DE2946332A1 - Alpha , omega -disubstituierte polymethylenverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Alpha , omega -disubstituierte polymethylenverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2946332A1
DE2946332A1 DE19792946332 DE2946332A DE2946332A1 DE 2946332 A1 DE2946332 A1 DE 2946332A1 DE 19792946332 DE19792946332 DE 19792946332 DE 2946332 A DE2946332 A DE 2946332A DE 2946332 A1 DE2946332 A1 DE 2946332A1
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John Watson Clitherow
Michael Martin-Smith
Barry John Price
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Description

Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue cc,u3-disubstituierte Polymethylenverbindungen mit einer Wirkung auf die Histaminrezeptoren und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten, und die Verwendung dieser Verbindungen für therapeutische Zwecke,
Es wurden bestimmte neue oc,U)-disubstituierte Polymethylenverbindungen gefunden, die eine potente Aktivität als H«- Antagonisten haben. Diese Verbindungen, die untenstehend genauer beschrieben werden, zeigen beispielsweise eine Hemmung der MagensäureSekretion, wenn diese durch die Histaminrezeptoren stimuliert wird (Ash und Schild "Brit. J. Pharmacol. Chemother", 1966, 27_, 427). Die Fähigkeit, dies zu bewirken, kann beim durchströmten Rattenmagen unter Verwendung der in der DE-OS 2 734 070 beschriebenen Methode, die durch Verwendung von Natriumpentobarbiton (50 mg/kg) als Anästhetikum anstelle von Urethan modifiziert worden ist, und bei Hunden, die sich bei Bewußtsein befinden, welche mit Heidenhain-Taschen versehen worden sind, unter Verwendung der Methode von Black et al "Nature" 1972, 2^6 385, gezeigt werden. Die Verbindungen antagonisieren weiterhin den Effekt des Histamins auf die Kontraktionsfrequenz des isolierten rechten Vorhofs des Meerschweinchens, Jedoch modifizieren sie nicht histamininduzierte Kontraktionen der isolierten gastrointestinalen glatten Muskulatur, die durch H..-Rezeptoren hervorgerufen werden.
Verbindungen mit einer Histamin-I^-Blockierungsaktivität können für die Behandlung von Zuständen verwendet werden, wo eine HyperSekretion von Magensäure vorliegt, und insbesondere für Magengeschwüre. Weiterhin können sie zur Pro-
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phylaxe bei chirurgischen Eingriffen und bei der Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen verwendet werden, für die Histamin ein bekannter Verursacher ist. Somit können sie entweder für sich oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen der Haut verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel:
R1NHCIiH(CH0) NHCNHR, (I)
' it ^ P it ^- Y Z
in der Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Sauerstoff, Schwefel, = CHNO2 oder =NR, stehen, wobei R, für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Niedrigalkyl, Aryl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht, ρ einen Viert von 2 bis 12 hat, R1 für
R4
^, NAlk-Q-(CH2)nX(CH2)m R5
steht, worin R^ und R1-, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloalkyl, Niedrigalkenyl, Aralkyl oder Niedrigalkyl, das durch ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe >N - Rg, worin Rg die Bedeutung Wasserstoff oder Niedrigalkyl hat, unterbrochen ist, stehen oder R^ und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der ein weiteres
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Sauerstoffatom oder die Gruppe >NRg enthalten kann, Q für einen Furan- oder Thiophenring, dessen Einarbeitung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 2- und 5-Stellungen erfolgt ist, oder einen Benzolring, dessen Einarbeitung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 1- und 3- oder 1- und 4-Stellungen erfolgt ist, steht, X für -CH2-, -0- oder -S- steht, η den Wert 0 oder 1 hat, m den Wert 2, 3 oder A hat und Alk für eine geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, und R2 für Niedrigalkyl oder die Gruppe
- (CH2)yE(CH2)xG
steht, worin y den Wert 2, 3 oder 4 hat oder zusätzlich den Wert 0 oder 1 hat, wenn E für eine -CHg-Gruppe steht, χ den Wert 0, 1 oder 2 hat, E für -CH2-, -0- oder -S- steht und G für einen monocyclischen oder 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen aromatischen Ring steht, oder G für die Gruppe
-Q'-Alk'-N
steht, worin Q1 für irgendeinen der Ringe, die für Q defi niert wurden, steht, Alk1 für irgendeine der Gruppen, die für Alk definiert wurden, steht, und R^ und Rl, die gleich oder verschieden sein können, für irgendwelche der für R^ und R5 definierten Gruppen stehen, sowie die physiologisch annehmbaren Salze, Hydrate und Biovorlaufer davon.
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Vorzugsweise, wenn Q, Q' oder G für einen Furanring stehen, dann haben χ und η nicht den Wert 0, wenn X oder E für Sauerstoff stehen.
Die im Zusammenhang mit "Alkyl" angegebene Bezeichnung "Niedrig" bedeutet, daß die betreffende Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome und insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat. Im Zusammenhang mit "Alkenyl" bedeutet es, daß die betreffende Gruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome hat. Die Bezeichnung "Aryl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe bedeutet vorzugsweise Phenyl oder substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl, das mit einer oder mehreren Alkyl-, Alkoxy- oder Halogengruppen substituiert ist. Der monocyclische 5- oder 6-gliedrige carbocyclische oder heterocyclische aromatische Ring ist vorzugsweise Benzol, Furan oder Thiophen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der Formel I in Betracht gezogen, bei denen R1 und Rp gleich oder verschieden sind und R^ für
R4
NAlk-Q-(CH2)nX(CH2)
steht, worin R*, R5, Alk, Q, n, X und m die in Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, und R2 für
(CH2)yE (CH2)x-Q'-Alk'N
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R4
R5
steht, worin R^, RX, Alk1, Q1, X und E die im mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, und y den Wert 2, 3 oder 4 hat, mit der Maßgabe, daß η nicht den Viert 0 hat, wenn X für Sauerstoff steht und Q für ein Furan- oder Thiophenringsystem steht, und daß χ nicht den Wert 0 hat, wenn E für Sauerstoff steht und Q1 für ein Furan- oder Thiophenringsystem steht.
Vorzugsweise hat Rp die Bedeutung
- (CH2)yE(CH2Jx-Q'-Alk' N
R5
worin R/, RX, Alk1, Q1, χ und E die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und y den Wert 2, 3 oder 4 hat, oder R2 steht für eine Alkylgruppe, am meisten bevorzugt eine Methylgruppe. Vorzugsweise stehen R^, R,-, R^ und Ri für Alkylgruppen, am meisten bevorzugt für Methylgruppen. Vorzugsweise hat Alk oder Alk1 die Bedeutung CHp. Vorzugsweise sind m und y 2 oder 3. Vorzugsweise ist ρ 3, 4 oder 12. Vorzugsweise haben Y und Z die Bedeutung =CHN02 oder =S und sie haben vorzugsweise die gleiche Bedeutung. Wenn Q oder Q1 für Furan steht, dann hat η oder χ vorzugsweise den Wert 1, X oder E steht für Schwefel und m oder y hat den Wert 2. In diesem Falle haben Y und Z vorzugsweise die Bedeutung =CHN02 und ρ hat den Wert 3 oder Wenn Q oder Q1 die Bedeutung 1,3-Benzol hat, dann hat vorzugsweise η oder χ den Wert 0, X oder E steht für Sauerstoff und m oder y hat den Wert 3. In diesem Falle haben vorzugsweise Y und Z die Bedeutung =CHNO2 oder =S und ρ hat den Wert 3 oder 4.
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Besonders bevorzugte Verbindung sind:
N,N«-Bis-[1-[[2-C[5-[(dimethylamino)-methylJ-2-furanylmethyl]-thio]-äthyl]-amlno]-2-nitroäthenylJ-1,3-propandiamin, N,Nl-Bis-[i-[[2-[[5-[(dimethylamino)-methyl]-2-furanyimethyl]-thio]-äthyl]-amino]-2-nitroäthenylJ-1,12-dodecandiamin, N, N' -Bis- [1 - [ [3- [3- [(Üme thylamino) -methyl ]-phenoxy ]-propyl J-amino J-2-nitroäthenylJ-1,4-butandiamin, N-[2-[[5-[(Dirnethylamino)-methylJ-2-furanylmethyl]-thioJ-äthylJ-N'-[12-[[i-(methylamino)-2-nitroäthenylJ-aminoJ-dodecylJ-2-nitro-1,1-äthendiamin und
N,N"-1,3-Propandiylbis-[Nf-[3-[3-(dimethylamino)-methyl]-phenoxyJ-propylJ-thioharnstoff.
Die Erfindung schließt die Verbindungen der Formel I in Form von physiologisch annehmbaren Salzen mit anorganischen und organischen Säuren ein. Besonders gut geeignete Salze sind z.B. die Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate, Acetate, Maleate, Succinate, Citrate und Fumarate. Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können auch Hydrate bilden. Diese Hydrate sollen ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung darstellen. Die Verbindungen der Formel I können Tautomerie zeigen und die Formel soll alle Tautomeren einschließen. Wenn optische Isomeren vorliegen, dann soll die Formel alle Diastereoisomeren und optischen Enantiomeren einschließen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorzugsweise in Form eines Salzes zur Verabreichung in jeder geeigneten Weise formuliert werden. Die Erfindung umfaßt daher auch Arzneimittel, welche mindestens eine Verbindung gemäß der Erfindung für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin enthalten. Solche Mittel können in herkömmlicher
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Weise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Streckmitteln formuliert werden. Solche Mittel können erforderlichenfalls auch weitere Wirkstoffe, z.B. IL-Antagonisten, enthalten.
Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die orale, buccale, topische, parenterale oder rektale Verabreichung formuliert werden. Die parenterale Verabreichung wird bevorzugt.
Für die orale Verabreichung kann das Arzneimittel beispielsweise die Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirups oder Suspensionen einnehmen, die unter Verwendung von geeigneten Bindemitteln in herkömmlicher Weise hergestellt worden sind. FUr die buccale Verabreichung kann das Arzneimittel die Form von Tabletten oder Briefchen einnehmen, die in herkömmlicher Weise formuliert worden sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für die parenterale Verabreichung durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Formulierungen für die Injektion können in Dosiseinheitsform in Ampullen oder in Vieldosenbehältern mit zugesetztem Konservierungsmittel dargeboten werden. Die Mittel können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, in Öligen oder wäßrigen Trägern, darstellen und sie können Formlierungshilfsmittel, wie z.B. Suspendierungs-, Stabilisierungs- und/oder Dispergierungsmittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem pyrogenfreien Wasser, vor dem Gebrauch vorliegen.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für rektal zu verabreichende Zubereitungen, wie Suppositorien oder Retentionseinläufe, formuliert werden, die beispielsweise herkömmliche Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten können.
Für die topische Anwendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Salben, Cremes, Gele, Lotionen, Pulver oder Sprays formuliert werden. Salben und Cremes können beispielsweise mit einer wäßrigen oder öligen Grundlage unter Zugabe eines geeigneten pharmazeutischen Bindemittels formuliert werden. Lotionen können mit einer wäßrigen oder öligen Grundlage formuliert werden und sie enthalten die notwendigen Einstellungsmittel, um pharmazeutisch annehmbare Produkte zu gewährleisten. Spraymittel können beispielsweise als Aerosole formuliert werden, die mittels eines geeigneten Mittels, wie Dichlorfluormethan oder Trichlorfluormethan, unter Druck gesetzt worden sind. Sie können auch mittels eines handbetriebenen Zerstäubers abgegeben werden.
Für die innere Verabreichung ist ein geeignetes Tagesdosismuster für die erfindungsgemäßen Verbindungen 2 bis 4 Dosen zu der Gesamtmenge von etwa 200 mg bis 2 g pro Tag.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf folgende Weise hergestellt werden. Bei bestimmten Stufen kann es erforderlich sein, bestimmte reaktive Substituenten in den Ausgangsmaterialien für eine bestimmte Reaktion zu schützen und danach die Schutzgruppe nach beendigter Umsetzung zu entfernen. Ein solcher Schutz und eine nachfolgende Abspaltung der Schutzgruppe ist besonders dann relevant, wenn R^ und/oder R5 oder R/ und/oder RX Wasserstoff in der Gruppierung
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- Alk - J^ N-AIk' -
innerhalb der Gruppen R1 und/oder R2 sind. Es können Standardschutzmethoden angewendet werden, z.B. die Bildung von Phthalimid- (im Falle von primären Aminen), N-Benzyl-, N-Benzyloxycarbonyl- oder N-Trichloräthyloxycarbonylderivaten. Die nachfolgende Abspaltung der Schutzgruppe wird durch herkömmliche Maßnahmen erzielt. Somit kann eine Phthalimidgruppe durch Behandlung mit einem Hydrazin, z.B. Hydrazinhydrat, oder einem primären Amin, z.B. Methylamin, abgespalten werden. N-Benzyl- oder N-Benzyloxycarbonylderivate können durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Palladium, abgespalten werden. N-Trichloräthyloxycarbonylderivate können mit Zinkstaub behandelt werden.
Verbindungen der Formel I können dadurch hergestellt werden, daß man ein Amin der Formel:
VNH2 (II)
mit einem Reagens der Formel:
WNAB (III)
umsetzt, worin entweder V für die Gruppierung R^NHCNH(CH0) - oder R0NHCNH(CH0) - steht und W für R. oder R0
Ίπέρ έ „ έ ρ I ä.
Y Z
steht oder V für R1 oder R2 steht und W für die Gruppierung
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R1NHCNH(CHp) - oder R5NHCNH(CH5) - steht (worin R„ , R0, Y, 1Ii c. P c. π c. ρ \ c. '
Y Z
Z und ρ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben) und A für Wasserstoff steht und B für
-C-L oder -C-L steht, wobei L eine verlassende Gruppe, wie η π
Y Z
Thiomethyl, bedeutet und Y und Z jeweils für =CHNOp oder =NR, stehen, oder A und B miteinander für =C=Y oder =C=Z stehen, wobei Y und Z jeweils für = 0 oder = S stehen, und R^ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebene Bedeutung hat.
Nachstehend werden Ausführungsformen dieses Verfahrens angegeben:
Verbindungen der Formel I, bei denen R1 die gleiche Bedeutung wie R2 hat, Y die gleiche Bedeutung wie Z hat und Y für =NTU oder =CHNO2 steht, können in der Weise hergestellt werden, daß man ein Diamin der Formel:
H2N(CH2)pNH2 (IV)
worin ρ die obige Definition hat, mit zwei molekularen Äquivalenten einer Verbindung der Formel:
R1NHC - L (V)
1 η
worin R1 die im Zusammenhang mit der Formel I angegebene Bedeutung hat, Y für =CHNO2 oder =NR^ steht, wobei R5 die im Zusammenhang mit der Formel I angegebene Bedeutung hat, und L für eine verlassende Gruppe, beispielsweise eine Thioalkylgruppe, z.B. Thiomethyl oder Alkoxy, wie Äthoxy, vorzugsweise Thiomethyl, steht, erhitzt.
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Verbindungen der Formel I, bei denen R1 die gleiche Bedeutung hat wie R2, Y die gleiche Bedeutung hat wie Z und Y für Sauerstoff oder Schwefel steht, können dadurch hergestellt werden, daß man das Diamin IV mit zwei molekularen Äquivalenten eines Isocyanate oder Isothiocyanate der Formelt
R1N = C = Y (VI)
worin R1 die im Zusammenhang mit der Formel I angegebene Bedeutung hat und Y für Sauerstoff oder Schwefel steht, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, umsetzt. Ein Isocyanat der Formel VI kann hergestellt werden, indem man ein Amin der Formel:
R1NH2 (VII)
mit Riosgen und einer Base, vorzugsweise Triäthylamin, umsetzt. Ein Isothiocyanat der Formel VI kann hergestellt werden, indem man das Amin VII, wie oben definiert, mit Schwefelkohlenstoff behandelt und danach mit einem Chlorformiatester, z.B. Äthylchlorformiat, umsetzt oder indem man das mit Schwefelkohlenstoff gebildete Zwischenprodukt mit Quecksilber(II)-Chlorid und einer Base, wie Triäthylamin, zersetzt.
Verbindungen der Formel I, bei denen R1 sich von R2 unterscheidet und/oder Y sich von Z unterscheidet, können nach zweistufigen Prozessen hergestellt werden.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen die gleiche Bedeutung hat wie R2, Y sich von Z unterscheidet und Y die Bedeutung =CHNO2 oder =NR, hat, wobei R, die
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im Zusammenhang mit der Formel I angegebene Definition hat, kann ein Diamin der Formel IV mit einem molekularen Äquivalent einer Verbindung der Formel V, worin R1 und L die angegebenen Bedeutungen haben und Y für =CHN02 oder =NR, steht, umgesetzt werden, um ein Zwischenprodukt der Formel:
R1NHCNH(CH5) NH5 (VIII)
I Il C. ρ C.
worin Y für =CHN02 oder =NR, steht, herzustellen, das sodann mit einem molekularen Äquivalent einer Verbindung der Formel:
R1NHC - L (IX)
worin L für eine verlassende Gruppe, wie oben definiert, steht und Z sich von Y unterscheidet, umgesetzt wird, wobei man die Reaktion in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Lösungsmittels, z.B. von Wasser, Dioxan, Äthylacetat oder Acetonitril, bei Raumtemperatur oder oberhalb durchführt.
Alternativ kann das Zwischenprodukt der Formel VIII nachfolgend mit einer Verbindung der Formel:
R1N=C=Z (X)
worin R1 die im Zusammenhang mit der Formel I angegebene Bedeutung hat und Z für Sauerstoff oder Schwefel steht, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, umgesetzt werden, wodurch Verbindungen der Formel I erhalten werden, bei denen R1 die gleiche Bedeutung hat wie R2» Y sich von Z unterscheidet und Y für =CHN02 oder =NR, steht und Z für 0 oder S steht.
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Gleichermaßen kann zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen R1 sich von R2 unterscheidet, Y die gleiche Bedeutung wie Z haben kann oder sich davon unterscheiden kann und Y für =CHN02 oder =NR^ steht, wobei R^ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebene Bedeutung hat, ein Zwischenprodukt der Formel VIII, worin R^ die an gegebene Definition hat und Y für =CHN02 oder =NR, steht, mit einem molekularen Äquivalent einer Verbindung der For meln:
R0NHC - L (XI) oder R9NHC - L (XII) Y Z
umgesetzt werden.
Alternativ kann die Reaktion mit Verbindungen der Formeln VIII, XI und XII durchgeführt werden, wobei R^ durch R2 und R2 durch R^ ersetzt wird.
Verbindungen der Formeln IX, XI und XII, bei denen Y und Z für =CHN02 oder =NR, stehen, können dadurch hergestellt werden, daß man ein geeignetes Amin der Formeln VII oder
R2NH2 (XIII)
mit einer Verbindung der Formeln:
L - C - L» oder L -C-L
CHNO2 NR3
(XIV) (XV)
wobei R, und L die im Zusammenhang mit der Formel III angegebenen Definitionen haben und L* die gleiche Bedeutung wie
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L hat, Jedoch aber auch eine Gruppe -S-Rf- bedeuten kann,
wobei Rf- für eine Alkylgruppe steht, umsetzt, wobei die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie Äther, Acetonitril, Dloxan oder Äthylacetat, bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis Rückflußtemperatur durchgeführt wird.
Verbindungen der Formeln IX, XI und XII, bei denen Y und Z für Sauerstoff oder Schwefel stehen, können aus Aminen der Formeln VII oder XIII durch herkömmliche Methoden, beispielsweise unter Verwendung von Phosgen oder von Schwefelkohlenstoff, und anschließend von Dimethylsulfat, hergestellt werden.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen R1 die gleiche Bedeutung wie R2 hat, Y die gleiche Bedeutung wie Z hat und Y für Schwefel steht, kann das Amin der Formel IV in ein Diisothiocyanat der Formel:
Y=C=N(CH2) N=C=Y (XVI)
worin Y die Bedeutung Schwefel hat, mittels der oben zur Herstellung der Isothiocyanate beschriebenen Methoden umgewandelt werden. Die Verbindung der Formel XVI kann hierauf mit zwei molekularen Äquivalenten eines Amins der Formel VII umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin Y für Schwefel steht, R1 die gleiche Bedeutung wie R2 hat und Y die gleiche Bedeutung wie Z hat. Gleichermaßen können Verbindungen der Formel I, bei denen Y für Sauerstoff steht, R1 die gleiche Bedeutung wie R2 hat und Y die gleiche Bedeutung wie Z hat, aus Verbindungen der Formel IV durch Umsetzung mit Phosgen und einer Base, beispielsweise Triethylamin, wodurch ein Zwischenprodukt
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der Formel XVI, worin Y für Sauerstoff steht, erhalten wird, und anschließende Umsetzung mit zwei molekularen Äquivalenten des Amins VII hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I, bei denen R.. sich von R2 unterscheidet und/oder Y sich von Z unterscheidet und bei denen Y und Z für Sauerstoff oder Schwefel stehen, können aus einem Zwischenprodukt der Formel VIII, in dem Y für Sauerstoff oder Schwefel steht, hergestellt werden. Dieses Zwischenprodukt kann hergestellt werden, indem man ein Isocyanat oder Isothiocyanat der Formel VI mit einem Überschuß des Diamine der Formel IV umsetzt. Die Verbindung der Formel VIII, bei der Y für Sauerstoff oder Schwefel steht, wird sodann mit einer geeigneten Verbindung der Formel VI, d.h. R1N = C a Z, R2N = C = Y oder R2N = C « Z, umgesetzt.
Bei einem Alternatiwerfahren für Verbindungen der Formel I, bei denen R- die gleiche Bedeutung wie R2 hat, kann ein Zwischenprodukt der Formel:
L-C- NH(CH5) NH - C - L (XVII)
π ^Pn Y Z
worin Y, Z, ρ und L die im Zusammenhang mit den Formeln I und III angegebenen Bedeutungen haben, mit zwei molekularen Äquivalenten eines Amins der Formel VII umgesetzt werden. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, bei erhöhter Temperatur oder, wenn Y und Z die Bedeutung =CHNO2 haben, in wäßriger Lösung bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel XVII, bei denen ρ vorzugsweise größer als 3 ist und Y und Z gleich sind und «CHNCv, oder =NR·*
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darstellen, können hergestellt werden, indem man einen Überschuß einer Verbindung der Formel XIV oder XV mit dem Diamin IV umsetzt. Verbindungen der Formel XVII, bei denen Y und Z verschieden sind und die Bedeutung =0ΗΝ02 oder =NR, haben, können hergestellt werden, indem man einen Überschuß des Diamins IV mit einer Verbindung der Formel XIV umsetzt und das so gebildete Zwischenprodukt anschließend mit einer Verbindung der Formel XV umsetzt oder indem man umgekehrt verfährt.
Verbindungen der Formel I können auch hergestellt werden, indem man ein Amin der Formel VII mit einer Verbindung, die dazu imstande ist, die Aminogruppe in eine Gruppe
-NH-C- NH(CH0) NH - C - NHR9 π 2P η 2
worin Y, Z, Rp und ρ die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, umzuwandeln, umsetzt.
Verbindungen, die für diese Umwandlung fähig sind, sind Isocyanate, Isothiocyanate oder Verbindungen der Formel:
R0NHCNh(CH0)^HNC - L (XVIII)
^ It *- P Il
Z Y
worin Y für =NR, oder =CHN02 steht und L eine verlassende Gruppe, wie oben definiert, bedeutet. Die Isocyanate und die Isothiocyanate haben die Formel:
R2NHCNH(CH2) N = C = Y (XIX)
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worin ρ größer als 3 ist, Y für Sauerstoff oder Schwefel steht. Die Reaktion kann in der Weise durchgeführt werden, daß man das Amin VII und das Isocyanat oder Isothiocyanat sich in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, umsetzen läßt. Die Reaktion zwischen dem Amin VII und einer Verbindung der Formel XVIII, wobei Y für =CHNO2 steht, kann in der Weise durchgeführt werden, daß man die Ausgangsstoffe in wäßriger Lösung bei Raumtemperatur verrührt. Die Umsetzung zwischen dem Amin VII und einer Verbindung der Formel XVIII kann auch in der V/eise durchgeführt werden, daß man die Ausgangsstoffe in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Lösungsmittels, z.B. Acetonitril, bei einer Temperatur von beispielsweise 100 bis 1200C erhitzt.
Weitere Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sind beispielsweise die folgenden:
Verbindungen der Formel I, bei denen in der Gruppierung R* η den Wert 1 hat, X für Schwefel steht und die rnderen Gruppen die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, können aus Verbindungen der Formeln:
R4
N-AIk-Q-- CH2 D (XX)
*2
Rr
R4.
\n - Alk - Q - CH2OH (XXI)
R5
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worin R^, R,- urid Q die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und D für eine verlassende Gruppe, z.B. Halogen, wie Brom, oder eine Acyloxygruppe, z.B.Acetoxy, steht, unter Verwendung eines Thiols der Formel:
R9NHCNH(CH0) HN - CNH(CH0)SH (XXIl) ^m <■ P η c. m Z Y
hergestellt werden.
Die Umsetzung zwischen einem Thiol XXII und einer Verbindung der Formel XX wird vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid, bei Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, durchgeführt. Die Reaktion zwischen einem Thiol XXII und einer Verbindung der Formel XXI wird vorzugsweise bei O0C in einer Mineralsäure, z.B. konzentrierter Salzsäure, durchgeführt. Die Ausgangsmaterialien der Formel XX können aus Alkoholen der Formel XXI durch herkömmliche Maßnahmen hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I, bei denen in mindestens einer der Gruppen R1 und Rp Q oder Q1 ein Furanring ist und Alk oder Alk1 Methylen ist und Y und Z eine andere Bedeutung als =CH1JO2 haben, können aus Verbindungen der Formel:
(CH2)nX(CH2)mNHCNH(CH3) NHCNH (CH3) E(CH2)
Y Z
(XXIII)
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durch eine llannich-Reaktion unter Verwendung von Formaldehyd und eines sekundären Amins oder eines Salzes eines primären oder sekundären Amins hergestellt werden. Das Verfahren kann in der Weise durchgeführt v/erden, daß man das Aminsalz mit wäßrigem Formaldehyd und der Verbindung der Formel XXIII umsetzt oder daß man das Aminsalz mit Paraformaldehyd in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äthanol mit der Verbindung der Formel XXIII am Rückfluß kocht. Wenn G für einen unsubstituierten Furanring steht, dann kann die Mannich-Reaktion auch an diesem Ring erfolgen.
Verbindungen der Formel I, bei denen in mindestens einer der Gruppen R- und Rp R^ und R5 oder R^ und Ri beide die Bedeutung Methyl haben, Alk oder Alk1 für CH2 steht und Q oder Q1 für Furan oder Thiophen steht und Y und Z eine andere Bedeutung als SCHNO2 haben, können in der Weise hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel:
ϋ'χ\ρη ϊ yiPH.I NHCNH (CH„) _NHCNH
nX (CH2) mNHCNH (CH2 ) pNHCNH (CH2 ) y
(XXIV)
worin U für Sauerstoff oder Schwefel steht und Y und Z eine andere Bedeutung als =CHNO2 haben, mit einem Reagens der Formel:
• e
,N = CH2 Cl (XXV)
in einem Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, bei Rückflußtemperatur behandelt.
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Wenn G für einen unsubstituierten Thiophen- oder Puranring steht, dann kann die Gruppe (CH, )2N CH2 auch an diesen Ring angefügt werden.
Wenn die Gruppen R^ und Rc oder R^ und RX in den Verbindungen der Formel I Wasserstoff sind, dann können sie gegebenenfalls in Alkyl- oder Aralkylgruppen unter Verwendung von beispielsweise Alkyl- oder Aralkylhalogeniden umgewandelt werden.
Amine der Formeln VII und XIII können gemäß den Angaben der DE-OS1en 2 734 070, 2 821 410 und 2 821 409 oder nach dazu analogen Methoden hergestellt werden.
Wenn das Produkt eines der obengenannten Verfahren eine freie Base ist und wenn ein Salz erforderlich ist, dann kann das Salz in herkömmlicher Weise gebildet werden. Eine solche allgemein annehmbare Methode zur Bildung der Salze besteht beispielsweise darin, daß man entsprechende Mengen der freien Base und der Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, wie Äthanol, oder einem Ester, wie Äthylacetat, vermischt.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. In diesen Beispielen wurden die TLC-Werte unter Verwendung von Kieselsäureplatten "Polygram11 SIL G/UV 254 mit einer Dicke von 0,25 mm erhalten.
Beispiel 1
(1) N, N' -Bls-h-ite-i Γ5-Γ (dimethylamino )-methyl ]-2-furanvlmethvl 1-thio 1-äthyl ]-amlno ]-2-nitroäthenyl ]-1.12-dodecandiamln
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Ein Gemisch aus N.N
äthenyl)-amino J-äthylJ-thio J-methylJ-2-furanmethanamin (2 g) und 1,12-Diaminododecan (0,6 g) wurde 3 h auf 10O0C erhitzt. Der ölige Rückstand wurde chromatographiert (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak: 79 : 1), wodurch ein Öl erhalten wurde, das sich beim Verrühren mit Äther verfestigte, wodurch die genannte Verbindung (1,77 g), Fp 74 bis 76°C, erhalten wurde.
Gefunden: C 55,9 H 7,8 N 14,5
theoretische Werte für
C36H62N8O6S2: C 56,4 H 8,1 N 14,6%.
In ähnlicher Weise wurden hergestellt:
(2) N,Nl-Bis-[i-C[2-[[5-[(dimethylamino)-methylJ-2-furanylmethylJ-thio J-äthylJ-amino J-2-nitroäthenylJ-1,10-decandiaminsulfat (0,68 g) als Öl aus N,N-Dimethyl-5-CCC2-[(imethylthio-2-nitroäthenyl)-amino J-äthylJ-thio J-methylJ-2-furanmethanaminoxalat (1,5 g) und 1,10-Diaminodecan (0,25 g) in ewiger wäßriger Bicarbonatlösung (10 ml) bei Raumtemperatur über 2 h und bei 98 bis 1000C über 4 h und anschließende Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak: 79 : 1) und Eindampfen der Eluate in Gegenwart von Ammoniumsulfat.
TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak: 79 : 1), Rf 0,37.
Gefunden: C 51,6 H 7,8 N 13,9
theoretische Werte für
C34H58N8O6S2.1/2H2SO4: C 51,8 H 7,6 N 14,2%.
(3) N,Nl-Bis-[i-CC2-[[5-[(dimethylamino)-methylJ-2-furany!methylJ-thio J-äthyl]-amino J-2-nitroäthenylJ-1,3-propan-
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diamin (0,47 g), Fp 141 bis 145°C, aus N,N-Dimethyl-5-[[[2-C(1-methylthio-2-nitroäthenyl)-amino]-äthyl]-thio]-methyl]-2-furanmethanamin (1,5 g) und 1,3-Diaminopropan (0,17 g) bei 98 bis 1000C über 2 h und anschließende Kristallisation aus Isopropanol.
Gefunden: C 51,0 H 6,7 N 17,7
theoretische Werte für
C27H44N8O6S2I C 50,6 H 6,9 N 17,596.
(4) N,Nni-1,3-Propandiylbis-[N"-cyano-Nl-C2-C(5-[(dimethylamino)-methyl]-2-furanylmethyl]-thio J-äthyl]-guanidin J (1 g) als gelbes Öl aus Methyl-N«-cyano-N-[2-t[5-[(dimethylamine )-methyl]-2-furanylmethyl]-thio]-äthyl]-carbamimidothioat (2 g) und 1,3-Diaminopropan (0,24 g) bei 98 bis 1OO°C über 6 h und anschließende Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol).
TLC (Kieselsäure/Methanol) Rf 0,19.
Gefunden: C 52,9 H 7,2 N 22,5
theoretische Werte für
C27H42N10O2S2.1/2H2O: C 53,0 H 7,1 N 22,996.
(5) N,N"l-1,i2-Dodecandiylbis-[N»-cyano-N'-[3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-guanidih] (1,2 g) als gelbes Öl aus Methyl-Nf-cyano-N-C3-[3-[(dimethylamino)-methyl]-phenoxy]-propyl]-carbamimidothioat (2 g) und 1,12-Diaminododecan (0,65 g) bei 1000C über 6 h und anschließende Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol).
TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak: 79 : 1) Rf 0,5.
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Gefunden» C 65,6 H 9,0 N 19,1
theoretische Werte für
C40H64N10O^H2O: C 65,4 H 9,1 N 19,156.
(6) N,N-Bis-Ci-[[3-C3-[(dimethylamine)-methylJ-phenoxyJ-propylJ-aminoJ-2-nitroäthenylJ-1,4-butandiamin (1,05 g), Fp 146 bis 148°C, aus N,N-Dimethyl-3-[3-Cii-(methylthio)-2-nitroäthenyl]-amino]-propoxyj-benzolmethanamin (1,35 g) und 1,4-Diaminobutan (0,183 g) in Wasser (3 ml) und Äthanol (3 ml) bei Raumtemperatur über 4 Tage und Kristallisation aus Äthanol.
Gefunden: C 59,8 H 7,8 N 17,4
theoretische Werte für
C32H50N8O6: C 59,8 H 7,8 N 17,496.
(7) N,N«-Bis-[i-C[2-[r5-[(dimethylamino)-methyl]-2-furanylmethylJ-thio J-äthylJ-aminoJ-2-nitroäthenylJ-1,6-hexandiamin (0,54 g) als bernsteinfarbenes öl aus N,N-Dimethyl-5-[ C[2-C(1-methylthio-2-nitroäthenyl)-aminoJ-äthylJ-thioJ-methylJ-2-furanmethanamin (1 g) und 1,6-Hexandiamin in Wasser (5 ml) bei 98 bis 100°C über 10 min und anschließende Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak: 79 : 1).
Gefunden: Werte für C 50, 2 H 7, 3 N 15, 2
theoretische .2H2O:
C30H50N8°6S2 C 50, 1 H 7, 6 N 15, 696.
NMR (CDCl3)T:: 2,5-3,5(2H, v.br., 2NH), 3,40 (2H, s, 2CH), 3,82 (4H, s, 4CH), 6,28 (4H, s, 2CH2), 6,50 (s, 2CH2), 6,20-7,50 (br, 6CH2) (I6H), 7,72 (12H, s, 4CH3), 8,00-9,00 (8H, br, 4CH2)
030022/0741
(8) N,Ν"·-1,12-Dodecandiylbis-[N«-cyano-N'-[2-[[5-i(dime thy1amino)-methylJ-2-furanylmethylJ-thio J-äthyl]-guanidin] (1,45 g) als öl aus Methyl-N1-cyano-N-[2-[C5-f(dimethylamino)-methyl]-2-furanylmethylj-thio J-äthyl]-carbamlmidothioat (2 g) und 1,12-Diaminododecan (0,64 g) bei 98 bis 1000C über 3 h und anschließende Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol ).
TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak: 79 : 1) Rf 0,54.
NMR (CDCl3)T: 3,90 (4H, AB, 4CH), 4,30 (2H, t, 2NH), 4,50 (2H, t, 2NH), 6,35 (4H, s, 2CH2), 6,65 (s, 2CH2), 6,73 (q, 2CH2), 6,90 (q, 2CH2) (12H), 7,37 (4H, t, 2CH2), 7,80 (12H, s, 4CH,), 8,8 Region (2OH, m, 10CH2).
Beispiel 2
(1) NtN"-1.3-Propandiylbis-rN'-r2-rr5-r(dlmethvlamino)-methyl]-2-furany!methyl]-thio]-äthvl1-thiοharnstoff]
Ein Gemisch aus 5-[[(2-Isothiocyanatoäthyl)-thioJ-methyl]-N,N-dimethyl-2-furanmethanamin (2,56 g) und 1,3-Diaminopropan (0,37 g) in Acetonitril (50 ml) wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und das zurückgebliebene öl wurde chromatographiert (Kieselsäure/Methanol). Das entsprechende Eluat wurde im Vakuum verdampft, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde, das beim Verrühren mit Äther die genannte Verbindung (1,15 g) als weißes RiIver ergab.
TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak: 79 : 1) Rf 0,54.
Gefunden: C 51,0 H 7,2 N 14,1
theoretische Werte für
C25H42N6O2S4: C 51,2 H 7,2 N 14,3%.
030022/0741
(2) N,Nn-1,12-Dodecandiylbis-[N'C2-[[5-[(dimethylamino)-methyl>2-furanylmethyl]-thio]-äthyl]-thioharnstoff] (3,0 g) als weißes Pulver aus 5-[[(2-Isothiocyanatoäthyl)-thio]-methyl]-N,N-dimethyl-2-furanmethanamin (2,56 g) und 1,12-Diaminododecan (1 g) in Acetonitril (50 ml).
TLC (Kieselsäure/Methanol-Äthylacetat: 2 : 1) Rf O,14.
Gefunden: C 57,0 H 8,5 N 11,6
theoretische Werte für
C34H60N6O2S4: C 57,3 H 8,5 N 11,896.
Beispiel 3
NtNn-1t3-Propandiylbis-iNl-r3-f3-r(dimethylainino)-methyl3-phenoxy]-propyl]-thioharnstoff]
A. 3-(3-IsothiocyanatopropoxY)-N,N-dlmethylben2olmethanamin
Eine Lösung von Schwefelkohlenstoff (8,36 g) in Aceton (16 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethylbenzolmethanamin (20,8 g) in Aceton (60 ml) bei -10 bis O0C im Verlauf von 15 min gegeben. Eine Lösung von Quecksilber(II)-chlorid (27,2 g) in Aceton (40 ml) wurde langsam bei -15°C zugegeben. Nach Erwärmenlassen der Suspension auf O0C wurde tropfenweise Triäthylamin (23 g) zugegeben. Die Suspension wurde 45 min am Rückfluß gekocht und sodann filtriert und eingedampft, wodurch ein öl erhalten wurde, das ehromatographlert wurde (Aluminiumoxid, Grad 3/Äther). Das entsprechende Eluat wurde zu einem gelben Ul, bestehend aus der genannten Verbindung (8,7 g), eingedampft.
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TLC (Aluminiumoxid/Äther) Rf 0,44.
NMR (CDCl3)T: 2,77 (1H, m, CH), 3,OO-3,4O(3Hf m, 3CH), 5,92 (2H, t, CH2), 6,26 (2H, t, CH2), 6,62 (2H, s, CH2), 7,77 (s, 2CH3), 7,87 (m, CH2) (8H).
B. N.Nw-1.3-Propandiylbls-fN'-i3-i3-i(dimethylamino)-me-
thyl]-phenoxy 3-propylj-thioharnstoff]
Ein Gemisch aus 3-(3-Isothiocyanatopropoxy)-N,N-dimethylbenzolmethanamln (2,24 g) und 1,3-Diaminopropan (0,42 g) in Acetonitril (50 ml) wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der .ölige Rückstand wurde Chromatograph!ert (Kieselsäure/Methanol), wodurch die genannte Verbindung (0,46 g) als Gummi erhalten wurde.
TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak: 79 : 1) Rf 0,58.
Gefunden: C 60,6 H 8,3 N 14,5
theoretische Werte für
C29H46N6O2S2: C 60,6 H 8,1 N 14,6%.
Beispiel 4
(1) Ν-Γ2-ΓΓ5-Γ(Dimethylamlno)-methyl]-2-furanylmethyl]- thio ]-äthyl ]-N» -fi2-f ί 1 - (methylamlno )-2-nitroäthenyl diamino ]-dodecyl]-2-nitro-1t1-äthendiamin
A. 1) N-fi-(Methylamlno)-2-nitroäthenyl]-1.12-dodecandiamin
Ein Gemisch aus 1,12-Diaminododecan (3 g) und N-Methyl-1-(methylthio)-2-nitroäthenamin (1,48 g) in Wasser (50 ml)
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wurde bei Raumtemperatur 20 h lang gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselsäure/Methanol). Das entsprechende Eluat wurde eingedampft, wodurch die genannte Verbindung (1,8 g), Fp 123 bis 125°C, erhalten wurde.
Gefunden: C 60,2 H 10,9 N 18,A
theoretische Werte für
C15H32N4O2: C 60,0 H 10,7 N 18,696.
Gleichermaßen wurde hergestellt:
2) N-[1 -(Methylamino) -2-ni troäthenyl J-1,6-hexandiamin 0 g)» Fp 113 bis 115°C, aus 1,6-Diaminohexan (1,6 g) und N-Methyl-1-(methylthio)-2-nitroäthenamin (1,5 g) in Wasser (50 ml) über 24 h und anschließende Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol).
TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,88 Ammoniak: 79 : 1) Rf 0,1.
B. 1) Ν-Γ2-ΓΓ5-Γ(Dlmethvlamino)-methyl]-2-furanvlmethyl1- thio1-äthvl1-N'-ri2-rri-(methYlamino)-2-nitroäthenvl]-amlno]-dodecyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin
Ein Gemisch aus N,N-Dimethyl-5-[C[2-[(i-methylthio-2-nitroäthenyl )-amino J-äthylJ-thio J-methylJ-2-furanmethanamin (0,8 g) und N-[1-(Methylamino)-2-nitroäthenylJ-1,12-dodecandlamin (0,8 g) wurde 4 h auf 98 bis 100°C erhitzt. Der ölige Rückstand wurde chromatographiert (Kieselsäure/Methanol), und das entsprechende Eluat wurde im Vakuum eingedampft, wodurch ein Rückstand erhalten wurde, der aus Methanol/ Äthylacetat kristallisiert wurde, wodurch die genannte Verbindung (0,85 g), Fp 82 bis 850C, erhalten wurde.
030022/0741
Gefunden: C 55,9 H 8,4 N 16,8
theoretische Werte für
C27H49N7O5S: C 55,6 H 8,\5 N 16,8%.
Gleichermaßen wurde hergestellt:
2) N-te-CCS-iDimethylaminomethyl^-furanylmethylj-thioJ-äthylJ-N·-[6-[[1-(me thylamino)-2-nitroäthenylJ-aminoJ-hexylJ-2-nitro-1,1-äthendiamin (1 g), Fp 78 bis 800C, aus N,N-Dimethyl-5-[[f2-[(1-methylthio-2-nitroäthenyl)-amino]-äthylJ-thioJ-roethylJ-2-furanmethanamin (1,23 g) und N-[i-(Hethylamino)-2-nitroäthenylJ-1,6-hexandiamin (0,8 g) in Wasser (25 ml) über 24 h und anschließende Säulenchromatographier (Kieselsäure/Methanol) und Kristallisation aus Äthylacetat/Äthanol.
Gefunden: C 50,1 H 7,8 N 19,4
theoretische Werte für
C21H37N7O5S: C 50,5 H 7,5 N 19,696.
Beispiel 5
N-ri-rf2-rr5-r(i-Piperldinvl)-methvn-2-furanvlmethvn-thio]-äthyl]-amino1-2-nitroäthenyl]-Nt-rrr3-r3-r(dlmethylamlno)-methyl3-phenoxy]-propyl1-amino]-2-nitroäthenyl]-1«12-dodecandiamin
A. Ν-Γ1 -Γ Γ2-Γ r5-r(Dimethvlamlno)-methyl ]-2-furanylmethyl ]-
thio1-äthyl1-amino]-2-nitroäthenyl]-1.12-dodecandlamin
Eine Lösung aus N,N-Dimethyl-[[[2-[(1-methylthio-2-nitroäthenyl)-amino J-äthylJ-thio J-methylJ-2-furanmethanamin
O30022/07A1
(1,99 g) und 1,12-Dodecyldiamin (4,8 g) in Äthanol (25 ml) wurde 7 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselsäure/Methanol - 0,880 Ammoniak: 19 : 1). Das entsprechende ELuat wurde eingedampft, wodurch die genannte Verbindung (2,2 g) als wachsartiger halbfester Stoff erhalten wurde.
TLC(Kieselsäure/Methanol - 0,880 Ammoniak: 19 : 1) Rf 0,25.
Gefunden: C 59,9 H 9,7 N 14,5 S 6,2
theoretische Werte für
C24H45N5O3S: C 59,6 H 9,4 N 14,5 S 6,696.
B. 2-Ν1ΐτο-Ν-Γ3-Γ3-(1-piperldiny!methyl)-phenoxy ]propyl ]-1-(methylthio)-äthenamlnoxalat
Ein Gemisch aus 3-[3-[(1-Plperidinyl)-methyl]-phenoxy]propanamin (4,97 g) und 1,1-Bis-(methylthio)-2-nitroäthen (6,61 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde 19 h am Rückfluß gekocht. Eine Lösung von Oxalsäure (6,2596) in Tetrahydrofuran (4 ml) wurde zugegeben und die Suspension wurde filtriert. Das FiI-trat wurde mit einer Lösung von Oxalsäure (6,25%) in Tetrahydrofuran (36 ml) versetzt. Der beim Verrühren sich abscheidende Feststoff wurde abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet, wodurch die genannte Verbindung (7,36 g), Fp 71 bis 75°C, erhalten wurde.
TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,880 Ammoniak: 79 : 1) Rf 0,65.
NMR (D2O): 2,50 (1H, m, CH), 2,70-3,00 (3H, m, 3CH), 5,70 (s, CH2), 5,75 (m, CH2), 6,25 (t, CH2), 6,48 (m, CH2) (4h), 7,00 (2H, m, CH2), 7,45 (3H, s, CH3), 7,50-8,80 (8H, m, 4CH2).
030022/0741
C. 2-Nitro-N-f3-Γ3-(1-piperidiny!methyl)-phenoxy1-propyl]~1-(methylthlo)-äthenamin
Zu einer Lösung von 2-Nitro-N-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propylj-1-(methylthio)-äthenaminoxalat (0,9 g) in Wasser (20 ml) wurde Natriumbicarbonat (3 g) gegeben. Die Suspension wurde mit Äthylacetat (2 χ 20 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na2C0,) und im Vakuum eingedampft, wodurch die genannte Verbindung (0,65 g) erhalten wurde.
TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,880 Ammoniak: 79 : 1) Rf 0,65.
NMR (CDCl3): 2,80 (1H, m, CH), 3,00-3,30 (3H, m, 3CH), 3,40 (1H, s, CH), 5,90 (2H, t, CH2), 6,40 (2H, q, CH2), 6,50 (2H, s, CH2), 7,55 (s, CH3), 7,60 (m, 2CH2), 7,80 (m, CH2) (9H), 8,30-8,70 (6H, m, 3CH2).
D. N-ri-rr2-rr5-f(Dimethvlamino)-methvl1-2-furanvlmethyl]· tMoi-äthyl^-nitroäthenvll-N'-i^-^-iO-Piperidinyl)-methyl1-phenoxv1-propvl]-amino1-2-nitroäthenyl]- 1,12-dodecandiamin
Ein Gemisch aus 2-Nitro-N-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]-propylj-1-(methylthio)-äthenamin (0,58 g) und N-[i-[[2-C C5-C(Dimethylamino)-methyl]-2-furanylmethyl]-thio]-äthyl]-amino]-2-nitroäthenylJ-1,12-dodecandiamin (0,77 g) in Methanol (3 ml) wurde eingedampft und der Rückstand wurde 6 h auf 98 bis 1000C erhitzt. Der ölige Rückstand wurde chromatographiert (Kieselsäure/Methanol - 0,880 Ammoniak: 79 : 1) und das entsprechende Eluat wurde im Vakuum eingedampft, wodurch die genannte Verbindung (0,8 g) als Öl erhalten wurde.
03 0022/0741
TLC (Kieselsäure/Methanol - 0,880 Ammoniak: 79 : 1) Rf 0,5
Gefunden: C 60,4 H 8,9 N 13,5
theoretische Werte für
C 60,1 H 8,6 N 13,7#.
NMR (CDCl3) t: -0,32 (2H, m, 2NH), 2,80 (1H, m, CH), 2,80-3,50 (7H, m, 2NH und 5CH), 3,90 (2H, m, 2CH), 5,96 (2H, t, CH2), 6,31 (β, CH2), 6,40-6,71 (m, 4CH2), 6,60 (s, 2CH2) (14H), 7,29 (2H, m, CH2), 7,40-8,10 (m, 3CH2), 7,78 (s, 2CH3) (12H), 8,10-9,00 (26H, m, 13CH2).
Beispiel 6
N-ri-rr2-rrr5-r(Dimethylamino)-methyl]-2-furanvl]-methyl1-thio1-äthyl]-amino]-2-nitroäthenyl]-N*-ΙΊ -f f2-f(2-furanylmethyl)-thio]-äthyl]-amino]-2-nitroäthenyl]-1.12-dodecandiamin
A. Ν-2-Γ Γ(2-Furanyl)-methyl]-thio]-äthyl]-1-(methylthio )· 2-nitroäthenamin
Eine Lösung von 2-[(2-Furanylmethyl)-thio]-2-nitroäthenamin (3,14 g) und 1,1-Bis-(methylthio)-2-nitroäthen (13,2 g) in Dioxan (100 ml) wurde 1,5 h auf 100°C erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in warmem Äthylacetat (70 ml) suspendiert. Die abgekühlte Suspension wurde filtriert und das FiItrat wurde im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in Äther suspendiert und der abgeschiedene Feststoff wurde filtriert und aus Äthanol kristallisiert, wodurch die genannte Verbindung (2,17 g), Fp 68 bis 700C, erhalten wurde.
030022/0741
TLC (Kieselsäure/Äther-Cyclohexan: 4 : 1) Rf 0,3.
Gefunden: C 43,5 H 5,2 N 10,1
theoretische Werte für
C10H14N2O3S2: C 43,8 H 5,1 N 10,296.
B. N-ri-ii2-iii5-f(Dimethylamino)HnethylJ-2-fur anvil-methyl l-thio]-äthyl]-amino]-2-nltroäthenyl]-N'-ri-ii2-f (2-furany !methyl) -thio ]-äthyl ]-amlno ]-2-nltroäthenyl ]-1112-dodecand!amin
Ein Gemisch aus N-[i-[C2-[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanylme thyl ]-thio ]-ä thyl ]-amino ]-2-nitroä thenyl ]-1,12-dodecandiamin (0,8 g) und N-2-[[(2-Fxiranyl)-methyl ]-thio]-äthyl-1-(methylthio)-2-nitroäthenamin (0,57 g) in Äthylacetat (8 ml) wurde eingedampft und der Rückstand wurde 2 h auf 98 bis 1000C erhitzt. Der ölige Rückstand wurde in Methanol (10 ml) aufgelöst und zur Trockene eingedampft (x 2). Der ölige Rückstand wurde mit Äthylacetat (30 ml) verrührt. Der abgeschiedene Feststoff wurde mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet, wodurch die genannte Verbindung (0,82 g), Fp 69 bis 72°C, erhalten wurde.
TLC (Kieselsäure/Methanol) Rf 0,35.
nachträglich geändert
NIiR (CDCl3)T: -0,70-0,00 (2H, m, 2NH), 2,70-3,20 (2H, m, 2NH), 2,60 (1H, bis, CH), 3,40 (2H, bis, 2CH), 3,60-3,90 (4H, m, 4CH), 6,28 (4H, bits, 2CH2), 6,30-7,00 (m, 4CH2),6,60 (s, CH2) (10H), 7,27 (4H, t, 2CH2), 7,75 (6H, s, 2CH2), 8,10-9,00 (20H, m, 10CH2).
030022/0741
Arzneimittelzubereitungen
1. Tabletten Cellulose BPC mg/Tablette
a) Direktpressung Preßgewicht: 200,00
198,00
2.00
Wirkstoff
mikrokristalline
Magnesiumstearat		 400,00
Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit 250 um gesiebt, mit den Trägern vermischt und unter Verwendung von 10,0-mm-Stempeln gepreßt. Tabletten mit anderer Festigkeit können hergestellt werden, indem man das Preßgewicht verändert und geeignete Stempel verwendet.
Naßgranulierung Maisstärke B.P. mg/Tablette
Wirkstoff B.P. 200,00
Lactose B.P. Preßgewicht: 138,00
Stärke B.P. 40,00
prägelatinisierte 20,00
Magnesiumstearat 2.00
400,00
Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit 250 um gesiebt und mit der Lactose, der Stärke und der prägelatinisierten Stärke vermischt. Das gemischte Pulver wird mit gereinigtem Wasser befeuchtet und granuliert. Die Granulate werden getrocknet, gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermischt. Die geschmierten Körner werden zu Tabletten, wie oben im Zusammenhang mit der Direktverpressung beschrieben, verpreßt.
030022/0741
Die Tabletten können mit geeigneten filmbildenden Materialien, z.B. Methylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose, unter Verwendung von Standardtechniken filmbeschichtet werden. Alternativ können die Tabletten mit Zucker beschichtet werden.
Kapseln B.P. mg/Kapsel
Wirkstoff
STA-RX 1500*
Magnesiumstearat		 Füllgewicht: 200,00
100,00
1.50
300,00 mg
* eine Form einer direkt verpreßbaren Stärke von Colorcon Ltd., Orpington, Kent.
Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit 250 um gesiebt und mit den anderen Materialien vermischt. Das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln Nr. 2 unter Verwendung einer geeigneten Füllmaschine eingefüllt. Andere Dosen können hergestellt werden, indem man das Füllgewicht verändert und erforderlichenfalls die Kapselgröße entsprechend anpaßt.
3· Sirup mg/5-ml-Dosis
Wirkstoff 200,00
Saccharose B.P. 2750,00
Glycerin B.P. 500,00
Puffer
Aromatisierungsmittel
Färbemittel
wie notwendig
Konservierungsmittel
destilliertes Wasser 5,00 ml
030022/0741
Der Wirkstoff, der Puff er, das Aromatisierungsmittel, das Färbemittel und das Konservierungsmittel werden in einem Teil des Wassers aufgelöst und das Glycerin wird zugegeben. Der Rest des Wassers wird auf 800C erhitzt und die Saccharose wird darin aufgelöst und das Ganze wird abkühlen gelassen. Die zwei Lösungen werden kombiniert, auf das Volumen eingestellt und miteinander vermischt. Der erhaltene Sirup vird durch Filtrieren geklärt.
4. In.1izierbare Zubereitung für die intravenöse Verabreichung % G/V
Wirkstoff 1,00
Wasser zur Injektion B.P. auf 100,00
Natriumchlorid kann zugesetzt werden, um die Tonizität der Lösung einzustellen. Der pH-Wert kann auf denjenigen der maximalen Stabilität und/oder zur Erleichterung der Auflösung des Wirkstoffes mit verdünnter Säure oder Alkali eingestellt werden.
Die Lösung wird hergestellt, geklärt und in Ampullen mit geeigneter Größe eingefüllt, welche zugeschmolzen werden. Die injizierbare Zubereitung wird durch Erhitzen in einem Autoklaven unter Anwendung eines annehmbaren Zyklus sterilisiert. Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert und bei aseptischen Bedingungen in sterile Ampullen abgefüllt werden. Die Lösung kann unter einer inerten Stickstoffatmosphäre abgepackt werden.
110022/0741

Claims (1)

  1. KRAUS & WEISERT
    PATENTANWÄLTE
    DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER DR -ING ANNEKÄTE WEISERT DIPL-ING FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 D ΘΟΟΟ MÜNCHEN 71 TELEFON 089/79 7077-79 7078 · TELEX 05-212156 kpatd
    TELEGRAMM KRAUSPATENT
    2365 WK/rm
    GLAXO GROUP LIMITED London / England
    a,u)-disubstituierte Polymethylenverb indungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
    Patentansprüche
    1. J cc,U>-disubstituierte Polymethylenverbindungen der allgemeinen Formel:
    R1NHCNH(CH2) NHCNHiI2 (I)
    Ϋ Z
    in der Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Sauerstoff, Schwefel, =CHN02 oder =NR,, worin R,
    030Ö22/OU1
    ORIGINAL INSPECTED
    die Bedeutung Wasserstoff, Nitro, Cyano, Niedrigalkyl, Aryl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl hat, stehen, ρ einen Wert von 2 bis 12 hat, R1 für die Gruppe
    R4
    NAIk-Q-(CH2)nX(CH2)m
    R5
    steht, worin R^ und Rc» die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloalkyl, Niedrigalkenyl, Aralkyl oder Niedrigalkyl, das durch ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe >N - Rg unterbrochen ist, wobei Rg die Bedeutung Wasserstoff oder Niedrigalkyl hat, stehen oder Ra und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der ein weiteres Sauerstoffatom oder die Gruppe >NRg enthalten kann, Q für einen Furan- oder Thiophenring, dessen Einarbeitung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 2- und 5-Stellung erfolgt ist, oder einen Benzolring, dessen Einarbeitung in den Rest des Moleküls durch Bindungen in 1- und 3- oder 1- und 4-Stellung erfolgt ist, steht, X für -CH2-, -0- oder -S- steht, η den Wert 0 oder 1 hat, m den Wert 2, 3 oder 4 hat und Alk für eine geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, und R2 für Niedrigalkyl oder die Gruppe - (CH2) E(CHg)xG steht, in der y den Wert 2, 3 oder 4 hat oder zusätzlich den Wert 0 oder 1 haben kann, wenn E eine -CH2-Gruppe ist, χ den Wert 0, 1 oder 2 hat, E für -CH2-, -0- oder -S- steht und G für einen monocyclischen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen aromatischen Ring steht oder G für die Gruppe
    030022/0741
    - Q'-Alk'-N
    R5
    steht, worin Q1 für irgendeinen der Ringe, die für Q definiert wurden, steht, Alk1 für irgendeine der Gruppen, die für Alk definiert wurden, steht, und R^1 und R5 1* die gleich oder verschieden sein können, Jeweils irgendeine der für R. oder R1- definierten Gruppen sein können, sowie die physiologisch annehmbaren Salze, Hydrate und Biovorlaufer davon.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn Q, Q1 oder G für einen Furanring stehen, χ und η nicht den Wert O haben, wenn X oder E für Sauerstoff steht.
    3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für die Gruppe
    R'
    E(CH ) -Q'-Alk'-N^ 4 Y Δ X \ R£
    steht, worin R/, RX, Alk1 , Q', χ und E die im Anspruch 1 an gegebenen Bedeutungen haben und y den Wert 2, 3 oder 4 hat.
    A. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für eine Alkylgruppe steht.
    5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis A, dadurch gekennzeichnet, daß R^, R5» R/ und Ri für Alkylgruppen stehen.
    030022/0741
    6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß Alk und/oder Alk· für CH2 stehen.
    7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß m und y 2 oder 3 sind.
    8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß ρ 3, 4 oder 12 ist.
    9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß Q und/oder Q1 die Bedeutung Furan haben, η und/oder χ den Wert 1 haben, X und/oder E die Bedeutung Schwefel haben und m und/oder y den Wert 2 haben.
    10. Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß Y und/oder Z die Bedeutung = CHNOg haben und daß ρ den Wert 3 oder 12 hat.
    11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß Q und/oder Q1 die Bedeutung 1,3-Benzol haben, η und/oder χ den Wert 0 haben, X und/oder E die Bedeutung Sauerstoff haben und m und/ oder y den Wert 3 haben.
    12. Verbindungen nach Anspruch 11, dadurch g e k e η η zeichnet, daß Y und/oder Z die Bedeutung = oder » S haben und ρ den Wert 3 oder 4 hat.
    030022/0741
    13. Verbindungen nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe t
    N,N'-Bia{i-[[2-[C5-[(dlmethylamino)-methyl]-2-furanylmethyl]-thio]-äthyl]-amino]-2-nitroäthenylJ-1,3-propandiamin, N,N'-Bis-[i-[[2-[[5-i(dimethylamino)-methyl]-2-furanylmethylJ-thio]-äthyl]-amino J-2-nitroäthenylJ-1,12-dodecandiamin, N,N·-Bis-[1-[[3-[3-C(dimethylamine)-methylJ-phenoxy]-propylJ-amino]-2-nitroäthenyl]-1,4-butandiamin, N-[2-[[5-C(Dimethylamine)-methyl]-2-furanylmethyl]-thioJ-äthylJ-N1-C12-[[1-(methylamino)-2-nitroäthenylJ-amino J-dodecylJ-2-nitro-1,1-äthendiamin und
    N,N"-1,3-Propandiylbls-[N H!3-[3-C(dimethylamine)-methyl J-phenoxyJ-propylJ-thioharnstoff .
    14. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und Rp gleich oder verschieden sein können, daß R1 für
    R4
    NAlk-Q-(CH2)nX(CH2)
    steht, worin R^, Rc, Alk, Q, n, X und m die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, und daß R2 für
    E (CH9) -Q'-Alk 1N
    ^ R1
    steht, worin R/, R^, Alk1, Q1, χ und E die im Anspruch 1
    030022/0741
    29A6332
    angegebenen Bedeutungen haben und y den Wert 2, 3 oder 4 hat, mit der Maßgabe, daß η nicht den Wert 0 hat, wenn X die Bedeutung Sauerstoff hat, und Q ein Furan- oder Thiophenringsystem darstellt, und χ nicht den Wert 0 hat, wenn E die Bedeutung Sauerstoff hat und Q1 ein Furan- oder Thiophenringsystem darstellt.
    15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein AmIn der Formel:
    VNH2 (II)
    mit einem Reagens der Formel:
    WNAB (III)
    umsetzt, worin V für die Gruppierung R1NHCNH(CH2) - oder
    Y R2NHCNH(CH2) - steht und W für R1 oder R2 steht oder worin
    V für R1 oder R2 steht und W für die Gruppierung R1NHCNH(CH2) - oder R2NHCNH(CH2) - steht (worin R1, R2, Y,
    Y Z
    Z und ρ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben)
    und A für Sauerstoff steht und B für - C-L oder -C-L steht,
    π η Y Z
    worin L für eine verlassende Gruppe steht und Y und Z jeweils für » CHNO2 oder = NR, stehen, oder A und B zusammen für bC=Y oder =C=Z stehen, wobei Y und Z jeweils für =0 oder =S stehen, und R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
    030022/0741
    16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltene Verbindung der Formel I in ein physiologisch annehmbares Salz umwandelt.
    17. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel und gegebenenfalls einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen enthält.
    18. Arzneimittel nach Anspruch 17, dadurch g e k e η η zeichnet, daß es die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes enthält.
    030022/0741
DE19792946332 1978-11-16 1979-11-16 Alpha , omega -disubstituierte polymethylenverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel Withdrawn DE2946332A1 (de)

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