°C.
3-Ν-[2-ί[5- (4-Morpholinylmethyl) -2-furanyl7-methylthio3-äthyl] -amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Nach dem Verfahren von Beispiel 11, unter Verwendung von 2-(j5-(4-Mo.rpholinylmethyl) -2-furanyl] -methylthio] -äthanamin. als Aminreaktionsteilnehmer, erhält man die oben genannte Verbindung in Form eines kristallinen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 142-1440C.
11 a
3-N-f2-[[5- (1-Piperdinylmethyl)-2-furanyn-methylthid] -äthyl] -amino-4-amino-1,2/5-thiadiazol-1-oxid
Nach dem Verfahren von Beispiel 11 unter Verwendung von 2-U5-(1-Piperidinylmethyl)-2-furanyl] -methylthiq] -äthanamin als Aminreaktionsteilnehmer erhält man die oben genannte Verbindung in Form eines Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 1500C.
3-N-[2-[(4-Methyl-5-imidazolyl)-methyl thiol -äthyll-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Nach dem Verfahren von Beispiel 11 unter Verwendung von 2- |(4-Methyl-5-imidazolyl)-methylthiol-äthanamin als Aminreaktionsteilnehmer erhält man die oben genannte Verbindung in unreiner Form. Die Chromatographie auf Silikagel, gefolgt von der.Ausfällung aus einer Isopropylalkohol-Äther-Mischung ergibt die reine.oben genannte Verbindung, die 0,31 Äquivalente Isopropylalkohol enthält, mit einem Schmelzpunkt von 98-126°C.
3-N-L2- E(4-Methyl-5-imidazolyl) -methylthio"] -äthyll -amino-4-amino-1,
2,
5-thiadiazol-1,1-dioxid
Nach dem Verfahren von Beispiel 18 unter Verwendung von 2-£{4-Methyl-5-imidazolyl)-methylthiq] -äthanamin als Aminreaktionsteilnehmer und Acetonitril als Lösungsmittel erhält man die oben genannte Verbindung. Sie wird durch Chromatographie auf Silikagel und Ausfällung aus einer Äthanol-Äther-Mischung gereinigt, wobei man die reine oben genannte Verbindung erhält, die 0,5 Äquivalente Äthanol enhält und einen Schmelzpunkt von 78-920C aufweist.
^^Ö G
3-N-t~2- p2-Guanidino-4-thiazolyl) -methylthioj -äthyjj -amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Durch Ersetzen des 3-Äthoxy-4-methylamine)-1,2,5-thiadiazol-ioxids in Beispiel 3 durch 3-Äthoxy-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid und Reinigen des Produktes durch Chromatographie auf Silikagel und Umkristallisation erhält man die oben genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 18 6-1880C.
3-N-
[3-
(2-Guanidino-4-thiazolyl)-phenylj -amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 5 und Ersetzen der Methylaminlösung in Teil 5B durch eine Lösung von Ammoniak in Alkohol erhält man ein kristallines Produkt, das nach umkristallisation aus einer Dimethylsulfoxid/Acetonitril-Mischung die oben genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 219-220" ergibt, welche ein Kristallisationsmolekül Dimethylsulfoxid enthält.
3-N-C2- C(6-Dimethylaminomethyl-2-pyridyl) -methylthiol -äthylH -amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxidhydrochloridhemihydrat
Durch Ersetzen des 2~[J3- (Dirnethylaminomethyl) -phenyl] -methylthiq] -äthylamins des Beispiels 11 durch 2-["(6-Dimethylaminoäthyl-2-pyridyl)-methylthiq]-äthanamin (offenbart in der britischen Patentschrift 2 038 8 04) und Durchführung der Reaktion und Aufarbeitung in gleicher Weise, erhält man 3-N-£2-£(6-Dimethylaminomethyl-2-pyridyl) -methylthicTJ.-äthyl] -amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-T-oxid. Diese Base wird in einer äquivalenten Menge mit wässriger Chlorwasserstoffsäure gelöst und die Lösung zur Herstellung der oben genannten reinen Verbindung in Form des Hydrorchloridsalzes und Hemihydrats als glasartiger Feststoff lyophilisiert.
SO
3-N-f3-13-(Dimethylaminomethyl)-phenoxy! -propyIJ-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid
Durch Ersetzen des 3-Äthoxy-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxids des Beispiels 10 durch 3-Äthoxy-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1 dioxid und Durchführung der Reaktion auf ähnliche Weise in Acetonitril erhält man ein kristallines Produkt. Die Umkristallisation aus Nitromethan ergibt die oben genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 173-1750C.
3-N-
[2-
C(5-Dimethylaminomethyl-2^thienyl)-methyl thio"] -äthyl] -amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Nach dem Verfahren von Beispiel 11 lass man 2- £(-5-Dimethyl — aminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-äthanamin und 3-Äthoxy-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid in Acetonitrillösung reagieren. Das Reaktionsprodukt wird durch Chromatographie gereinigt und dann aus einer Acetonitril/Methanol-Mischung uinkristallisiert, und man erhält die reine, oben genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 143-147°C.
3-N-f2-r(5-Methylaminomethyl-2-furanyl)-methylthiol]-äthyIJ -amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Die Umsetzung von 2- r"(5-Methylaminomethyl-2-furanyl) -methylthio^j äthanamin mit 3-Äthoxy-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid in Acetonitril wird nach dem Verfahren von Beispiel 11 durchgeführt. Das Rohprodukt wird auf Silikagel chromatographiert und dann aus Äthylalkohol umkristallisiert. Man erhält die oben genannte reine Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 153-156°C.
29598 8
16495Y
Beispiel 33
3-N-[3- Γ3- /T(4-Methyl-1-piperazinyl) -methyll -phenoxy] -propyl] -amino-4-amino-1, 2, 5-thiadiazol-1-oxid
Nach dem Verfahren von Beispiel 10 unter Verwendung von 3-^3-[(4-Methyl-1-piperazinyl)-methyl] -phenoxy^,-propanamin (hergestellt wie in Beispiel 14) als Propanaminreaktionsteilnehmer erhält man ein Produkt, das durch Umkristallisation aus einer Chloroform/Äther-Mischung die oben genannte Verbindung in reiner Form mit einem Schmelzpunkt von 133°C (Zers.) ergibt.
3-N- C2- C(4-Methyl-5-oxxazolyl)-methylthio]-äthyll-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Die Umsetzung von 2- f(4-Methyl-5-oxazolyl) -methylthio"J -äthanamin mit 3-Äthoxy-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid in Acetonitril als Lösungsmittel nach dem Verfahren von Beispiel 11 ergibt die oben genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 148-1500C.
3-N-13-(6-Dimethylaminomethyl-2-pyridylthio)-propyll-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
A. 3-(6-Dimethylaminomethyl-2-pyridylthio)-propanamin
Eine Mischung von 3-Mercaptopropylamin (4,8 g, 0,053 mol) und 60 %igem Natriumhydrid' in Mineralöl (2,18 g, 0,054 mol) in trockenem Dimethylformamid (50 ml) wird auf 8O0C erhitzt und eine Lösung von 6-Dimethylaminomethyl-2-chloropyridin (8,7 g, 0,051 mol) in 50 ml trockenem DMF hinzugetropft. Die Mischung wird 3 Stunden auf 125°C erhitzt, dann abgekühlt, mit Äthanol (70 ml), verdünnt und nach dem Filtrieren zur Entfernung von ausgefallenen Salzen zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und das Produkt in Chloroform und dann in ver-
O 3 O Q-
dünnte HCl extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Na3CO3 neutralisiert und_das Produkt in Chloroform extrahiert, getrocknet und eingeengt. Man erhält 9,5 g. Dieses rückständige öl wird destilliert, und'man erhält 5,64 g der oben genannten Verbindung mit einem Siedepunkt von 129-133°C/0,5 mm.
B. 3-N-£3-(6-Dimethylaminomethyl-2-pyridylthio)-propylj-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxidhydrochlorid
Das Aminprodukt von Teil A wird mit 3-Äthoxy-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid im wesentlichen nach dem Verfahren von Beispiel .10 umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird chromatographiert, in Methanol gelöst,und eine äquivalente Menge an alkoholischer HCl wird dann hinzugefügt. Schliesslich wird Acetonitril hinzugefügt, und man erhält die oben genannte Verbindung in reiner Form mit einem Schmelzpunkt von 174-176°C.
3-N-
[2-
(6-Dimethylaminomethyl-2-pyridylthio) -äthyll-amino^- amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
A..2-(6-Dimethylaminomethyl-2-pyridylthio)-äthanamin
Cysteaminhydrochlorid (3,43 g, 0,030 mol) wird zu einer Suspension von 6 0 % Natriumhydrid in Mineralöl (2,5 g, 0,0625 mol) in trockenem Dimethylformamid (30 ml) hinzugefügt und das Ganze wird auf 8O0C erwärmt. Eine Lösung von 6-Dimethylaminomethyl-2-chloropyridin (5,0 g, 0,284 mol) in 30 ml trockenem DMF wird hinzugetropft, und dann wird die Reaktionstemperatur für 2 Stunden auf 1250C angehoben. Dann wird die Reaktionsmischung abgekühlt, mit Äthanol (60 ml) verdünnt und die Salze durch Filtrieren entfernt, bevor zur Trockene eingeengt wird. Dieser Rückstand wird dann in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und in verdünnte HCl extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Na-CO3 neutralisiert, dann das Produkt in Chloroform extrahiert, getrocknet und eingeengt. Man erhält 4,4 g Produkt. Dieses Rückstandsöl wird destilliert, und man erhält 2,74 g des reinen,
53
16495Y
oben genannten Produktes mit einem Siedepunkt von 109-1140C/ 0,25 mm.
B. 3-Ν-Γ2-(6-Dimethylaminomethyl-2-pyridylthio)-äthyl] -amino- 4-amino-1, 2 , 5-thiadiazol-1-oxid
Das Aminprodukt von Teil A wird mit 3-Äthoxy-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid im wesentlichen nach dem Verfahren von Beispiel 10 umgesetzt. Die reine, oben genannte Verbindung kristallisiert aus der Reaktionsmischung und hat einen Schmelzpunkt von 172-175°C.
3-N-Γ3-(6-Dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy)-propyll -amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
A. Ν-Γ3-(6-Dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy)-propyj] -formamid
3-Aminopropanol (2,55 g, 0,034 mol) wird zu einer Suspension von 60 % Natriumhydrid in Mineralöl (1,29 g, 0,033 mol) in trockenem Dimethylformamid (3 0 ml) hinzugefügt und die Mischung auf 8O0C erwärmt, bevor eine Lösung von 6-Dimethylaminomethyl-2-chloropyridin (5,45 g, 0,032 mol) in 30 ml trockenem DMF hinzugetropft wird. Die Reaktionstemperatur wird 3' Stunden auf 1250C erhöht, dann wird abgekühlt, mit Äthanol verdünnt und die ausgefallenen Salze abfiltriert. Die Lösungsmittel werden im-Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und in verdünnte HCl extrahiert. Der saure Extrakt wird mit ^2CO3 neutralisiert. Das Rohprodukt wird in Chloroform extrahiert, getrocknet und eingeengt (7,6 g). Der Rückstand wird auf Silikagel (2 00 g) chromatographiert und mit einer 3- bis 8-prozentigen Methanol/Chloroform-Mischung eluiert, und man erhält 3,2 g des reinen, oben genannten Produktes in Form eines Öls.
16495Y
by 8 8
B. 3-(6-Dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy)-propylamin
N-[3-(6-Dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy)-propyl] -formamid (2,7 g, 0,013 mol) wird zu. einer Lösung von 8 5 %igen Natriumhydroxid-Pellets (3,0 g), gelöst in Methanol (30 ml), hinzugefügt und unter leichten Rückflussbedingungen 21 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, mit Diäthyläther (30 ml) verdünnt, die ausgefallenen Salze abfiltriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Wasser erlöst und das Produkt erschöpfend in Äthanol/Chloroform extrahiert, getrocknet und eingeengt. Man erhält 2,1 g des oben genannten reinen Produktes.
C. 3—N-(73-(6-Dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy)-propyl?-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Das Aminprodukt von Teil B wird mit 3-Äthoxy-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid im wesentlichen nach dem Verfahren von Beispiel 10 umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird durch Chromatographie und Umkristallisieren aus einer Methylalkohol/Acetonitril-Mischung gereinigt, und man erhält die oben genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 13 9-1420C.
3-N-l3-(2-Pyridylthio)-propyl] -amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid '-
3-(2-Pyridylthio)-propylamin wird mit 3-Äthoxy-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid nach dem Verfahren von Beispiel 10 umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird aus einer Mischung von Chloroform und Methylalkohol umkristallisiert, und man erhält die reine, oben genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 177-179°C.
16495Y
22.9598 8
Beispiel 39
3-N-Ü2- [(2-Pyridyl)-methylthiol -äthyll-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Die Umsetzung von 2-£(2-Pyridyl)-methylthioj-äthanamin mit 3-Äthoxy-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid wird im wesentlichen nach Beispiel 11 durchgeführt. Das Reaktionsprodukt wird durch Chromatographie und Umkristallisieren aus einer Methylalkohol/ Äcetonitril-Mischung gereinigt, und man erhält die oben genannt Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 102-1040C.
3-N- [2-j (2-Pyrazinyl)-methylthiol -äthy Ϊ] -amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid .
Durch Umsetzung von 2- (J2-Pyrazinyl)-methylthio]-äthanamin mit 3-Äthoxy-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid unter den in Beispiel 11 beschriebenen Bedingungen und Reinigen des Produktes durch Chromatographie und Umkristallisieren aus einer Acetonitril/ Methylalkohol-Mischung erhält man die reine, oben genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 148-150°C.
3-Ν-Γ2-[(4-Methyl-5-thiazolyl)-methylthioj-äthyl]-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
A. 2-[(4-Methyl-5-thiazolyl)-methylthioj -äthanamin
Zu 95 ml einer 48%igen HBr-Lösung, die in einem Eisbad gekühlt wird, wird Cysteaminhydrochlorid (7,96 g, 0,07 mol) hinzugefügt und die Mischung bis zur Bildung einer Lösung gerührt. Zu diese: Lösung wird langsam 4-Methyl-5-thiazolylmethanol (9,05 g, 0,07 mol) hinzugefügt. Nach einhalbstündigem Rühren bei.i25°C wird die Mischung 5 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt und dann, während Kühlung in einem Eisbad, mit Natriumhydroxid (10 N) alkalisch gemacht. Die Lösung wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden mit
16495Y
einem gleichen Volumen an Äther verdünnt, einmal mit Salzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird filtriert und unter Vakuum;eingeengt und der Rückstand destilliert, wobei man die farblose, oben genannte Verbinduny in Form eines Öls (10,05 g, 76 %) mit einem Siedepunkt von-. 121,5-125°C/0,7 mm erhält.
B. 3-Ν-Γ2-L(4-Methyl-5-thiazolyl)-methylthiol-äthyl]-amino-4-amino-1,2,5-thiadia2ol-1-oxid
Das Amin von Teil A wird mit 3-Äthoxy-4-amino-1,2, 5-thiadiazol-1-oxid nach dem Verfahren von Beispiel 11 unter Verwendung von Tetrahydrofuran als Reaktionslösungsmittel umgesetzt. Die Umkristallisation des Produktes aus Methylalkohol ergibt die oben genannte, reine-Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 157-159°C.
3-N-
[2-
[ (5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methyl thio] -äthyljamino-4-N-(2-phenyläthyl)-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
A. 3-Äthoxy-4-N-(2-phenyläthyl)-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Zu einer Lösung von 9,51 g (0,05 mol) 3,4-Diäthoxy-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid in 20 ml Tetrahydrofuran (THF) wird bei -1O0C eine Lösung von 6,6 g (0,05 mol) 2-Phenyläthanamin in 50 ml THF während 2 Stunden hinzugefügt. Die Mischung wird 18 Stunden in einem Eisbad gerührt und dann unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen und dann aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 10,8 g 3-Äthoxy-4-N-(2-phenyläthyl) -amino-1 , 2, 5-thiadiazol- 1 -oxid mit einem Schmelzpunkt von 116-118°C.
B. 3-N-[2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthiol -äthyl·]-amino-4-N-(2-phenyläthyl)-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Das Produkt von Teil A und eine äquimolare Menge an 2-£(5-Di-
229598 8
methylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio/-äthylamin werden in THF im wesentlichen nach dem Verfahren von Beispiel 12 gerührt. Das kristalline Reaktionsprodukt wird aus einer Acetonitril/ Äther-Mischung umkristallisiert, und man erhält die oben genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 92,5-94,5?C.
3-N-Γ2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthig] -äthyljamino-4-N- Γ2-)4-pyridyl)-äthyl]-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
A. 3-Äthoxy-4-N-[2-(4-pyridyl)-äthylH-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Durch Ersetzen des 2-Phenyläthanamins in Teil A von Beispiel durch eine äquimolare Menge an 2-(4-Pyridyl)-äthanamin und Anwendung einer ähnlichen Verfahrensweise erhält man, umkristallisiert aus einer Acetonitril/Äther-Mischung 3-Äthoxy-4-N-/2-(4-pyridyl)—äthylj-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid mit einem Schmelzpunkt von 101-1030C.
B. 3-N-Γ2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthiojäthyl] -amino-4-N-[2-(4-pyridyl)-äthyll-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Das Produkt von Teil A dieses Beispiels 43 und eine äquimolare Menge von 2- £(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthioj äthylamin werden in Acetonitril 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wird aus Äthylacetat umkristallisiert und man erhält die oben genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 88-910C.
3-N- [2- U(2-Furanyl)-methylthioj-äthyll-amino-4-amino-1, 2, 5-thiadiazol-1-oxid
Durch Umsetzen von 2- [_(2-Furanyl) -methylthiol-äthanamin mit
3-Athoxy-4-anu.no-1,2,5-thiadiazol-1-oxid in Acetonitril unter den in Beispiel 11 beschriebenen Bedingungen und Umkristallisieren des festen Produktes aus Acetonitril erhält man die oben genannte, reine Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 164°C (Zers.. ) .
3-N- [2- C(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl) -methylthicT] - äthyll -amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
3-N-|_2- [(2-Furanyl)-methylthioJ - äthylj -amino-4-amino-i ,2,5-thiadiazol-1-oxid (von Beispiel 44) und Dimethyl-(methylen)-ammoniumjodid werden in Acetonitril als Lösungsmittel umgesetzt und 1O Minuten unter Rückflussbedingungen^erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Einengung im Vakuum entfernt, und dem Rückstand wird wässrige Kaliumcarbonatlösung hinzugefügt. Nach innigem Mischen wird die unlösliche, oben genannte Verbindung gesammelt und getrocknet.
3-N- [2- [(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio] -äthyll -amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
A. 3-N-(2-Hydroxyäthyl)-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Zu einer Lösung von 0,31 g (0.005 mol) 2-Aminoäthanol in 8 ml Acetonitril 'und --2 ml Äthanol werden 0,8 g (0,005 mol) 3-Äthoxy~4-amino-1/2,5-thiadiazol-1-oxid hinzugefügt. Diese Mischung kann 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und die oben genannte Verbindung durch Filtrieren gesammelt werden.
B. 5-(Dimethylaminomethyl)-furfury!mercaptan
Thioharnstoff (1,52 g, 0,02 mol) wird zu einer Mischung von 1,8 ml konzentrierter HCl und 1,0 ml Wasser hinzugefügt und auf 00C abgekühlt. Es wird dann 5-(Dimethylaminomethyl)-
16495Y
22 95 9 8 8
furfurylalkoholhydrochlorid (3,83 g, 0,02 mol) hinzugefügt, und die Temperatur langsam auf 60°C erhöht. Diese Temperatur wird 1 Stunde lang beibehalten- Die Reaktionsmischung wird dann abgekühlt und es werden 1,6 g (0,04 mol) festes Natriumhydroxid hinzugefügt. Diese Mischung wird 1 Stunde in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann abgekühlt, mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert und der Äther eingeengt. Man erhält ein öl, das bei 9 mm destilliert wird, und das oben genannte Produkt mit einem Siedepunkt von 109-1130C ergibt.
C. 3-Ν-Γ2- L(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthiof-äthyl/-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Zu einer Lösung von Tetrachlorkohlenstoff (0,483 g, 0,005 mol) und 1,31 g (0,005 mol) Triphenylphosphin in 10 ml trockenem Dimethylformamid, gekühlt in einem E-isbad, können 0,005 mol 3-N-(2-Hydroxyäthyl)-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid hinzugefügt werden. Die Mischung kann dann eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt werden, und-es—können dann-0,81 g (0,005 mol) 5-(.Dimethylaminomethyl) -fur fury !mercaptan (von Teil B oben) hinzugefügt werden. Nach 16stündigem Rühren kann das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in Acetonitril digeriert werden. Die oben genannte Verbindung kann durch Filtrieren^ !gesammelt werden.
3-N-f2-t(5-Dimethylaminomethyl-2-f uranyl) -meth'ylthioj-äthylj -amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
A. 2-/(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthioj -äthanol
Eine Lösung von 32,4 g (0,17 mol) 5-(Dimethylaminomethyl)-2-furanmethanolhydrochlorid und 17,6 ml 2-Mercaptoäthanol in 160 ml 2N Chlorwasserstoffsäure wird unter Rühren erhitzt und unter Stickstoff 1,5 Stunden gerührt und dann über Nacht auf
LL -3 D 3 ö 0
Zimmertemperatur abgekühlt. Die Mischung wird dann wieder 2 Stunden auf 700C erhitzt, abgekühlt, mit 50 ml konzentrierter wässriger Ammoniaklösung basisch gemacht und dann mit drei 100 ml-Portionen CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält ein dickflüssiges öl, welches destilliert wird. Dabei erhält man 24,6 g 2- ["(-S-Dimethylaminomethyl^- furanyl)-methylthioj-äthanol mit einem Siedepunkt von 135°C (0, 5 mm).
B. 3-N[2- r(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthicj -äthyljamino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Eine Lösung von Tripheny!phosphin (2,62 g, 10 mmol) in 25 ml trockenem CH3CN kann mit Diäthylazodicarboxylat (1,8 g, 10 mmol) unter Kühlen und unter trockenem Stickstoff behandelt werden. Der Alkohol von Stufe A (2,15 g, 10,0 mmol) kann hinzugefügt werden, unmittelbar gefolgt von der Zugabe von 3,4-Diamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (1,32 g, 10 iranol) . Die Mischung kann dann 36 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und filtriert werden und das Filtragt im Vakuum eingeengt werden. Der Rückstand kann zwischen 0,1N. HCl und CH2Cl2 aufgeteilt werden, die wässrigen Säureextrakte mit Na2CO3 gesättigt und mit 5 % Äthanol in Äthylacetat extrahiert werden. Die Äthylacetatextrakte können dann vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt werden. Das oben genannte Produkt kann dann von dem Ausgangsalkohol durch präparative Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie abgetrennt werden.
3-N- [2- C(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthioj-äthyllamino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
A- 3-N-(2-Mercaptoäthy3)-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
3-Äthoxy-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (0,80 g, 0,005 mol) kann zu einer Lösung von 0,385 g (0,005 mol) 2-Mercaptoäthan-
16495Y
amin in 10 ml Äthanol (von 2-Mercaptoäthanaminhydrochlorid und Natriumäthoxid) hinzugefügt und die Mischung 16 Stunden gerührt werden. Das ausgefallene, oben genannte Produkt kann dann durch Filtrieren gesammelt werden.
B. 3-Ν-Γ2- [(5-Dimethylaminoäthyl-2-furanyl)-methylthio1-äthylj -amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
5-Dimethylaminomethylfurfurylalkohol (0,775 g, 0,005 mol) kann zu einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff (0,483 ml, 0,005 mol) und Triphenylphosphin (1,31 g, 0,005 mol) in 10 ml trockenem DMF bei 5°C hinzugefügt werden. Die Reaktionsmischung kann dann 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und 0,005 mol 3-N-(2-Mercaptoäthyl)-amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid hinzugefügt werden. Das Rühren kann dann 16 Stunden fortgesetzt und das Lösungsmittel unter erniedrigtem Druck verdampft werden. Der Rückstand kann in Acetonitril digeriert und das obengenannte Produkt durch Filtrieren gesammelt werden.
Beispiel 49 Vergleich zwischen Verbindungen, die eine Wirksamkeit, gegen
Die Untersuchungen wurden an weiblichen Beagle-Hunden mit chronischen Magenfisteln durchgeführt. Die Testverbindungen wurden bei 0 Minuten intravenös verabreicht. Die Magensäuresekretion wird durch Verabreichung einer maximalen Sekretionsdo.sis von Histamindihydrochlorid (64 μg/kg/ Base, s.c.) bei 0 Minuten stimuliert. Der Magensäureausstoss wird durch Ablaufen unter Schwerkrafteinfluss während 3 Zeitabschnitten von je 30 Minuten gesammelt (0 bis 30, 30 - 60 und 60 - 90 Minuten). Das Ausstossvolumen (ml) wird gemessen und- ein aliquoter Teil bis zu einem pH-Wert von 7 titriert, um die Säurekonzentration zu bestimmen (titrierbare Säure mÄq/L); der Gesamtsäureausstoss (μΑς) wird berechnet als das Produkt von Volumen und Säurekonzentration. Die prozentuale Inhibierung des Volumens, der Säurekonzentration und des gesamten Säureaus stosses wird berechnet, relativ zu einem Placebo-Versuch
£ S D a ö
16495Y
bei den gleichen Tieren; die ED5Q-Werte werden durch lineare Regressionsanalyse bestimmt.
Die mit den Testverbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I unten zusammengestellt, in welcher A und B repräsentative, erfindungsgemässe Thiadiazol-1-oxid- und Thiadiazol-1,1-dioxid-Verbindungen und C und D repräsentative Verbindungen des Standes der Technik sind.
Die Inhibierung von durch Histamin hervorgerufener Magensäuresekretion bei Hunden mit einer chronischen Magenfistel (1)
| Test verbindung | Anzahl an, Dosen | Anzahl Tiere/ Dosis (3) | IV ED (mg/kg)(2) gesamter Säure- ausstoss |
| A | 5 | 4 | 0,007 |
| B | 5 | 3 | 0,005 |
| C | 2 | 3 | 1,1 |
| D | 4 | 4 | 1,8 |
(1)Histamindihydrochlorid (64 μg/kσ, Base, s.c), ein maximal wirksames Sekretionsstimulierungsmittel.
(2)EDn. »-Werte, berechnet zur Zeit des maximalen Ausstosses in / Placebo-Versuchen (0-30 Minuten nach der Histaminverabrei-
chung)
(3)(N) minimale Zahl von Hunden pro Dosishöhe.
A. 3-N- £2- {^(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl) -methylthio^j äthyl] -amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (Beispiel 8).
B. 3-N-[2- [(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio] äthylj -amino-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid (Beispiel 18) .
C. 3-N-[2- [(5-Dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methylthio] -äthyljamino-5-amino-1,2,4-triazol, offenbart in der belgischen Patentschrift 875 846 (Beispiel 5),(Derwent-Abstract 79110 B/44) .
&. £- ^ +J U U U
16495Y
s
D. N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio) äthyl] -guanidin, offenbart in der US-Patentschrift 3 950 333 (Beispiele 24 und 36; Anspruch 8); diese Verbindung ist in klinischer Anwendung unter dem allgemeinen Namen "Cimetidine
Aus den in der vorangegangenen Tabelle dargestellten Ergebnisse: ist ersichtlich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen A und B etwa 150 bis etwa 350 mal grössere Wirksamkeiten aufweisen als die bekannten Verbindungen C und D.
Die nachfolgenden Herstellungsbeispiele erläutern die Verfahren nach denen die neuen erfindungsgemässen Zwischenprodukte erhalten werden können. Sofern nichts anderes angegeben ist, sollen sämtliche Temperaturen Grad Celsius bedeuten.
Herstellungsbeispiel 1 3,4-Diäthoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Zu einer Lösung von 441 g (3,06 mol) Diäthyloximidat in 300 ml Methylenchlorid und 780 ml (9,63 mol) Pyridin werden unter Kühlen 195 ml (3,2 mol) Thionylchlorid bei 100C +50C zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wird zwischen verdünnter Chlorwasserstoff säure und Methylenchlorid verteilt. Das Methylenchlorid wird einmal mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen.
Die organische Schicht wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Hexan verdünnt. Die Kristalle werden durch Filtrieren entfernt, in Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 410 g 3,4-Diäthoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid mit einem Schmelzpunkt von 74 bis 780C.
Eine Probe wird aus Cyclohexan umkristallisiert und man erhält weisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 75-780C.
6t
16495Y
Massenspektrum: 190 (M+ CgH10N2OS), 161 (M+ -C3H5);
IR (CHCl3)* 1625 (C=N), 1060 cm"1 (SO)
Protonen N.M. R. r (CDCl3) , (f 4,5 (q, J=7Hz , 4H),cfi/5 (t,J=7Hz, 6H)
3,4-bis-Methylthio-1 , 2, 5-thiadia2ol-1-oxid Zu einer Lösung von 353 g (2,39 mol) bis-Methylthiooximidat in 1500 ml Methylenchlorid und 580 ml Pyridin (7,2 mol) werden 188 ml.. (2,59 mol) Thionylchlorid bei 0° +50C zugetropft. Die Temperatur, der Mischung wird auf Zimmertemperatur angehoben und es wird dann .2 Stunden gerührt. Die Mischung wird zwischen Methylenchlorid und verdünnter Chlorwasserstoffsäure verteilt. Die organische Schicht wird einmal mit verdünnter Chlorwasserstoff säure, zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, zu einem kleinen Volumen eingeengt und dann mit Äther verdünnt. Die Kristalle werden filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 401 g 3,4-bis-Methylthio-1,2,5-thiadiazoi-1-oxid mit einem Schmelzpunkt von 109-1120C. Massenspektrum: 194 (M+ C4HgOS3) IR (CHCl3)." 1625 (C=N), 1050 cm (SO) Protonen' N.M.R.; (CDCl3) 2,7 ppm s.
3-Äthoxy-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid Wasserfreies Methylamin (7,7 g, 0,25 mol) wird in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst unter Kühlen mit einer Trockeneis-Aceton-Mischung. Die kalte Lösung wird unter Rühren zu 3,4-Diäthoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (47,5 g, 0,25 mol) in 250 ml Tetrahydrofuran bei -15°C während 1 1/2 !Stunden zugetropft. Das Rühren wird für eine weitere Stunde bei -150C fortgesetzt und das Lösungsmittel dann im Vakuum entfernt. Der beigefarbene feste Rückstand wird durch Chromatographie auf Silikagel (100 g) unter Verwendung von Chloroform gereinigt. Der nahezu weisse Feststoff (39,6) schmilzt bei 91-92°C.
*. ί.· J J J O Ö
IR: S=O-Streckschwingung: 1095 cm
13C-NMR für die Thiadiazol-1-oxid-Kohlenstoffatome: 163,34, 157,36.
3-Äthoxy-4-(1-pyrrolidinyl)-1,2,5-thiadiazole 1-oxid Zu 50 g (263 mmol) 3,4-Diäthoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid in 250 ml Äthanol werden 18,7 g (26 3 mmol) Pyrrolidin., hinzugefügt. Die Mischung wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, dann auf ein Viertel ihres Volumens eingeengt und dann mit einem gleichen Volumen an Äther verdünnt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, das Filtrat unter Vakuum eingeengt, in Methylenchlorid gelöst und dreimal mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und zweimal mit gesättigter Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Das öl kristallisiert unter Kratzen in Äthylacetat. Das feste Material wird abfiltriert, und man erhält 23,5 g weisse Kristall
mit einem Schmelzpunkt von 59-62°C, die als 3-Äthoxy-4-(1-pyrrolidinyl)-1,2,5-thiadiazol-1-oxid identifiziert werden.
Massenspektrum: 215 (M+), 186 (M+ - C3H5), 170 (M+ -C4HgN),
119 (M+ -C5HgN2), 70 (C4H8N)'
IR (CHCl3): 1625 (C=N), 1125 cm"1 (SO) Protonen N.M.R.:(CDCl3) 4,5 (t,J=7Hz 2H) 3,7 (m,4H)2,0(M,4H) 1,5 (t,J=7Hz 3H).
3-Methylthio-4-(4-morpholino)-1,2,5-thiadiazol-1-oxid ' 1,9 g (10 mmol) 3, 4-Dithiomethyl-1, 2 ,.5-thiadiazol-1-oxid und 0,9 g (10 mmol) Morpholin werden in 25 ml Acetonitril gelöst und 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischui wird abfiltriert, und man erhält 500 mg Kristalle. Das Protonen-NMR-Spektrum zeigt, dass es sich um das 3-Morpholino-Addukt handelt. 20 0 mg dieses Materials werden in 5 ml Acetonitril
L· L·, Ό ϋ Ό Q Q
gelöst und 1 Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die Reaktionsmischung, wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit Äther behandelt und filtriert. Das feste Material hat einen Schmelzpunkt von 1:42-1 480C und das· WMR-Spektrum bestätigt die Struktur von 3-Methylthio-4-(4-morpholino)-1,2,5-thiadiazol-1-oxid. __ '
3-Äthoxy-4-amino-1 , 2 ,.5-thiadiazol-i , 1 -dioxid Zu einer Suspension von 3,4-Diäthoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid (5,15 g, 25 mmol) in 25 ml trockenem CH2Cl2 werden 4,05 g (25 mmol) Hexamethyldisilazan hinzugefügt. Die Mischung wird 18. Stunden bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt, und die erhaltene klare Lösung, durch eine kurze Säule Silikagel filtriert. Die Elution der Säule mit 1-4%iger Äthanol-CH-Cl--Mischung gibt Fraktionen, die 3,8 g reines 3-Athoxy-4-amino-1 , 2,5-thiadiazol-1,1-dioxid mit einem Schmelzpunkt von 176-177°e enthalten.
3-Äthoxy-4-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
Zu einer teilweisen Suspension von 28,5 g (0,15 mol) 3,4-Diäthoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid in .75 ml Äthanol wird bei Zimmertemperatur eine Lösung von 114 ml von ca. 1,4 M Ammoniak in Äthanol während einer Stunde zugetropft. Der Reaktionsverlauf wird durch T.L.C. verfolgt. Wenn die Reaktion etwa zur Hälfte abgelaufen ist, beginnt das Produkt auszukristallisieren. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und mit Äthanol gewaschen, wobei ein weisses kristallines Produkt (12,4 g) mit einem Schmelzpunkt von 130-1340C erhalten wird. Die Äthanolmutterlauge wird eingeengt, und man erhält eine zweite Ausbeute.
Herstellunqsbeispiel 8 3,4-Diamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
In ein in ein Eiskühlbad eingetauchtes Reaktionsgefäss, das Äthanol (300 ml) enthält, werden unter Rühren 40,0 g (210 mmol) 3,4-Diäthoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid aus dem Herstellungsbeispiel 1 hinzugefügt, bis eine Aufschlämmung gebildet ist.
Überschüssiges Ammoniakgas wird ca. 5 Minuten langsam durch die Aufschlämmung geperlt, bis eine klare Lösung erhalten wird. Das Eisbad wird dann entfernt und die Einleitung von überschüssigem Ammoniakgas durch die klare Lösung wird weitere 20 Minuten fortgesetzt, wobei die Perlgeschwindigkeit 'während der ersten 5 Minuten massig ist, und dann während der verbleibenden 15 Minuten erhöht wird, bis sich schwere Kristalle bilden. Es wird dann zusätzliches Äthanol (200 ml) hinzugefügt, und schnelles Perlen von Ammoniakgas durch das Lösungsmittel wird für weitere· 5 Minuten fortgesetzt. Die schweren Kristalle werden dann filtriert, mit Äthanol gewaschen und über Nacht getrocknet (ca. 1 mm). Man erhält 98,0 % 3,4-Amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid mit einem Schmelzpunkt von 3000C.
Das NMR-Spektrum stimmte mit der Struktur überein.
Die in den vorangegangenen Herstellungsbeispielen beschriebenen Verfahren werden zur Herstellung der folgenden Zwischenprodukte der allgemeinen Formel XX herangezogen:
RJL R2
Π Π
N .N
R2 '"Schmelzpunkt-; '
C2H5°- s —^ 123-1250C
—Ν
1300C
C2H5O- -NH2' 130-133°C
(08
16495Y
R- R- Schmelzpunkt
CHoS-
-N C2H5O-
lI9-i20°C
218°C
CH3S- -NH-CH(CH3)2 135-136°C
Auf ähnliche Weise wurden die vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahren zur Herstellung der folgenden Zwischenprodukte der allgemeinen Formel XXI herangezogen:
3-Amino-4-methylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid; 3-Amino-4-(2-dimethylaminoäthyl)-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid; 3-Amino-4-dodecylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid; 3-Amino-4-(4-fluoroanilino)-1,2,5-thiadiazol-1-oxid; 3-Amino-4-morpholino-1,2, 5-thiadiazol-1-oxid;
3-Morpholino-4-(2-pyridinomethyl)-amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid;
3,4-Diamino-i,2,5-thiadiazol-1-oxid.
Ende der Beschreibung
Claims (1)
- 59 185 18 3.11.82Erf ind ungs ansp r uchVerfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinenFormel /q νι Ρ SHHH R- @ -(GH^) X-(GH9) -H U LL(DTT(II)I] H=R(IVA)J Il.Bk(IVB)in welchen bedeuten:R Wasserstoff, Hiederalkyl,(CH2)koder-«To-59 185 18 3-11.82in welchen R-, und R- unabhängig voneinander die Bedeutung haben von Wasserstoff, Hiederalkyl, Gycloniederalkyl, Phenylniederalkyl, oder R-, und R. bilden zusammen mit dem 'Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterozyklus, der auch ein weiteres Heteroatom enthalten kann, wie Sauerstoff, Schwefel oder JT-R7, wobei R7 Wasserstoff , Mederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet;R,- oder Rg unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl;η 0 oder die Zahl 1;m die Zahlen 2 bis 4;k die Zahlen 1 bis 4;J. Sauerstoff, Schwefel oder Methylen; ρ die Zahlen 1 oder 2;R1 und Rp unabhängig voneinander Sauerstoff, ITiederalkyl, Uiederalkenyl, liederalkinyl, Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl und substituiertes Hiederalkyl, wobei der Substituent sein kann.Phenyl, Cycloniederalkyl, Pyridyl, Imidazolyl, Horpholino, Hydroxy, Hiederalkoxy, Mederalkylthio oder Di-(Niederalkyl)amino, oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen Heterozyklus, der auch ein Heteroatom wie Sauerstoff, Schwefel oder U-R7 enthalten kann, wobei R7 die obige Bedeutung hat;(a) Phenylen oder einen 5-güedrigen oder 6-gliedrigen Heterozyklus, der 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, welcher gegebenenfalls einen ankondensierten Benzoring aufweist;mit der Maßgabe, daß η die Zahl 1 bedeutet, wenn (A) ein 5-gliedriger Heterozyklus oder ein 5-güedriger Heterozyklus mit ankondensiertem Benzoring ist;59 185 18 3.11.82R Aralkyiiden oder Diarylmethyliden; sowie deren physiologisch annehmbaren Salze, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel}Ί Έ
IΊ 2in welcher ρ die Zahlen 1 oder 2 bedeutet und I1 oder L0 austretende Gruppen sind, nacheinander mit einem der folgenden Amine umsetzt;R- (A)-\- -H ML oder H-U.oder H- A -(CH0) -X-(CH^)0ά η d. m idin welchen R, (T) , n, X, m, R. und Rp die obige Bedeutung haben, und dann die erhaltene Verbindung mit dem anderen der genannten Amine umsetzt; oder, wenn (K) Furan ist, die erhaltene Verbindung mit dem anderen Amin umsetzt, um ein Furanzwischenprodukt zu erhalten; und man dieses Puranzwischenprodukt mit entwederHai · H · H-N, J + CH3O oder HalH4 - H4umsetzt, wobei Hai ein Halogenatom bedeutet und Ro und E. die oben angegebenen Bedeutungen haben;pder das erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel-73,-59 185 3.11.82HHR- @ -( CH2 )n-X-(VI)in welcher H, (X) , X, m, η und ρ die obige Bedeutung haben und I2 eine austretende Gruppe ist, mit einem Imin, wiebeispielsweise Äryl-C=aH oder (Aryl)gC=HH.oder mit H-I-umsetzt, wobei R1- die obige Bedeutung hat,unter Bildung der Derivate/Q\t P SHH ΉR- (S) - (CH2 )n-Z- (CH2 )m4l -J Ii(Γ/Α)HH „RcJ'J U_h( 5- (CH0)^-X-(CH0L-H.^5(IYB)in welcher R, Rc, E-ip» ® » -^* m» n ^121^ P ^^·Θ o^iSe Bedeutung haben.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14516280A | 1980-04-30 | 1980-04-30 | |
| US14516180A | 1980-04-30 | 1980-04-30 | |
| US23977581A | 1981-02-25 | 1981-02-25 | |
| US23818781A | 1981-02-25 | 1981-02-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD201589A5 true DD201589A5 (de) | 1983-07-27 |
Family
ID=27495660
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD81229598A DD201589A5 (de) | 1980-04-30 | 1981-04-29 | Verfahren zur herstellung von aminothiadiazolen |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0040696B1 (de) |
| AU (1) | AU551039B2 (de) |
| CA (1) | CA1187492A (de) |
| DD (1) | DD201589A5 (de) |
| DE (1) | DE3175201D1 (de) |
| DK (1) | DK190281A (de) |
| ES (2) | ES501766A0 (de) |
| FI (1) | FI811328L (de) |
| GR (1) | GR75226B (de) |
| IL (1) | IL62694A0 (de) |
| MA (1) | MA19134A1 (de) |
| NO (1) | NO811462L (de) |
| NZ (1) | NZ196900A (de) |
| PT (1) | PT72926B (de) |
| RO (1) | RO82162A (de) |
| YU (1) | YU111181A (de) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR228941A1 (es) * | 1978-04-26 | 1983-05-13 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para preparar nuevos derivados de 3,5-diamino-1,2,4-triazol que son activos contra receptores histaminicos |
| NL189197C (nl) * | 1979-09-04 | 1993-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | 3,4-digesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool-1-oxiden en 1,1-dioxiden, bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten. |
| ZA805250B (en) * | 1979-09-04 | 1981-09-30 | Bristol Myers Co | Chemical compounds |
| EP0065823A1 (de) * | 1981-05-13 | 1982-12-01 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterozyklische Guanidinderivate als Histamin-H-2-Antagonisten |
| EP0073971B1 (de) * | 1981-08-24 | 1986-05-21 | Merck & Co. Inc. | Thiadiazole Oxyde mit antisekretorischer Wirkung |
| US4578471A (en) * | 1982-03-29 | 1986-03-25 | Bristol-Myers Company | Substituted amino alkyl pyridyl ethanediimidamides |
| ES520982A0 (es) * | 1982-03-29 | 1984-05-16 | Bristol Myers Co | Un procedimiento para la preparacion de antagonistas de los receptores hidrogeno de la histamina. |
| US4600779A (en) * | 1982-03-29 | 1986-07-15 | Bristol-Myers Company | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity |
| US4517366A (en) * | 1982-03-29 | 1985-05-14 | Bristol-Myers Company | Intermediates for preparing 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles |
| DK317283A (da) * | 1982-07-08 | 1984-01-09 | Glaxo Group Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af thiadiazolderivater |
| US4520025A (en) * | 1982-07-21 | 1985-05-28 | William H. Rorer, Inc. | Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses |
| JPS5978171A (ja) * | 1982-10-26 | 1984-05-04 | Ikeda Mohandou:Kk | 複素環式化合物 |
| PT77855B (en) * | 1982-12-23 | 1986-04-16 | Smith Kline French Lab | Pyridine derivatives |
| US4461900A (en) * | 1983-03-14 | 1984-07-24 | American Home Products Corporation | 4,5-Dihydrothiadiazole 1,1-dioxide derivatives |
| US4440933A (en) * | 1983-03-16 | 1984-04-03 | Bristol-Myers Company | Process for preparing 1,2,5-thiadiazoles |
| AT387384B (de) * | 1983-03-16 | 1989-01-10 | Bristol Myers Co | Verfahren zur herstellung von thiadiazolderivaten |
| US4529731A (en) * | 1983-09-22 | 1985-07-16 | American Home Products Corporation | Thiadiazolediamine derivative with histamine H-2 receptor inhibiting properties |
| US4663347A (en) | 1983-10-31 | 1987-05-05 | Merck Frosst Canada, Inc. | Benzofuran 2-carboxylic acid esters useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| JPS60255756A (ja) * | 1984-06-01 | 1985-12-17 | Ikeda Mohandou:Kk | アミノアルキルフエノキシ誘導体 |
| US4644006A (en) * | 1984-06-22 | 1987-02-17 | Bristol-Myers Company | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity |
| US4692531A (en) * | 1984-06-22 | 1987-09-08 | Bristol-Myers Company | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity |
| GB8510680D0 (en) * | 1985-04-26 | 1985-06-05 | Smith Kline French Lab | Pyridine derivatives |
| CA1286297C (en) * | 1985-06-13 | 1991-07-16 | George S. Sach | Pyridine derivatives |
| CA1309557C (en) | 1985-06-18 | 1992-10-27 | Robert N. Young | Leukotriene antagonists |
| EP0239306B1 (de) | 1986-03-27 | 1993-06-02 | Merck Frosst Canada Inc. | Tetrahydrocarbazole Ester |
| GB8610867D0 (en) * | 1986-05-02 | 1986-06-11 | Smith Kline French Lab | 3-hydroxypyridines |
| US4829073A (en) * | 1988-05-12 | 1989-05-09 | Bristol-Myers Company | Thiadiazole oxides for treating gastrointestinal motility disorders |
| US5460825A (en) * | 1990-05-23 | 1995-10-24 | Mcneil-Ppc, Inc. | Taste mask coatings for preparing chewable pharmaceutical tablets |
| US5260072A (en) * | 1990-08-30 | 1993-11-09 | Mcneil-Ppc, Inc. | Rotogranulations and taste masking coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets |
| CA2053216C (en) | 1990-10-12 | 2003-04-08 | Michel L. Belley | Saturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists |
| US5410054A (en) * | 1993-07-20 | 1995-04-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Heteroaryl quinolines as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| ES2321186T3 (es) | 2002-10-09 | 2009-06-03 | Schering Corporation | Dioxidos de tiadiazol y monoxidos de tiadiazol como ligandos de los receptores de quimioquinas cxc y cc. |
| CA2550189A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-07-21 | Schering Corporation | Thiadiazoles as cxc- and cc- chemokine receptor ligands |
| JP4851943B2 (ja) | 2003-12-22 | 2012-01-11 | シェーリング コーポレイション | Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドおよびｃｃ−ケモカインレセプターリガンドとしてのイソチアゾールジオキシド |
| EP1912971A2 (de) | 2005-06-29 | 2008-04-23 | Shering Corporation | Disubstituierte oxadiazole als liganden des cxc-chemokinrezeptors |
| JP2009500328A (ja) | 2005-06-29 | 2009-01-08 | シェーリング コーポレイション | Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドとしての５，６−ジ−置換オキサジアゾロピラジンおよびチアジアゾロピラジン |
| WO2022034121A1 (en) | 2020-08-11 | 2022-02-17 | Université De Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1961864A1 (de) * | 1969-12-10 | 1971-06-16 | Bayer Ag | Derivate des 1-Thia-2,5-diazol-1,1-dioxids |
| ZA805250B (en) * | 1979-09-04 | 1981-09-30 | Bristol Myers Co | Chemical compounds |
| NL189197C (nl) * | 1979-09-04 | 1993-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | 3,4-digesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool-1-oxiden en 1,1-dioxiden, bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten. |
-
1981
- 1981-04-17 DE DE8181102976T patent/DE3175201D1/de not_active Expired
- 1981-04-17 EP EP81102976A patent/EP0040696B1/de not_active Expired
- 1981-04-22 IL IL62694A patent/IL62694A0/xx unknown
- 1981-04-23 NZ NZ196900A patent/NZ196900A/en unknown
- 1981-04-24 AU AU69822/81A patent/AU551039B2/en not_active Withdrawn - After Issue
- 1981-04-27 PT PT72926A patent/PT72926B/pt unknown
- 1981-04-28 FI FI811328A patent/FI811328L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-04-28 YU YU01111/81A patent/YU111181A/xx unknown
- 1981-04-28 CA CA000376438A patent/CA1187492A/en not_active Expired
- 1981-04-29 GR GR64808A patent/GR75226B/el unknown
- 1981-04-29 RO RO81104166A patent/RO82162A/ro unknown
- 1981-04-29 DK DK190281A patent/DK190281A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-04-29 ES ES501766A patent/ES501766A0/es active Granted
- 1981-04-29 NO NO811462A patent/NO811462L/no unknown
- 1981-04-29 DD DD81229598A patent/DD201589A5/de unknown
- 1981-04-29 MA MA19340A patent/MA19134A1/fr unknown
-
1982
- 1982-04-16 ES ES511498A patent/ES511498A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0040696B1 (de) | 1986-08-27 |
| DE3175201D1 (en) | 1986-10-02 |
| AU6982281A (en) | 1981-11-05 |
| AU551039B2 (en) | 1986-04-17 |
| CA1187492A (en) | 1985-05-21 |
| DK190281A (da) | 1981-10-31 |
| MA19134A1 (fr) | 1981-12-31 |
| NO811462L (no) | 1981-11-02 |
| ES8303383A1 (es) | 1983-02-01 |
| ES8303382A1 (es) | 1983-02-01 |
| RO82162B (ro) | 1983-06-30 |
| PT72926A (en) | 1981-05-01 |
| PT72926B (en) | 1983-01-13 |
| ES501766A0 (es) | 1983-02-01 |
| FI811328L (fi) | 1981-10-31 |
| IL62694A0 (en) | 1981-06-29 |
| ES511498A0 (es) | 1983-02-01 |
| GR75226B (de) | 1984-07-13 |
| NZ196900A (en) | 1985-01-31 |
| EP0040696A3 (en) | 1983-01-26 |
| EP0040696A2 (de) | 1981-12-02 |
| YU111181A (en) | 1983-10-31 |
| RO82162A (ro) | 1983-07-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DD201589A5 (de) | Verfahren zur herstellung von aminothiadiazolen | |
| DE3051146C2 (de) | 3,4-disubstituierte 1,2,5-thiadiazol-1-oxide und -1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung undsie enthaltende pharmazeutische mittel | |
| EP0049618B1 (de) | 2,4-Disubstituierte Thiazol-Derivate | |
| CH660731A5 (de) | Aminderivate und deren salze. | |
| CH647767A5 (de) | Triazolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. | |
| DD233374A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-(n-subst.-guanidino)-4-heteroarylthiazole | |
| EP0041215B1 (de) | Imidazoazolalkensäureamide, neue Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE2928842A1 (de) | Pyrimidonderivate | |
| DD202291A5 (de) | Verfahren zur herstellung von als histamin-h tief 1-rezeptor-antagonisten wirkenden pyrimidon-derivaten | |
| EP0262448A1 (de) | Imidazolylguanidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2602643A1 (de) | 1,2-benzisothiazolinone-3, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE3216843C2 (de) | 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2514334A1 (de) | Neue pyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen | |
| US4904792A (en) | N-thiazolymethylthioalkyl-N'-alkylamidines and related compounds | |
| DE3038593A1 (de) | Neue entzuendungshemmende und immunregulatorische pyridine und pyrimidine | |
| EP0124630B1 (de) | Pyrimidin-Thioalkylpyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel | |
| US4468399A (en) | 2-[2-(2-Aminoalkyl-4-thiazolylmethylthio)alkyl]-amino-5-substituted-4-pyrimidones | |
| DD209194A5 (de) | Verfahren zur herstellung von als histamin h tief 2-rezeptor-antagonisten wirkenden pyrimidon-derivaten | |
| EP0013408B1 (de) | 4-Aminopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2819896A1 (de) | Chromenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| US4760075A (en) | N-thiazolylmethylthioalkyl-N-alkyl-amidines and related compounds | |
| DD203720A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pyrimidinderivaten | |
| EP0091220B1 (de) | Thiazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE4119756A1 (de) | Aminoalkylsubstituierte 5-mercaptothiazole, ihre herstellung und verwendung | |
| DE2434506A1 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des imidazolidins |