CH644347A5

CH644347A5 - Derives d'amines.

Info

Publication number: CH644347A5
Application number: CH1023679A
Authority: CH
Inventors: John Watson Clitherow; John Bradshaw; Barry John Price; Michael Martin-Smith
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1978-11-16
Filing date: 1979-11-16
Publication date: 1984-07-31
Also published as: NL7908398A; SE7909507L; DK489279A; IT1164761B; BE880066A; JPS5581838A; ZA796169B; US4366164A; ES486071A1; AU538513B2; DE2946332A1; US4264614A; US4317819A; FR2446829A1; IT7950847A0; AU5291279A; FR2446829B1

Description

L'invention se rapporte à des composés polyméthylènes a,co-disubstitués qui ont une action sur le récepteur de l'histamine. L'invention concerne également des procédés pour leur préparation, des compositions pharmaceutiques les contenant.

On a trouvé certains composés polyméthylènes a,co-disubstitués qui ont une forte activité comme antagonistes-H2. Ces composés, qui sont décrits ci-après plus en détail, inhibent par exemple la sécrétion de l'acide gastrique lorsque celle-ci est stimulée par l'intermédiaire des récepteurs de l'histamine (Ash and Schild, «Brit. J. Phar-macol. Chemother.», 1966, 27, 427). Leur effet inhibiteur peut être démontré dans l'estomac du rat perfusé en utilisant la méthode décrite dans la demande de brevet allemand publiée N° 2734070, modifiée en utilisant du pentobarbitone de sodium (50 mg/kg) comme anesthésique à la place de l'uréthanne, ainsi que dans des chiens conscients munis de poches Heidenhain en utilisant la méthode décrite par Black et al., «Nature», 1972, 236, 385. De plus, les composés en question s'opposent à l'effet de l'histamine sur la fréquence de contractions de l'oreillette droite du cochon d'Inde isolée, mais ne modifient pas les contractions induites par l'histamine du muscle lisse gastro-intestinal isolé, qui sont sous le contrôle de récepteurs-Hj.

Les composés ayant une activité anti-histamine-H2 peuvent être utilisés comme agent de traitement contre l'hypersécrétion de l'acide gastrique, en particulier dans l'ulcération gastrique et peptique, comme agent prophylactique dans les interventions chirurgicales, de même que dans le traitement des conditions allergiques et inflammatoires où l'histamine est un médiateur connu. Par exemple, ils peuvent être alors utilisés soit seuls, soit en combinaisons avec d'autres ingrédients actifs dans le traitement des conditions allergiques et inflammatoires de la peau.

La présente invention se rapporte à des composés de formule générale (I):

20

(I)

\ /

NRfi

Q représente un cycle furanne ou thiophène qui s'attache au reste de la molécule par des liaisons sur les positions 2 et 5, ou bien un cycle benzène qui s'attache au reste de la molécule par des liaisons aux positions 1 et 3 ou 1 et 4;

X représente — CH2

-O- ou —S — ;

n est égal à 0 ou 1 ; m est égal à 2, 3 ou 4, et Alk représente un groupe alkylène à chaîne droite de 1 à 3 atomes de carbone, et

R2 représente un groupe alkyle inférieur ou le groupe: - (CH2)yE(CH2)xG

dans lequel:

y est égal à 2, 3 ou 4 et de plus peut être égal à 0 ou 1 quand E est un groupe — CH2 — ;

x est égal à 0,1 ou 2;

E représente —CH2 —, —O— ou —S—, et G représente un monocycle aromatique carbocyclique ou hétéro-cyclique à 5 ou 6 membres, ou encore le groupe:

R',

-Q'-AIk'-N

/ \

R',

où Q' représente l'un des cycles définis pour Q;

Alk' représente l'un des groupes définis pour Alk, et

R'4 et R'5 qui peuvent être identiques ou différents, représentent l'un des groupes définis pour R4 et Rs.

De préférence, lorsque Q, Q' ou G sont un cycle furanne, x et n ne sont pas égaux à 0 lorsque X ou E est l'oxygène.

Le terme inférieur, quand il qualifie alkyle, signifie que le groupe a de 1 à 6 atomes de carbone, en particulier de 1 à 4 et, quand il qualifie alkényle, signifie que le groupe a de 3 à 6 atomes de carbone. Le terme aryle, en tant que groupe ou partie de groupe, signifie de préférence phényle ou phényle substitué, par exemple phényle substitué avec un ou plusieurs groupes alkyles, alkoxy ou halogène. Le cycle aromatique monocyclique à 5 ou 6 membres, carbocyclique ou hétérocyclique, est de préférence le benzène, le furanne ou le thiophène.

Dans une variante préférée, l'invention concerne des composés de formule (I) dans lesquels R, et R2 peuvent être identiques ou différents, et R] représente:

R-t

\ /

,NAlk — Q—(CH2)nX(CH2)m—

R,

55 où R4, R5, Alk, Q, n, X et m sont tels que définis dans la formule (I), et R2 représente:

- (CH2)JE(CH2)x—Q'—Alk'N

/ \

R'4

R'

où R'4, R'5, Alk', Q', X et E sont tels que définis dans la formule (I) 65 et y est égal à 2, 3 ou 4, à la condition que n ne soit pas égal à 0 quand X est l'oxygène et Q est un système cyclique furanne ou thiophène, et x n'est pas égal à 0 quand E est un oxygène et Q' est un système cyclique furanne ou thiophène.

644 347

4

De préférence, R2 représente:

— (CH2)yE(CH2)x—Q'—Alk'N

/ \

r%

30

35

où R'4, R's, Alk', Q', x et E sont tels que définis dans la formule (I) et y est égal à 2,3 ou 4, ou bien R2 représente un groupe alkyle, avantageusement méthyle. De préférence, R4, R5, R'4 et R'5 sont 10 des groupes alkyles, avantageusement méthyles. De préférence, Alk ou Alk' est CH2. De préférence, m et y sont égaux à 2 ou 3. De préférence, p est égal à 3, 4 ou 12. De préférence, Y et Z, avantageusement identiques, sont = CHN02 ou = S. Quand Q ou Q' est un furanne, de préférence n ou x est égal à 1, X ou E est le soufre et m 15 ou y est égal à 2. Dans ce cas, Y et Z sont de préférence =CHN02 et p est égal à 3 ou 12. Quand Q ou Q' est le groupe 1,3-benzène, de préférence n ou x est égal à 0, X ou E est l'oxygène et m ou y est égal à 3. Dans ce cas, Y et Z sont de préférence =CHN02 ou =S, et p est égal à 3 ou 4. 20

Les composés particulièrement préférés sont: N,N'-bis[l-[[2-[[5-[(diméthylamino)méthyl]-2-furannylméthyl]thio]-éthyl]amino]-2-nitroéthényl]-1,3-propanediamine ; N,N'-bis[l-[[2-[[5-[(dimêthylamino)méthyl]-2-furannylméthyl]thio]-éthyl]amino]-2-nitroéthényl]-1,12-dodécanediamine ; 25

N,N'-bis[l-[[3-[3-[(diméthylamino)méthyl]phénoxy]propyl]amino]-2-nitroéthényl]-1,4-butanediamine ;

N-[2-[[5-[(diméthylamino)méthyl]-2-furannylméthyl]thio]éthyl]-N'-[12-[[l -(méthylamino)-2-nitroéthényl]amino]-2-nitro-1,1 -éthènedia-mine;

N'N"-l,3-propanediylbis-[N'-[3-[3-[(diméthylamino)méthyl]phé-noxy]propyl]thio-urée].

L'invention comprend les composés de formule (I) sous la forme de sels physiologiquement acceptables d'acides minéraux ou organiques. Les sels plus particulièrement intéressants sont les chlorhydrates, bromhydrates et sulfates, les acétates, maléates, succinates, citrates et fumarates. Les composés de la formule (I) et leurs sels peuvent aussi former des hydrates, qui font partie intégrante de l'invention. Les composés de la formule (I) peuvent montrer différentes formes tautomères qui tombent toutes sous la définition de la formule.

Lorsque des isomères optiques peuvent exister, tous les diastéréo-isomères et les énantiomères optiques sont couverts par la formule.

Les composés selon l'invention, de préférence sous forme de sel, peuvent être formulés pour l'administration de toutes les façons appropriées, et l'invention comprend également les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un des composés en question et qui sont adaptés à l'usage médical humain ou vétérinaire. De telles compositions peuvent être formulées de façon traditionnelle en utilisant un ou plusieurs supports ou excipients acceptables pharma-ceutiquement. De telles compositions peuvent aussi contenir, si désiré, d'autres ingrédients actifs, par exemple des antagonistes-Hj. Ainsi, les composés selon l'invention peuvent être formulés pour l'administration orale, buccale, topique, parentérale ou rectale. L'administration parentérale est préférée.

Pour l'administration orale, la composition pharmaceutique peut 55 prendre la forme, par exemple, de tablettes, de capsules, de poudre, de solutions, de sirops ou de suspensions préparés de façon traditionnelle avec des excipients acceptables. Pour l'administration buccale, la composition peut prendre la forme de tablettes ou de pastilles formulée de façon traditionnelle. 60

Les composés selon l'invention peuvent être formulés pour l'administration parentérale en injection individuelle ou en perfusion. Les formulations pour injection peuvent être présentées en ampoules, par dosage unitaire, ou en emballage multidoses, avec adjonction d'un agent de préservation. La composition peut prendre la forme de suspension, de solution ou d'émulsion dans des liquides véhicules huileux ou aqueux, et peut contenir des agents de formulation tels que des agents de suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. Suivant une autre possibilité, l'ingrédient actif peut être sous forme de poudre à reconstituer avant usage à l'aide de liquide véhicule convenable, par exemple de l'eau stérile dépourvue de substance pyrogène.

Les composés selon l'invention peuvent être également formulés en composition rectale telle que des suppositoires ou en lavements, par exemple comprenant des bases de suppositoires traditionnelles telles que du beurre de cacao ou autre glycéride.

Pour l'application topique, les composés selon l'invention peuvent être formulés comme onguents, crèmes, gels, lotions, poudres ou sprays. Les onguents et les crèmes peuvent, par exemple, être formulés avec une base aqueuse ou huileuse, additionnée d'excipients pharmaceutiques convenables. Les lotions peuvent être formulées avec une base aqueuse ou huileuse et comprendront les agents nécessaires à des produits acceptables pharmaceutiquement. Les sprays peuvent, par exemple, être formulés en aérosols, lesquels peuvent être mis sous pression à l'aide d'agents convenables tels que le dichlorofluorométhane ou le trichlorofluorométhane, ou bien être distribués à l'aide d'un atomiseur actionné à la main.

Pour l'administration interne, on recommande comme posologie 2 à 4 doses/d pour un total de 200 mg à 2 g/d.

Comme le remarquera l'homme de l'art, il peut être nécessaire, dans les étapes qui suivent, de protéger, en fonction de la réaction, certains substituants réactifs du produit de départ, pour ensuite retirer le groupe protecteur à l'issue de la réaction. L'introduction d'un groupe protecteur, puis son élimination subséquente s'imposent particulièrement lorsque R4 et/ou Rs ou R'4 et/ou R's sont des hydrogènes dans les groupements:

R4

\

N—Alk-

\ /

N—Alk'

Rs

R'<

45

50

à l'intérieur des groupes Rt et/ou R2. On peut employer des procédés standards de protection, par exemple la formation de phtalimide (dans le cas d'aminés primaires), de dérivés N-benzyle, N-benzyloxy-carbonyle ou N-trichloroéthyloxycarbonyle. Le clivage ultérieur du groupe protecteur est réalisé par des procédés traditionnels. Ainsi, un groupe phtalimide peut être clivé par traitement par une hydra-zine, par exemple l'hydrate d'hydrazine, ou une amine primaire, par exemple la méthylamine. Les dérivés N-benzyle ou N-benzyloxycar-bonyle peuvent être clivés par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur, par exemple palladium, tandis que les dérivés N-trichloro-éthyloxycarbonyle peuvent être traités avec le zinc en poudre.

On peut préparer les composés de la formule (I) en faisant réagir une amine (II):

VNH2 (II)

avec un réactif (III):

WNAB (III)

dans lequel

— soit V représente le groupement:

R,NHCNH(CH2)D- ou R2NHCNH(CH2)D-

II II

Y Z

W représente R, ou R2,

— soit V représente Ri ou R2, et W représente le groupement:

R,NHCNH(CH2)D-

II

Y

ou R2NHCNH(CH2)d-

II

Z

où R,, R2, Y, Z et p sont tels que définis dans la formule (I), et A représente l'hydrogène et B représente

-C—L ou

II

Y

-C- L

II

Z

5

644 347

où L est un groupe partant tel que le groupe thiométhyle et Y et Z représentent chacun — CHN02 ou = NR3, ou A et B représentent ensemble =C=Y ou =C=Z

où Y et Z représentent chacun =0 ou =S, et R3 est tel que défini dans la formule (I).

Des formes d'exécution du procédé ci-dessus sont comme suit: On peut faire des composés de formule (I) dans laquelle Rj est identique à R2, Y est = NR3 ou = CHN02 et est identique à Z, par chauffage d'une diamine de formule (IV):

H2N(CH2)pNH2 (IV)

où p est tel que défini plus haut, avec 2 équivalents moléculaires d'un composé de formule (V):

R^HC-L (V)

où R, est tel que défini dans la formule (I), Y est = CHN02 ou =NR3 où R3 est tel que défini dans la formule (I), et L est un groupe partant tel qu'un groupe thioalkyle, par exemple thiométhyle avantageusement, ou alkoxy, notamment éthoxy.

On peut faire des composés de formule (I) dans laquelle Rj est identique à R2, Y est l'oxygène ou le soufre et est identique à Z, en faisant réagir la diamine (IV) avec 2 équivalents moléculaires d'un isocyanate ou isothiocyanate de formule (VI):

RjN = C = Y (VI)

où Rt est tel que défini dans la formule (I) et Y est un oxygène ou un soufre, de préférence dans un solvant tel que l'acétonitrile. On peut préparer un isocyanate de formule (VI) en traitant un amine de formule (VII) :

RìNH2 (VII)

avec du phosgène et une base, de préférence la triéthylamine. On peut préparer un isothiocyanate de formule (VI) en traitant l'amine (VII) telle que définie ci-dessus avec du disulfure de carbone, puis par la réaction avec un ester chloroformate, par exemple le chloro-formate d'éthyle, ou avec décomposition de l'intermédiaire formé avec le disulfure de carbone en utilisant du chlorure mercurique et une base, par exemple la triéthylamine. •

On peut préparer des composés de formule (I) dans laquelle Rt est différent de R2 et/ou Y est différent de Z par des procédés en deux étapes.

Pour préparer des composés de formule (I) dans laquelle R! est identique à R2, Y est différent de Z, Y étant = CHN02 ou NR3 où R3 est tel que défini dans la formule (I), une diamine de formule (IV) peut être mise en réaction avec un équivalent moléculaire d'un composé de formule (V) dans laquelle R, et L sont tels que définis et Y est = CHN02 ou = NR3, de façon à produire un intermédiaire de formule (VIII):

R1NHCNH(CH2)NH2 (VIII)

11

Y

danns laquelle Y représente = CHN02 ou = NR3, lequel peut être ensuite mis en réaction avec un équivalent moléculaire d'un composé de formule (IX):

R^HC-L (IX)

li

Z

dans laquelle L est un groupe partant comme défini plus haut et Z est différent de Y, la réaction étant conduite en l'absence ou en présence d'un solvant, par exemple l'eau, le dioxanne, l'acétate d'éthyle ou l'acétonitrile, à température ambiante ou au-dessus.

Dans une autre possibilité, on peut faire réagir un intermédiaire de formule (VIII) avec un composé de formule (X) :

RiN = C = Z (X)

dans laquelle R! est tel que défini dans la formule (I) et Z est un oxygène ou un soufre, de préférence dans un solvant tel que l'acétonitrile, afin d'obtenir des composés de formule (I) dans laquelle Rj est identique à R2, Y est = CHN02 ou NR3 et Z est O ou S, Y étant différent de Z.

De façon similaire, pour préparer des composés de formule (I) dans laquelle R! est différent de R2, Y est = CHN02 ou = NR3 et peut être différent ou non de Z, R3 étant comme défini dans la formule (I), on peut faire réagir un intermédiaire de formule (VIII) dans laquelle R! est comme défini et Y est = CHN02 ou = NR3 avec un équivalent moléculaire d'un composé de formule (XI) ou (XII), respectivement:

R2NHC-L (XI) R2NHC-L (XII)

Selon une autre possibilité, la réaction peut être conduite avec des composés de formule (VIII), (XI) et (XII) dans lesquelles Rj est remplacé par R2 et R2 est remplacé par Rj.On peut préparer des composés de formule (IX), (XI) et (XII) dans lesquelles Y et Z sont = CHN02 ou = NR3 en faisant réagir l'amine appropriée de formule (VII) ou (XIII):

R2NH2 (XIII)

avec un composé de formule (XIV) ou (XV) :

L-C-L' (XIV) L-C-L (XV)

Il II

chno2 nr3

dans lesquelles R3 et L sont comme définis dans la formule (III) et L' peut être comme L et également un groupe

— S — R6 où R6

représente un groupe akyle, la réaction étant conduite dans un solvant tel que l'éther, l'acétonitrile, le dioxanne ou l'acétate d'éthyle, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux.

A partir d'amines de formules (VII) et (XIII), on peut préparer, de façon traditionnelle, des composés de formules (IX), (XI) et (XII) dans lesquelles Y et Z sont l'oxygène ou le soufre, par exemple en utilisant du phosgène ou du disulfure de carbone, puis du sulfate de diméthyle.

Pour préparer des composés de formule (I) dans laquelle Rj est identique à R2, Y et Z sont le soufre, Y étant donc identique à Z, on peut convertir l'amine de formule (IV) en un diisothiocyanate de formule (XVI) :

Y = C = N(CH2)pN = C = Y (XVI)

dans laquelle Y représente le soufre, par les moyens décrits plus haut pour la préparation des isothiocyanates. On peut alors faire réagir le composé de formule (XVI) avec 2 équivalents moléculaires d'une amine de formule (VII) pour obtenir un composé de formule (I)

dans laquelle Y est le soufre, R! est identique à R2 et Y identique à Z. De façon similaire, on peut préparer des composés de formule (I) dans laquelle Y est l'oxygène, Rt est identique à R2 et Y identique à Z, à partir de composés de formule (IV), par réaction avec le phosgène et une base, par exemple le triéthylamine, ce qui donne un intermédiaire de formule (XVI) dans laquelle Y représente l'oxygène,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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6

suivi par la réaction avec deux équivalents moléculaires de l'amine

(VII).

A partir d'un intermédiaire de formule (VIII) dans lequel Y est l'oxygène ou le soufre, on peut préparer des composés de formule (I) dans laquelle Rj est différent de R2 et/ou Y est différent de Z, Y et Z étant l'oxygène ou le soufre. Cet intermédiaire s'obtient par réaction d'un isocyanate ou isothiocyanate de formule (VI) avec un excès de la diamine (IV). On met alors en réaction le composé de formule

(VIII) dans lequel Y est l'oxygène ou le soufre avec un composé approprié de formule (VI), par exemple:

RjN = C = Z, R2N = C = Y OU R2N = C = Z.

Dans un autre procédé menant aux composés de formule (I) dans laquelle Rj est identique à R2, on fait réagir un intermédiaire de formule (XVII):

L - C - NH(CH2)_NH - C - L

Il II

Y Z

On peut préparer des composés de formule (I) dans laquelle, dans Rlt n est égal à 1, X est un soufre ou un autre groupe comme défini dans la formule (I), à partir de composés de formule (XX) ou

(XXI):

(XVII)

dans laquelle Y, Z, p et L sont comme définis dans les formules (I) et

(III), avec 2 équivalents moléculaires d'une amine de formule (VII). La réaction peut être menée dans un solvant, par exemple acétoni-trile à température élevée ou, quand Y et Z sont = CHN02, en solution aqueuse à température ambiante.

On peut préparer les composés de formule (XVII), dans lesquels p est de préférence supérieur à 3, et Y et Z sont = CHN02 ou = NR3 et sont identiques, par réaction d'un excès d'un composé de formule (XIV) ou (XV) avec la diamine (IV). On peut obtenir les composés de formule (XVII) dans laquelle Y et Z sont = CHN02 ou = NR3 et sont différents en faisant réagir un excès de la diamine

(IV) avec un composé de formule (XIV), réaction suivie de celle de l'intermédiaire ainsi formé avec un composé de formule (XV) ou vice versa.

On peut également préparer les composés de formule (I) en faisant réagir une amine de formule (VII) avec un composé capable de convertir le groupe amino en un groupe:

- NH - C - NH(CH2)dNH - C - NHR2

Il II

Y Z

dans lequel Y, Z, R2 et p sont comme définis dans la formule (I). Des composés capables d'une telle conversion sont les isocyanates, les isothiocyanates ou les composés de formule (XVIII): 45

R2NHCNH(CH2)PHNC - L

(XVIII)

dans laquelle Y représente = NR3 ou = CHN02 et L est un groupe 5Q partant comme défini plus haut. Les isocyanates et les isothiocyanates auront la formule (XIX) :

R2NHCNH(CH2)DN = C = Y

II

Z

(XIX)

dans laquelle p est supérieur à 3, Y est l'oxygène ou le soufre, et la réaction peut être conduite en permettant à l'amine (VII) et à l'iso-cyanate ou à l'isothiocyanate de réagir dans un solvant tel que l'acétonitrile. La réaction entre l'amine (VII) et un composé de formule (XVIII) où Y représente = CHN02 peut être conduite en agitant les réactifs en solution aqueuse à température ambiante. La réaction entre l'amine (VII) et un composé de formule (XVIII) peut aussi être conduite en chauffant les réactifs en l'absence ou en présence d'un solvant, par exemple l'acétonitrile, à une température de par exemple 100 à 120e C. -

D'autres procédés de préparation des composés de formule (I) figurent ci-dessous.

\ /

N—Alk—Q—CH2D

r5

R*

\ /

N—Alk—Q—CH2OH

(XX)

(XXI)

Rs dans laquelle R4, Rs et Q sont comme définis dans la formule (I) et D représente un groupe partant tel qu'un halogène, par exemple le brome, ou un groupe acyloxy, par exemple acétoxy, en utilisant un thiol de formule (XXII) :

R2NHCNH(CH2)DHN—CNH(CH2)mSH

Il II

Z Y

(XXII)

De préférence, on conduit la réaction entre un thiol (XXII) et un 25 composé de formule (XX) en présence d'une base forte, par exemple l'hydrure de sodium, à température ambiante, dans un solvant organique, par exemple le diméthylformamide. On conduit de préférence la réaction entre un thiol (XXII) et un composé de formule (XXI) à 0° C dans un acide minéral, par exemple dans l'acide chlorhydrique 30 concentré. Les produits de départ de formule (XX) peuvent être préparés de façon traditionnelle à partir des alcools de formule (XXI).

On peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle, dans au moins Rj ou R2, Q ou Q' est un cycle furanne et Alk ou Alk' est un méthylène et X et Z sont différents de = CHN02, à partir de 35 composés de formule (XXIII):

(CH2)nX(CH2)raNHCNH(CH2)pNHCNH(CH2)yE(CH2) XG Y Z

(XXIII)

par une réaction de Mannich utilisant le formaldéhyde et une amine secondaire ou un sel d'une amine primaire ou secondaire. On peut conduire la réaction en faisant réagir le sel d'amine avec le formaldéhyde aqueux, et le composé de formule (XXIII) ou en portant au reflux le sel d'amine avec le paraformaldéhyde dans un solvant convenable, par exemple l'éthanol, avec un composé de formule (XXIII). Quand G représente un cycle furanne non substitué, la réaction de Mannich peut aussi intervenir sur ce cycle.

On peut préparer des composés de formule (I) dans laquelle,

dans au moins Rx et R2, R4 et Rs ou R'4 et R'5 sont tous deux des méthyles, Alk ou Alk' est CH2, Q ou Q' est un cycle furanne ou thiophène, et Y et Z sont différents de = CHN02, en traitant un composé de formule (XXIV):

"(CH2 ) nX {CH2 ) mNHCNH (CH2 ) pNHCNH (CH2 ) y E (CH., ) XG Y Z

(XXIV)

dans laquelle U représente l'oxygène ou le soufre et Y et Z sont différents de = CHN02, avec un réactif de formule (XXV):

(CH3)2N® = CH2C19 (XXV)

dans un solvant, par exemple l'acétonitrile à température de reflux.

Quand G représente un cycle thiophène ou furanne non substitué, le groupe (CH3)2NCH2 peut également être ajouté à ce cycle.

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Lorsque les groupes R4 et R5 ou R'4 et R's dans les composés de formule (I) sont l'hydrogène, ils peuvent être transformés, où désiré, en groupes alkyles ou aralkyles en utilisant, par exemple, un halogé-nure d'alkyle ou d'aralkyle.

On peut préparer des aminés de formule (VII) ou (XIII) comme décrit dans les demandes de brevet allemand publiées Nos 2734070, 2821410 et 2821409, ou par des méthodes analogues à celles décrites dans ces documents.

Si un sel est nécessaire et si le produit obtenu par l'un quelconque des procédés ci-dessus est une base libre, on peut former le sel de façon traditionnelle. Ainsi, par exemple, une méthode qui convient généralement pour former les sels consiste à mélanger des quantités appropriées de la base libre et de l'acide dans un ou pusieurs solvants appropriés, par exemple un alcool tel que l'éthanol ou un ester tel que l'acétate d'éthyle.

Les exemples suivants illustrent l'invention. Dans ces exemples, les données de Chromatographie en couches minces (CCM) présentées ont été obtenues en utilisant des plaques de gel de silice Poly-gram SIL G/UV 254 de 0,25 mm d'épaisseur.

Exemple 1 :

N,N'-bis-[ !-[[2-[ [5-[( diméthylamino )méthyl]-2-furannylméthyl/-thio Jéthyl]amino J-2-nitroéthényl]-l ,12-dodécanediamine

On chauffe à 100° C pendant 3 h un mélange de N,N-diméthyl-5-[[[2-[(l-méthylthio-2-nitroéthényl)amino]éthyl]thio]méthyl]-2-furan-méthanamine (2 g) et de 1,12-diaminododécane (0,6 g). Le résidu huileux est chromatographié (gel de silice/méthanol - 0,88 ammoniac, 79:1) pour obtenir une huile qui se solidifie par trituration dans l'êther pour donner le composé cité en titre (1,77 g). PF = 74-76° C.

Analyse pour C3#H62N80#S2:

Calculé: C 56,4 H 8,1 N 14,5%

Trouvé: C 55,9 H 7,8 N 14,5%

De la même façon, on a préparé les:

ii) N,N'-bis-[l-[[2-[[5-[(diméthylamino)méthyl]-2-furannylméthyl]-thio]êthyl]amino]-2-nitroéthényl]-l,10-décanediaminesuIfate (0,68 g) obtenu comme huile à partir de l'oxalate de N,N-diméthyl-5-[[[2-[(l-méthylthio-2-nitroéthényl)amino]éthyl]thio]méthyl]-2-furanmétha-namine (1,5 g) et de 1,10-diaminodécane (0,25 g) dans une solution aqueuse de bicarbonate (10 ml) à 8% à température ambiante pendant 2 h et à 98-100° C pendant 4 h; suivent une Chromatographie sur colonne (gel de silice/méthanol - 0,88 ammoniac, 79:1), puis une concentration des éluats par évaporation en présence de sulfate d'ammonium.

CCM (gel de silice/méthanol - 0,88 ammoniac, 79:1) RF 0,37. Analyse pour C34H58N80(iS2, ViH1S04:

Calculé: C51,8 H 7,6 N 14,2%

Trouvé: C51,6 H 7,8 N 13,9%

iii) N,N'-bis-[l-[[2-[[5-[(diméthylamino)méthyl]-2-furannylméthyl]-thio]éthyl]amino]-2-nitroéthényl]-l,3-propanediamine (0,47 g).

PF = 141-145° C, à partir de N,N-diméthyl-5-[[[2-[(l-méthylthio-2-nitroéthényl)amino]éthyl]thio]méthyl]-2-furanméthanamine (1,5 g) et de 1,3-diaminopropane (0,17 g) à 98-100 C pendant 2 h; suit une cristallisation à partir de l'isopropanol.

Analyse pour C27H44N806S2 :

Calculé: C 50,6 H 6,9 N 17,5%

Trouvé: C 51,0 H 6,7 N 17,7%

iv) N,N'"-1,3-propanediylbis-[N"-cyano-N'-[-2-[[5-[(diméthylami-no)méthyl]-2-furannylméthyl]thio]éthyl]guanidinel] (1 g) comme huile jaunâtre à partir de N'-cyano-N-[2-[[5-[(diméthylamino)mé-thyl]-2-furannylmêthyl]thio]éthyl] carbamimidothioate de méthyle (2 g) et 1,3-diaminopropane (0,24 g) à 98-100 C pendant 6 h: suit une Chromatographie sur colonne (gel de silice/méthanol).

CCM (gel de silice/méthanol) RF 0,19.

Analyse pour C27H42N10O2S2, '/zHjO:

Calculé: C 53,0 H 7,1 N 22,9%

s Trouvé: C 52,9 H 7,2 N22,5%

v) N,N"'-1,12-dodécanediylbis-[N"-cyano-N'-[3-[3-[(diméthylami-no)méthyl]phénoxy]propyl]guanidine] (1,2 g) comme huile jaunâtre à partir de N'-cyano-N-[3-[3-[(diméthylamino)méthyl]phénoxy]pro-

l0 pyl]carbamimidothioate de méthyle (2 g) et 1,12-diaminododécane (0,65 g) à 100° C pendant 6 h; suit une Chromatographie sur colonne (gel de silice/méthanol).

CCM (gel de silice/méthanol - 0,88 ammoniac, 79:1) Rf 0,5.

Analyse pour C40H64N10O2,H2O:

15 Calculé: C65,4 H 9,1 N 19,1%

Trouvé: C65,6 H 9,0 N 19,1%

vi) N,N-bis[l-[[3-[3-[(diméthylamino)mêthyl]phénoxy]propyl]ami-no]-2-nitroéthényl]-l,4-butanediamine (1,05 g). PF = 146-148° C à

20 partir de N,N-diméthyl-3-[3-[[l-(méthylthio)-2-nitroéthényl]amino]-propoxyjbenzèneméthanamine (1,35 g) et de 1,4-diaminobutane (0,183 g) dans l'eau (3 ml) et l'éthanol (3 ml) à température ambiante pendant 4 d; suit une cristallisation à partir de l'éthanol.

25 Analyse pour C32H50N8O6:

Calculé: C 59,8 H 7,8 N 17,4%

Trouvé: C 59,8 H 7,8 N 17,4%

vii) N,N'-bis-[l-[[2-[[5-[(diméthylamino)méthyl]-2-furannylméthyl]-30 thio]éthyl]amino]-2-nitroéthényl]-l,6-hexanediamine (0,54 g) comme huile ambre à partir de N,N-dimêthyl-5-[[[2-[(l-méthylthio-2-nitro-éthényl)amino]éthyl]thio]méthyl]-2-furanméthanamine (1 g) et de 1,6 hexanediamine dans l'eau (5 ml) à 98-100° C pendant 10 min;

suit une Chromatographie sur colonne (gel de silice/méthanol - 0,88 35 ammoniac, 79:1).

Analyse pour C30H50N8O6S2,2H2O:

Calculé: C50,l H 7,6 N 15,6%

Trouvé: C 50,2 H 7,3 N 15,2%

40

RMN (CDC13) t: 2,5-3,5 (2H, très large, 2NH), 3,40 (2H,s,2CH), 3,82 (4H,s,4CH), 6,28 (4H,s,2CH2); 6,50 (s,2CH2), 6,20-7,50 (large, 6CH2) (16H); 7,72 (12H,s,4CH3), 8,00-9,00 (8H, large, 4CH2).

45 viii) N,N"'-1,12-dodécanediylbis[N"-cyano-N'-[2-[[5-[(diméthylami-no)méthyl]-2-furannylméthyl]thio]éthyl]guanidine] (1,45 g) comme huile à partir de N'-cyano-N-[2-[[5-[(diméthylamino)méthyl]-2-furannylméthyl]thio]éthyl]carbamimidothioate de méthyle (2 g) et de 1,12-diaminododécane (0,64 g) 98-100° C pendant 3 h; suit une 50 Chromatographie sur colonne (gel de silice/méthanol).

CCM (gel de silice/méthanol - 0,88 ammoniac, 79:1) Rf 0,54. RMN (CDC13): 3,90 (4H,AB,4CH), 4,30 (2H,t,2NH), 4,50 (2H,t,2NH), 6,35 (4H,s,2CH2); 6,65 (s,2CH2), 6,73 (q,2CH2), 6,90 (q,2CH2) (12H); 7,37 (4H,t,2CH2), 7,80 (12H,s,4CH3), région 8,8 55 (20H,m,10CH2).

Exemple 2:

i) N,N"-l,3-propanediylbis-[N'-[2-[[5-[ (diméthylaminojméthylJ-2-60 furannylméthylJthio jéthyl]thio-urée ]

On agite à température ambiante pendant 6 h un mélange de 5-[[(2-isothiocyanatoéthyl)thio]méthyl]-N,N-diméthyl-2-furanméthan-amine (2,56 g) et de 1,3-diaminopropane (0,37 g) dans l'acétonitrile (50 ml). On évapore sous vide le solvant et l'huile résiduelle est chro-65 matographiée (gel de silice/méthanol). On concentre par évaporation l'éluat approprié, sous vide, pour obtenir une huile jaunâtre qui, par trituration dans l'éther, donne le composé cité en titre (1,15 g), comme poudre blanche.

644 347

8

CCM (gel de silice/méthanol - 0,88 ammoniac, 79:1) Rf 0,54. Analyse pour C2SH42N602S4:

Calculé: C51,2 H 7,2 N 14,3%

Trouvé: C51,0 H 7,2 N 14,1%

On prépare de façon similaire les: ii) N,N"-l,12-dodécanediylbis-[N'-[2-[[5-[(diméthylamino)méthyl]-2-furannylméthyl]thio]éthyl]thio-urée] (3,0 g) comme poudre blanche à partir de 5-[[(2-isothiocyanatoéthyl)thio]méthyl] N,N-diméthyl-2-furanméthanamine (2,56 g) et 1,12-diaminododécane (1 g) dans l'acétonitrile (50 ml).

CCM (gel de silice/méthanol-acétate d'éthyle, 2:1) Rf 0,14.

Analyse pour C34H60N6O2S4:

Calculé: C 57,3 H 8,5 Nll,8%

Trouvé: C 57,0 H 8,5 Nll,6%

Exemple 3:

N,N"-1,3-propanediylbis-[ N'-[3-[3-[( diméthylamino )mêthylphè-noxyJpropyl] thio-urée]

A) 3-( 3-Isothiocyanatopropoxy )-N,N-dimèthylbenzèneméthanamine

A une solution maintenue sous agitation de 3-(3-aminopropoxy)-N,N-diméthylbenzèneméthanamine (20,8 g) dans l'acétone (60 ml), on ajoute, goutte à goutte, entre —10 et 0° C pendant 15 min, une solution de disulfure de carbone (8,36 g) dans l'acétone (16 ml). On ajoute lentement à — 15° C une solution de chlorure mercurique (27,2 g) dans l'acétone (40 ml) puis, après l'addition, la suspension est réchauffée à 0 ' C et on ajoute , goutte à goutte, de la triéthylamine (23 g). On porte la suspension à reflux pendant 45 min, puis on filtre et on concentre par évaporation pour obtenir une huile qui est chromatographiée (alumine, grade 3/éther). L'éluat approprié est concentré par évaporation jusqu'à une huile jaunâtre qui correspond au composé du titre (8,7 g).

CCM (alumine/éther) Rf 0,44.

RMN (CDC13): 2,77 (lH,m,CH), 3,00-3,40 (3H,m,3CH), 5,92 (2H,t,CH2), 6,26 (2H,t,CH2), 6,62 (2H,s,CH2); 7,77 (s,2CH3), 7,87 (m,CH2) (8H).

B) N,N"-1,3-propanediylbis-[N'-J3-f3-[(diméthylamino)méthyl]phê-noxy ]propyl] thio-urée ]

On agite à température ambiante pendant 24 h un mélange de 3-(3-isothiocyanatopropoxy)-N,N-diméthylbenzèneméthanamine (2,24 g) et de 1,3-diaminopropane (0,42 g) dans l'acétonitrile (50 ml). On évapore le solvant sous vide et le résidu huileux est chromatogra-phié (gel de silice/méthanol) pour obtenir le composé cité en titre (0,46 g) comme gomme.

CCM (gel de silice/méthanol - 0,88 ammoniac, 79:1) Rf 0,58.

Analyse pour C29H46N602S2:

Calculé: C 60,6 H 8,1 N 14,6%

Trouvé: C 60,6 H 8,3 N 14,5%

Exemple 4:

i) N-[2-[[5-[ (diméthylamino)méthyl]-2-furannylméthyl]thioJéthyl]-N'-[ 12-[[l-( méthylamino)-2-nitroéthényl]amino Jdodécyl]-2-nitro-1,1-éthènediamine

A.i) N-[l-(méthylamino)-2-nitroéthényl]-l,12-dodécanediamine

On agite à température ambiante pendant 24 h un mélange de 1,12-diaminododécane (3 g) et de N-méthyl-l-(méthylthio)-2-nitroé-thénamine (1,48 g) dans l'eau (50 ml). On évapore alors sous vide et lè résidu est chromatographié (gel de silice/méthanol). L'éluat approprié est concentré par évaporation pour donner le composé cité en titre (1,8 g). PF = 123-125° C.

Analyse pour Q5H32N402 :

Calculé: C60,0 H 10,7 N 18,6%

Trouvé: C 60,2 H 10,9 N 18,4%

On prépare de façon similaire la:

A.ii) N-[l-(méthylamino)-2-nitroéthényl]-l,6-hexanediamine (1 g). PF = 113-115°C, àpartirde 1,6-diaminohexane (1,6 g) etdeN-méthyl-l-(méthylthio)-2-nitroéthénamine (1,5 g) dans l'eau (50 ml) pendant 24 h; suit une Chromatographie sur colonne (gel de silice/-méthanol).

CCM (gel de silice/méthanol - 0,88 ammoniac, 79:1) Rf 0,1.

B.i) N-[2-[ [5-[Y diméthylamino )méthyl]-2-furannylmëthylJthio Jéthyl]-N'-[ 12-[[ l-(méthylamino)-2-nitroéthényl]amino JdodécylJ-2-nitro-1,1-éthènediamine

On chauffe à 98-100° C pendant 4 h un mélange de N,N-dimé-thyl-5-[[[2-[(l-méthylthio-2-nitroéthényl)amino]éthyl]thio]mé-thyl]-2-furanméthanamine (0,8 g) et de N-[l-(méthylamino)-2-nitroéthényl]-l,12-dodécanediamine (0,8 g). Le résidu huileux obtenu est chromatographié (gel de silice/méthanol) et l'éluat approprié concentré par évaporation sous vide pour donner un résidu qui est cristallisé à partir du méthanol/acétate d'éthyle pour donner le composé cité en titre (0,85 g). PF = 82-85° C.

Analyse pour C27H49N705S:

Calculé: C 55,6 H 8,15 N 16,8%

Trouvé: C 55,9 H 8,4 N 16,8%

On prépare de façon similaire la: B.ii) N-[2-[[5-(diméthylaminométhyl)-2-furannylméthyl]thio]éthyl]-N'-[6-[[l-(méthylamino)-2-nitroéthényl]amino]hexyl]-2-nitro-l,l-éthènediamine (1 g). PF = 78-80° C, à partir de N,N-diméthyl-5-[[[2-[(l-méthylthio-2-nitroéthényl)amino]éthyl]thio]méthyl]-2-furan-méthanamine (1,23 g) et de N-[l-(méthylamino)-2-nitroéthényl]-l,6-hexanediamine (0,8 g) dans l'eau (25 ml) pendant 24 h; suivent une Chromatographie sur colonne (gel de silice/méthanol) et une cristallisation à partir d'acétate d'éthyle/éthanol.

Analyse pour C21H37N705S:

Calculé: C 50,5 H 7,5 N 19,6%

Trouvé: C50,l H 7,8 N 19,4%

Exemple 5:

N-[ !-[[2-[ [5-[( diméthylamino )méthylJ-2-furannylméthylJthio J-éthylJ amino J-2-nitroéthényl]-N'-[ [[3-[3-[ ( J-pipéridinyl) -méthylj-phénoxy JpropylJ amino J-2-nitroéthényl]-l ,12-dodécanediamine

A) N-[l-[[2-[[5-[(diméthylamino)méthyl]-2-furannylméthylJthioJ-éthyl] amino J-2-nitroéthénylJ-l ,12-dodécanediamine

On agite à température ambiante pendant 7 d une solution de N,N-diméthyl-[[[2-[(l-méthylthio-2-nitroéthényl)amino]éthyl]thio]-méthyl]-2-furanméthanaminc (1,99 g) et de l,12-dodécyldiamine(4,8 g) dans l'éthanol (25 ml). Après concentration par évaporation sous vide, le résidu obtenu est chromatographié (gel de silice/méthanol -0,88 ammoniac, 19:1). L'éluat approprié est concentré par évaporation pour donner le produit cité en titre (2,2 g) comme cire semi-solide.

CCM (gel de silice/méthanol - 0,88 ammoniac, 19:1) Rf 0,25.

Analyse pour C24H45N5O3S:

Calculé: C 59,6 H 9,4 N 14,5 S 6,6%

Trouvé: C 59,9 H 9,7 N 14,5 S 6,2%

B) Oxalate de 2-nitro-N-[3-[3-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy]pro-pyl]-l-(mèthylthio )êthénamine

On chauffe à reflux pendant 19 h un mélange de 3-[3-[( 1 -pipêridi-nyl)méthyl]phénoxy]propanamine (4,97 g) et de 1,1 -bis-(méthylthio)-2-nitroéthène (6,61 g) dans le tétrahydrofuranne (100 ml). On ajoute une solution d'acide oxalique (6,25%) dans le tétrahydrofuranne (4 ml), puis on filtre la suspension et, au filtrat, on ajoute une solution d'acide oxalique (6,25%) dans le tétrahydrofuranne (36 ml). On filtre le solide qui s'est séparé par trituration, on le lave au tétrahy-

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drofuranne et on le sèche pour obtenir le produit cité en titre (7,36 g). PF = 71-75° C.

CCM (gel de silice/méthanol - 0,88 ammoniac, 79:1) Rf 0,65.

RMN (D20): 2,50 (lH,m,CH), 2,70-3,00 (3H,m,3CH); 5,70 (s,CH2), 5,75 (m,CH2); 6,25 (t,CH2), 6,48 (m,CH2) (4H); 7,00 (2H,m,CH2), 7,45 (3H,s,CH3), 7,50-8,80 (8H,m,4CH2).

C) 2-Nitro-N-[3-[3-( 1-pipéridinylmèthyl) phènoxy Jpropyl]-1-( mêthylthio ) éthênamine

A une solution d'Oxalate de 2-nitro-N-[3-[3-(l-pipéridinylmé-thyl)phénoxy]propyl]-l-(méthylthio)êthànamine (0,9 g) dans l'eau (20 ml), on ajoute du bicarbonate de sodium (3 g). On traite alors avec 2 x 20 ml d'acétate d'éthyle, puis, après décantation, on recueille les phases d'acétate d'éthyle qui sont séchées à l'aide de Na2C03. Par concentration par évaporation solide, on obtient le composé cité en titre (0,65 g).

CCM (gel de silice/méthanol - 0,88 ammoniac, 79:1) Rf 0,65.

RMN (CDC13): 2,80 (lH,m,CH), 3,00-3,30 (3H,m,3CH), 3,40 (lH,s,CH), 5,90 (2H,t,CH2), 6,40 (2H,q,CH2), 6,50 (2H,s,CH2); 7,55 (s,CH3), 7,60 (m,2CH2), 7,80 (m,CH2) (9H); 8,30-8,70 (6H,m,3CH2).

D) N-[l-[ [ 2-J [5-J ( diméthylamino jmëthyl]-2-furannylmëthylJthio ]-èthyl]amino ]-2-nitroéthényl]-N'-f [[3-J 3-J ( 1-pipéridinyl) mèthyl]-phènoxy ]propyl]amino]-2-nitroéthènyl]-l,12-dodécanediamine

On concentre par évaporation un mélange de 2-nitro-N-[3-[3-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl]-1 -(méthylthio)éthénamine (0,58 g) et de N-[l-[[2-[[5-[(diméthylamino)méthyl-2-furannylmé-thyl]thio]éthyl]amino]-2-nitroéthényl]-l, 12-dodécandiamine (0,77 g) dans le méthanol (3 ml), puis le résidu est chauffé à 98-100° C pendant 6 h. L'huile obtenue est chromatographiée (gel de silice/méthanol - 0,88 ammoniac, 79:1) et l'éluat approprié est concentré par évaporation sous vide pour donner le composé cité en titre (0,8 g) comme huile.

CCM (gel de silice/méthanol - 0,88 ammoniac, 79:1) Rf 0,5.

Analyse pour C41H68N806S,H20:

Calculé: C60,l H 8,6 N 13,7%

Trouvé: C 60,4 H 8,9 N 13,5%

RMN (CDC13) x: -0,32 (2H,m,2NH), 2,80 (lH,m,CH), 2,80-3,50 (7H,2nH et 5CH), 3,90 (2H,m,2CH), 5,96 (2H,t,CHz); 6,31 (s,CH2), 6,40-6,71 (m,4CH2), 6,60 (s,2CH2) (14H), 7,29 (2H,m,CH2); 7,40-8,10 (m,3CH2), 7,78 (s,2CH3) (12H); 8,10-9,00 (26H,m,13CH2).

Exemple 6:

N-J l-[ [2-J [ [5-J ( diméthylamino )méthyl]-2-furannyl]mèthylJthio J-éthyl] amino J-2-nitroèthénylJ-N'-J 1-J[2-[ ( 2-furannylméthyl) thio J-èthyl]amino J-2-nitroêthénylJ-l ,12-dodécanediamine

A) N-2-[[(2-furannyl)méthylJthioJéthyl-1-(mêthylthio)-2-éthéna-mine

On chauffe à 100° C pendant 1 Vi h une solution de 2-[(2-furan-nylméthyl)thio]éthanamine (3,14 g) et de l,l-bis-(méthylthio)-2-nitroéthène (13,2 g) dans le dioxanne (100 ml). On concentre alors par évaporation sous vide et le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle chaud (70 ml). Après refroidissement, la suspension est filtrée et le filtrat concentré sous vide par évaporation. Le résidu huileux est repris dans l'éther et le solide qui se sépare est filtré et cristallisé à partir de l'éthanol pour donner le composé cité en titre (2,17 g). PF = 68-70° C.

CCM (gel de silice/éther-cyclohexane, 4:1) Rf 0,3.

Analyse pour C10H14N2O3S2:

Calculé: C43,8 H 5,1 N 10,2%

Trouvé: C43,5 H 5,2 N 10,1%

B) N-[l-[[2-JJ[5-[(diméthylammo)mêthyl]-2-furannyl]méthylJ-thio JéthylJ amino J-2-nitroéthényl]-N'-[ 1-JJ 2-[ ( 2-furannylméthyl) -thio JéthylJ amino J-2-nitroéthényl]-l ,12-dodécanediamine

On concentre par évaporation un mélange de N-[l-[[2-[[5-[(dimé-thylamino)méthyl]-2-furannylméthyl]thio]éthyl]amino]-2-nitroéthé-nyl]-l, 12-dodécanediamine (0,8 g) et de N-2-[[(2-furannyl)méthyl]-thio]éthyl-l-(méthylthio)-2-nitroéthénamine (0,57 g) dans l'acétate d'éthyle (8 ml) et le résidu est chauffé à 98-100° C pendant 2 h. On dissout le résidu huileux obtenu dans le méthanol (10 ml) puis on évapore à sec (2 fois). On triture dans l'acétate d'éthyle (30 ml) le résidu huileux et le solide qui se sépare est lavé à l'acétate d'éthyle puis séché pour donner le composé cité en titre (0,82 g). PF = 69-72° C.

CCM (gel de silice/méthanol) Rf 0,35.

RMN (CDC13) t: -0,70-0,00 (2H,m,2NH), 2,70-3,20 (2H,m,2NH), 2,60 (IH, bis, CH), 3,40 (2H, bis, 2CH), 3,60-3,90 (4H,m,4CH), 6,28 (4H, bis, 2CH2); 6,30-7,00 (m,4CH2), 6,60 (s,CH2) (10H); 7,27 (4H,t,2CH2), 7,75 (6H,s,2CH2), 8,10-9,00 (20H,m,10CH2).

Compositions pharmaceutiques

1) Tablettes a) Compression directe (mg/tablette)

ingrédient actif 200,00

cellulose microcristalline BPC 198,00

stéarate de magnésium 2,00

Poids de la compression 400,0

On tamise l'ingrédient actif 0 à 250 |im, on le mélange avec les excipients et on comprime dans une matrice de 10 mm. En changeant la force de compression et en utilisant les matrices correspondantes, on peut préparer des tablettes ayant d'autres résistantes.

b) Granulation humide (mg/tablette)

ingrédient actif 200,00

lactose BP 138,00

amidon BP 40,00

amidon de maïs prégélatinisé BP 20,00

stéarate de magnésium BP 2,00

Poids de la compression 400,00

On tamise l'ingrédient actif à 250 um et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie la poudre obtenue avec de l'eau purifiée de façon à obtenir des granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont comprimés en tablettes, comme décrit pour la variante de compression directe.

On peut enrober les tablettes avec des matériaux filmogènes convenables, par exemple de la méthylcellulose ou de l'hydroxypropyl-méthylcellulose, selon des techniques standards. Une autre possibilité est d'enrober les tablettes avec du sucre.

2) Capsules (mg/capsule)

ingrédient actif 200,00

*STA-RX 1500 100,00

stéarate de magnésium BP 1,50

Poids 301,50

* Une sorte d'amidon directement compressible disponible auprès de Color-con Ltd., Orpington, Kent.

On tamise l'ingrédient actif à 150 |im et on le mélange avec les autres matériaux. Avec ce mélange, on remplit des capsules de gélatine dure N° 2 en utilisant une machine de remplissage appropriée. On peut préparer d'autres doses en modifiant le poids et, si nécessaire, en changeant la taille des capsules.

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3) Sirop (mg/5 ml dose)

ingrédient actif 200,00

saccharose BP 2750,00

glycérine BP 500,00

tampon arôme j colorant V selon besoin agent de préservation I

eau distillée j 5,00 ml

On dissout dans un peu d'eau l'ingrédient actif, le tampon, les arômes, le colorant et l'agent de préservation, puis on ajoute la glycérine. Le reste de l'eau est chauffé à 80° C et on y dissout le saccharose, puis on refroidit. On réunit les deux solutions, on ajuste le volume et on homogénéise. On filtre le sirop obtenu pour clarification.

4) Injection pour administration intraveineuse ingrédient actif eau pour injection BP à

(% p/v)

1,00 100,00

On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et on peut ajuster le pH pour une stabilité maximale et/ou pour une meilleure solution de l'ingrédient actif, en utilisant un acide dilué ou un alcali dilué.

La solution est préparée, clarifiée et versée dans des ampoules de taille appropriée, qui sont scellées par fusion du verre. L'injection est stérilisée par chauffage dans un autoclave selon un cycle acceptable. Selon une autre possibilité, la solution peut être stérilisée par filtra-tion, puis versée dans des ampoules stériles sous conditions aseptiques. La solution peut être emballée sous atmosphère inerte d'azote.

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Claims

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REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale (I) :

R1NHCNH(CH2)dNHCNHR2

Il II

Y Z
3. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que R2 représente:

(I) 5

leurs sels et hydrates physiologiquement acceptables, dans laquelle:

Y et Z, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'oxygène, le soufre, = CHN02 ou = NR3 où R3 est l'hydrogène, un groupe nitro, cyano, alkyle inférieur, aryle, alkylsufo-nyle ou arylsulfonyle;

p a une valeur comprise entre 2 et 12;

R, représente le groupe:

Ri

\ /

NAlk—Q—(CH2)nX(CH2)n

R5

dans lequel:

R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle, alké-nyle inférieur, aralkyle ou un groupe alkyle inférieur interrompu par : un atome d'oxygène ou un groupe

^N-R6

où R6 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou encore où R4 et R5, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, forment un hétérocycle saturé de 5 à 7 membres qui peut contenir un atome d'oxygène supplémentaire ou le groupe

^NR6.

Q représente un cycle furanne ou thiophène qui s'attache au reste de la molécule par des liaisons sur les positions 2 et 5, ou bien un cycle benzène qui s'attache au reste de la molécule par des liaisons aux positions 1 et 3 ou 1 et 4;

X représente —CH2 —, —O— ou —S—;

n est égal à 0 ou 1 ;

m est égal à 2, 3 ou 4, et

Alk représente un groupe alkylène à chaîne droite de 1 à 3 atomes de carbone;

R2 représente un groupe alkyle inférieur ou le groupe: - (CH2)yE(CH2)xG

dans lequel:

y est égal à 2, 3 ou 4 et de plus peut être égal à 0 ou 1 quand E est un groupe — CH2 — ;

x est égal à 0, 1 ou 2;

E représente —CH2 —, —O— ou —S—, et

G représente un monocycle aromatique carbocyclique ou hétéro-cyclique à 5 ou 6 membres, ou encore le groupe

R',

- (CH2)vE(CH2)x—Q'—Alk'—N

/ \

R\

où R'4, R's, Alk', Q', x et E sont comme définis dans la revendication 1, et y est égal à 2, 3 ou 4.
4. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que R2 représente un groupe alkyle.
5. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que Alk et/ou Alk' sont CH2.
6. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que

Y et/ou Z sont = CHN02, p est égal à 3 ou 12, Q et/ou Q' sont un cycle furanne, n et/ou x sont égaux à 1, X et/ou E sont le soufre et m et/ou Y sont égaux à 2.
7. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que

Y et/ou Z sont = CHN02 ou = S, p est égal à 3 ou 4, Q et/ou Q' sont un cycle 1,3-benzène, n et/ou x sont égaux à 0, X et/ou E sont l'oxygène et m et/ou y sont égaux à 3.
8. Composés selon la revendication 1 : N,N'-bis[l-[[2-[[5-[(diméthylamino)mêthyl]-2-furannylméthyl]thio]-éthyl]amino]-2-nitroéthényl]-l,3-propanediamine; N,N'bis[l-[[2-[[5-[(diméthylamino)méthyl]-2-furannylméthyl]thio]-éthyl]amino]-2-nitroéthényl]-1,12-dodécanediamine ; N,N'-bis[l-[[3-[3-[(diméîhylamino)mêthyl]phénoxy]propyl]amino]-2-nitroéthényl]-1,4-butanediamine ;

N-[2-[[5-[(diméthylamino)méthyl]-2-furannylméthyl]thio]éthyl]-N'-[12-[[l -(méthylamino)-2-nitroéthényl]amino]dodécyl]-2-nitro-l, 1 -éthènediamine;

N,N"-l,3-propanediylbis-[N'-[3-[3-[(diméthylamino)méthyl]phé-noxyl]propyl]thio-urée].
9. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir une amine (II):

avec un réactif (III):

VNH2 WNAB

dans lequel:

— soit V représente le groupement:

(ii)

(III)

R1NHCNH(CH2)D-

II Y

W représente R, ou R2, — soit V représente R! ou R2, , W représente le groupement:

ou R2NHCNH(CH2)d-

II

Z

R',

—Q'—Alk'—N

/ \

r',

R1NHCNH(CH2)d- OU R2NHCNH(CH2)D-

II II

Y Z

55

où Rlf R2, Y, Z et p sont tels que définis dans la formule (I), et — A représente l'hydrogène et B représente

—C—L ou —C —L

Il II

60 Y Z

où Q' représente l'un des cycles définis pour Q;

Alk' représente l'un des groupes définis pour Alk, et R'4 et R'5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent l'un des groupes définis pour R4 et Rs.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que, quand Q, Q' ou G est un cycle furanne, x et n ne sont pas égaux à 0 quand X ou E est l'oxygène.

où L est un groupe partant et Y et Z représentent chacun = CHN02 ou = NR3, OU

A et B représentent ensemble =C = Y ou =C=Z où Y et Z re-65 présentent chacun = O ou = S, et R3 est tel que défini dans la formule (I),

le composé produit étant converti en un sel physiologiquement acceptable.

3

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10. Composition pharmaceutique comprenant au moins un des composés selon la revendication 1 et au moins un support ou diluant pharmaceutiquement acceptable.

R1NHCNH(CH2)DNHCNHR2

Il II

Y Z

leurs sels et hydrates physiologiquement acceptables, dans laquelle:

Y et Z, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'oxygène, le soufre, = CHN02 ou = NR3 où R3 est l'hydrogène, un groupe nitro, cyano, alkyle inférieur, aryle, alkylsulfo-nyle ou arylsulfonyle;

p a une valeur comprise entre 2 et 12;

R2 représente le groupe:

Ri

\ /

;NAlk-Q-(CH2)nX(CH2)„

dans lequel:

R4 et Rs, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle, alké-nyle inférieur, aralkyle ou un groupe alkyle inférieur interrompu par un atome d'oxygène ou un groupe

^N-R6

où R6 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou encore où R4 et Rs, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés,

forment un hétérocycle saturé de 5 à 7 membres qui peut contenir un atome d'oxygène supplémentaire ou le groupe