CH647767A5 - Triazolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen mit Wirkung auf Histaminrezeptoren. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.

Es wurden bestimmte neue heterocyclische Verbindungen gefunden, die eine potente Aktivität als H2-Antagonisten haben. Diese Verbindungen, die nachstehend genauer beschrieben werden, zeigen z.B. eine Hemmung der Sekretion von Magensäure, wenn diese auf dem Wege über Histaminrezeptoren stimuliert wird (Ash und Schild, Brit. J. Pharmacol. Chemother, 1966,27,427). Diese Wirkung der erfindungsge-

30

35

mässen Verbindungen kann bei dem durchströmten Rattenmagen nach der Methode gemäss der DE-OS 2 734 070 gezeigt werden, wobei diese durch Anwendung von Natrium-pentobarbiton (50 mg/kg) als Anästhetikum anstelle von Urethan modifiziert ist. Diese Wirkung wurde auch bei sich bei Bewusstsein befindenden Hunden, die mit Heidenhain-Beuteln versehen waren, nach der Methode von Black et al., «Nature» 1972,236,385, bestimmt. Die erfindungsgemässen Verbindungen antagonisieren weiterhin die Histaminwir-kung auf die Kontraktionsfrequenz des isolierten rechten Atriums des Meerschweinchens. Sie modifizieren jedoch nicht histamininduzierte Kontraktionen der isolierten gastrointestinalen glatten Muskulatur, die durch Hi-Rezep-toren hervorgerufen werden. Bestimmte Verbindungen gemäss der Erfindung haben weiterhin den Vorteil einer verlängerten Wirkungsdauer.

Verbindungen mit einer Histamin-H2-Blockierungsakti-vität können zur Behandlung von Zuständen verwendet werden, bei denen eine Hypersekretion von Magensäure vorliegt, insbesondere bei Gastritis und Magengeschwüren. Sie können weiterhin prophylaktisch in der Chirurgie und zur Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen, wo Histamin ein bekannter Verursacher ist, verwendet werden. Somit können sie z.B. entweder allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen der Haut verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung sind Triazolverbindungen der allgemeinen Formel:

R.

N

R^N-Alk-QfCH^XtCH^

(I)

NR.Rc 4 3

worin bedeuten:

Ri Wasserstoff oder Ci- bis C4-Alkyl,

R2 Ci- bis C10-Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl, Trifluoralkyl oder durch Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkyl-amino, Dialkylamino oder Cycloalkyl substituiertes Alkyl oder

Ri und R2 zusammen mit dem N-Atom, woran sie gebunden sind, einen 5- bis lOgliedrigen gesättigten oder mindestens eine Doppelbindung enthaltenden, gegebenenfalls durch einen oder mehrere Ci- bis C3-Alkylreste oder eine Hydroxylgruppe substituierten, gegebenenfalls Schwefel oder Sauerstoff als zusätzliches Heteroatom enthaltenden Heterocyclus, Alk gerad- oder verzweigtkettiges Cz- bis G>-Alkylen,

Q einen Furan- oder Thiophenring, der über die 2- und 5-Stellungen ins Molekül eingefügt ist, wobei ein Furanring Q orthoständig zum Rest RiR2NAlk einen Substituenten R7 tragen kann; oder einen in meta- oder para-Stellungen ins Molekül eingefügten Benzolring,

R7 Halogen oder gegebenenfalls durch Hydroxy oder Ci- bis C4-Alkoxy substituiertes Ci - bis C4-Alkyl,

X -CH2, -N(R6)-, -O- oder -S- mit Rg = Wasserstoff oder Methyl,

n 0,1 oder 2,

m 2,3 oder 4,

R3 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aralkyl, Hydroxyalkyl mit mindestens 2 C-Atomen, Alkoxyalkyl oder Aryl,

so R4 und Rs Wasserstoff; gegebenenfalls durch Hydroxy oder Ci- bis C3-Alkoxy substituiertes Alkyl; Alkenyl; Aralkyl oder Heteroaralkyl, wobei R4 = Rs oder R4 ^ Rs, oder R4und Rs zusammengenommen eine Gruppe ss

Rs

/

=C \

mit Rs = Aryl oder Heteroaryl und R« = Wasserstoff oder Alkyl,

65 und deren physiologisch unbedenkliche Salze und Hydrate.

Vorzugsweise stellt Q nur einen Benzolring dar, wenn X für ein Sauerstoffatom oder die Gruppe

647767 -N-

I

Rô

steht und n den Wert 0 hat.

Die Bedeutung «Alkyl» als Gruppe oder Teil einer Gruppe bedeutet, dass die Gruppe geradkettig oder verzweigt ist und dass sie, wenn nichts anderes angegeben ist, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome und insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoff-atome hat, wie z.B. Methyl oder Äthyl. Die Bezeichnungen «Alkenyl» und «Alkinyl» bedeuten, dass die Gruppe vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome hat. Die Bezeichnung «Cycloalkyl» bedeutet, dass die Gruppe 3 bis 8 Kohlenstoffatome hat. Die Bezeichnung «Aryl» als Gruppe oder Teil einer Gruppe bedeutet vorzugsweise Phenyl oder substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl, das mit einer oder mehreren Ci-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkoxygruppen oder Halogenatomen substituiert ist. Die Bezeichnung «Heteroaryl» als Gruppe oder Teil einer Gruppe bedeutet vorzugsweise Pyridyl oder substituiertes Pyridyl, z.B. Pyridyl, das mit einer oder mehreren Ci-3-Alkylgruppen substituiert ist.

Eine Ausführungsform der Erfindung bilden Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Hydrate, in denen R2 für Ci- bis Cs-Alkyl, Cycloalkyl, C3- bis Có-Alkenyl, Aralkyl oder Ci - bis Có-Alkyl steht, das durch Alkoxy, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert ist, oder Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis lOgliedrigen heterocycli-schen Ring bilden, der gegebenenfalls Sauerstoff als weiteres Heteroatom enthält, Alk für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, Q einen Furan- oder Thiophenring darstellt, dessen Einfügung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 2- und 5-Stel-lung erfolgt, wobei der Furanring gegebenenfalls einen weiteren Substituenten R7 trägt, der an die Gruppe RiR2N-Alk-angekreuzt, oder Q einen Benzolring darstellt, dessen Einfügung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 1- und 3-Stellung erfolgt, R7 für Ci-4-Alkyl steht, das durch Hydroxy oder C1-4-Alkoxy substituiert sein kann, X für -CH2-, -O-oder -S- steht, n den Wert 0,1 oder 2 hat, m den Wert 2,3 oder 4 hat, R3 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, Hydroxyalkyl mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-alkyl, Aryl oder Aralkyl steht und R4 und Rs, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen, wobei n 1 oder 2 ist, wenn Q ein Furan-, substituiertes Furan- oder Thiophenringsystem darstellt und X für Sauerstoff steht.

Die Erfindung umfasst die Verbindungen der Formel I in Form von physiologisch annehmbaren Salzen mit anorganischen und organischen Säuren. Besonders gut geeignete Salze sind z.B. Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate, Ace-tate, Maleate, Succinate, Citrate und Fumarate. Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können auch Hydrate bilden, wobei die Hydrate ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung darstellen sollen. Die Verbindungen der Formel I können einen Tautomerismus zeigen und die Formel soll alle Tautomeren umfassen. Wenn optische Isomeren vorliegen können, dann soll die Formel alle Diastereoisomeren und optischen Enantiomeren umfassen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen, die vorzugsweise in Form eines Salzes vorliegen, können auf jede geeig-neteWeise formuliert werden. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel, die mindestens eine erfin-dungsgemässe Verbindung enthalten und die zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin vorgesehen sind. Solche Zubereitungen können in herkömmlicher Weise unter Verwendung eines oder mehrerer pharmazeutisch annehmbarer Träger oder Verdünnungsmittel formuliert werden.

Erforderlichenfalls können solche Zubereitungen auch weitere Wirkstoffe, z.B. Hi-Antagonisten, enthalten.

Somit können die erfindungsgemässen Verbindungen für die orale, buccale, topische, parenterale oder rektale Verabreichung formuliert werden, wobei die orale Verabreichung bevorzugt wird.

Zur oralen Verabreichung kann die pharmazeutische Zubereitung beispielsweise die Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirups oder Suspensionen einnehmen, die durch herkömmliche Massnahmen mit geeigneten Verdünnungsmitteln hergestellt werden. Zur buccalen Verabreichung kann die Zubereitung die Form von Tabletten oder Pastillen einnehmen, die in herkömmlicher Weise formuliert werden können.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können zur parenteralen Verabreichung durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Zubereitungen für die Injektion können in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Vieldosenbehältern mit zugesetzten Konservierungsmitteln vorliegen. Die Zubereitungen können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, in öligen oder wässrigen Trägern einnehmen und sie können Formulierungsmittel, wie z.B. Suspendierungs-, Stabilisierungsund/oder Dispergierungsmittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch als rektale Zubereitungen, beispielsweise Suppositorien oder Retentionseinläufe, formuliert werden, die beispielsweise herkömmliche Suppositoriengrundlagen, wie z.B. Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten können.

Zur topischen Anwendung können die erfindungsgemässen Verbindungen als Salben, Cremes, Gelee, Lotionen, Pulver oder Sprays formuliert werden. Salben und Cremes können beispielsweise mit einer wässrigen oder öligen Grundlage unter Zugabe von geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln formuliert werden. Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Grundlage formuliert werden und sie können die notwendigen Zusätze enthalten, um pharmazeutisch annehmbare Produkte zu gewährleisten. Sprayzubereitungen können beispielsweise als Aerosole formuliert werden, die mittels eines geeigneten Mittels, wie Dichlorflu-ormethan oder Trichlorfluormethan, unter Druck gesetzt werden können. Sie können auch mittels eines handbetriebenen Zerstäubers zugeführt werden.

Für die interne Verabreichung ist ein geeignetes Tagesdosierungsmuster der erfindungsgemässen Verbindungen beispielsweise 1 bis 6 Dosen für insgesamt etwa 5 mg bis 2 g pro Tag, vorzugsweise 5 bis 500 mg pro Tag.

Bei den erfindungsgemässen Verbindungen ist vorzugsweise die Gesamtsumme m + n = 3 oder 4, insbesondere 3.

Wenn X für Schwefel steht, dann hat vorzugsweise n den Wert 1 und m hat vorzugsweise den Wert 2. Wenn X für Sauerstoff oder

-N-

I

Ró

steht, dann hat n vorzugsweise den Wert 0 und m hat vorzugsweise den Wert 3 oder 4, insbesondere 3.

Vorzugsweise ist Q ein Furanring, der gegebenenfalls durch die Gruppe R? substituiert ist, wobei R7 für C1-3-Alkyl, das gegebenenfalls durch Ci- bis C4-Alkoxy substituiert ist, steht, oder ein Benzolring, dessen Einfügung in den Rest des Mokeküls durch Bindungen in 1- und 3- oder 1- und 4-Stel-lung erfolgt, d.h. in meta- oder para-Stellung.

6

5

to

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Vorzugsweise steht Alk für eine Methylen-, Äthylen- oder Propylengruppe.

Vorzugsweise steht R2 für C3-5-Alkenyl oder Alkinyl, C5-7-Cycloalkyl, Benzyl, Ci-s-Alkyl oder Ci-4-Alkyl, das durch C1-3-Alkoxy, Hydroxy, Di-Ci-3-alkylamino oderTrifluor-methyl substituiert ist, oder Ri und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen hetero-cyclischen Ring mit 5 bis 8 Gliedern, der gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält und/oder durch Hydroxy oder eine oder zwei Ci-3-Alkylgruppe(n) substituiert ist.

Vorzugsweise steht Ri für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl oder Hydroxyalkyl mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen.

Vorzugsweise steht R4 für Wasserstoff oder C1-5-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridyl-, Hydroxy- oder Ci-3-Alkoxygruppe substituiert ist, und Rs steht für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl, oder R4 und Rs bilden miteinander die Gruppe =CHRs, worin Rs eine Phenyl- oder Pyridylgruppe bedeutet.

Wenn Ri und R: zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, dann kann dieser Pyrrolidin, Piperidin, das gegebenenfalls in 4-Stellung durch Ci-3-Alkyl oder Hydroxy substituiert ist, Tetrahydropyridin, Morpholin, 2,6-DiaIkyImorphoIin, Hexamethylenimin oder Heptamethylenimin sein.

Wenn Q einen Furan- oder substituierten Furanring darstellt, dann steht vorzugsweise Alk für eine Methylengruppe, beide Substituenten Ri und R2 sind Ci - bis C3-Alkylgruppen und R7 ist, wenn es vorhanden ist, vorzugsweise eine Ci - bis C3-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Ci- bis O-Alkoxygruppe substituiert ist, n hat die Bedeutung 1, X steht für Schwefel und m hat den Wert 2. Mehr bevorzugt stellt Q eine substituierte Furangruppe dar, worin R7 für eine Ci- bis C3-Alkylgruppe, insbesondere Methyl, steht, die gegebenenfalls mit einer Ci- bis C3-Alkoxygruppe, insbesondere einer Methoxygruppe, substituiert sein kann.

Eine Ausführungsform zeichnet sich dadurch aus, dass Q für einen Benzolring steht, Alk für eine Methylen-, Äthylenoder Propylengruppe steht, n den Wert 0 hat, X für Sauerstoff oder NH steht, m den Wert 3 oder 4 hat, R2 für geradkettiges, gegebenenfalls durch Methyl substituiertes Ci- bis CVAlkyl oder durch Di-(Ci- bis C3-alkyl)-amino, Ci- bis O-Alkoxy, Trifluormethyl oder Phenyl substituiertes Ci- bis C4-Alkyl steht oder R2 Cs- bis C7-Cycloalkyl oder eine C3- bis Cs-Alkenylgruppe bedeutet oder Ri und R: zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gesättigt ist oder mindestens eine Doppelbindung enthält oder der gesättigt und durch eine oder mehrere Ci- bis C3-Alkylgruppen substituiert ist und ein Schwefel- oder Sauerstoffatom als weiteres Heteroatom enthält, R3 für Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Hydroxyäthyl steht, R4 für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Phenyl oder Pyridyl substituiertes Ci- bis C3-Alkyl steht und Rs für Wasserstoff oder Ci- bis C3-Alkyl steht, oder R4 und Rs miteinander die Gruppe =CHRs bilden, wobei Rs Phenyl oder Pyridyl bedeutet.

Wenn Q für Benzol steht, dann stehen insbesondere Ri und R: für C1-3-Alkyl, z.B. Methyl, oder Ri steht für Wasserstoff und R2 steht für C1-7-Alkyl, z.B. Methyl, Propyl, Butyl, sec.-Butyl und n-Heptyl, oder C3-5-Alkenyl, z.B. Allyl, oder C5-7-Cycloalkyl, z.B. Cyclohexyl, oder Ri und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring, der gesättigt sein kann oder eine Doppelbindung enthält oder gesättigt sein kann und durch eine Ci-3-Alkylgruppe, z.B. Methyl, substituiert sein kann, insbesondere Pyrrolidin, Piperidin, das gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Methylgruppe substituiert sein kann, oder Tetrahydropyridin oder Hexamethylenimin, R3 steht für Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Hydroxy-

647767

äthyl, beide Substituenten R4 und Rs haben die Bedeutung Wasserstoff oder Äthyl oder R4 und Rs bilden miteinander die Gruppe =CHRs, worin Rs für Phenyl oder 4-Pyridyl steht. Besonders bevorzugte Verbindungen, bei denen Q für Benzol steht, sind solche, bei denen diese Gruppe in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 1- und 3-Stellung eingefügt ist und bei denen Alk für Methylen steht, n den Wert 0 hat, X für Sauerstoff steht und m den Wert 3 hat.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind solche, bei denen R3 für Methyl steht und R4 und Rs für Wasserstoff stehen.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind:

1 ) 1 -Methyl-N5-{3-[3-( 1 -piperidinylmethyl)phe-noxyjpropyl}-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

2) l-Methyl-N5-{3-[3-(l-pyrrolidinylmethyl)phe-noxy]propyl}-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

3) l-Methyl-N5-{3-[3-(l-hexamethyleniminylmethyl)phe-noxy]propyl}-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin,

4) N3{3-[3-( 1 -piperidinylmethyl)phenoxy]propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

5) 1 -Methyl-N5-(3-{3-[(dimethylamino)methyl]phen-oxy}propyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

6) 1 -Methyl-N3-phenylmethylen-Ns-(3-{3-[(dimethyl-amino)methyl]phenoxy}propyl)-l H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

7) 1 -Methyl-N3-(4-pyridinylmethylen)-N5-(3-{3-[(dime-thylamino)methyl]phenoxy}propyl)-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin,

8) 1 -Methyl-N5-[2-({[5-(dimethylamino)methyl-4-methyl-2-furanyI]methyl}thio)äthyl]-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin,

9) l-Methyl-N5-(3-{3-[(dimethylamino)äthyl]phenoxy}-propyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

10) 1 -Methyl-Ns-(3-{3-[( 1 -propylamino)methyl]-phenoxy}propyl)-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin,

11) l-Methyl-N5-(3-{3-[l-(l,2,3,6-tetrahydropyri-dinyl)methyl]phenoxy}propyl)-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin,

12) 1 -Methyl-N3-[2-({4-methoxymethyl-5-[(dimethyl-amino)methyl]-2-furanylmethy!}thio)äthyl]-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

13) 1 -Methyl-N5-(3-{4-[3-(dimethylamino)propyl]phen-oxy}propyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

14) I -Äthyl-N5{3-[3-( 1 -piperidinylmethyl)phen-oxy]propyl}-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

15) 1 -Methyl-N3-diäthyl-N5(3-{3-[(dimethyl-amino)methyl]phenoxy}propyl)-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin,

16) l-Methyl-N5-{4-[3-(l-piperidinylmethyl)phe-noxy]butyl}-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin,

17) 1-Methyl-Ns-(3-{3-[l-(4-methylpiperidinyl)methyl] phenoxy}propyl)-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin,

18) 1 -Methyl-N5-(3-{3-[(cyclohexylamino)methyl]phen-oxy}propyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

19) 1 -Methyl-N5-(3-{3-[(2-propenyl-1 -amino)methyl]-phenoxy}propyl)-l H-l ,2,4-triazol-3,5-diamin,

20) 1 -Methyl-N5-(3-{3-[(heptylamino)methyl]phenoxy}-propyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

21) 1 -Methyl-N5-(3-{3-[(2-methylpropyl-amino)methyI]phenoxyl}propyl)-lH-I,2,4-triazol-3,5-diamin,

22) 1 -Methyl-N5-(3-{3-[(2,2,2-trifluoräthyl-amino)methyl]phenoxy}propyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

23) 1 -Methyl-N5-(3-{3-[(butylmethylamino)methyl]phen-oxy}propyl)-1 H-l ,2,4-triazol-3,5-diamin,

24) 1 -(2-Hydroxyäthyl)-N5-(3-{3-[(dimethyl-amino)methyl]phenoxy}propyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

25) l-(2-Hydroxyäthyl)-N5-(3-{3-[(l-piperidinyl-methyl)phenoxy]propyl}-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin und ihre physiologisch verträglichen Salze.

Von den obengenannten Verbindungen werden die Ver-

7

s

1«

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

647767

bindungen (1), (2), (3) und (4) und ihre Salze besonders bevorzugt.

Bei den nachfolgend angegebenen Herstellungsverfahren für Verbindungen der Formel I kann es naturgemäss bei bestimmten Reaktionsstufen erforderlich sein, verschiedene reaktive Substituenten in den Ausgangsmaterialien für eine bestimmte Reaktion zu schützen und danach die Schutzgruppe zu entfernen. Ein solcher Schutz und eine darauffolgende Abspaltung der Schutzgruppe kann besonders wesentlich sein, wenn Ri und/oder Rz in Zwischenprodukten, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendet werden, Wasserstoffatome sind und/oder wenn R3 in den Zwischenprodukten eine Alkylgruppe ist, die einen Hydroxysubstituenten trägt, und/oder wenn R4 und/oder Rs in bestimmten Zwischenprodukten Wasserstoffatome sind. Es können Standardschutz- und Abspaltungsmethoden angewendet werden:

So kann z.B. die Bildung von Phthalimid- (im Falle von primären Aminen), Benzyl-, Benzyloxycarbonyl-, oder Trichloräthoxycarbonylderivaten vorgenommen werden. Die nachfolgende Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt durch herkömmliche Verfahrensweisen. Somit kann eine Phthalimidgruppe durch Behandlung mit einem Hydrazin, z.B. Hydrazinhydrat, oder einem primären Amin, z.B. Methylamin, abgespalten werden. Benzyl- oder Benzyloxycar-bonylderivate können durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Katalysators, z.B. von Palladium, gespalten werden. Tri-chloräthoxycarbonylderivate können durch Behandlung mit Zinkstaub gespalten werden.

Erfindungsgemässe Verbindungen, bei denen R4 und Rs für Wasserstoff stehen, können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel:

RiR2N-Alk-Q-(CH2)nX(CH2)mNHC-NR3-NZ (II)

II

NCN

worin Ri, R2, Alk, Q, n, X, m und R3 die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben oder Gruppen stehen, die in solche Gruppen umwandelbar sind, und Z für 2 Wasserstoffatome steht, cyclisiert.

Bei der Durchführung dieser Reaktion ist es zweckmässig, Verbindungen der Formel I herzustellen, bei denen beide Substituenten R4 und Rs die Bedeutung Wasserstoff haben, indem man eine Verbindung der Formel:

RiR2N-Alk-Q-(CH2)nX(CH2)raNH-C-L (III)

II

NCN

worin Ri, R2, Alk, Q, n, X und m die im Zusammenhang mit der Formel II angegebenen Bedeutungen haben und L für eine verlassende Gruppe, z.B. eine Niedrigalkoxy- oder Nie-drigalkylthiogruppe steht, mit einem Hydrazin:

RsNHN=Z (IV)

worin R3 die im Zusammenhang mit der Formel I angegebene Bedeutung hat und Z für 2 Wasserstoffatome steht, umsetzt. Die Reaktion kann in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Toluol, einem Alkanol, z.B. Äthanol oder Isopropanol, Wasser oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur durchgeführt werden. Die Verbindung der Formel II wird auf diese Weise gebildet und sie cyclisiert in situ zu einer Verbindung gemäss der Erfindung.

Bei einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens können Verbindungen der Formel I, bei denen beide Substituenten R4 und Rs die Bedeutung Wasserstoff haben, auch auf dem Wege über das Zwischenprodukt II aus einem Diamin der Formel:

RiR2N-Alk-Q-(CH2)nX(CH2)2raNH2 (V)

worin Ri, R2, Alk, Q, n, X und m die im Zusammenhang mit der Formel II angegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel:

R3

I

L-C-N-N=Z (VI)

II

NCN

worin R3 die im Zusammenhang mit der Formel I angegebene Bedeutung hat, L die im Zusammenhang mit der Formel III angegebene Bedeutung hat und Z für 2 Wasserstoffatome oder eine Schutzgruppe, die leicht unter Erhalt von 2 Wasserstoffatomen entfernt werden kann, z.B. eine Benzyliden-gruppe, steht, hergestellt werden.

Die Reaktion kann in Abwesenheit oder Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. von Toluol, Äthanol, Methanol, Isopropanol, Acetonitril oder Wasser, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur durchgeführt werden. Wenn die Reaktion mit einer Verbindung VI durchgeführt wird, bei der Z für eine Schutzgruppe steht, dann ist es erforderlich, die Schutzgruppe zu entfernen, bevor die Cyclisierung stattfinden kann. Wenn Z für eine Benzylidengruppe steht, dann kann sie mit einer wässrigen Säure, z.B. Salzsäure, entfernt werden. Unter diesen Bedingungen cyclisiert das Zwischenprodukt II, worin Z für 2 Wasserstoffatome steht, wodurch eine Verbindung der Formel I erhalten wird. Wenn Z für eine Benzylidengruppe steht, dann kann sie auch in der Weise entfernt werden, dass man mit einem Amin, z.B. Piperidin, erhitzt, wodurch eine Verbindung der Formel I erhalten wird.

Verbindungen der Formel VI können aus Verbindungen der Formel:

L'-C-L (VII)

II

NCN

worin L die im Zusammenhang mit der Formel III angegebene Bedeutung hat und L' eine der Bedeutungen von L haben kann oder eine Niedrigalkylsulfoxidgruppe bedeutet, hergestellt werden. Die Verbindung VII wird mit dem Hydrazin IV umgesetzt, wodurch eine Verbindung der Formel VI erhalten wird, wobei die Reaktion vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, einem Alkanol oder Acetonitril, und vorzugsweise unter Erhitzen durchgeführt wird.

Verbindungen der Formel I, bei denen R4und Rs eine andere Bedeutung als die Gruppe =CRsR9 haben, können durch Cyclisierung eine Verbindung der Formel:

R3

RiR2N-Alk-Q-(CH2)nX(CH2)mNHC-N-NHC-NR4Rs

II II

V Y (VIII)

worin V für NH steht und Y für Schwefel, Sauerstoff oder NH steht oder V für Schwefel oder Sauerstoff steht und Y für NH steht und worin Ri, R2, Alk, Q, n, X, my R3, R4 und Rs die

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

647 767

im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit der Ausnahme, dass R.4 und Rs eine andere Bedeutung als die Gruppe =CRsR!; haben, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in der Weise durchgeführt, dass man die Verbindung VIII in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Dimethylformamid, erhitzt.

Verbindungen VIII, bei denen V für NH steht und Y für Schwefel, Sauerstoff oder NH steht, können in der Weise hergestellt werden, dass man einen Alkylisothioharnstoff:

Ri r2n-Alk-Q-(CH2)nX(ch2)mNH-C-SRio (IX)

II

NH

worin Rio für eine Ci-4-AlkyIgruppe steht, mit einem Semicar-bazid, Thiosemicarbazid oder Aminoguanidin X:

r3-NH-NH-C-NR4R5 (X)

II

Y

worin Y für Sauerstoff, Schwefel oder NH steht, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, umsetzt.

Verbindungen der Formel VIII, bei denen V für Schwefel oder Sauerstoff steht, Y für NH steht und beide Substituenten R4 und Rs die Bedeutung Wasserstoff oder Alkyl haben, können durch Umsetzung der Verbindung XI:

rir2n-Alk-Q-(CH2)nX(ch2)m-NCY (XI)

worin Y für Schwefel oder Sauerstoff steht und Ri, r2, Alk, Q, n, X und m die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Aminoguanidin X, worin Y für N H steht und R3 die im Zusammenhang mit der Formel I angegebene Bedeutung hat und beide Substituenten R4 und Rs die Bedeutung Wasserstoff oder Alkyl haben, hergestellt werden. Die Reaktion kann vorzugsweise unter Erhitzen, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. eines Niedrigalkanols, z.B. Äthanol, oder Acetonitril, durchgeführt werden.

Verbindungen der Formel I, bei denen R4 und Rs eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder die Gruppe =CRsR9 haben, können aus einem Aminoguanidin XII

R3

I

Ri r2n- Alk-Q-(ch2)nX(CH2)mNHC-N-nh2 (XII)

II

NH

worin Ri, r2, Alk, Q, n, X, m und R3 die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit einem Carbamoylhalogenid XIII:

RjRsNCOHal (XIII)

worin R4 und Rs die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder die Gruppe =CRsR9 haben und Hai für ein Halogenatom steht, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol oder Toluol, durchgeführt.

Das Aminoguanidin XII kann durch Umsetzung eines Thioharnstoffs XIV:

Ri R2N-Alk-Q-(CH2)nX(CH2)mNH-C-NH2 (XIV)

II

S

mit einem Alkylhalogenid oder einem Dialkylsulfat in Gegenwart einer Säure unter Bildung des Alkylisothioharn-stoffs IX hergestellt werden. Die Reaktion dieses Alkyliso-thioharnstoffs IX mit dem Hydrazin IV in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und die anschliessende Entfernung der Schutzgruppe Z, wenn es erforderlich ist, liefert das Aminoguanidin XII.

Verbindungen der Formel I, bei denen R4 und Rs eine andere Bedeutung als die Gruppe =CR»R9 haben, können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel:

N— N

D-Q-(CH2)nX(CH2)nl.1D' -/ V-D"

N

reduziert, worin Q, n, X und R3 die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und worin D für RiR2NAlk- oder eine durch Reduktion in solche Reste überführbare Gruppe, D' für -CH2NH-, -CONH- oder -CH=N- und D" für -NR4R5 oder

R4

/

-N \

CORn steht, worin Ru Wasserstoff; gegebenenfalls durch Hydroxy oder eine reduktiv in Hydroxy überführbare Gruppe substituiertes Alkyl; Aryl; Aralkyl oder Alkoxy bedeutet, und wobei mindestens eines der Symbole D, D' und D" eine der genannten reduzierbaren Gruppen darstellt, und dass man die erhaltene Verbindung der Formel I als Base oder in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes davon isoliert oder ein solches Endprodukt in ein Salz umwandelt.

So können z.B. Verbindungen der Formel I, worin R4 und Rs die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel:

R, (XVI)

XN—N

w-G-<CH2>n-X-(CH2>mNH-^ /"»Vs worin W für die Gruppe -(CH2)PCONRiR2 steht, Q, n,X, m, R3, Ri und R2 die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und p den Wert 0,1,2,3,4 oder 5 hat, reduziert. Verbindungen der Formel I, bei denen Alk für CH2 steht, können aus der Verbindung XVI, worin W für die Gruppe -CHO steht, durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem Amin R1R2NH in einem Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, oder einem Alkanol, wie Äthanol oder Methanol, und durch anschliessende Reduktion, z.B. mit einem Hydridreduktionsmittel, wie einem Alkali- oder Erdalkalimetallborhydrid, z.B. Natriumborhydrid, oder Aluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid oder mit Wasserstoff und einem Metallkatalysator, z.B. Palladium oder Platin, hergestellt werden.

In ähnlicher Weise können Verbindungen der Formel I, bei denen Alk für eine Ci-6-Alkylengruppe steht, durch Reduktion einer Verbindung der Formel XVI, worin W für die Gruppe RiR2NCO(CH2)P steht, hergestellt werden. Die

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

647 767

10

Reduktion kann mit Aluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, die Dioxan oder Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Die Verbindungen der Formel XVI können aus einem Amin der Formel:

W-Q-(CH2)„X(CH2)m-NH2 (XVII)

worin W für die Gruppe RiR2NCO(CH2)p oder eine geschützte Aldehydgruppe, z.B. ein Acetal oder cyclisches Ketal, steht, durch Methoden hergestellt werden, die denjenigen analog sind, die hierin zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Formel I beschrieben werden.

Gemäss einem weiteren Gesichtspunkt der Reduktion von Verbindungen der Formel XV können Verbindungen der Formel I, bei denen R4 und Rs eine andere Bedeutung als die Gruppe =CR8R9 haben, durch Reduktion eines Amids XVIII:

RiR2N-Alk-Q-(CHg)nX(CH2)ffl_1

NR,4R5 (XVIII)

worin Ri, r2, Alk, Q, n, X, m, R3, R4 und Rs die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid oder einem Aluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis Rückflusstemperatur hergestellt werden.

Verbindungen der Formel XVIII, bei denen R3 für Wasserstoff steht und beide Substituenten R4 und Rs die Bedeutung Wasserstoff oder Alkyl haben oder bei denen R3 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat und beide Substituenten R4 und Rs die Bedeutung Alkyl haben, können aus einem aktivierten Derivat einer Carbonsäure XIX:

RiR2N-Alk-Q-(CH2)„X(CH2)m-iC02H und dem entsprechenden Diaminotriazol XX:

(XIX)

R,

3\

NR, Rc k 5

(XX)

und Rs für Wasserstoff oder Alkyl stehen oder worin r3 eine 20 andere Bedeutung als Wasserstoff hat und beide Substituenten R4 und Rs die Bedeutung Alkyl haben, hergestellt werden. Geeignete aktivierte Säurederivate sind z.B. Acylha-logenide, gemischte Säureanhydride, Ester, z.B. Alkylester oder (l-Alkyl-2-pyridinyl)-ester, und Produkte, die durch 2s Reaktion einer Carbonsäure mit einem Kupplungsmittel, wie Carbonyldiimidazol oder einem Carbodiimid, wie Dicyclo-hexylcarbodiimid, gebildet v/erden.

Das als Zwischenprodukt auftretende Diaminotriazol XX, bei dem beide Substituenten R4 und Rs eine andere Bedeu-30 tung als Wasserstoff haben, kann durch Reaktion des Carba-moylhalogenids XIII mit dem Aminoguanidin XXI:

Rs

I

35 h2n-C-N-nh2

II

NH

(XXI)

worin R3 für Wasserstoff steht und beide Substituenten R4

in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Acetonitril, herge-40 stellt werden.

Gemäss einem weiteren Gesichtspunkt der Reduktion von Verbindungen der Formel XV können Verbindungen der Formel I, bei denen R4 und Rs eine andere Bedeutung als die Gruppe =CR8R9 haben, auch durch Reduktion eines Imins 45 XXII:

R„

N N

R1R2N-Alk-Q-(CH2)nX(CH2)m_1CH=N-/ \ NR^ (XXIl)

N

worin Ri, r2, Alk, Q, n, X, m, R3, Rt und Rs die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt werden. Geeignete Reduktionsmittel sind z.B. Metallhydride, wie Alkali- oder Erdalkalimetallborhydride, z.B. Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z.B. Methanol oder Äthanol, oder Aluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Das Imin XXII kann auch mit Wasserstoff und einem geeigneten Metallkatalysator, wie Platin, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z.B. Methanol oder Äthanol, reduziert werden.

Das Imin XXII kann durch Umsetzung eines Aldehyds XXIII:

Ri R2N-Alk-Q-(CH2)„X(CH2)m-iCHO

(XXIII)

mit dem Diaminotriazol XX in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Äthanol oder Methanol, vorzugs-60 weise unter Erhitzen und gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. Salzsäure oder p-Toluolsulfon-säure, gebildet werden.

Bei dem obigen Prozess ist es manchmal nicht nötig, das Imin XXII zu isolieren. So liefert z.B. die Behandlung eines 65 Gemisches aus einem Aldehyd XXIII und einem Triazol XX in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äthanol oder Methanol, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z.B. Natriumborhydrid, direkt die Verbindung der Formel I.

11

647 767

Gemäss einem weiteren Gesichtspunkt des oben beschriebenen Reduktionsverfahrens können Verbindungen der Formel I, bei denen R4 für -CHRsRo steht und Rs für Wasserstoff steht, durch Reduktion einer Verbindung der Formel XV, wie oben definiert, hergestellt werden, wobei D" für -N=CRsR<j steht. Die Reduktion kann geeigneterweise mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallborhydrid, wie z.B. Natri-umborhydrid, oder mit Wasserstoff und einem Metallkatalysator, wie Platin oder Palladium, durchgeführt werden. In ähnlicher Weise können Verbindungen der Formel I, bei denen beide Substituenten R4 und Rs Alkenyl oder Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxyl substituiert ist, sind, in der Weise hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel I, bei der mindestens einer der Substituenten R4 und Rs die Bedeutung Wasserstoff hat, mit dem entsprechenden Aldehyd oder Keton umsetzt und anschliessend nach der oben beschriebenen Verfahrensweise reduziert.

Gemäss einer weiteren Ausführungsform des oben beschriebenen Reduktionsprozesses können Verbindungen der Formel I, bei denen die Substituenten Ri und/oder Rs eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, durch Reduktion einer Verbindung der Formel XV, worin D für die Gruppe R?CONR:Alk steht und/oder die Gruppe D" für die Gruppe -NR4COR5 steht, wobei R'f und Rjj solche Bedeutungen haben, dass bei den Reduktionsbedingungen die Gruppen RJCO und R5CO in die angestrebten Gruppen Ri und Rs umgewandelt werden, hergestellt werden.

Die Reduktion wird vorzugsweise mit Aluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel XV, bei denen D und/oder D" die Bedeutung R,CONR:Alk oder -NR4COR5 haben, können in der Weise hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel I, bei der Ri und/oder Rs die Bedeutung Wasserstoff haben, mit einem aktivierten Derivat der geeigneten Säure R'JCChH oder R5CO2H behandelt.

Verbindungen der Formel I können in der Weise hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel:

chenden Alkohol (d.h. einer Verbindung der Formel XXVI, worin R für eine Hydroxylgruppe steht) durch Reaktion mit dem entsprechenden Sulfonylchlorid hergestellt werden. Verbindungen der Formel XXVI, worin R für eine Hydroxyl-s gruppe steht, können beispielsweise durch Reduktion der entsprechenden Säure XIX oder eines Esters davon hergestellt werden.

Als weiteres Beispiel dieser Reaktion können Verbindungen der Formel I, bei denen n den Wert 1 hat und X für 10 Schwefel steht, in der Weise hergestellt werden, dass man ein Thiol XXVII:

\

(XXVII)

N—N

NR, Rr; h 5

worin m, R3, R4 und Rs die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung XXVIII:

25

R.RzN-Alk-Q-CHzR'

(XXVIII)

RiR^NAlkQE

worin E für (CH2)nX(CH2)mR oder CH2R' steht, wobei R und R' Abgangsgruppen sind, mit einer Verbindung der Formel:

R,

N-

"NI!-/ ^ NR„R5

worin Ri, R2, Alk und Q die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R' für eine 3« Abgangsgruppe, z.B. eine Halogen-, eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe, z.B. Acetoxygruppe, steht,

umsetzt.

Wenn R' eine andere Bedeutung als Hydroxyl hat, dann wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, wie 35 z.B. Dimethylformamid, in Gegenwart einer starken Base, z.B. von Natriumhydrid, durchgeführt. Wenn R' für Hydroxyl steht, dann wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Salzsäure, und vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 80°C durchgeführt. (XXIV) 40 Verbindungen der Formel I, bei denen n den Wert 1 hat und X für Sauerstoff steht, können in gleicher Weise dadurch hergestellt werden, dass man die Verbindung XXVIII, bei der P' für eine Hydroxylgruppe steht, mit einem Aminoalkohol XXIX:

45

(XXV)

N

so HO-

(CI^)

R„

NH-

^ — N

(XXIX)

m

NR, Rc k 5

worin U für Wasserstoff, HS(CH2)m oder HO(CH2)m steht, umsetzt.

So können z.B. Verbindungen der Formel I hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel:

N

R,R2N-Alk-Q-(CH2)nX(CH2)mR

(XXVI)

worin Ri, R2, Alk, Q, n, X und m die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R für eine Abgangsgruppe, wie eine Mesyloxy- oder Tosyloxy-gruppe, steht, mit dem Diaminotriazol XXV, worin U für Wasserstoff steht, umsetzt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt.

Verbindungen der Formel XXVI, worin R für eine Mesyl-oxy- oder Tosyloxygruppe steht, können aus dem entspre-

umsetzt.

55 Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, und in Gegenwart einer starken Säure, wie Me-thansulfonsäure oder Salzsäure, durchgeführt. Bei dem obigen Prozess wird die Reaktion mit XXVIII, wobei R' für Hydroxyl steht, vorzugsweise durchgeführt, wenn Q eine 60 Furan- oder substituierte Furangruppe darstellt.

Verbindungen der Formel I, bei denen die Gruppen R4 und Rs miteinander die Gruppe =CRsR9 bilden, können aus Verbindungen der Formel I, bei denen beide Substituenten R4 und Rs die Bedeutung Wasserstoff haben, durch Reaktion mit 65 einem Aldehyd oder Keton R8R9CO in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Äthanol oder Methanol, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Erhitzen, z.B. bei Rückflusstemperatur, durchgeführt.

647767

12

Verbindungen der Formel I, bei denen beide Substituenten R.4 und Rs die Bedeutung Wasserstoff haben, können zu Verbindungen der Formel I, bei denen beide Substituenten R.4 und Rs die Bedeutung Methyl haben, umgewandelt werden, indem man sie nach der Eschweiler-Clarke-Redaktion mit Ameisensäure und Formaldehyd umsetzt.

Verbindungen der Formel I können in der Weise hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel XXXIII oder eine Verbindung der Formel XXXII, worin L" für eine Abgangsgruppe, beispielsweise für Halogen, wie Brom, Acyl-oxy, z.B. Acetoxy, oder eine quaternäre Ammoniumgruppe 5 steht, mit einem Amin R1R2NH oder R4R5NH, wobei Ri, R2, R4 und Rs die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.

R,

L" Aik-Q-(CH2)nX(CH2)mNH

3\

■ N—N

H „h*-"

V 5

(XXXII)

R„

\

N—N

RxR2NA1 k-Q- ( C1I2 ) nX ( CH2 )mNII

(XXXIII)

Die Reaktion der Verbindungen XXXII, bei denen Alk, Q, n, X, m, R3, R4 und Rs die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und L" für Halogen steht, mit dem Amin R1R2NH kann in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, und in Gegenwart einer Base, z.B. von Kaliumcarbonat, durchgeführt werden. Der Austausch des Chloratoms in der Verbindung der Formel XXXIII kann in der Weise durchgeführt werden, dass man mit dem entsprechenden Amin auf erhöhte Temperaturen erhitzt.

Bei einer Verbindung der Formel XXXII, worin L" für eine quaternäre Ammoniumgruppe steht, kann die Reaktion mit dem Amin R1R2NH in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril oder einem Alkanol, z.B. Äthanol, bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis Rückflusstemperatur durchgeführt werden. Diese Reaktion ist besonders gut zur Herstellung von Verbindungen geeignet, bei denen Alk die Bedeutung CH2 hat.

Die Verbindungen der Formel XXXII können durch her-30 kömmliche Methoden, beispielsweise aus dem entsprechenden Alkohol (Verbindung der Formel XXXII, worin L" für Hydroxy steht) oder der entsprechenden tertiären Aminoverbindung (Verbindung der Formel I, worin Ri und R2 eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben) hergestellt werden. 3s Die Chlorverbindung XXXIII kann in der Weise hergestellt werden, dass man die Verbindung der Formel I, bei der beide Substituenten R4und Rs die Bedeutung Wasserstoff haben, mit Natriumnitrit in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, umsetzt, wodurch das Dia-40 zoniumsalz XXXIV:

RlR2N-A1 k-Q-( CHg )nX( CII2 )mNII

(XXXIV)

worin A® das Anion der bei der Diazotisierung verwendeten Säure darstellt, erhalten wird. Die Reaktion des Diazonium-salzes XXXIV mit Salzsäure in Gegenwart einer wässrigen Kupfer(I)-chloridlösung liefert das angestrebte Chlorderivat XXXIII.

Die Verbindungen der Formeln III, V, XIV, XI, XVII, XIX und XXVIII können gemäss den DE-OS'en 2734 070, 2 821 410 und 2 821 409 oder durch analoge Methoden, wie darin beschrieben, hergestellt werden. Die Aldehyde der Formel XXIII können durch Teilreduktion von Säuren der Formel XIX hergestellt werden.

Wenn das Produkt eines der oben beschriebenen Verfahren eine freie Base ist und ein Salz erforderlich ist, dann kann das Salz in herkömmlicher Weise gebildet werden. So kann man beispielsweise als im allgemeinen geeignete Methode zur Bildung der Salze geeignete Mengen der freien Base und der Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem

Alkohol, wie Äthanol, oder einem Ester, wie z.B. Äthylacetat, vermischen.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.

55

Herstellungsbeispiel 1

N-Cyano-1 -methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carbox-imidothiosäure, Methylester

Ein Gemisch aus 1,46 g Cyanocarbonimidodithiosäure-

60 dimethylesterund l,34gBenzaldehyd-N-methylhydrazonin Acetonitril wurde 50 h am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abgekühlt, wodurch die genannte Verbindung in Form farbloser Kristalle, Fp. 132 bis 133° (0,73 g) erhalten wurde.

65 TLC Silikagel, 0,25 mm Dicke/Äthylacetat: Leichtpetroleum (Kp. 60-80°) 1:4, einziger Flecken Rf 0,35.

In gleicher Weise wurde aus Benzaldehyd-N-äthylhy-drazon (3 g) und Cyanocarbonimidodithiosäure-dimethyl-

13

647767

ester (1,46 g) die Verbindung N-Cyano-l-äthyl-2-(phenylme-thylen)-hydrazin-carboximidothiosäure-methylester (2,1 g), Fp. 138 bis 139° hergestellt.

Herstellungsbeispiel 2

3-[3-( 1,3-Dioxolan-2-yl)-phenoxy]-propanamin

Eine Lösung aus 2-[3-(3-Formylphenoxy)-propyl]-lH-isoindol-l,3-(2H)-dion (90 g) und p-Toluolsulfonsäure-monohydrat (200 mg) in Benzol (900 ml) und Äthan-1,2-diol (25 g) wurde 8 h am Rückfluss unter Verwendung eines Dean-Stark-Separators erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde nacheinander mit Natriumcarbonatlösung, Wasser, Natriumchloridlösung gewaschen und im Vakuum eingedampft. Das resultierende Öl wurde in Tetrahydrofuran (11) aufgelöst und 24 h lang mit Hydrazinhydrat (50 ml) von Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Äther verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde destilliert, wodurch die genannte Verbindung als farbloses Öl (55,2 g), Kp. 134 bis 136° (0,7 mm) erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Methanol: Ammoniak 80:1; Rf 0,4.

N'-Cyano-N-{3-[3-(l,3-Dioxolan-2-yl)-phenoxy]-propyl}-l-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazincarboximidamid

3-[3-(l,3-Dioxolan-2-yl)-phenoxy]-propanamin (8,92 g) und N-Cyano-1 -methyI-2-(phenylmethylen)-hydrazincarbox-imidothiosäure-methylester (9,28 g) wurden im Wasser-Pumpe-Vakuum 4 h auf 80° erhitzt, wodurch die genannte Verbindung in Form eines hellgelben Glases (16,03 g)

erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Äthylacetaf.Cyclohexan 1:1, Rf 0,2; NMR (CDCh) 2,3-3,2 M (10H); 4,36 S (IH), 5,8-6,1 M (8H), 6,55 S (3H), 7,83 M (2H).

Herstellungsbeispiel 3

3-( 1 -Piperidinylmethyl)-benzoesäure, Methylester

Ein Gemisch aus Piperidin (25 ml) und 3-(Brommethyl)-benzoesäure-methylester (20 g) in Toluol (600 ml) wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Der weisse Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde destilliert, wodurch die genannte Verbindung in Form eines farblosen Öls (17,56 g), Kp. 110° (10"' mm), erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Äther; Rf 0,7.

3-( 1 -Piperidinylmethyl)-benzolmethanol

Ein Gemisch aus 3-(l -Piperidinylmethyl)-benzoesäure-methylester (17,56 g) und Lithiumaluminiumhydrid (2,68 g) in Tetrahydrofuran (500 ml) wurde 30 h bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser abgeschreckt. Der Feststoff wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde destilliert, wodurch die genannte Verbindung in Form eines farblosen Öls (11,1 g), Kp. 135° (10"' mm), erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Äther; Rf 0,2.

2-({[3-( 1 -Piperidinylmethyl)-phenyl]-methyl}-thio)-äthan-amin

Ein Gemisch aus 3-(l-Piperidinylmethyl)-benzolmethanol (10,8 g) und Cysteaminhydrochlorid (6,48 g) in konzentrierter Salzsäure (25 ml) wurde 3 h auf 100° erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde zu Äther (500 ml) gegeben und mit überschüssigem Natriumcarbonat behandelt. Die organische Lösung wurde filtriert und destilliert, wodurch die genannte Verbindung in Form eines Öls (9,51 g), Kp. 175° (6 x IO-3 mm), erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Äthylacetat: Wasser: Isopropanol: 0,88 Ammoniak 25:8:15:2;

Rf0,7.

Herstellungsbeispiel 4

2-(3-{4-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-phenoxy}-propyl)-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion

Ein Gemisch aus 4-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-phenol

(4,13 g) und Natriumhydrid (0,67 g) in Dimethylformamid wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. N-(3-Brompropyl)-phthalimid (6,7 g) wurde bei 0° zugesetzt und es wurde weitere 24 h gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser behandelt s und mit Äther extrahiert. Das Abdampfen des Lösungsmittels lieferte die genannte Verbindung in Form eines weissen Feststoffs, der aus Leichtpetroleum (Kp. 60-80°) umkristallisiert wurde, 2,3 g, Fp. 81 bis 82°; TLC Kieselsäure; Äthylacetat: Wasser: lsopropanol:0,88 Ammoniak 25:8:15:2;

io Rf 0,45.

In ähnlicher Weise wurde aus 4-[3-(Dimethylamino)-propyl]-phenol (7,2 g), Natriumhydrid (1,06 g) und N-(3-Brompropyl)-phthalimid (10,7 g) die Verbindung 2-(3-{4-[3-(Dimethylamino)-propyl]-phenoxy}propyl)-1 H-isoindol-1,3-is (2H)-dion (5,2 g), Fp. 67 bis 67,5°, erhalten. TLC Kieselsäure; Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25:8:15:2; RfO,5.

4-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethylbenzoläthanamin 2o 2-(3-{4-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-phenoxy}-propyl)-1H-isoindol-l,3-(2H)-dion (2,1 g) und Hydrazinhydrat (1,2 ml) wurden 4 h in Äthanol am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde destilliert, wodurch die genannte Verbindung in Form eines 25 klaren, gelben Öls, Kp. 170° (0,1 mm), erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Äthylacetat: Wasser: Isopropanol: 0,88 Ammoniak 25:8:15:2; RfO,35.

Gleichermassen wurde aus 2-(3-{4-[3-(Dimethylamino)-propyl]-phenoxy}-propyl)-l H-isoindol-l,3-(2H)-dion (4,4 g) 30 und Hydrazinhydrat (3 ml) die Verbindung 4-(3-Aminoprop-oxy)-N,N-dimethylbenzolpropanamin (2 g), Kp. 150°/ 0,06 mm, erhalten. TLC Kieselsäure; Äthylacetat/Wasser/ Isopropanol/0,88 Ammoniak 25:8:15:2; Rf 0,2.

4

35 Herstellungsbeispiel 5

3-[3-( 1 -Piperidinylmethyl)-phenoxy]-propanamin

2-[3-(3-FormyIphenoxy)-propyI]-1 H-isoindol-1,3-dion (50 g) und Piperidin (20,7 g) in Äthylacetat (750 ml) wurden an 10% Palladium/Kohlenstoff-Katalysator hydriert. Der 40 Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt, und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Hydrazinhydrat (40 ml) wurde zu einer äthanolischen Lösung des Restes von 25° gegeben. Nach 67 h wurde das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt, filtriert und das Filtrat wurde destilliert, wodurch « die genannte Verbindung als farbloses Öl (31,05 g), Kp. 154 bis 158°/0,15 mm, erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Methanol/0,88 Ammoniak 80:1; Rf 0,2.

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus dem entsprechenden Phthalimid (A) und dem entspre-50 chenden Amin hergestellt.

(2) A (50 g) und Hexamethylenimin (25 g) lieferten 3-[3-(l-Hexamethyleniminylmethyl)-phenoxy]-propanamin (19,4 g), Kp. 170 bis 174°/0,25 mm; TLC Kieselsäure; Methanol/0,88 Ammoniak 80:1; Rf 0,2.

55 (3) A (5 g) und 2,2,2-Trifluoräthylamin (3,21 g) lieferten 3-(3-Aminopropoxy)-N-(2,2,2-trifluoräthyl)benzolmethan-amin (1,5 g), Kp. 130°/0,1 mm. TLC Kieselsäure; Äthyl-acetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25:8:15:2, RfO,57.

60 (4) A (25 g) und N-Methylbutylamin (20 ml) lieferten 3-(3-Aminopropoxy)-N-buty 1-N-methy lbenzolmethanamin (1,84 g), Kp. 135°/0,1 mm. TLC Kieselsäure; Äthyl-acetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25:8:15:2, RfO,36.

65 (5) A (15 g) und Piperidin (15 ml) lieferten 3-[4-( 1 -Piperidi-nylmethyl)-phenoxy]-propanamin (4,92 g), Kp. 200°/ 0,1 mm. TLC Kieselsäure; Methanol/0,88 Ammoniak 80:1; RF 0,2.

647767

Herstellungsbeispiel 6

3-( 1 -Piperidinylmethyl)-phenol

3-Hydroxybenzaldehyd (15 g) und Piperidin (15 ml) in Äthanol (500 ml) wurden an 10% Palladium/Kohlenstoff-Katalysator hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Leichtpetroleum (Kp. 60-80°) verrührt und der resultierende Feststoff wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wodurch die genannte Verbindung als lohfarbener Feststoff (8,7 g), Fp. 134 bis 137°C, erhalten wurde; TLC Kieselsäure; Methanol; Rf 0,56.

4-[3-(l-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-butanamin

Ein Gemisch aus 3-(l-Piperidinylmethyl)-phenol (8,7 g) und Natriumhydrid (1,2 g) in Dimethylformamid (60 ml) wurde 3 h bei 25° gerührt. N-(4-Brombutyl)-phthalimid (12,8 g) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 20 h bei 25° und sodann 3 h bei 65 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde eingeengt und die kristalline Verunreinigung wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Äthanol aufgelöst und mit Hydrazinhydrat (2,5 ml) 3 h lang am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde destilliert, wodurch die genannte Verbindung als farbloses Öl (4,1 g), Kp. 140°/0,1 mm, erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Äthylacetat/Wasser/Isopropanol:0,88 Ammoniak 25:8:15:2, Rf0,32.

Herstellungsbeispiel 7

5-[(4-Aminobutoxy)-methyl]-N,N-dimethyl-2-furan-methanamin

Ein Gemisch aus Methansulfonsäure (86 g), 5-[(Dimethyl-amino)-methyl]-2-furanmethanol (15,5 g) und 4-Äminobu-tanol (17,8 g) in trockenem Tetrahydrofuran wurde 1,5 h auf 100°C erhitzt. Überschüssiges Natriumcarbonat wurde zu der abgekühlten Lösung gegeben. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch ein rotes Öl erhalten wurde, das in Wasser aufgelöst und mit Äther extrahiert wurde. Der Extrakt wurde destilliert, wodurch die genannte Verbindung als Öl (6,6 g), Kp. 100 bis 110°/ 0,08 mm, erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Methanol/0,88 Ammoniak 80:1, Rf 0,3.

Herstellungsbeispiel 8

2-[3-(4-Formylphenoxy)-propyl]-l H-isoindol-1,3-dion

4-Hydroxybenzaldehyd (24,4 g) und Natriumhydrid (4,8 g)

in trockenem Dimethylformamid (400 ml) wurden 3 h bei Zimmertemperatur gerührt. N-(3-Brompropyl)-phthalimid (55,0 g) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde weitere 5 h gerührt. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen und der resultierende, weisse Feststoff wurde aus einem Gemisch aus Dichlormethan und Cyclohexan umkristallisiert, wodurch die genannte Verbindung (42,2 g), Fp. 120 bis 121°, erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Äthylacetat, Rf 0,7.

Herstellungsbeispiel 9

3-[3-({[(Cyanimino)-( 1 -methyl-2-(phenylmethylen)-hydra-zino]}-methyl)-amino]-propoxy}-N,N,N-trimethylbenzol-methaniumjodid

3-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethylbenzolmethanamin (2,2 g) und N-Cyano-l-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximidothiosäure-methylester (2,52 g) wurden 2 h miteinander auf 100° erhitzt, wodurch ein rotes Öl erhalten wurde, das in Aceton aufgelöst und mit Methyljodid (1,7 g) bei Raumtemperatur behandelt wurde. Nach 2 h wurde-das Lösungsmittel entfernt, wodurch die genannte Verbindung als weisser Feststoff erhalten wurde, der mit

Äther (5,58 g) gewaschen wurde. TLC Aluminiumoxid, wäss-riges Ammoniak (1,4%), Rf 0,45. NMR (DMSO de) 1,7 T (1H); 1,9 S (IH); 1,9-2,2 S (2H); 2,5-2,65 M (4H); 2,7-2,9 M (3H); 5,37 S (2H); 5,8 T(2H); 6,15 Q (2H); 6,45 S (3H); 6,83 S (9H); 7,80 m (2H).

Herstellungsbeispiel 10

3-{3-[(3-Amino-1 -methyl-1 H-1,2,4-triazol-5-yl)-amino]-propoxy}-N,N,N-trimethylbenzolmethaniumjodid

Methyljodid (1,9 g) und l-Methyl-N5-(3-{3-[(dimethyl-amino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-l H-l ,2,4-triazol-3,5-diamin (3,9 g) in Acetonitril wurden 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde 15 min auf 100° erhitzt, wodurch die genannte Verbindung als gelber Feststoff erhalten wurde, der gesammelt und mit Acetonitril gewaschen wurde; (4,6 g), Fp. 178 bis 179°.

Herstellungsbeispiel 11

Nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 5 lieferten (1) A (10 g) und 4-Hydroxypiperidin (6,54 g) die Verbindung 3-{3-[l-(4-Hydroxypiperidinyl)-methyl]-phenoxy}-propan-amin (3,6 g), Kp. 180°/0,1 mm. TLC Kieselsäure; Äthyl-acetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25:8:15:2, Rf 0,2.

(2) A (16,34 g) und Diäthylamin (15 ml) die Verbindung 3-(3-Aminopropoxy)-N,N-diäthylbenzol-methanamin (2,63 g), Kp. 130°/0,1 mm; TLC Kieselsäure; Äthylacetat: Wasser: IsopropanohO,88 Ammoniak 25:8:15:2, RfO,4.

Herstellungsbeispiel 12

1 -Methyl-N5-(3-hydroxypropyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

N'-Cyano-N-[l-(3-hydroxypropyl)]-N"-[(phenyl-methylen)-amino]-N"-methylguanidin

Eine Lösung aus 3-Aminopropanol (3 g) und N-Cyano-1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximidothiosäure-methylester (9,8 g) in Aceton (50 ml) wurde 6 h lang am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert, wodurch die genannte Verbindung als weisser Feststoff (3,9 g), Fp. 126 bis 127°, erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Äthylacetat, Rf 0,35.

1 -Methyl-N5-(3-hydroxypropyl)-1 H-l ,2,4-triazol-3,5-diamin

Eine Lösung aus N'-Cyano-N-[l-(3-hydroxypropyl)]-N"-[(phenylmethylen)-amino]-N"-methylguanidin (3,9 g) und 2N Salzsäure (20 ml) in Aceton (100 ml) wurde 18 h bei 25° gerührt. Natriumcarbonat wurde zugesetzt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert, wodurch die genannte Verbindung als weisser Feststoff (2,2 g), Fp. 139 bis 140°, erhalten wurde: TLC Kieselsäure; Äthylacetat/Isopropanol/Wasser/0,88 Ammoniak25:8:15:2, RfO,5.

Beispiel 1

l-Methyl-N5-(3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

N'-Cyano-N-(3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy} propyl)-carbamimidothiosäure, Methylester

Ein Gemisch aus 3-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethyl-benzol-methanamin (5 g) und Cyanocarbonimidodithio-säure-dimethylester (3,5 g) in Äther wurde 3 h bei 25° gerührt. Das Produkt (6,7 g) wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen, Fp. 118 bis 119°.

Gleichermassen wurde aus 3-[3-(l-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-propanamin (10 g) und Cyanocarbonimidodithio-säure-dimethylester (5,84 g) die Verbindung

14

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

N'-Cyano-N-{3-[3-(l-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl}-carbamimidothiosäure-methylester (11,5 g), Fp. 89 bis 90°, erhalten.

l-Methyl-N5-(3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy} propyl)-l H-l ,2,4-triazol-3,5-diamin

N-Cyano-N-(3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy} propyl)-carbamimidothiosäure-methylester (1,5 g) und N-Methylhydrazin (1,2 g) in Dimethylformamid (15 ml) wurden 24 h auf 40°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde mit Äther verrührt, wodurch die genannte Verbindung als weisser Feststoff (1,0 g), Fp. 95 bis 96,5°, erhalten wurde. TLC Silikagel, 0,25 mm Dicke, Methanol:0,880 Ammoniak 80:1, einziger Flecken Rf 0,4.

Beispiel 2

l-Methyl-N5(3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

Ein Gemisch aus N-Cyano-l-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazincarboximidothiosäure-methylester (166 mg) und 3-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethylbenzolmethanamin (104 mg) wurde 3 h auf 45° unter einem verminderten Druck von 20 mmHg erhitzt. Aceton wurde zugesetzt und die resultierende Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure 1 h bei Raumtemperatur behandelt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit Äther gewaschen, mit überschüssigem Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Das Eindampfen der Äthylacetatextrakte lieferte ein Öl, das aus Äthylacetat/Leichtpetroleum (Kp. 60-80°) kristallisierte, wodurch die genannte Verbindung in Form farbloser Kristalle, Fp. 95 bis 96,5° (87 mg), erhalten wurde. TLC Silikagel, 0,25 mm Dicke, Methanol:0,88 Ammoniak 80:1, einziger Flecken Rf 0,4.

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus dem entsprechenden Diamin und dem entsprechenden N-Cyano-l-alkyl-2-(phenylmethylen)-hydrazincarboximi-dothiosäuremethylester (A) hergestellt:

(2) Diamin(l g) und A (1,05 g) lieferten l-Methyl-N5-(3-{4-[2-(dimethylamino)-äthyl]-phenoxy}-propyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,47 g), Fp. 125 bis 126°. TLC Kieselsäure; Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25:8:15:2, RfO,56.

(3) Diamin (0,5 g) und A (0,5 g) lieferten l-Äthyl-N5-{3-[3-(1 -piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl}-l H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,48 g), Fp. 116,5 bis 118°C. TLC Kieselsäure; Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25:8:15:2, Rf0,6.

Beispiel 3

l-Methyl-N5-(3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

N-Cyano-1 -methylhydrazincarboximidothiosäure-methyl-ester

Ein Gemisch aus Methylhydrazin (0,48 ml) und Cyanocar-bonimidodithiosäure-dimethylester ( 1,3 g) in Acetonitril wurde 16 h bei 25°C gerührt. Die resultierende Lösung wurde zu einem Gummi eingedampft, der aus Acetonitril/Äther kristallisiert wurde, wodurch die genannte Verbindung in Form farbloser Körner (210 mg), Fp. 69 bis 71°, erhalten wurde. TLC Silikagel, 0,25 mm Dicke, Methanol, einziger Flecken RfO,7.

l-Methyl-N5(3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-1 H-l ,2,4-triazol-3,5-diamin

Ein Gemisch aus N-Cyano-l-methylhydrazincarboximi-dothiosäure-methylester (200 mg) und 3-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethyIbenzolmethanamin (289 mg) wurde 4 h auf 40° unter einem verminderten Druck von 20 mmHg erhitzt. Das

647767

Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Äther verrührt und der resultierende Feststoff wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wodurch die genannte Verbindung in Form farbloser Kristalle (246 mg), Fp. 95 bis 96,5°, erhalten wurde. TLC Silikagel, 0,25 mm Dicke, Methanol:0,880 Ammoniak 80:1, einziger Flecken Rf 0,4.

Beispiel 4

l-Methyl-N5-[2-({[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl}-thio)äthyl]-lH-l,2,4-triazol-3,5-diaminoxalat

N'-Cyano-N-[2-({[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]~ methyl}-thio)-äthyl]-N"-[(phenylmethyIen)-amino]-N"-me-thylguanidin

Ein Gemisch aus N-Cyano-1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazincarboximidothiosäure-methylester (4,64 g) und 2-({[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl}-thio)-äthanamin (4,28 g) wurde 3 h auf 40° unter einem verminderten Druck von 20 mmHg erhitzt. Der resultierende Feststoff wurde aus Äthylacetat/Leichtpetroleum (Kp. 60-80°) kristallisiert, wodurch die genannte Verbindung (7,96 g) in Form weisser, faserartiger Kristalle, Fp. 94 bis 97°, erhalten wurde. TLC Silikagel, 0,25 mm Dicke, Methanol:0,88 Ammoniak 80:1, einziger Flecken Rf 0,7.

l-Methyl-N5-[2-({[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl}-thio)-äthyl]-1 H-1,2,4-triazoI-3,5-diamin-oxalat

Eine Lösung aus N'-Cyano-N-[2-({[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl}-thio)-äthyl]-N"-[(phenylmethy-len)-amino]-N"-methylguanidin (3,98 g) in Aceton wird 1 h bei Raumtemperatur mit verdünnter Salzsäure behandelt. Das entstehende Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, von Aceton freigedampft und mit Äther gewaschen. Das wässrige Gemisch wurde mit überschüssigem Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Beim Eindampfen der Äthylacetatextrakte wurde ein Gummi erhalten, der in Äthanol aufgelöst wurde und mit einem Überschuss einer Lösung von Oxalsäure in Äthanol behandelt wurde, wodurch die genannte Verbindung (3,69 g) in Form kleiner, weisser Prismen, Fp. 163 bis 164° (Zers.), erhalten wurde. TLC Silikagel, 0,25 mm Dicke, Methanol:0,88 Ammoniak 80:1, einziger Flecken Rf 0,4.

Beispiel 5

N5-[2-({[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl} thio)-äthyl]-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

N-Cyano-N'-[2-({[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl)-thio)-äthyl]-carbamimidothiosäure-methylester

2-({[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl}-thio)-äthanamin (1,07 g) wurde zu einer Lösung aus Cyanocarbo-nimidodithiosäure-dimethylester (0,73 g) in Äther gegeben und über Nacht gerührt. Der sich bildende, kristalline Feststoff wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wodurch

N-Cyano-N'-[2-({[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-me-thyl}-thio)-äthyl]-carbamimidothiosäure-methylester (1,14 g), Fp. 78 bis 79°, erhalten wurde.

N5-({[5-(Dimethylamino)-methyI-2-furanyl)-methyl]-thio}-äthyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

Hydrazinhydrat (3,5 ml) wurde zu einer Lösung aus N-Cyano-N'-[2-({[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl}-thio)-äthyl]-carbamimidothiosäure-methylester (5,47 g) in Äthanol (40 ml) gegeben. Nach 3tägigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel entfernt. Das restliche Öl wurde aus Wasser kristallisiert, wodurch die genannte Verbindung in Form weisser Nadeln (2,95 g), Fp. 76 bis 78,5°, erhalten wurde.

15

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

647767

16

Beispiel 6

(1)N5-(3-{3-[(Dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-1 H-1,2,4-tri azol-3,5-diamin

N'-Cyano-N-(3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-carbamimidothiosäure-methylester (1,0 g) und s

Hydrazinhydrat (825 mg) wurden 3 Tage in Äthanol bei 25° gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde aus Wasser kristallisiert, wodurch ein weisser Feststoff (870 mg), Fp 92 bis 93°, erhalten wurde.

(2) Gleichermassen wurde aus N'-Cyano-N-{3-[3-(l-pipe- io ridinylmethyl)-phenoxy]-propyl}-carbamimidothiosäure-methylester (14,1 g) und Hydrazinhydrat (10 ml) die Verbindung N3-{3-[3-(l-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl}-l H-l,2,4-triazol-3,5-diamin (10,4 g), Fp. 100 bis 101,5°, erhalten. TLC Kieselsäure; Äthylacetat:Wasser:lsopropanol:0,88 is Ammoniak25:8:15:2, RfO,4.

Beispiel 7

1 -Methyl-N5-{3-[3-( 1 -Pyrrolidinylmethyl)-phenoxy]-propyl}-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin 20

Ein Gemisch aus 3-[3-(l-Pyrrolidinylmethyl)-phenoxy]-propanamin (0,97 g) und N-Cyano-l-methyl-2-(phenylmethy-len)-hydrazin-carboximidothiosäure-methylester (0,97 g)

wurde 8 h bei einem verminderten Druck von 20 mmHg auf 70° erhitzt. Aceton wurde zugegeben und die Lösung wurde 2s 1 h mit Salzsäure bei Raumtemperatur behandelt, mit Äther gewaschen, mit Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Eindampfen der Äthylacetatextrakte lieferte ein dickes Öl, das aus Äthylacetat/Leichtpetroleum (Kp. 60 bis 80°) kristallisiert, wodurch die genannte Verbin- 30 dung als weisser Feststoff (0,2 g), erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Methanol:0,88 Ammoniak 80:1, Rf 0,5, Fp. 95 bis 95,5°.

Die folgenden Verbindungen wurden gleichermassen aus dem entsprechenden Diamin und dem entsprechenden 35 N-Cyano-l-alkyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximi-dothiosäure-methylester (À) hergestellt.

(2) Diamin (1,7 g) und A (2 g) lieferten N5-(3-{3-[(Dimethyl-amino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-1 -äthyl-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,22 g), Fp. 104 bis 105°. TLC Kieselsäure; Me- 40 thanol:0,88 Ammoniak 80:1, Rf0,53.

(3) Diamin (0,25 g) und A (0,23 g) lieferten l-Methyl-N5-[2-({[5-( 1 -pyrrolidinylmethyl)-2-thienyl]-methyl}-thio)-äthyl]-

1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,13 g), Fp. 99,5 bis 104,5°. TLC Kieselsäure; Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammo- 45 niak 25:8:15:2, Rf 0,6.

(4) Diamin (4,9 g) und A (4,33 g) lieferten 1-Methyl-N5-{3-[3-( 1 -hexamethylen-iminylmethyl)-phenoxy]-propyl}-1H-l,2,4-triazol-3,5-diamin (6,82 g), Fp. 106 bis 107°. TLC Kieselsäure; Methanol/0,88 Ammoniak 80:1, Rf 0,5. so

(5) Diamin (0,42 g) und A (0,46 g) lieferten 1-Methyl-N5-{4-[2-(dimethylamino)-methyl-5-thienyl]-butyl}-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,18 g), Kp. 190° (0,05 mm). TLC Kieselsäure; Äthylacetat: Wasser: Isopropanol: 0,88 Ammoniak

25:8:15:2, RfO,5. ss

(6) Diamin (0,8 g) und A (0,8 g) lieferten l-Methyl-N5-[2-({[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyI-2-furanyl]-methyl}-thio)-äthyl]-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin (0,65 g). TLC Kieselsäure; Methanol:0,88 Ammoniak 79:1, Rf 0,4, NMR (CDCb)

4.01 S (IH); 5,40 T(IH); 5,06 breites S (2H); 6,32 S (2H); 60 6,56 Q; 6,60 S und 6,65 S (7H); 7,20 M (2H); 7,76 S (6H);

8.02 S (3 H).

(7) Diamin (1,54 g) und A (1,16 g) lieferten 1-Methyl-N5-({[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methoxy}-propyl)-

1 H-l,2,4-triazol-3,5-diamin (0,52 g). TLC Kieselsäure; Me- 65 thanol:0,88 Ammoniak 79:1, Rf 0,5. NMR (CDCb) 3,75 D (1 H); 3,86 D (1 H); 5,20 T (1 H); 5,58 S (2H); 6,00 breites S (2H); 6,40 T (2H); 6,60 S; 6,62 Q und 6,73 S (7H); 7,76 S (6H);

8,12 M (2H).

(8) Diamin (0,9 g) und A (0,8 g) lieferten 1-Methyl-N5-[2-({[5-(dimethylamino)-methyl-4-( 1 -methy l)-äthyl-2-furanyl]-methyl}-thio)-äthyl]-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,54 g), Fp. 76 bis 78°. TLC Kieselsäure; Methanol:0,88 Ammoniak 79:1, RfO,3.

(9) Diamin (3 g) und A (2,63 g) lieferten l-Methyl-N5-[2-({[3-(l -piperidinylmethyl)-phenyl]-methyl}-thio)-äthyl]-1H-l,2,4-triazol-3,5-diamin (0,78 g), Fp. 92bis 93°. TLC Kieselsäure; Äthylacetat: Wasser: Isopropanol: 0,88 Ammoniak 25:8:15:2, RfO,7.

( 10) 2-({[2-( 1 -Piperidinylmethyl)-5-furanyl]-methyl}-thio)-äthanamin (2,54 g) und A (2,32 g) lieferten l-Methyl-N5-[2-({[2-( 1 -piperidinylmethyl)-5-furanyl]-methyl}-thio)-äthyl]-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin (3,1 g), Kp. 250° (0,08 mm). TLC Kieselsäure; Äthylacetat: Wasser: IsopropanokO,88 Ammoniak 25:8:15:2, RfO,6.

(11) Diamin (0,47 g) und A (0,46 g) lieferten 1-Methyl-N5-(3-{4-[3-(dimethylamino)-propyl]-phenoxy}-propyl)-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin (0,36 g), Fp. 111,5 bis 113,5°. TLC Kieselsäure; Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25:8:15:2, RfO,3.

(12) Diamin (2,3 g) und A (2,04 g) lieferten l-Methyl-N5-(3-{3-[(2,2,2-trifluoräthylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-1H-l,2,4-triazol-3,5-diamin (1,58 g), Fp. 62 bis 64°. TLC Kieselsäure; Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25:8:15:2, RfO,55.

(13) Diamin (1,8 g) und A (1,67 g) lieferten l-Methyl-N5-(3-{3-[(butylmethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,25 g). TLC Kieselsäure; Äthyl-acetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25:8:15:2,

Rf 0,47. NMR (CDCb) 2,77 T, 1H; 3,0-3,33 M, 3H; 5,52 T (1H); 5,6-6,2 breites S (2H); 5,9 T (2H); 6,47 Q (2H); 6,52 S (3H); 6,61 S (2H); 7,63 M (2H); 7,83 S (3H); 7,93 M (2H); 8,3-8,9 M (4H); 9,10 M (3H).

(14) Diamin (2,0 g) und A (1,8 g) lieferten l-Methyl-Ns-{4-[3-( 1 -piperidinylmethyl)-phenoxy]-butyl}-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,67 g), Fp. 82 bis 82,5°. TLC Kieselsäure; Äthyl-acetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25:8:15:2,

Rf 0,42.

(15) Diamin (0,46 g) und A (0,37 g) lieferten 1-Methyl-N5-(2-{[4-brom-5-(dimethylamino)-methyl-2-furanylmethyl]-thio}-äthyl)-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin (0,6 g). NMR (CDCb) 3,75 S (1H); 5,6 T (1H); 6,15 breites S (2H): 6,3 S (2H); 6,53 S (2H); 6,6 S (3H); ca. 6,6 T (2H); 7,2 T (2H); 7,73 S (6H). IR (CHBn) 3480,3380,3430, 1548,1010,840 cm"1.

(16) Diamin (0,5 g) und A (0,46 g) lieferten l-Methyl-N5-[2-({4-methoxymethyl-5-[(dimethylamino)-methyl]-2-furanyl-methyl}-thio)-äthyl]-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin (0,45 g). NMR (CDCb) 3,78 S (1H); 5,73 S (2H); 5,55 T(1 H); 6,15 breites S (2H); 6,15 S (2H); 6,4-6,7 3S T(10H); 7,22 T(2H); 7,77 S (6H); IR (CHBn) 3460,3380,2770,2815,1582,1548, 1075, 840 cm'1.

(17) Diamin (1,8 g) und A (1,74 g) lieferten l-Methyl-N5-[2-({5-[(dimethylamino)-methyl]-2-furanyl}-methoxy)-äthyl]-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin (1,55 g), Fp. (Oxalatsalz) 131 bis 133°. TLC Kieselsäure; Methanol:0,88 Ammoniak, Rf 0,5.

(18) Diamin (1,24 g) und A (1,16 g) lieferten 1-Methyl-N5-{3-[4-( 1 -piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl}-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,26 g), Fp. 104 bis 105°. TLC Kieselsäure; Methanol:0,88 Ammoniak 80:1, Rf 0,5.

Beispiel 8

l-Methyl-N5-{3-[3-(l-pyrrolidinylmethyl)-phenoxy]-propyl}-1 H-l ,2,4-triazol-3,5-diamin

N' -Cyano-N-{3-[3-( 1 -pyrrolidinylmethyl)-phenoxy]-propyl}-carbamimidothiosäure-methylester

Eine Lösung aus N-Cyano-carbonimidodithiosäure-

17

647 767

dimethylester (5 g) in Äthylacetat (50 ml) wurde zu einer Lösung aus 3-[3-(l-Pyrrolidinylmethyl)-phenoxy]-propan-amin in Äthylacetat (60 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, wodurch die genannte Verbindung als grauweisser Feststoff, Fp. 107 bis s 108,5° (7,45 g), erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Äthyl-acetat/Isopropanol/Wasser/0,88 Ammoniak 25:15:8:2, einziger Flecken Rf 0,7.

1 -Methyl-N5-{3-[3-( 1 -pyrrolidinylmethyl)-phenoxy]- io propyl}-! H-l ,2,4-triazol-3,5-diamin

Methylhydrazin (6,9 g) und trockenes Dimethylformamid (10,95 g) wurden 1 h in Toluol am Rückfluss erhitzt. Sodann wurde N'-Cyano-N-{3-[3-(l-pyrrolidinylmethyl)-phenoxy]-propyI}-carbamimidothiosäure-methyIester (10 g) zugesetzt, is und das Gemisch wurde 5 h am Rückfluss erwärmt. Eindampfen des Lösungsmittels ergab die genannte Verbindung als gelbes Öl, die in Äthanol in das Fumaratsalz umgewandelt wurde. Die genannte Verbindung wurde als freie Base mit wässngem Natriumcarbonat regeneriert und in Äthylacetat 20 extrahiert. Beim Eindampfen des Lösungsmittels und Verrühren des Rückstands mit Leichtpetroleum (Kp. 60-80°)

wurde die genannte Verbindung als weisser Feststoff (3,4 g), Fp. 95 bis 95,5°, erhalten. TLC Kieselsäure; Methanol:0,88 Ammoniak 80:1, einziger Flecken Rf 0,5. 2s

Beispiel 9

l-Methyl-N3-dimethyl-N5-(3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

1 -Methyl-N5-(3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}- 30 propyl)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,1g) wurde portionsweise bei 5° zu 98%iger Ameisensäure (0,85 ml) gegeben.

Sodann wurde eine Formaldehydlösung (37%ig) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde auf 100° erhitzt. Nach 12 h wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Kaliumcarbonat 35 basisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Destillation des organischen Extraktes lieferte die genannte Verbindung als farbloses Öl (1,03 g), Kp. 180° (0,03 mm). TLC Kieselsäure; Äthylacetat: Isopropanol: Wasser:0,88 Ammoniak 25:15:8:2, RfO,54. 40

Gleichermassen wurde aus l-Methyl-N5-{3-[3-(l-piperidi-nylmethyl)-phenoxy]-propyl)-l H-l,2,4-tri azol-3,5-diamin (1,0 g) die Verbindung 1 -Methyl-N3-dimethyl-N5-{3-[3-(l-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl}-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,99 g), Kp. 223°/0,04 mm, erhalten. TLC Kiesel- 45 säure; Methanol:0,88 Ammoniak 80:1, Rf 0,55.

Beispiel 10

(1)1 -Methyl-N3-phenylmethylen-N5-(3-{3-[(dimethyl-amino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-lH-l,2,4-triazol-3,5- 50 diamin

Ein Gemisch aus l-Methyl-N5-(3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (6,08 g) und Benzaldehyd (2,4 g) in trockenem Benzol wurde in einer Dean-Stark-Vorrichtung 12 h am Rückfluss erhitzt, ss Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselsäure unter Verwendung von Methanol gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl (7,4 g) erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Methanol: Ammoniak 80:1, Rf0,43. NMR (CDCb) 0,85 S (IH); eo 2,05 M (2H); 2,5-3,0 M (4H); 3,0-3,3 M (3H); 5,35 T(1H); 5,88 T(2H); 6,39 Q (2H); 6,42 S (3H); 6,62 S (2H); 7,77 S (6H); 7,83 M (2H).

Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise aus dem entsprechenden Aldehyd und l-Methyl-N5-(3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-1 H-1,2,4-triazoi-3,5-diamin (A) erhalten.

65

(2) 3-Pyridincarboxaldehyd (0,4 g) und Ä (1,0 g) lieferten l-Methyl-N3-(3-pyridinylmethylen)-N5-(3-{3-[(dimethyl-amino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,23 g), Fp. 92 bis 93°. TLC Kieselsäure; Methanol: Ammoniak 80:1, Rf 0,4.

(3) 4-Pyridincarboxaldehyd (0,4 g) und A (1,0 g) lieferten l-Methyl-N3-(4-pyridinylmethylen)-N5-(3-{3-[(dimethyl-amino)-methyI]-phenoxy}-propyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,12 g), Fp. 127 bis 128°. TLC Kieselsäure; Methanol/Ammoniak 80:1, Rf 0,4.

Beispiel 11

(1) l-Methyl-N3-phenylmethyl-N5-(3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-l H-l,2,4-triazol-3,5-diamin

Ein Gemisch aus l-Methyl-N3-phenylmethylen-N5-(3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (2,0 g) und Natriumborhydrid (0,95 g) in Methanol wurde 12 h bei 25° gerührt. Das Gemisch wurde auf Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Salzwasser gewaschen und destilliert, wodurch die genannte Verbindung als schwachgelbes Öl (1,4 g), Kp. 180° (0,04 mm), erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Methanol: Ammoniak 80:1, Rf 0,7.

Gleichermassen wurden die folgenden Verbindungen aus dem entsprechenden Imin und Natriumborhydrid erhalten.

(2) Das 3-Pyridinylimin von Beispiel 10 (2) (0,56 g) und Natriumborhydrid (0,075 g) lieferten l-Methyl-N3-(3-pyridi-nylmethyl)-N5-(3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin (0,43 g). TLC Kieselsäure; Methanol: Ammoniak 80:1, Rf 0,4. NMR (CDCb) 1,41 D(1H); 1,58 DD(1H); 2,30 DD (1H); 2,8 M (2H); 3-3,4 M (3H); 5,55 M (IH); 5,61 S (2H); 5,92 T(2H); 6,49 M (2H); 6,6 S (5H); 7,33 M (1H); 7,76 S (6H); 7,6-8,2 M (2H).

(3) Das 4-Pyridinylimin von Beispiel 10 (3) (0,5 g) und Natriumborhydrid (0,075 g) lieferten l-Methyl-N3-4-(pyridi-nylmethyl)-N5-(3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin (0,4 g), Fp. 110 bis 111°, TLC Kieselsäure; Methanol: Ammoniak 80:1, Rf 0,4.

Beispiel 12

l-Methyl-N5-(3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenyl-amino}-propyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

3-[(3-Aminopropyl)-amino]-N,N-dimethylbenzamid

Ein Gemisch aus 3-Amino-N,N-dimethylbenzamid (15,4 g) und N-(3-Brompropyl)-phthaIimid (12 g) in trok-kenem Xylol wurde 12 h am Rückfluss erhitzt. Der gebildete Niederschlag wurde in Methanol aufgelöst und mit Äthylacetat versetzt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und die organische Phase wurde zu einem rohen Öl (15 g) eingedampft, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Das Öl und Hydrazinhydrat (5,55 g) wurden 2 h in Äthanol am Rückfluss erhitzt und dann auf 25° abgekühlt. Es bildete sich ein fester Niederschlag, der abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wodurch die genannte Verbindung (2,2 g), Kp. 170 bis 175° (0,01 mm), erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Methanol: Ammoniak 80:1, Rf 0,2.

3-({3-[(3-Amino-1 -methyl-1 H-1,2,4-triazol-5-yl)-amino]-propyl}-amino)-N,N-dimethylbenzamid

3-[(3-Aminopropyl)-amino]-N,N-dimethylbenzamid (0,8 g) und N-Cyano-l-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximidothiosäure-methylester (0,84 g) wurden zusammen bei vermindertem Druck von 14 mmHg während 4 h bei 100°C erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde in Aceton aufgelöst, mit 1N Salzsäure (2 ml) behandelt und 0,5 h auf 60° erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Kali-

647767

umcarbonat basisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Beim Eindampfen der organischen Extrakte erhielt man ein viskoses Öl, das mit Äther verrührt wurde, wodurch die genannte Verbindung (0,49 g) erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Methanol:Ammoniak 80:1, Rf 0,63. NMR (CDCb) 2,9 M (IH); 3,2-3,7 M (3H); 5,28 T(1H); 6,12 S (2H); 6,7 S (3H); 7,0 S (6H); 6,4-7,4 M (5H); 8,23 T (2H).

l-Methyl-N5-(3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenyl-amino}-propyl)-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin

Ein Gemisch aus 3-({3-[(Amino-l-methyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl)-amino]-propyl}-amino)-dimethylbenzamid (0,47 g) und Lithiumaluminiumhydrid (0,15 g) in trockenem Tetrahydrofuran wurde 12 h bei 25° gerührt. Wasser wird zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselsäure unter Verwendung von Methanol gereinigt, wodurch die genannte Verbindung als lohfarbener Feststoff (0,07 g), Fp. 101 bis 102°, erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Methanol: Ammoniak 80:1, Rf 0,53.

Beispiel 13

l-Methyl-N5-{3-[3-(l-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl}-l H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

3-[3-(l-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-propanamin (2,48 g) und N-Cyano-1 -methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carbo-ximidothiosäure-methylester (2,32 g) wurden unter Wasser-Pumpe-Vakuum 4 h auf 70° erhitzt. Aceton wurde zugegeben und die Lösung wurde 1 h mit verdünnter Salzsäure behandelt, mit Äther gewaschen, basisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Eindampfen der Äthylacetatextrakte lieferte ein Öl, das aus Toluol/Äther kristallisierte, wodurch man die genannte Verbindung als weissen Feststoff (0,98 g), Fp. 94 bis 95°, erhielt. TLC Kieselsäure; Methanol/0,88 Ammoniak 80:1, Rf 0,5.

Beispiel 14

l-Methyl-N5(3-{3-[l-(l,2,3,6-tetrahydropyridinyl)-methyl]-phenoxyj-propyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

Eine Lösung aus N'-Cyano-N-{3-[3-(l,3-dioxolan-2-yl)-phenoxy]-propyl}-l-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximidamid (2,62 g) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde 0,5 h mit 2N Salzsäure (5 ml) bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 1,2,3,6-Tetrahydropyridin (9 ml) behandelt und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Natriumborhydrid (1,5 g) behandelt, 18 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Äthylacetat verdünnt, filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Das resultierende Öl wurde zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselsäure unter Verwendung von Methanol gereinigt. Eindampfen der Eluate lieferte die genannte Verbindung, die aus einem Gemisch aus Benzol und Cyclohexan umkristallisiert wurde, (1,26 g), Fp. 102 bis 103°. TLC Kieselsäure; Methanol/Ammoniak 80:1, Rf 0,6.

Beispiel 15

Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen aus N' -Cyano-N-{3-[3-(l ,3-dioxolan-2-yl)-phenoxy]-propyl}-1 -methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazincarboximidamid (A) und dem entsprechenden Amin hergestellt.

(2) A (3,00 g) und 4-Methylpiperidin (10 ml) lieferten l-Methyl-N5-{3-[l-(4-methylpiperidinyl)-methyl]-phenoxy}-propyl)-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin (1,67 g), Fp. 133 bis 134°. TLC Kieselsäure; Methanol: Ammoniak 80:1, Rf 0,7.

(3) A (2,70 g) und Cyclohexylamin (10 ml) lieferten l-Methyl-N5-(3-{3-[(cyclohexylamino)-methyl]-phenoxy}-

propyl)-l H-l,2,4-triazol-3,5-diamin (1,03 g), Fp. 102 bis 103°. TLC Kieselsäure; Methanol:Ammoniak 80:1, Rf 0,7.

(4) A (3,12 g) und Heptamethylenimin (10 g) lieferten

1 -Methyl-N5-(3-{3-[(l -heptamethyleniminyl)-methyl]-phe-noxy}-propyl)-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin (0,63 g), Fp. 71 bis 73°. TLC Kieselsäure; Methanol: Ammoniak 80:1, Rf 0,6.

(5) A (1,74 g) und Allylamin (10 ml) lieferten 1-Methyl-N5-(3-{3-[(2-propenyl-l -amino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,47 g), Fp. 71 bis 72°. TLC Kieselsäure; Methanol: Ammoniak 80:1, Rf 0,6.

(6) A (2,42 g) und Benzylamin (10 ml) lieferten 1-Methyl-N5-[3-(3-{[(phenylmethyl)-amino]-methyl}-phenoxy)-propyl]-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin (1,44 g), Fp. 90 bis 91°. TLC Kieselsäure; Methanol: Ammoniak 80:1, Rf 0,8.

(7) A ( 3,43 g) und n-Propylamin (10 ml) lieferten l-Methyl-N5-(3-{3-[(l-propylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin (0,2 g), Fp. 79 bis 81°. TLC Kieselsäure; Äthylacetat: Isopropanol:Wasser:0,88 Ammoniak 25:15:8:2, RfO,7.

(8) A (3,2 g) und Morpholin (10 ml) lieferten 1-Methyl-N5-{3-[3-(4-morpholinylmethyl)-phenoxy]-propyl}-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,74 g), Fp. (Hydrochloridsalz) 55° (erweicht). TLC Kieselsäure; Äthylacetat/Wasser/Isopro-panol/0,88 Ammoniak 25:8:15:2, Rf0,48.

(9) A (2,2 g) und 2,6-Dimethylmorpholin (10 ml) lieferten l-Methyl-N5-(3-{3-[4-(2,6-dimethylmorpholinyl)-methyl]-phenoxy}-propyl)-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin(0,3 g), Fp. (Hydrochloridsalz) 60° (erweicht). TLC Kieselsäure; Äthyl-acetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25:8:15:2, Rf0,5.

(10) A (3,2 g) und N,N-Dimethyläthylendiamin (5,5 ml) lieferten 1 -Methyl-N5-{3-[3-({[(2-dimethylamino)-äthyl]-amino}-methyl)-phenoxy]-propyl}-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin (1,1 g), Kp. 250°/0,04 mm. TLC Kieselsäure; Äthyl-acetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25:8:15:2, RfO,3.

(11) A (1,98 g) und Heptylamin (15 ml) lieferten 1-Methyl-N5-(3-{3-[(heptylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-1H-

1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,21 g), Fp. 64 bis 65°. TLC Kieselsäure; Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25:8:15:2, RfO,5.

(12) A (2,47 g) und Isobutylamin (10 ml) lieferten l-Methyl-N5-(3-{3-[(2-methylpropylamino)-methyl]-phe-noxy}-propyl)-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin (1,23 g), Fp. 89 bis 90°. TLC Kieselsäure; Methanol/0,88 Ammoniak 80/1, Rf 0,6.

(13) A (2,0 g) und 2-Methoxyäthanamin (20 ml) lieferten l-Methyl-N5-[3-(3-{[(2-methoxyäthyl)-amino]-methyl}-phe-noxy)-propyl]-l H-l,2,4-triazol-3,5-diamin (0,5 g), Fp. 61 bis 62,5°. TLC Kieselsäure; Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/ 0,88 Ammoniak 25:8:15:2, Rf0,58.

(14) A (4,4 g) und n-Butylamin (20 ml) lieferten 1-Methyl-N5-(3-{3-[(butylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,3 g), Fp. 99,5 bis 101°. TLC Kieselsäure; Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25:8:15:2, RfO,45.

Beispiel 16

(1) l-Methyl-N3-diäthyl-N5-(3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin l-Methyl-N5-(3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-l H-l,2,4-triazol-3,5-diamin (1,0 g) und Acetaldehyd (10 ml) wurden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Äthanol über 10% Palladium-auf-Aktivkohle hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde destilliert, wodurch das Produkt als schwachgelbes Öl (0,95 g), Kp. 190° (6 x 10"2 mm) erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Methanol:0,88 Ammoniak 80:1, Rf 0,58.

18

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

<60

65

Gìeichermassen wurde aus l-Methyl-N5-(3-{3-[(dimethyl-amino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-1 H-l ,2,4-triazol-3,5-diamin (0,5 g) und Propionaldehyd (3 ml) die Verbindung l-Methyl-N3-dipropyl-N5-(3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-lH-l,2,4-triazoI-3,5-diamin (0,5 g), Kp. 200°/0,06 mm, erhalten, TLC Kieselsäure; Methanol/0,88 Ammoniak 80:1, Rf 0,53.

Beispiel 17

(1) l-Methyl-N5-(3-{3-[2-(dimethylamino)-äthyl]-phenoxy}-propyl)-1 H-l ,2,4-triazol-3,5-diamin

3-[3-(Aminopropoxy)]-N,N-dimethylbenzoläthanamin (0,36 g) und N-Cyano-l-methyl-2-(phenylmethylen)-hydra-zincarboximidothiosäure-methylester (0,37 g) wurden 4 h in Toluol am Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure (5 ml) während 1 h behandelt, mit Äthylacetat gewaschen, basisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde eingedampft, wodurch die genannte Verbindung als weisser Feststoff (0,11 g) nach der Umkristallisation aus Toluol erhalten wurde, Fp. 81 bis 82°. TLC Kieselsäure; Äthyl-acetat/Isopropanol/Wasser/0,88 Ammoniak 25:15:8:2, Rf 0,35.

Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen aus dem entsprechenden Diamin und dem geeigneten N-Cyano-l-alkyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximi-dothiosäure-methylester (A) erhalten.

(2) Diamin (0,6 g) und A (0,55 g) lieferten l-Methyl-N5-[2-({[4-methyl-5-( 1 -pyrrolidinylmethy l)-2-furanyl]-methyl}-thio)-äthyl]-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin (0,45 g). NMR (CDCb) 4,03 S (1H); 6,38 S (2H); 6,52 S (2H); 6,6 S + T (5H); 7,30 T (2H); 7,52 M (4H); 8,10 S (3 H); 8,31 M (4H);

Analyse: für CisHzóNóOS

Ber.: C 54,83%; H 7,48%; N 23,98%

Gef.: C 54,95%; H 7,85%; N 23,89%.

(3) Diamin (0,82 g) und A (0,81 g) lieferten l-Methyl-N5-(2-{3-[2-(dimethylamino)-äthyl]-phenoxy}-äthyl)-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin (0,22 g), Fp. 72°. TLC Kieselsäure; Methanol/0,88 Ammoniak 80:1, Rf 0,3.

Beispiel 18

l-Methyl-N3-äthyl-N5-(3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-l H-l,2,4-triazol-3,5-diamin

N-{5-[(3-{3-[(Dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-amino]-1 -methyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl}-acetamid

Ein Gemisch aus l-Methyl-N5-(3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (1,0 g), Essigsäureanhydrid (0,35 g) und Pyridin (50 ml)

wurde 12 h bei 25° gerührt. Das Pyridin wurde entfernt und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die organische Lösung wurde mit wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen und eingedampft, wodurch die genannte Verbindung als schwachgelbes Öl (1,1 g) erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Methanol/0,88 Ammoniak 80:1, RfO,49. NMR (CDCb) 1,42 breites S (IH); 2,81 M (IH); 3-3,4 M (3H); 5,34T(IH); 5,98 T (2H); 6,52 S (3H); 6,65 S (2H); 6,5 M (2H); 7,8 S (6H); 7,5-8,1 M (2H); 7,9 S (3 H).

l-Methyl-N3-äthyl-N5-(3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-l H-l, 2,4-triazol-3,5-diamin

Ein Gemisch aus N-{5-[(3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-aminoj-1 -methyl-1 H-l ,2,4-triazol-3-yl}-acetamid (1,1g), Lithiumaluminiumhydrid (0,15 g) und

647767

Tetrahydrofuran (20 ml) wurde 12 h unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser (5 ml) abgeschreckt, filtriert und das Filtrat wurde destilliert, wodurch man die genannte Verbindung als schwachgelbes Öl (0,6 g), Kp. 220°/0,06 mm, erhielt. TLC Kieselsäure; Methanol/0,88 Ammoniak 80:1, Rf 0,54.

Beispiel 19

l-Methyl-N3-methyl-N5-(3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-l H-l ,2,4-triazol-3,5-diamin

5-[(3-{3-[(Dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-ami-no]-1 -methyl-1 H-1,2,4-triazol-3-carbaminsäure-äthylester

Ein Gemisch aus l-Methyl-N5-(3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-l H-l,2,4-triazol-3,5-diamin (2,0 g), Äthylchlorformiat (0,72 g) und Dimethylformamid (30 ml) wurde 12 h bei 25° gerührt. Die Suspension wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden verdampft, wobei die genannte Verbindung als schwachgelbes Öl (2,1 g) zurückblieb. TLC Kieselsäure; Methanol/0,88 Ammoniak 80:1, Rf 0,61. NMR (D2O) 2,52 T (1H); 2,8-3 M (3H); 5,42 S (2H); 5,6-6 M (6H); 6,48 T (2H); 6,5 S (3H); 7,09 S (6H); 7,88 M (2H); 8,67 T (3H).

l-Methyl-N3-methyl-N5-(3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

Ein Gemisch aus 5-[(3-{3-[(Dimethylamino)-methyl]-phe-noxy}-propyl)-amino]-1 -methyl-1 H-1,2,4-triazol-3-carba-minsäure-äthylester(0,35 g), Lithiumaluminiumhydrid (0,13 g) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 48 h am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser (0,5 ml) abgeschreckt, filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselsäure mit Methanol als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch die genannte Verbindung als schwachgelbes Öl (0,1 g) erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Methanol/0,88 Ammoniak 80:1, Rf 0,43. NMR (CDCb) 2,78 T (1H); 3,0-3,3 M (3H); 5,47 T (IH); 5,95 T + breites S (3H); 6,50 Q (2H); 6,6 S (5H); 7,17 T(3H); 7,78 S (6H); 7,93 M(2H).

Beispiel 20

(1) l-(2-Hydroxyäthyl)-N5-(3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin

Ein Gemisch aus N-Cyanocarbonimidodithiosäure-dime-thylester (2,92 g) und 2-Hydroxyäthylhydrazin (1,52 g) in Acetonitril (50 ml) wurde 12 h bei 25° gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei 25° entfernt, wodurch ein schwachgelbes Öl (3,4 g) erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Das Öl (3,4 g) und Benzaldehyd (2,12 g) wurden 2 h bei 30° gerührt und das resultierende Gemisch wurde mit Äther verrührt, wobei ein Feststoff (4,15 g) zurückblieb, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Der Feststoff (2,0 g) wurde mit 3-(Aminopropoxy)-N,N-dimethylbenzolmethanamin (1,59 g) bei 60° im Wasser-Pumpen-Vakuum während 3 h erhitzt, wodurch ein teerartiger Rückstand erhalten wurde, der mit Äther gewaschen und mit Äthylacetat extrahiert wurde. Der Äthylacetatextrakt wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Aceton (50 ml) aufgelöst. 2N Salzsäure wurde zugesetzt und die Lösung wurde 1 h bei 25° gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde zwischen Wasser (25 ml) und Äthylacetat (25 ml) aufgeteilt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit 2N Natriumhydroxid behandelt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch die genannte Verbindung als

19

s

10

15

I

20 :

1

25

30

35

40

45

50

55

60

65

647 767

20

weisser, kristalliner Feststoff (0,14 g), Fp. 105 bis 106°, erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Methanol/0,88 Ammoniak 80:1, RfO,36.

(2) In ähnlicher Weise wurde aus 3-[3-(l-Piperidinyl-methyl)-phenoxy]-propylamin (1,7 g) die Verbindung l-(2-Hydroxy-äthyl)-N5-{3-[3-(l-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl}-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin (0,1 g), Fp. 90bis 91°, erhalten. TLC Kieselsäure; Methanol:0,88 Ammoniak 80:1, RfO,37.

Beispiel 21

l-Methyl-N5-{3-[3-(l-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl}-l H-l ,2,4-triazol-3,5-diamin, Salz mit Bernsteinsäure (2:1), Hydrat

Eine Lösung von l-Methyl-Ns-{3-[3-(l-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl}-l H-l,2,4-triazol-3,5-diamin (34 g) in Äthylacetat (85 ml) wurde zu einer Lösung aus Bernsteinsäure (5,9 g)in siedendem Äthanol (80 ml) gegeben. Das Gemisch wurde abgekühlt, 1 h bei Raumtemperatur gerührt und filtriert, wodurch die genannte Verbindung als weisser, kristalliner Feststoff (33,1 g), Fp. 118 bis 121°, erhalten wurde. UV-Werte: E1 in Wasser bei 267 nm = 46,2.

Beispiel 22

l-Methyl-N3-(5-Hydroxypentyl)-N5-(3-{3-[(dimethyl-amino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin l-Methyl-N5-(3-{3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-1 H-l,2,4-triazol-3,5-diamin (1,0 g) und 5-Hydroxy-pentanal (1,9 ml) wurden 5 h in Äthanol (30 ml) am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf 5° abgekühlt und mit Natriumborhydrid (0,76 g) behandelt. Die resultierende Suspension wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser behandelt und im Vakuum eingeengt. Die wässrige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert und die organischen Extrakte wurden destilliert, wodurch die genannte Verbindung als schwachgelbes Öl (0,47 g), Kp. 250°/0,5 mm, erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Äthylacetat: Isopropanol: Wasser:0,88 Ammoniak 25:15:8:2, Rf0,6.

Beispiel 23

l-Methyl-N5-{3-[3-(l-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl}-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

Eine Lösung aus 3-{3-[(3-Amino-1 -methyl-1 H-1,2,4-triazol-5-yl)-amino]-propoxy}-N,N,N-trimethylbenzolme-thaniumjodid (1 g) und Piperidin (2,14 ml) in Wasser (1 ml) wurde 8 h am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde unter Bildung eines Öls eingedampft, das durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol als Eluierungsmittel gereinigt wurde, wodurch die genannte Verbindung als weisser Feststoff (0,36 g), Fp. 93 bis 94°, erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Methanol/0,88 Ammoniak 80:1, Rf 0,6.

Beispiel 24

Man arbeitete gemäss dem Verfahren von Beispiel 7:

(1) Diamin (2,0 g) und A (1,96 g) lieferten l-Methyl-N5-(3-{3-[(diäthylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,25 g), Fp. 68 bis 69°. TLC Kieselsäure; Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25:8:15:2, Rf0,7.

(2) Diamin (0,23 g) und A (0,23 g) lieferten l-Methyl-N5-(3-{3-[3-(dimethylamino)-propyl]-phenoxy}-propyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,12 g), Fp. 64 bis 65,5°. TLC Kieselsäure;

Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25:8:15:2, RfO,3.

Beispiel 25

Man arbeitet gemäss dem Verfahren von Beispiel 14:

(1) A (1,92 g) und 0,88 Ammoniak (10 ml) lieferten s 1 -Methyl-N5-{3-[3-(aminomethyl)-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,15 g). TLC Kieselsäure; Methanol/0,88 Ammoniak 80:1, Rf 0,5. NMR (d4 MeOH) 2,77 T (1H); 3,0-3,3 M (3H); 5,95 T (2H); 6,30 S (2H); 6,57 Q (2H); 6,65 S (3H); 7,95 M (2H).

io (2) A (2,5 g) und Propargylamin (5 ml) lieferten 1-Methyl-N5-(3-{3-[(2-propinylamino)-methyl]-phenoxy}-propyl)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (0,43 g). NMR (CDCb) 2,72 T(1H); 3,0-3,3 M (3 H); 5,41 T (1 H); 5,90 T (2H); 5,97 breit: S (2H); 6,15 S (2H); 6,48 Q (2H); 6,58 D (2H); 6,60 S (3 H); 7,72 T 15 (1H); 7,92 M (2H); TLC Kieselsäure; Äthylacetat/Wasser/ Isopropanol/0,88 Ammoniak 25:8:15:2, Rf 0,67.

Beispiel 26

l-Methyl-Ns-(3-{3-[l-(4-hydroxypiperidinyl)-methyl]~ 20 phenoxy}-propyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

Man arbeitete nach dem Verfahren gemäss Beispiel 17. Das geeignete Diamin (1,0 g) und A (0,23 g) lieferten die genannte Verbindung (0,3 g), Fp. (Hydrochloridsalz) 148° (Zers.). TLC Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25 25:8:15:2, RfO,6.

Beispiel 27

1 -Methyl-N5-{3-[3-( 1 -piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl}-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin 30 Eine Lösung aus 3-[3-({[(Cyanimino)-[l -methyl-2-(phenyl-methylen)-hydrazino])-methyl]-amino}-propoxy)-N,N,N-tri-methylbenzolmethaniumjodid (1,07 g) und Piperidin (1,7 g) in Wasser (1 ml) wurde 24 h am Rückfluss erhitzt. Das Wasser wurde unter Bildung eines Öls entfernt, das durch 35 Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol/0,88 Ammoniak 80:1 als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Dabei erhielt man die genannte Verbindung als weissen Feststoff (0,2 g), Fp. 94 bis 95°. TLC Kieselsäure; Methanol/0,88 Ammoniak 80:1, Rf 0,6.

40

Beispiel 28

1 -Methyl-N5-{3-[3-( 1 -piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl}-l H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

3-{3-[(l-Methyl-3-amino-1 H-1,2,4-triazol-5-yl)-amino]-45 propoxy}-benzolmethanol, Hydrochlorid.

N' -Cyano-N-{3-[3-( 1,3-dioxolan-2-yl)phenoxy]-propyl}-l-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazincarboximidamid (18,2 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde 30 min bei 30° mit 5N Salzsäure (30 ml) behandelt. Triäthylamin (20 ml) wurde so zugesetzt, gefolgt von Natriumborhydrid (8,0 g). Das entstehende Gemisch wurde 14 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Äthylacetat (150 ml) verdünnt und zu einem roten Öl eingedampft, das in Äthylacetat gelöst, mit Natriumbicarbonatlö-sung gewaschen und eingedampft wurde, wobei ein Öl 55 zurückblieb. Dieses Öl wurde mit ätherischem Chlorwasserstoffbehandelt, wodurch die genannte Verbindung als weisser Feststoff (8 g), Fp. 148 bis 149°, erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25:8:15:2, Rf 0,56.

60

l-Methyl-N5-{3-f3-(brommethyl)-phenoxy]-propyl}-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin, Hydrobromid

Eine Lösung aus 3-{3-[(l-Methyl-3-amino-lH-l,2,4-triazol-5-yl)amino]-propoxy}-benzolmethanol ( 1,9 g) in Me-65 thylenchlorid (25 ml) wurde mit Phosphortribromid (3,27 g) 76 h bei Raumtemperatur behandelt. Das resultierende Öl wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat: Methanol 8:1 als Eluierungsmittel gereinigt,

wodurch die genannte Verbindung als weisser Feststoff (1,7 g) erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25:8:15:2, Rf0,72, Fp. 129 bis 130°.

1 -Methyl-N5-{3-[3-( 1 -piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl}-1 H-1,2,4-triazoI-3,5-diamin

1 -Methyl-N5-{3-[3-(brommethyI)-phenoxy]-propyl}-1H-l,2,4-triazol-3,5-diamin-hydrobromid (0,3 g) wurde in Äthanol (5 ml) aufgelöst und mit Piperidin (0,3 g) bei Raumtemperatur behandelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde mit Äthylacetat verrührt, wodurch die genannte Verbindung als weisser, kristalliner Feststoff (0,22 g) erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Äthylacetat/Wasser/Isopropanol/0,88 Ammoniak 25:8:15:2, Rf 0,5, Fp. 93 bis 94°.

Beispiel 29

N3-{3-[3-( 1 -Piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

{3-[3-(l-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl}-isothio-cyanat.

Eine Lösung aus Schwefelkohlenstoff (3,3 ml) in Aceton (8 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 3-[3-(l-Piperi-dinylmethyl)-phenoxy]-propanamin (12,4 g) in Aceton (30 ml) im Verlauf von 15 min bei einer Temperatur zwischen -5° und -10°C gegeben. Die Lösung wurde auf-14°C abgekühlt und mit Quecksilber(II)-chlorid (13,6 g) in Aceton (30 ml) während 45 min versetzt. Triäthylamin (16 ml) wurde während 15 min bei 0°C zugesetzt und das Gemisch wurde 45 min am Rückfluss erhitzt. Die resultierende Suspension wurde durch Filtration gereinigt, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch die genannte Verbindung (6 g) als bernsteinfarbenes Öl erhalten wurde. TLC Kieselsäure/Methanol, Rf 0,4.

Analyse: für CiôH:2N:OS:

Ber.: C 66,2%; H 7,6%; N 9,6%; S 11,0%

Gef.: C 65,9%; H 7,7%; N 9,6%; S 11,1%

N3-{3-[3-(Piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl}-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

Ein Gemisch aus {3-[3-(l-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl}-isothiocyanat (0,9 g) und Aminoguanidin (0,45 g) wurde 3 h auf 140 bis 160° erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat/Äthanol/0,88 Ammoniak (100:10:1) als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch die genannte Verbindung (0,1 g), Fp. 100 bis 101,5°, erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Äthylacetat/Äthanol/0,88 Ammoniak 10:1:1, Rf 0,3.

Beispiel 30

l-Methyl-N5-(3-{[5-(dimethylamino)-methyl]-2-furanyl}-methoxy)-propyl]-l H-l,2,4-triazol-3,5-diamin

Ein Gemisch aus 5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanme-thanol(0,31 g), l-Methyl-N5-(3-hydroxypropyl)-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin (0,72 g) und Methansulfonsäure (1,2 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde 3 h bei 25° gerührt und dann 8 h am Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Mischung wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt, mit wasserfreiem Kaliumcarbonat behandelt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol als Eluierungsmittel gereinigt, wodurch die genannte Verbindung als gelbes Öl (0,1 g) erhalten wurde. NMR (CDCb) 3,75 D (1H); 3,86 D (1H); 5,20 T(1H); 5,58 S

647767

(2H); 6,00 br.S (2H); 6,40 T(2H); 6,60 S (211); 6,62 Q (2H): 6,73 S (3 H); 7,76 S (6H); 8,12 M (2H). TLC Kieselsäure; Methanol/0,88 Ammoniak 79:1, Rf 0,5.

Beispiel 31

l-Methyl-N5-{3-[3-(l-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl}-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

1 -Methyl-N5-{3-[3-(l ,3-dioxolan-2-yl)-phenoxy]-propyl}-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

Eine Lösung aus N'-Cyano-N-[3-(l,3-dioxolan-2-yl)-phe-noxy]-propy 1}-1 -methyl-2-phenylmethylen-hydrazin-carbo-ximidamid (2,50 g) in Piperidin (6 ml) wurde 70 h am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft, und das resultierende Öl wurde auf Kieselsäure chromatogra-phiert. Die Elution mit einem Gemisch aus Methanol und Äthylacetat (1:1) lieferte ein Öl, das aus einem Gemisch von Benzol und Cyclohexan kristallisiert wurde, wodurch die genannte Verbindung (0,29 g), Fp. 117 bis 118°, erhalten wurde. TLC Kieselsäure (Methanol), Rf 0,7.

l-Methyl-N5-{3-[3-(l-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl}-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

Eine Lösung aus l-Methyl-N5-{3-[3-(l,3-dioxolan-2-yl)-phenoxy]-propyl}-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin (106 mg) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde eine halbe Stunde bei Raumtemperatur mit 2N Salzsäure (0,2 ml) gerührt. Das Gemisch wurde mit Piperidin (0,5 ml) behandelt, 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Natriumborhydrid (75 mg) behandelt. Nach einer weiteren Stunde wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das resultierende Öl wurde aus einem Gemisch von Benzol und Cyclohexan kristallisiert, wodurch die genannte Verbindung (60 mg), Fp. 93 bis 94°, erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Methanol/Ammoniak 80:1, Rf 0,5.

Beispiel 32

N5-{4-[3-( 1 -Piperidinylmethyl)-phenoxy]-butyl}-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

4-[3-(l-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-butanitril

3-(l-Piperidinylmethyl)-phenol (11,2 g) wurde zu einer gerührten Suspension aus Natriumhydrid (1,5 g) in trok-kenem Dimethylformamid (60 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt und mit 4-Brombutanitril (9 g) behandelt. Nach weiteren 24 h bei Raumtemperatur wurde das Gemisch auf Eis gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde bei vermindertem Druck destilliert, wodurch die genannte Verbindung (14,8 g), Kp. 200°/0,06 mm erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Methanol/Ammoniak 80:1, Rf 0,8.

4-[3-(l-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-butanal, Semicar-bazon

Eine Lösung aus 4-[3-(l-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-butanitril (5,16 g), Natriumacetat (7,38 g) und Semicarbazid-hydrochlorid (7,76 g) in Äthanol (60 ml) und Wasser (60 ml) wurde über Raneynickel (12 g) bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und im Vakuum auf ein Volumen von 50 ml reduziert. Die resultierende Lösung wurde mit Wasser verdünnt, mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden eingedampft, wobei man ein Öl erhielt, das auf Kieselsäure unter Verwendung von Methanol als Eluierungsmittel chromatographiert wurde. Dabei wurde die genannte Verbindung als farbloses Öl (4,4 g) erhalten. TLC Kieselsäure; Methanol/Ammoniak 80:1,

21

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

647 767

22

Rf 0,7. NMR (CDCb) 0,28 breit! S (IH); 2,6-2,9 M (2H); 3,0-3,4 M (3 H); 4,4 breit. S (2H); 6,02 T (2H); 6,57 S (2H); 7,4-8,9 M (14H).

4-[3-(l-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-butanaI

Eine Lösung aus 4-[3-(l-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-butanolsemicarbazon (4,34 g) in 2N Salzsäure (40 ml) wurde 1 h bei Raumtemperatur mit 37%iger wässriger Formaldehydlösung (40 ml) gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit Kaliumcarbonat behandelt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde auf Kieselsäure unter Verwendung von Methanol als Eluierungsmittel chromatographiert, wodurch die genannte Verbindung (1,93 g) als farbloses Öl erhalten wurde. TLC Kieselsäure (Methanol), Rf 0,5. NMR (CDCb) 0,1 T(1H); 2,75 T(1H); 3,0-3,3 M (3H); 6,02 T(2H); 6,55 S (2H); 7,35 M (2H); 7,5-7,7 M (4H); 7,88 M (2H); 8,2-8,6 M (6H).

N5-{4-[3-( 1 -Piperidinylmethyl)-phenoxy]-butyl}-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

Eine Lösung aus 4-[3-(l-Piperidinylmethyl)-phenoxy]-butanal (522 mg) und 3,5-Diamino-l,2,4-triazol (200 mg) in absolutem Äthanol (20 ml) wurde 2 h am Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde mit Natriumborhydrid (200 mg) behandelt und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde auf Kieselsäure mit Methanol als Eluierungsmittel chromatographiert, wodurch die genannte Verbindung als Öl (250 mg) erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Äthylacetat: Isopropanol: Wasser: Ammoniak 25:15:8:2, Rf 0,4. NMR (CDCb) 2,8 T (1H); 3,0-3,3 M (3H); 5,3 M (2H); 6,2 M (2H); 6,6-6,8 M (4H); 7,7 M (4H); 8,0-8,8 M (1 OH).

Beispiel 33

l-Methyl-N3-(2-methoxyäthyl)-N5-{3-[3-(l-piperidinyl-methyl)-phenoxy]-propyl}-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin l-Methyl-N5-{3-[3-(l-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propyl}-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin (2,39 g) und Methoxy-acetaldehyddiäthylacetal (2,96 g) wurden 24 h in Äthanol (50 ml) und 2N Salzsäure (10 ml) am Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Natriumborhydrid (7,6 g) behandelt und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde mit Wasser behandelt, filtriert, und das Filtrat wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden destilliert, wodurch die genannte Verbindung als gelbes Öl (0,2 g), Kp. 250°/0,06 mm, erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Äthylacetat:Isopropanol:Wasser:0,88 Ammoniak 25:15:8:2, Rf0,65.

Beispiel 34

1-Methyl-N5-{3-[3-(aminomethyl)-phenoxy]-propyl}-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin

2-[(3-{3-[(3-Amino-1 -methyl-1 H-1,2,4-triazol-5-yl)-amino]-propoxy}-phenyl)-methyl]-1 H-isoindol-1,3-(2H)-dion

Ein Gemisch aus Kaliumphthalimid (5,58 g) und 3-{3-[(3-Amino-l-methyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl)-amino]-propoxy}-N,N,N-trimethylbenzolmethaniumjodid (6,69 g) in Dimethylformamid wurde 6 h auf 140 bis 160° erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst und mit Äthylacetat extrahiert. Eindampfen des organischen Extraktes lieferte ein Öl, das durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol/ Aceton (1:9) als Eluierungsmittel chromatographiert wurde.

Dabei wurde die genannte Verbindung als weisser Feststoff (2,3 g), Fp. 55 bis 57°, erhalten. TLC Kieselsäure; Methanol/ Aceton 1:9, Rf 0,42.

s l-Methyl-N5-{3-[3-(aminomethyl)-phenoxy]-propyl}-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin

Eine Lösung aus 2-[(3-{3-[(3-Amino-1 -methyl-1 H-1,2,4-triazol-5-yl)-amino]-propoxy}-phenyl)-methyl]-lH-isoindol-l,3-(2H)-dion (1,62 g) und Hydrazinhydrat (0,22 g) in io Äthanol (10 ml) wurde 1,5 h am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in verdünnter Salzsäure aufgelöst und filtriert. Das Filtrat wurde mit Natriumcarbonat basisch gemacht, zur Trockene eingedampft und mit heissem Isopropanol extrahiert, ls wodurch ein Öl erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol/0,88 Ammoniak (79:1) als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Man erhält die genannte Verbindung als kristallinen Feststoff (0,79 g). TLC Kieselsäure; Methanol/0,88 Ammoniak 79:1, Rf 0,5. NMR 20 (d4 MeOH) 2,77 T (1H); 3,0-3,3 M (3H); 5,95 T (2H); 6,30 S (2H); 6,57 Q (2H); 6,65 S (3H); 7,95 M (2H).

25

Beispiel 35 Pharmazeutische Zubereitungen

(a) Tabletten mg/Tablette mg/Tablette

Wirkstoff

20,0

40,0

mikrokristalline Cellulose

BPC

99,5

199,0

Magnesiumstearat B.P.

0,5

1,0

Kompressionsgewicht

120,0

240,0

35

Der Wirkstoff wird durch ein 250 jim-Sieb gesiebt, mit den Trägern vermengt und unter Verwendung einer Stanze mit einem Durchmesser von 6,5 mm und 8,0 mm zu einer Festig-40 keit von 20 bzw. 40 mg verpresst. Tabletten mit anderen Festigkeiten können hergestellt werden, indem man das Kompressionsgewicht erhöht und passende Stanzen verwendet.

Die Tabletten können mit geeigneten, filmbildenden Mate-45 rialien, z.B. Methylcellulose, Äthylcellulose oder Hydroxy-propylmethylcellulose, nach Standardtechniken filmbeschichtet werden. Alternativ können die Tabletten auch mit Zucker beschichtet werden.

so ■

(b) Kapseln mg/Kapsel

Wirkstoff

++Sta-Rx 1500 Stärke ss Magnesiumstearat B.P.

Füllgewicht

20,0 79,5 0,5

100,0

++Eine Form einer direkt komprimierbaren Stärke von 60 Côlorcon Ltd., Orpington, Kent.

Der Wirkstoff wird durch ein 250 )j.m-Sieb gesiebt und mit den anderen Materialien gemischt. Das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln Nr. 3 unter Verwendung einer geeig-65 neten Füllmaschine eingefüllt. Andere Dosen können hergestellt werden, indem man das Füllgewicht erhöht und erforderlichenfalls die Kapselgrösse angepasst wird, um eine Anpassung an die Erhöhung vorzunehmen.

23

647767

(c) Tabletten mit verzögerter Freigabe mg/Tablette

Wirkstoff

80

+Cutina HR

25

Lactose B.P.

142,5

Magnesiumstearat B.P.

2,5

Kompressionsgewicht

250,0

+Cutina HR ist eine Sorte von mikrofeinem, hydriertem Rizinusöl von Sipon Products Ltd. London.

Der Wirkstoff wird durch ein 250 Jim-Sieb gesiebt und mit Cutina HR und Lactose gemischt. Das Pulvergemisch wird mit technischem methylierten Sprit 74 O.P. befeuchtet. Es wird ein Granulat hergestellt, das getrocknet, gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermengt wird. Die mit dem Schmiermittel versehenen Granulate werden unter Verwendung einer Stanze mit 8,5 mm komprimiert, wodurch Tabletten mit einer Härte von nicht weniger als 10 kp (Schleuniger-Test) erhalten werden.

(d) Injizierbare Zubereitung für die intravenöse

% Gew./Vol.

Verabreichung

Wirkstoff

0,25

Wasser zur Injektion BP auf

100,00

Natriumchlorid kann zugesetzt werden, um die Tonizität der Lösung einzustellen. Der pH-Wert kann unter Verwendung von entweder verdünnter Säure oder Alkali so eingestellt werden, dass eine maximale Stabilität erhalten wird.

Die Lösung wird hergestellt, geklärt und unter Stickstoff in Ampullen mit geeigneter Grösse eingefüllt, die zugeschmolzen werden. Die injizierbare Zubereitung wird sterilisiert, indem sie in einem Autoklaven unter Anwendung eines annehmbaren Zyklus erhitzt werden. Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert und untrer aseptischen Bedingungen in sterile Ampullen eingefüllt werden.

(e) Sirup mg/5-ml-Dosis

Wirkstoff 20,0

Saccharose 2750,0

Glycerin 500,0

Puffer 1

Aromatisierungsmittel I wie erforderlich Färbemittel [

Konservierungsmittel '

destilliertes Wasser aut

Der Wirkstoff, der Puffer, das Aromatisierungsmittel, das Konservierungsmittel und das Färbemittel werden in einem Teil des Wassers aufgelöst. Der Rest des Wassers wird auf etwa 80°C erhitzt, und die Saccharose wird darin aufgelöst. Es wird abgekühlt. Die zwei Lösungen werden vermischt, auf das Volumen eingestellt und durch Filtration geklärt.

(f) Creme

Eine l%ige Creme kann hergestellt werden, indem der feinverteilte Wirkstoff in einem der zwei Formulierungsmittel für Cetamacrogol Cream B.P.C, aufgelöst wird.

(g) Salze

% Gew./Gew.

Wirkstoff

1,0

Propylenglykol

5,0

weisses Weichparaffin auf 100,0

Der fein verteilte Wirkstoff wird in dem Propylenglykol suspendiert und das Gemisch wird in dem geschmolzenen Weichparaffin dispergiert. Das Gemisch wird gerührt, bis es kalt ist.

Beispiel 36

N' -Cyano-N-(2-{[(2-furanyl)-methyl]-thio}-äthyl)-1 -methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximidamid

Eine Lösung aus 2-(2-FuranlymethyIthio)-äthanamin (7,85 g) und N-Cyano-1-methyl-2-(phenylmethyIen)-hydrazin-carboximidothiosäure-methylester (11,60 g) in Toluol wurde 4 h am Rückfluss erhitzt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert, wodurch die genannte Verbindung in Form farbloser Nadeln (11,2 g), Fp. 124 bis 125°, erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Äther, Rf 0,35.

1 -Methyl-N5-(2-{[(2-furanyl)-methyl]-thio}-äthyl)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin

Eine Lösung aus N'-Cyano-N-(2-{[(2-furanyl)-methyl]-thio}-äthyl)-1 -methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboxi-midamid (6,82 g) in Aceton wurde 15 min mit verdünnter Salzsäure behandelt. Das resultierende Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit Toluol gewaschen und mit überschüssigem Kaliumcarbonat basisch gemacht. Das wässrige Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Eindampfen der Äthylacetatextrakte lieferte einen Gummi, der mit Äther verrührt wurde, wodurch die genannte Verbindung in Form farbloser Körner (4,2 g), Fp. 49 bis 51 °, erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Methanol, Rf 0,65.

l-Methyl-N5-[2-({[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]~ methyl}-thio)-äthyl]-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin-dihydro-chlorid

Eine Lösung aus 1 -Methyl-N5-(2-{[(2-furanyl)-methyl]-thio}-äthyl)-l H-l,2,4-triazol-3,5-diamin (253 mg) und Dimethyl-(methylen)-ammoniumchlorid (206 mg) in Acetonitril wurde 1 h am Rückfluss erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde zur Trockene eingedampft und in gesättigter Natriumcarbonatlösung aufgelöst. Das wässrige Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden durch präparative Schichtchromatographie auf Kieselsäure unter Verwendung von Äthylacetat: Isopropanol: Wasser: Ammoniak (25:15:8:2) getrennt. Die Fraktion mit einem Rf-Wert von 0,45 wurde mit äthanolischem Chlorwasserstoffbehandelt, wodurch die genannte Verbindung (45 mg) in Form farbloser Körner, Fp. 157°, erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Methanol:0,88 Ammoniak 80:1, Rf 0,4.

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

B

Claims (10)

647 767

1 -Methyl-N5-(3-{3-[(2-propenyl-1 -amino)methyl]phenoxy}-propyl)-1 H-l ,2,4-triazol-3,5-diamin, l-Methyl-N5-(3-{3-[(heptylamino)methyl]phenoxy}propyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

l-Methyl-N5-(3-{3-[(2-methylpropylamino)methyl]phenoxy}-propyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

l-Methyl-N5-(3-{3-[(2,2,2-trifluoräthylamino)methyl]phen-

647767

oxy}propyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin, l-Methyl-N5-(3-{3-[(butylmethylamino)methyl]phenoxy}-propyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin, l-(2-Hydroxyäthyl)-N5(3-{3-[(dimethylamino)methyl]phen-oxy}propyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin und

I -(2-Hydroxyäthyl)-N5-{3-[3-( 1 -piperidinylmethyl)phen-oxy]propyl}-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin und ihrer physiologisch verträglichen Salze.

18. Triazolverbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der

R2 für Ci- bis Có-Alkyl, Cycloalkyl, C3- bis Có-Alkenyl, Aralkyl oder durch Älkoxy, Alkylamino oder Dialkylamino substituiertes Ci - bis Có-Alkyl steht, oder in der Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis lOgliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls Sauerstoff als weiteres Heteroatom enthält,

Alk für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,

Q einen Furan- oder Thióphenring darstellt, dessen Einfügung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 2- und 5-Stellung erfolgt, wobei der Furanring gegebenenfalls einen Substituenten R7 in Orthosteilung zur Gruppe RiR2N-Alk trägt, oder Q einen Benzolring darstellt, dessen Einfügung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in meta-Stellung erfolgt,

R7 für Ci - bis C4-Alkyl steht, das durch Hydroxy oder Ci - bis C4-Alkoxy substituiert sein kann,

X für -CH2-, -O- oder -S- steht,

n den Wert 0,1 oder 2 hat,

m den Wert 2,3 oder 4 hat,

R3 für Wasserstoff, Ci- bis Có-Alkyl, C3- bis Có-Alkenyl, Hydroxyalkyl mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-alkyl, Aryl oder Aralkyl steht und

R4 und Rs, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff oder Ci - bis Có-Alkyl stehen, wobei n = 1 oder 2 ist, wenn Q ein Furan-, substituiertes Furan- oder Thiophen-ringsystem darstellt und X die Bedeutung Sauerstoff hat.

19. Triazolverbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form eines Salzes vorliegen.

20. Triazolverbindungen nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz ein Hydrochlorid, Hydro-bromid, Sulfat, Acetat, Maleat, Succinat, Citrat oder Fumarat ist.

21. Verfahren zur Herstellung von Triazolverbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R4 und Rs für Wasserstoff, Alkyl, durch Hydroxy oder Ci - bis C3-Alkoxy substituiertes Alkyl, für Alkenyl, Aralkyl oder Heteroaralkyl stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

RiR2N-ALK-Q-(CH2)nX(CH2)mNHC-NR3NH Y' (II)

II

V'

cyclisiert, worin Ri, R2, Alkyl, Q, n, X, m und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, Y' für

CNR4R5

II

Y

steht und dann V' für NH und Y für S, O oder NH oder V' für S oder O und Y für NH stehen, oder worin Y' Wasserstoff ist und dann V' für

1 -Äthyl-N5-{3-[3-( 1 -piperidinylmethyl)phenoxy]propyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

l-Methyl-N3-diäthyI-N5-(3-{3-[(dimethylamino)methyl]-phenoxy}propyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin, 1 -Methyl-N5-{4-[3 -( 1 -piperidinylmethyl)phenoxy]butyl}-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

l-Methyl-N5-(3-{3-[l-(4-methylpiperidinyl)methyl]phenoxy}-propyl)-l H-l ,2,4-triazol-3,5-diamin, l-Methyl-N5-(3-{3-[(cyclohexylamino)methyl]phenoxy}-propyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

1 -Methyl-N5-(3-{3-[l -(1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)-methyl]phenoxy}-propyl)-1 H-1,2,4-triazoI-3,5-diamin, l-Methyl-N5-[2-({4-methoxymethyl-5-[(dimethylamino)-methyl]-2-furanylmethyl}thio)äthyl]-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

l-Methyl-N5-(3-{4-[3-(dimethylamino)propyl]phenoxy}-propyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

1 -Methyl-N5-(3-{3-[(l -propylamino)methyl]phenoxy}-propyl)-l H-l ,2,4-triazol-3,5-diamin,

1. Triazolverbindungen der Formel

PATENTANSPRÜCHE R_

N

R1R2N-Alk-Q(CH2)nX(CH2)inNH—

(I)

NR . R.. 4 5

worin bedeuten:

Ri Wasserstoff oder Ci- bis C4-Alkyl,

R2 Ci- bis Cio-Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl, Trifluoralkyl oder durch Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkyl-amino, Dialkylamino oder Cycloalkyl substituiertes Alkyl oder

Ri und R2 zusammen mit dem N-Atom, woran sie gebunden sind, einen 5- bis lOgliedrigen gesättigten oder mindestens eine Doppelbindung enthaltenden, gegebenenfalls durch einen oder mehrere Ci- bis C3-Alkylreste oder eine Hydroxylgruppe substituierten, gegebenenfalls Schwefel oder Sauerstoff als zusätzliches Heteroatom enthaltenden Heterocyclus, Alk gerad- oder verzweigtkettiges Ci - bis Cs-Alkylen,

Q einen Furan- oder Thiophenring, der über die 2- und 5-Stellungen ins Molekül eingefügt ist, wobei ein Furanring Q orthoständig zum Rest RiR2NAlk einen Substituenten R7 tragen kann; oder einen in meta- oder para-Stellungen ins Molekül eingefügten Benzolring,

R7 Halogen oder gegebenenfalls durch Hydroxy oder Ci- bis C4-Alkoxy substituiertes Ci - bis C4-Alkyl,

X -CH2, -N(Rö)-, -O- oder -S- mit Re = Wasserstoff oder Methyl,

n 0,1 oder 2,

m 2,3 oder 4,

R3 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aralkyl, Hydroxyalkyl mit mindestens 2 C-Atomen, Alkoxyalkyl oder Aryl,

R4 und Rs Wasserstoff; gegebenenfalls durch Hydroxy oder Ci- bis C3-Alkoxy substituiertes Alkyl; Alkenyl; Aralkyl oder Heteroaralkyl, wobei R4 = Rs oder R4 5* Rs, oder R4 und Rs zusammengenommen eine Gruppe

15

=C

/

Rs

\

Rs mit Rs = Aryl oder Heteroaryl und R9 = Wasserstoff oder Alkyl, und deren physiologisch unbedenkliche Salze und Hydrate.

2. Triazolverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X für ein Sauerstoffatom oder die Gruppe

-N-

RÖ

steht, n den Wert 0 hat und Q einen Benzolring darstellt.

3

3. Triazolverbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Gesamtsumme m + n 3 oder 4 ist.

4. Triazolverbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Gesamtsumme m + n 3 ist.

5

647 767

R-

L'tAlk-Q-CCHjj^XCCH^NH

(XXXII)

NRi4R5

worin L" für eine Abgangsgruppe steht, mit einem Amin der Formel R4R5NH bzw. R1R2NH umsetzt, wobei Ri, R2, R4, Rs, Alk, Q, n, X, m und R3 die in Zusammenhang mit der Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und dass man die Verbindung der Formel I als Base oder in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes davon isoliert oder ein solches Endprodukt in ein Salz umwandelt.

26. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.

27. Arzneimittel nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form von Tabletten, Kapseln oder eines Sirups vorliegt.

5

H2N~<^ >— NR.R N

umsetzt, oder

(XXVa)

R-^ à N.-N

HX' (CH-) NH 2 m

~^N-

•nr4r5

(XXVb)

35

worin X' -O- oder -S- ist, umsetzt, wobei die in den Ausgangsstoffen gegebenenfalls vorhandenen NH2-Gruppen, die 40 nicht reagieren sollen, vorübergehend geschützt werden und wobei man die Verbindung der Formel I als Base oder in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes davon isoliert oder ein solches Endprodukt in ein Salz umwandelt.

24. Verfahren zur Herstellung von Triazolverbindungen 45 der Formel I nach Anspruch 1, worin R4und Rs miteinander die Gruppe =CRsR9 bilden und die übrigen Symbole die bereits angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, in der beide Substituenten Rt und Rs die Bedeutung von Wasserstoff so haben, mit einem Aldehyd oder Keton der Formel R8R9CO umsetzt und dass man die Verbindung der Formel I als Base oder in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes davon isoliert oder ein solches Endprodukt in ein Salz umwandelt.

25. Verfahren zur Herstellung von Triazolverbindungen 55 nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine

Verbindung der Formel

R3

R^NAl k-Q- ( CIIj, ) nX( Cll2 )mNII \—Cl

N

—N (XXXIII)

oder eine Verbindung der Formel

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

647767

N-C-NR4R5

O

steht, oder wobei V' für NCN und Y' für Wasserstoff steht, wenn R4 und Rs Wasserstoff sind, wobei man die Verbindung der Formel I als Base oder in Form eines ihrer physiologisch annehmbaren Salze isoliert oder ein solches Endprodukt in ein Salz umwandelt.

22. Verfahren zur Herstellung von Triazolverbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R4 und Rs Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy oder Ci- bis C3-Alkoxy substituiertes Alkyl oder Alkenyl, Aralkyl oder Heteroaralkyl bedeuten und die übrigen Symbole die bereits angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

N—N

D-Q-(CH2)aX(CH2)n_lD'-C

(xv)

reduziert, worin D für RiR2NAlk- oder eine durch Reduktion 20 (B) eine Verbindung der Formel in solche Reste überführbare Gruppe, D' für -CH2NH-,

-CONH- oder -CH=N- und D" für -NR4R5 oder

RiR2NAlk-Q-CH2R'

R4

/ 25

-N

COR11

(XXIVb)

worin R' eine Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel steht, worin R11 Wasserstoff; gegebenenfalls durch Hydroxy oder eine reduktiv in Hydroxy überführbare Gruppe substituiertes Alkyl; Aryl; Aralkyl oder Alkoxy bedeutet, und wobei mindestens eines der Symbole D, D' und D" eine der genannten reduzierbaren Gruppen darstellt, und dass man die erhaltene Verbindung der Formel I als Base oder in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes davon isoliert oder ein solches Endprodukt in ein Salz umwandelt.

23. Verfahren zur Herstellung von Triazolverbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin die Symbole die in Anspruch 22 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder

30

(A) eine Verbindung der Formel Ri R2NAlk-Q-(CH2)nX(CH2)mR

(XXIVa)

worin n für 0,1 oder 2 steht und R eine Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel

R

"^N—N

4X\ r-

5. Triazolverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X für Schwefel steht, n den Wert 1 und m den Wert 2 hat.

6. Triazolverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X für Sauerstoff oder die Gruppe

-N-

I

Rö

20 steht, n den Wert 0 hat und m den Wert 3 oder 4 hat.

7. Triazolverbindungen nach einem der Ansprüche 1,5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass Q einen gegebenenfalls in ortho-Stellung zur Gruppe RiRaNAlk- durch Ci- bis C3-Alkyl substituierten Furanring oder einen Benzolring dar-

25 stellt, wobei die genannten Ringe gemäss Anspruch 1 ins Molekül eingebaut sind.

8. Triazolverbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass Alk für eine Methylen-, Äthylen- oder Propylengruppe steht.

30 9. Triazolverbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für C3- bis Cs-Alkenyl oder -Alkinyl, Cs- bis C7-Cycloalkyl, Benzyl, Ci- bis Cs-Alkyl oder Ci- bis Gt-Alkyl, das durch Ci- bis C3-Alkoxy, Hydroxy, Di(Ci- bis C3-alkyl)-amino oder Trifluormethyl substituiert

35 ist, oder Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 8 Gliedern bilden, der gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält und gegebenenfalls durch Hydroxy oder eine oder zwei Ci- bis C3-Alkylgruppe(n) substituiert ist.

40 10. Triazolverbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis

9, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für Wasserstoff, Ci- bis Gt-Alkyl oder Hydroxyalkyl mit mindestens 2 C-Atomen steht.

11. Triazolverbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis

45 10, dadurch gekennzeichnet, dass R4 für Wasserstoff oder Ci-

bis Cs-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Pyridyl, Hydroxy oder Ci- bis Cs-Alkoxy substituiert ist, und Rs für Wasserstoff oder Ci- bis C3-Alkyl steht, oder dass R4 und Rs zusammen die Gruppe =CHRs bilden, worin Rs für Phenyl

50 oder Pyridyl steht.

12. Triazolverbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis

10, dadurch gekennzeichnet, dass Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring, nämlich einen Pyrrolidinring, Piperidin-

55 ring, der gegebenenfalls in 4-Stellung durch Ci-3-Alkyl substituiert ist, Tetrahydropyridinring oder Hexamethylenimin-ring, bilden.

13. Triazolverbindungen nach einem der Ansprüche 1 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass Q einen Furanring oder

60 einen durch R7 benachbart zur Gruppe RiR2NAlk substituierten Furanring darstellt, Alk für eine Methylengruppe steht, beide Gruppen Ri und R2 für Ci- bis C3-Alkylgruppen stehen, eine gegebenenfalls vorhandene Gruppe R7 eine Ci-bis C3-Alkylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch eine

65 Ci- bis C3-Alkoxygruppe substituiert ist, n den Wert 1 hat, X für Schwefel steht und m den Wert 2 hat.

14. Triazolverbindungen nach einem der Ansprüche 1,2 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass Q für einen Benzolring

steht, Alk für eine Methylen-, Äthylen- oder Propylengruppe steht, n den Wert 0 hat, X für Sauerstoff oder NH steht, m den Wert 3 oder 4 hat, Rz für geradkettiges, gegebenenfalls durch Methyl substituiertes Ci- bis C7-Älkyl oder durch Di-(Ci- bis C3-alkyl)-amino, Ci- bis C3-Alkoxy, Trifiuormethyl oder Phenyl substituiertes Ci- bis C4-Alkyl steht oder R2 Cs-bis C7-CycloalkyI oder eine C3- bis Cs-Alkenylgruppe bedeutet oder Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 8gliedrigen heterocycli-schen Ring bilden, der gesättigt ist oder mindestens eine Doppelbindung enthält oder der gesättigt und durch eine oder mehrere Ci - bis C3-Alkylgruppen substituiert ist und ein Schwefel- oder Sauerstoffatom als weiteres Heteroatom enthält, R3 für Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Hydroxyäthyl steht, R4 für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Phenyl oder Pyridyl substituiertes Ci - bis C3-Alkyl steht und Rs für Wasserstoff oder Ci-bis C3-Alkyl steht, oder R4 und Rs miteinander die Gruppe =CHRs bilden, wobei Rs Phenyl oder Pyridyl bedeutet.

15. 1 -Methyl-N5-{3-[3-( 1 -piperidinylmethyl)-phe-noxy]propyl}-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin und dessen physiologisch verträgliche Salze als Verbindungen nach Anspruch 1.

16. Triazolverbindungen nach Anspruch 1 aus der Gruppe 1 -Methyl-N5-{3-[3-( 1 -pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propyl}-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin, l-Methyl-N5-{3-[3-(l-hexame-thyleniminylmethyl)phenoxy]propyl}-lH,l,2,4-triazol-3,5-diamin und N3-{3-[3-(l-Piperidinylmethyl)phenoxy]propyl}-1 H-l ,2,4-triazol-3,5-diamin und ihrer physiologisch verträglichen Salze.

17. Triazolverbindungen nach Anspruch 1 aus der Gruppe l-Methyl-N5-(3-{3-[(dimethylamino)methyl]phenoxy}-propyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin, l-Methyl-N3-phenylmethylen-N5-(3-{3-[(dimethylamino) methyl]-phenoxy}propyl)-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin, l-Methyl-N3-(4-pyridinylmethylen)-N5-(3-{3-[(dimethyl-amino)-methyl]phenoxy}propyl)-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin, 1 -Methyl-N5-[2-({[5-(dimethylamino)methyI-4-me-thyl-2-furanyl]methyl}thio)äthyl]-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

l-Methyl-N5-(3-{3-[(dimethylamino)äthyl]phenoxy}propyl)-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin,

10