CH652394A5

CH652394A5 - Derives indoliques, leur preparation et medicaments les renfermant.

Info

Publication number: CH652394A5
Application number: CH5161/81A
Authority: CH
Inventors: Ian Harold Coates; Keith Mills; Colin Frederick Webb; Michael Dennis Dowle; David Edmund Bays
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1980-08-12
Filing date: 1981-08-11
Publication date: 1985-11-15
Also published as: DK357281A; IE811832L; IT1171450B; NZ197998A; DK157995C; ES504694A0; NL8103764A; FR2488606A1; GB2083463B; DK157995B; ES8300699A1; ES513934A0; AU550010B2; ES8405371A1; IT8149085A0; DE3131752A1; SE454777B; IE51493B1; DE3131752C2; FR2488606B1

Description

La présente invention concerne des composés hétérocycliques, 15 des procédés pour leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

L'invention fournit un indole de formule générale I:

(VII)

où W est un groupe apte à être réduit pour donner le groupe AlcNR4Rs requis ou un de ses dérivés protégés et où Rx, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, Aie et n sont tels que définis pour la formule générale (I), ou un de ses sels ou dérivés protégés, les groupes protecteurs éventuellement présents étant retirés et le composé étant, si désiré, isolé comme tel ou comme sels ou produit de solvatation, ou encore transformé en un autre sel ou produit de solvatation.

15. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou un de ses sels ou produits de solvatation, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale (IV):

R1R2N(CIiR3)n

(IV)

NR?NH2

ou un de ses sels avec un composé de formule générale (V):

R6COCH2AlcQ (V)

ou un de ses sels ou dérivés protégés pour obtenir un composé de formule générale (III):

R1R2N(CHR3^ n

(III)

NR7N=CRgCH2AlcQ

Rj, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et n étant tels que définis dans la formule générale (I) et Q étant le groupe NR4RS ou un de ses dérivés protégés ou un groupe sortant, puis qu'on cyclise le composé de formule générale (III), les groupes protecteurs éventuellement présents étant retirés et le composé étant, si désiré, isolé comme tel ou comme sel ou produit de solvatation ou encore transformé en un autre sel ou produit de solvatation.

16. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 où R4 et/ou R5 sont différents d'un hydrogène, ou d'un de ses sels ou produits de solvatation, caractérisé en ce qu'on procède à l'alcoylation réductrice par un aldéhyde ou une cétone et un agent réducteur d'un composé correspondant de formule générale (I) selon la revendication 1, où R4 et/ou Rs représentent un hydrogène.

RlR2N<CHR3)n

AlcPïR. Rt 4 5

w

25 Rj représente un groupe CHO, COR8, C02Rs, CONR9R10, CSNRgRjo ou SO2NR9R10, où

R8 représente un groupe alcoyle substitué ou non par 1 à 3 atomes d'halogène, cycloalcoyle, aryle ou aralcoyle;

R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, et 30 Rio représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, cycloalcoyle, aryle ou aralcoyle;

R2, R3, R4, R6 et R7, qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en CaàC3;

35 R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, cycloalcoyle, alcényle ou aralcoyle ou

R4 et R5 forment ensemble un groupe aralcoylidène ou R4 et R5 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés forment un noyau monocyclique saturé à 5 à 7 chaînons; 40 n vaut 0 ou 1, et

Aie représente une chaîne alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone qui peut être non substituée ou substituée par au plus deux groupes alcoyle en Q à C3 ;

avec la précision que, lorsque n vaut 0 et 45 i) R4 et R5 représentent tous deux des groupes alcoyle, Ri ne représente pas le groupe CHO ou CORs, et ii) Rx ne représente pas le groupe S02NH2 ;

leurs sels et produits de solvatation (par exemple hydrates).

Les composés selon l'invention comprennent tous leurs isomères so optiques et leurs mélanges racémiques.

Si l'on se réfère à la formule générale (I) les groupes alcoyle peuvent être des groupes alcoyle à chaîne droite ou ramifiée et ils contiennent de préférence de 1 à 6 atomes de carbone sauf indications contraires. Les groupes alcoyle représentés par Rs peuvent être 55 non substitués ou substitués par 1 à 3 atomes d'halogène, par exemple de fluor. Les groupes cyloalcoyle contiennent de préférence de 5 à 7 atomes de carbone. Le terme aryle, utilisé tel quel ou dans l'expression aralcoyle, représente de préférence un phényle qui peut être non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle, 60 par exemple un méthyle, atomes d'halogène, par exemple de fluor, ou groupes hydroxy ou alcoxy, par exemple méthoxy. La fraction alcoyle des groupes aralcoyle contient de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. Le groupe aralcoylidène est de préférence un groupe arylméthylidène. Les groupes alcényle contiennent de préférence de 65 3 à 6 atomes de carbone.

Les sels physiologiquement acceptables appropriés des indoles de formule générale (I) comprennent les sels d'addition acide formés avec des acides organiques ou inorganiques, par exemple les chlor-

652 394

4

hydrates, bromhydrates, sulfates, fumarates et maléates. D'autres sels peuvent être utiles dans la préparation des composés de formule (I), par exemple les produits d'addition de sulfate de créatinine.

Les composés de l'invention imitent le mêthysergide en contractant un lambeau isolé de veine saphène de chien (E. Apperley et coll., «Br. J. Pharmacol.», 1980, 68, 215-224) et, comme le mêthysergide, ont peut d'effet sur la tension artérielle du rat hypertendu à la Doca. On sait que le méthylsergide est utile dans le traitement de la migraine et produit une augmentation sélective de la résistance vasculaire carotidienne chez le chien anesthésié; on a émis l'hypothèse (P.R. Saxena, «Eur. J. Pharmacol», 1974, 27, 99-105) que c'est là la base de son efficacité. Les composés que la titulaire a expérimentés présentent un effet analogue chez le chien anesthésié et les composés selon l'invention sont ainsi potentiellement utiles pour le traitement de la migraine.

L'invention fournit donc une composition pharmaceutique adaptée à l'application en médecine humaine qui comprend au moins un composé de formule générale I, un de ses sels ou produits de solvatation (par exemple hydrates) et formulée aux fins d'administration selon n'importe quel mode approprié. Ces compositions peuvent être formulées de façon classique en utilisant un ou plusieurs supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables.

Ainsi, les composés selon linvention peuvent être formulés aux fins d'administration orale, buccale, parentérale ou rectale ou sous une forme appropriée à l'administration par inhalation ou insufflation.

Pour l'administration orale, les compositions pharmaceutiques peuvent prendre, par exemple, la forme de comprimés ou de capsules préparés par des moyens classiques avec des excipients pharmaceutiquement acceptables comme des agents liants (par exemple l'amidon de maïs prégélatinisé, la polyvinylpyrrolidone ou l'hydroxypropylméthylcellulose); des agents de remplissage (par exemple le lactose, la cellule microcristalline ou le phosphate de calcium); des lubrifiants (par exemple le stéarate de magnésium, le talc ou la silice); des désintégrants (par exemple l'amidon de pomme de terre ou le glycolate d'amidon sodique), ou des agents mouillants (par exemple le laurylsulfate de sodium). On peut revêtir les comprimés par des procédés bien connus des spécialistes. Les préparations liquides pour l'administration orale peuvent prendre la forme, par exemple, de solutions, de sirops ou de suspensions, ou peuvent être présentées sous forme de produit sec pouvant être reconstitué avec de l'eau ou un autre véhicule approprié avant l'utilisation. Ces préparations liquides peuvent être préparées par des moyens classiques avec des additifs pharmaceutiquement acceptables comme des agents suspenseurs (par exemple le sirop de sorbitol, la méthylcellu-lose ou les matières grasses comestibles hydrogénées); des agents émulsifiants (par exemple la lécithine ou l'acacia); des véhicules non aqueux (par exemple l'huile d'amande, les esters huileux ou l'alcool éthylique), et des agents de conservation (par exemple les p-hydroxy-benzoates de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique).

Pour l'administration buccale la composition peut prendre la forme de comprimés ou de pastilles formulés de façon classique.

Les composés, de l'invention peuvent être formulés pour l'administration parentérale par injection, y compris en utilisant des techniques classiques de cathétêrisation ou une infusion. Les formulations injectables peuvent être présentées sous forme de doses unitaires, par exemple en ampoules ou en récipients multidoses, avec addition d'un agent de conservation. Les compositions peuvent prendre des formes telles que suspensions, solutions ou émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux, et peuvent contenir des agents de formulation, comme des agents suspenseurs, des agents stabilisants et/ou des agents dispersants. L'ingrédient actif peut également être sous forme de poudre aux fins de reconstitution avec un véhicule approprié, par exemple l'eau apyrogène stérile, avant l'emploi.

Les composés de l'invention peuvent également être formulés sous la forme de compositions rectales comme les suppositoires ou les lavements à garder, par exemple contenant des bases de suppositoires classiques comme le beurre de cacao ou un autre glycêride.

Aux fins d'administration par inhalation, les composés selon l'invention sont commodément présentés sous forme d'un aérosol dans un emballage sous pression ou un nébuliseur, en utilisant un propulseur approprié, par exemple le dichlorodifiuorométhane, le s trichlorofluorométhane, le dichlorotétrafluoroéthane, le dioxyde de carbone ou un autre gaz approprié. Dans le cas d'un aérosol sous pression on peut déterminer la dose unitaire en fournissant une valve permettant de fournir une quantité mesurée. On peut formuler des capsules et des cartouches de gélatine, par exemple, aux fins io d'utilisation dans un inhalateur ou un insufïlateur contenant un mélange pulvérulent d'un composé de l'invention et d'une base poudreuse appropriée comme le lactose ou l'amidon.

Pour l'administration orale, parentérale ou buccale à l'homme pour le traitement de la migraine, il est suggéré pour les composés de 15 l'invention une posologie de 0,1 à 100 mg d'ingrédient actif pur dose unitaire pouvant être administrée, par exemple de 1 à 4 fois par jour.

Les formulations d'aérosol sont de préférence disposées de manière que chaque dose mesurée ou «bouffée» d'aérosol contienne de 20 à 1000 |ig du composé de l'invention. La dose quotidienne 20 globale avec un aérosol se situe dans un intervalle de 100 ng à 10 mg. L'administration peut s'effectuer plusieurs fois par jour, par exemple 2, 3, 4 ou 8 fois avec, par exemple, 1, 2 ou 3 doses à chaque fois. La dose quotidienne globale et la dose mesurée fournie par des capsules et des cartouches dans un inhalateur ou un insufïlateur 25 peuvent être le double de celles des formulations d'aérosols.

Une classe de composés préférée représentée par la formule générale I est celle ou Aie représente une chaîne alcoylène non substituée contenant 2 atomes de carbone. Une autre classe préférée de composés de formule générale I est celle où R4 et Rs représentent chacun 30 un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle et où R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène. On préfère que le nombre total d'atomes de carbone dans R4 et R5 ensemble n'excède pas 2.

Une autre classe préférée de composés de formule générale I est 35 celle où R3 représente un atome d'hydrogène. Une autre classe de composés encore plus appréciée représentée par la formule I est celle où R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.

Une classe préférée de composés selon l'invention est représentée par la formule générale la:

40

RlaR2aNlCH2,n

CB.CHJR R,

2 2 4a 5a (Ia)

45 où

RIa représente un groupe CHO, CONH2, CORgl ou C02R8a, où Rga est un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple un groupe méthyle, éthyle ou isobutyle, ou un groupe trifiuorométhyle ;

50 Rj,, représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle;

n vaut 0 ou 1, et

R,a et RSa, qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle (avec la précision que le nombre total d'atomes de carbone dans R*, et RSa 55 ensemble n'excède pas deux et que lorsque Rla représente un groupe CHO ou un groupe CORga lorsque n vaut 0, alors Rta représente un atome d'hydrogène),

leurs sels et produits de solvatation (par exemple hydrates).

Une classe de composés selon l'invention particulièrement préfé-60 rée est représentée par la formule générale Ib:

CH2CH2NR4bR5b

(Ib)

R,„ représente un groupe CHO, CONH2 ou C02R8b où R8b est un groupe méthyle, éthyle ou isobutyle;

5

652 394

Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R«, et Rsb, qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle (avec la précision que le nombre total d'atomes de carbone dans R,b et Rsb ensemble n'excède pas deux et que lorsque R,b est le groupe CHO, R4b représente un atome d'hydrogène),

leurs sels et produits de solvatation (par exemple hydrates).

Un autre groupe de composés selon l'invention particulièrement préféré est représenté par la formule générale le:

RlcR2cNC.H2

CH2CH2NR4CR5C

(le)

ou

Rk représente un groupe CHO ou un groupe CORSc où Rgc est un groupe alcoyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, par exemple un groupe méthyle;

R;t représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et 20

R4c et R5c, qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle avec la précision que le nombre total d'atomes de carbone dans R*. et RSc ensemble n'excède pas deux,

leurs sels et produits de solvatation (par exemple hydrates). 25

Selon un autre aspect de l'invention, on peut préparer les composés de formule générale I et leurs sels et produits de solvatation (par exemple hydrates), en suivant les procédés généraux exposés ci-dessous. Dans les procédés ci-dessous, Rl5 R2, R3, R4, Rs, R6, R7, n et Aie sont tels que définis pour la formule générale I, sauf indica- 30 tion contraire.

Selon un procédé général, on peut préparer un composé de formule générale I en faisant réagir un composé de formule générale II:

R2NH{CHR3)

A1cNR4R5

(II)

ou un de ses dérivés protégés, avec un réactif approprié qui sert à introduire le groupe Rj.

Les réactifs appropriés qui servent à introduire le groupe R] comprennent les acides de formule R,OH ou les agents acylants qui y correspondent, des cyanates inorganiques, des isocyanates organi- 45 ques appropriés ou des isothiocyanates organiques.

Les agents acylants que l'on peut commodément employer dans le procédé ci-dessus comprennent des halogénures d'acide (par exemple des chlorures d'acide et des chlorures de sulfamoyle), des alcoylesters (par exemple l'ester mêthylique ou l'ester éthylique), des 50 esters activés [par exemple le 2-(l-méthylpyridinyl)ester], des anhydrides symétriques ou des anhydrides mixtes, des haloformiates (par exemple le chloroformiate d'éthyle) ou d'autres dérivés d'acide car-boxyîique activés comme ceux qui sont classiquement utilisés dans la synthèse des peptides. 55

On peut conduire le procédé dans un milieu réactionnel aqueux ou non aqueux approprié, ce qu'il est commode de faire à une température comprise entre — 70 et + 150e C. Ainsi, on peut conduire le procédé utilisant un ester activé ou un anhydride dans un milieu réactionnel approprié comme un amide (par exemple le diméthyl- 60 formamide), un éther (par exemple le tétrahydrofuranne), un nitrile (par exemple l'acétonitrile), un haloalcane (par exemple le dichloro-méthane) ou un de leurs mélanges, éventuellement en présence d'une base, comme la pyridine ou une amine tertiaire comme la triéthylamine. On conduit de préférence la réaction à une température com- 65 prise entre —5 et +25 C.

On peut conduire la réaction utilisant un alcoylester dans un milieu réactionnel approprié comme un alcool (par exemple le mé-

thanol), un amide (par exemple le diméthylformamide), un éther (par exemple le tétrahydrofuranne) ou un de leurs mélanges et commodément à une température comprise entre 0 et 100° C. Lorsque le réactif est un cyanate inorganique, un isocyanate inorganique ou un isothiocyanate organique, on peut conduire la réaction dans l'eau, un alcool (par exemple l'éthanol), un amide (par exemple le diméthylformamide), un éther (par exemple le tétrahydrofuranne) ou un de leurs mélanges, éventuellement en présence d'une base comme la pyridine ou une amine tertiaire comme la triéthylamine et commodément à une température comprise entre 0 et 100° C.

Les acides de formule R,OH peuvent eux-mêmes être utilisés dans la préparation des composés de formule I. Il est souhaitable de conduire la réaction avec un tel acide en présence d'un agent de couplage, par exemple le carbonyldiimidazole ou le N,N'-dicyclo-hexylcarbodiimide. On peut conduire la réaction dans un milieu réactionnel approprié comme un haloalcane (par exemple le dichlorométhane), un nitrile (par exemple l'acétonitrile), un amide (par exemple le diméthylformamide) ou un éther (par exemple le tétrahydrofuranne) commodément à une température comprise entre — 5 et + 30° C. La réaction peut également être conduite en l'absence d'un agent de couplage dans un milieu réactionnel approprié comme un hydrocarbure (par exemple le toluène ou le xylène), commodément à une température comprise entre 50 et 120° C.

On peut préparer un composé de formule générale I où Rj représente — CHO en chauffant un composé de formule générale II dans l'acide formique, de préférence au reflux.

Dans un mode de réalisation particulier de ce procédé, on peut également préparer un composé de formule I où R[ représente le groupe —CONRqR10 ou — CSNR,R10 par réaction d'un composé de formule II, ou d'un de ses dérivés protégés, avec du phosgène ou du thiophosgène suivi par une amine appropriée de formule RqRi0NH. Il est commode de conduire la réaction dans un solvant inorganique, comme un hydrocarbure aromatique (par exemple le toluène).

On peut préparer certains composés de formule générale II où R2 est un hydrogène par réduction d'un composé correspondant ayant un groupe réductible approprié en tant que substituant en position 5 tel que — CN ou CH., —C —

II

NOH

en utilisant, par exemple, l'hydrure de lithiumaluminium.

Selon un autre procédé général, on peut préparer les composés de formule générale I par cyclisation d'un composé de formule générale III: .

RiR2N(CHR3)n

(III)

NR7N=CRgCH2AlcQ

où Q est le groupe NR4RS (ou un de ses dérivés protégés) ou un groupe sortant comme un halogène (par exemple le chlore), acétate, tosylate ou mésylate.

Les procédés de cyclisation appropriés sont mentionnés dans «A Chemistry of Heterocyclic Compounds-Indoles Part I », chapitre II, dir. pubi. W.J. Houlihan (1972) Wiley Interscience, New York. On trouvera décrits ci-dessous des modes de réalisation particulièrement pratiques du procédé.

Lorsque Q est le groupe NR4R5 (ou un de ses dérivés protégés), il est souhaitable de conduire le procédé dans un milieu réactionnel aqueux, comme un alcool aqueux (par exemple le méthanol) en présence d'un catalyseur acide. (Dans certains cas le catalyseur acide peut également jouer le rôle de solvant de la réaction.) Les catalyseurs acides appropriés comprennent des acides inorganiques comme l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique ou des acides car-boxyliques organiques comme l'acide acétique. On peut également conduire la cyclisation en présence d'un acide de Lewis comme le chlorure de zinc dans l'éthanol ou le trifluorure de bore dans l'acide

652 394

6

acétique. Il peut être commode de conduire la réaction à des températures comprises entre 20 et 200° C, de préférence 50 et 125e C.

Lorsque Q est un groupe sortant comme le chlore, la réaction peut se dérouler dans un solvant organique aqueux, comme un alcool aqueux (par exemple le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol), en l'absence d'un acide minéral, commodément à une température comprise entre 20 et 200° C, de préférence entre 50 et 125° C. Ce procédé aboutit à la formation d'un composé de formule I où R4 et Rs sont tous deux des atomes d'hydrogène.

Selon un mode de réalisation particulier de ce procédé, on peut préparer directement les composés de formule générale I par réaction d'un composé de formule générale IV :

R^NCCHRj)

ou d'un de ses sels,

avec un composé de formule V :

(IV)

NR?NH2

R6COCH2A1cQ

(V)

où Q est tel que défini ci-dessus,

ou un de ses sels dérivés protégés (comme un acétal ou cétal, par exemple formé avec un orthoformiate d'alcoyle approprié), en utilisant les conditions appropriées comme il est dit ci-dessus.

On peut isoler les composés de formule III sous forme d'intermédiaire au cours du procédé de préparation de composés de formule générale I où l'on fait réagir un composé de formule IV, ou un de ses sels ou dérivés protégés, avec un composé de formule V ou un de ses sels ou dérivés protégés, dans un solvant approprié, comme un alcool aqueux (par exemple le méthanol) et à une température de, par exemple, 20 à 30° C. Si l'on utilise un acétal ou un cétal d'un composé de formule V, il peut être nécessaire de conduire la réaction en présence d'un acide (par exemple l'acide acétique ou l'acide chlor-hydrique).

Comme il est précisé dans les procédés généraux ci-dessous, le substituant aminoalcoyle —AlcNR4Rs peut être introduit en position 3 par diverses techniques classiques qui peuvent, par exemple, faire intervenir une modification d'un substituant en position 3 ou l'introduction directe du substituant aminoalcoyle en position 3.

Ainsi un autre procédé général de préparation de composés de formule générale I implique de faire réagir un composé de formule VI:

R1R2N(CHR3)iÎ-

(VI)

aqueux (par exemple le méthanol) contenant un acide (par exemple l'acide acétique ou l'acide chlorhydrique) ou en traitant un composé de formule générale VI où Y est un groupe hydroxyle avec le trihalo-génure de phosphore approprié. On peut également utiliser l'alcool 5 intermédiaire où Y est un groupe hydroxyle pour préparer des composés de formule VI où Y est le groupe OR par acylation ou sulfo-nylation avec l'espèce activée appropriée (par exemple un anhydride ou un chlorure de sulfonyle) en utilisant des techniques classiques. On peut préparer l'alcool intermédiaire par cyclisation d'un io composé de formule III où Q est un groupe hydroxyle (ou un de ses dérivés protégés) en utilisant des conditions normalisées.

On peut également préparer les composés de formule générale I par un autre procédé général qui implique de réduire un composé de formule générale VII :

RXR2M(CHR3)Ä

. w

•N

I.

(VII)

où Y est un groupe facilement déplaçable ou un de ses dérivés protégés, avec une amine de formule R4R5NH.

Il peut être commode de procéder à la réaction de déplacement sur les composés de formule générale VI où le groupe substituant Y est un atome d'halogène (par exemple de chlore, de brome ou d'iode) ou un groupe OR où OR est, par exemple, un groupe acyloxy, comme acétoxy, chloroacétoxy, dichloroacétoxy, trifluoro-acétoxy ou p-nitrobenzacétoxy ou un groupe sulfonate (par exemple p-toluènesulfonate).

Il est commode de conduire la réaction ci-dessus dans un solvant organique (éventuellement en présence d'eau), dont les exemples comprennent des alcools, par exemple l'éthanol; des ethers, par exemple le tétrahydrofuranne; des esters, par exemple l'acétate d'éthyle; des amides, par exemple le N,N-diméthylformamide, et des cétones, par exemple l'acétone, à une température comprise entre —10 et +150° C, de préférence entre 20 et 50° C.

On peut préparer les composés de formule VI où Y est un atome d'halogène en faisant réagir une hydrazine de formule générale IV avec un aldéhyde ou une cétone (ou un de leurs dérivés protégés) de formule générale V où Q est un atome d'halogène, dans un alcanol

7

20 '

où W est un groupe apte à être réduit pour donner le groupe A1cNR4R5 désiré ou un de ses dérivés protégés,

ou un sel ou un de ses dérivés protégés.

On peut former les groupes Aie et NR4R5 désirés par des étapes

25 de réduction qui s'effectuent séparément ou ensemble de n'importe quelle manière appropriée.

Les groupes que l'on peut réduire en groupe Aie comprennent les groupes insaturés correspondants et les groupes correspondants contenant soit un groupe hydroxyle, soit une fonction carbonyle.

30 Les groupes que l'on peut réduire en groupe NR4RS où R4 et R5 sont tous deux des hydrogènes comprennent les groupes nitro,

azido, hydroxyimino et nitrile. La réduction d'un groupe nitrile donne le groupe CH2NH2 et fournit ainsi un groupe méthylène du groupe Aie.

35 On peut préparer le groupe NR4H5 désiré où R4 et/ou Rs sont différents d'un hydrogène par réduction d'un nitrile (CHRn)xCHR12CN ou d'un aldéhyde (CHR11),-CHR12CHO (où Ru et Rj2, qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à C3 et

40 où x vaut 0 ou 1) en présence d'une amine, R4R5NH. On peut également préparer le groupe R4R5NH par réaction du composé correspondant où R4 et/ou R5 représentent un hydrogène avec un aldéhyde ou une cétone approprié(e) en présence d'un agent réducteur approprié. Dans certains cas (par exemple pour l'introduction du

45 groupe Rs où R5 est un benzyle) on peut condenser l'aldéhyde (par exemple le benzaldéhyde) avec l'amine puis réduire l'intermédiaire ainsi formé en utilisant un agent réducteur approprié.

Comme exemples de groupes représentés par le groupe substituant W on peut citer:

50 TN02 (où T représente Aie ou un groupe alcényle correspondant au groupe Aie);

A1cN3 ;

(CHRu^CHR^CN;

COCHR12Z;

55 (CHRjjXCRI2=NOH, ou CH(0H)CHR12NR4Rs

(où Ru, R12 et x sont tels que définis ci-dessus et Z est un groupe azido N3 ou le groupe NR4R5 ou un de leurs dérivés protégés).

fio On appréciera que le choix de l'agent réducteur et des conditions de la réaction dépendent de la nature du groupe W et d'autres groupes déjà présents sur la molécule.

Les agents réducteurs appropriés que l'on peut utiliser dans le procédé ci-dessus comprennent l'hydrogène en présence d'un cataly-

65 seur métallique (sauf lorsque R, est le groupe CSNR9R10), un boro-hydrure ou cyanoborohydrure de métal alcalin, par exemple le boro-hydrure ou le cyanoborohydrure de sodium (sauf lorsque W contient un groupe nitrile ou hydroxyimino) ou un hydrure métallique,

7

652 394

par exemple l'hydrure de lithiumaluminium (où Rj est le groupe CSNRgRuo et l'un des radicaux R2, R9 et R10 est n hydrogène).

Le catalyseur métallique peut être, par exemple, du nickel de Raney ou un catalyseur en métal noble, comme le platine, l'oxyde de platine, le palladium ou le rhodium, dont le support peut être, par exemple, du charbon de bois ou de la kieselguhr. Dans le cas du nickel de Raney, on peut également utiliser l'hydrazine comme source d'hydrogène.

Il peut être commode de conduire la réduction en présence d'hydrogène et d'un catalyseur métallique dans un solvant comme un alcool, par exemple l'éthanol, un éther, par exemple le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, ou un ester, par exemple l'acétate d'éthyle, à une température comprise entre —10 et + 50° C, de préférence — 5 et +30° C. Il peut être commode de conduire la réduction au boro-hydrure ou cyanoborohydrure de métal alcalin dans un alcool comme le propanol ou l'éthanol et à une température comprise entre 0 et 100° C. Dans certains cas la réduction au borohydrure peut s'effectuer en présence de chlorure de cobalt. La réduction à l'hydrure métallique peut s'effectuer en utilisant un éther, par exemple le tétrahydrofuranne, comme solvant, et commodément à une température comprise entre —10 et +100° C.

Les modes de réalisation particuliers de ce procédé comprennent la réduction d'un composé de formule VII où W est le groupe CHR12CN, CHRnCHR12N02, CH = CR12N02 ou CHRnCR12=NOH, par exemple, par réduction catalytique avec de l'hydrogène, par exemple de l'hydrogène en présence d'un catalyseur comme le palladium, éventuellement en présence d'un acide minéral comme l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique.

Un second mode de réalisation du procédé fait intervenir, par exemple, la réduction d'un composé de formule VII où W est le groupe CHR12CN en présence d'une amine HNR4RS en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur comme le palladium, sauf que Rj ne peut pas être — CSNR9R10.

Selon un troisième mode de réalisation, on peut réduire un composé de formule VII où W est le groupe COCHRl2Z, de préférence en chauffant, en utilisant par exemple du borohydrure de sodium dans le propanol. Lorsque Z est un groupe azido, le procédé aboutit à la formation d'un composé de formule générale I où R4 et Rs sont tous deux des atomes d'hydrogène.

Selon un quatrième mode de réalisation, on peut réduire un composé de formule VII où W est le groupe AlcN3 ou CH(OH)CHR12NR4R5 en utilisant par exemple de l'hydrogène en présence d'un catalyseur (par exemple le palladium) ou le borohydrure de sodium. Ces agents réducteurs conviennent également pour l'alcoylation réductrice de, par exemple, AlcNHR5 en présence d'un aldéhyde ou d'une cétone approprié(e).

On peut préparer les produits de départ ou les composés intermédiaires de formule générale VII par des procédés analogues à ceux qui sont décrits dans la demande de brevet anglais publiée sous le N° 2035310 et dans «A Chemistry of Heterocyclic Compounds-Indoles Part II», chapitre VI, dir. pubi. W.J. Houlihan (1972) Wiley Interscience, New York.

On Deut préparer les composés de formule VII où W est le groupe (CHRu),CHR12CHO par oxydation (par exemple avec le réactif de Jones) d'un composé de formule générale VI où Y est un groupe hydroxyle. On peut préparer un composé de formule générale VII où W est le groupe (CHRn),-CR12 =NOH par traitement de l'aldéhyde correspondant avec du chlorhydrate d'hydroxylamine en utilisant des conditions normalisées.

On peut préparer le composé intermédiaire de formule générale VII où W est le groupe AlcN3 à partir d'un composé de formule générale VI où Y est un atome d'halogène en utilisant des procédés classiques.

On peut utiliser des agents réducteurs normalisés comme le borohydrure de sodium pour préparer un composé de formule générale VII où W est le groupe CH(OH)CHR12NR4Rs à partir du composé de formule VII correspondant où W est le groupe COCHR12NR4R5.

On peut conduire les réactions suivantes E dans n'importe quel ordre approprié, si nécessaire et/ou si on le désire, après n'importe lequel des procédés décrits ci-dessus:

i) transformation d'un composé de formule générale I ou d'un de ses sels ou dérivés protégés en un autre composé de formule générale I;

ii) retrait du ou des groupe(s) protecteur(s) éventuellement présents), et iii) transformation d'un composé de formule générale I ou d'un de ses sels en un de ses sels ou produits de solvatation (par exemple hydrates).

Ainsi on peut transformer un composé de formule I selon l'invention en un autre composé de l'invention en utilisant des procédés classiques.

Par exemple, on peut préparer un composé de formule générale I où R2, R4, R5 et/ou R7 sont des groupes alcoyle à partir des composés de formule I correspondants où un ou plusieurs des radicaux R2, R4 , R5 et R, représentent un hydrogène, par réaction avec un agent alcoylant approprié comme un halogénure d'alcoyle, un tosylate d'alcoyle ou un sulfate de dialcoyle. La réaction d'alcoylation s'effectue commodément dans un solvant organique inerte comme un amide (par exemple le diméthylformamide), un éther (par exemple le tétrahydrofuranne) ou un hydrocarbure aromatique (par exemple le toluène), de préférence en présence d'une base. Les bases appro-. priées comprennent, par exemple, des hydrures de métal alcalin, par exemple l'hydrure de sodium, des amides de métal alcalin, comme l'amide de sodium, des carbonates de métaux alcalins, comme le carbonate de sodium ou un alcoxyde de métal alcalin comme le mé-thoxyde, éthoxyde ou t-butoxyde de sodium ou de potassium.

Un procédé particulièrement approprié de préparation d'un composé de formule I où R4 et/ou R5 sont différents d'un hydrogène est l'alcoylation réductrice du composé correspondant où R4 et/ou R5 représentent un hydrogène, avec un aldéhyde ou une cétone approprié^), (par exemple le benzaldéhyde ou l'acétone) en présence d'un agent réducteur approprié. On peut également condenser l'aldéhyde ou la cétone avec l'amine primaire puis réduire l'intermédiaire ainsi formé en utilisant un agent réducteur approprié.

On appréciera que le choix des agents réducteurs et des conditions réactionnelles dépend de la nature des groupes substituants déjà présents sur le composé de formule I qu'il s'agit d'alcoyler. Les agents réducteurs appropriés que l'on peut employer dans cette réaction comprennent l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique, un borohydrure ou cyanoborohydrure de métal alcalin (par exemple le borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium) en utilisant les conditions décrites ci-dessus ou l'acide for-mique (en utilisant le composé de carbonyle comme solvant de la réaction), à une température comprise entre 0 et 100° C, l'intervalle le plus pratique étant 0-50° C.

Selon un autre mode de réalisation, on peut préparer un composé de formule générale I où R5 est un atome d'hydrogène par réduction d'un composé de formule générale I correspondant où Rs est un groupe benzyle, par exemple avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur, par exemple le palladium à 10% sur charbon.

Il faut apprécier que dans certaines des transformations ci-dessus il peut être nécessaire ou souhaitable de protéger les groupes sensibles éventuellement présents dans la molécule du composé en question pour éviter des réactions secondaires indésirables. Ainsi, au cours d'une des séquences réactionnelles décrites ci-dessous, il peut être nécessaire de protéger le groupe NR4R5, où R4 et/ou R5 représentent un hydrogène, avec un groupe facilement détachable à la fin de la séquence réactionnelle. Ces groupes peuvent comprendre, par exemple, des groupes aralcoyle, comme le benzyle, le diphényl-méthyle ou le triphénylméthyle; ou des groupes acyle, comme le N-benzyloxycarbonyle, le t-butoxycarbonyle ou le phtaloyle.

Dans certains cas, il peut également être nécessaire de protéger l'azote de l'indole où R7 est un hydrogène.

Le clivage ultérieur du groupe protecteur peut s'effectuer par des procédés classiques. Ainsi on peut cliver un groupe aralcoyle comme

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

652 394

8

le benzyle par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur (par exemple le palladium sur charbon de bois); on peut retirer un groupe acyle comme le N-benzyloxycarbonyle par hydrolyse avec, par exemple, de l'acide bromhydrique dans l'acide acétique ou par réduction, par exemple par hydrogénation catalytique. On peut retirer le groupe phtaloyle par hydrazinolyse (par exemple par traitement avec de l'hydrazine hydratée) ou par traitement avec une amine primaire (par exemple la méthylamine).

Lorsqu'on souhaite isoler un composé de l'invention sous forme de sel, par exemple sous forme de sel d'addition acide, on peut le faire en traitant la base libre de formule générale I avec un acide approprié, de préférence avec une quantité équivalente ou avec du sulfate de créatinine dans un solvant approprié (par exemple l'éthanol aqueux).

On peut préparer les produits de départ ou composés intermédiaires pour la préparation des composés selon l'invention par des procédés analogues à ceux qui sont décrits dans la demande de brevet anglais publiée sous le N° 2035310.

Outre leur utilisation comme dernière grande étape de la séquence de préparation, les procédés généraux indiqués ci-dessus pour la préparation des composés de l'invention peuvent également être utilisés pour l'introduction des groupes désirés à un stade intermédiaire dans la préparation du composé requis. Ainsi, par exemple, on peut introduire le groupe requis en position 5 soit avant, soit après cyclisation pour former le noyau indole. Il faut donc apprécier que dans de tels procédés à plusieurs étapes, la séquence de réaction doit être choisie de manière que les conditions réactionnelles n'affectent pas des groupes présents dans la molécule et que l'on souhaite avoir dans le produit final.

L'invention est précisée par les exemples suivants. Toutes les températures sont en degré Celsius.

Préparation 1:

N-[3-( cyanométhyl)-lH-indol-5-yl]formamide

On agite à la température ambiante pendant 24 h une solution de 5-amino-lH-indole-3-acétonitrile (0,5 g) dans le formiate de méthyle (20 ml). On sépare par filtration le précipité solide obtenu, on le lave à l'éther (2 x 20 ml) et on sèche sous vide pour donner le composé du titre (0,41 g) sous la forme d'un solide microcristallin blanc. Pf. 196-200° C (ramollissement à 194° C).

Préparation 2:

5-(méthylamino)-lH-indole-3-acétonitrile, Vt hydraté

On fait refluer pendant 24 h une solution de 5-amino-lH-indole-3-acétonitrile (3,6 g) dans l'orthoformiate de triéthyle (80 ml) contenant de l'acide trifiuoroacétique (3 gouttes). On fait évaporer le solvant sous vide et on dissout le résidu dans l'éthanol absolu (50 ml), on refroidit à 0° C, on traite avec un excès de borohydrure de sodium (4,5 g) puis on fait refluer pendant 5 h.

On verse alors la solution refroidie dans un mélange d'acide chlorhydrique 2N (400 ml) et de glace, on lave avec de l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml) puis on rend basique (Na2C03) la solution acide et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (2 x 200 ml). On sèche (Na2S04) ces extraits combinés, on filtre, et on fait évaporer le solvant sous vide, ce qui donne une huile brune. La Chromatographie sur colonne (gel de silice 60, 250 g) en éluant avec de l'éther donne le composé du titre sous la forme d'un solide fauve (1,5 g). Pf. 120-122° C.

Préparation 3:

2-{2-[5-( aminométhyl)-lH-indol-3-yl]êthyl}-lH-iso-indole-l ,3-(2H)-dione, hémisulfate, hydraté

On hydrogène à la température et à la pression ambiantes sur palladium à 10% sur charbon de bois (pâte aqueuse à 50% ; 2,0 g) pendant 45 h une suspension de 3-[2-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)éthyl]-lH-indole-5-carbonitrile (4,7 g) dans le méthanol (250 ml) et l'acide sulfurique (1,5 ml). On retire le catalyseur par filtration, et on fait évaporer le filtrat jusqu'à siccité, ce qui donne une huile orange, que l'on dissout dans l'eau chaude (70 ml). En refroidissant, le composé du titre cristallise sous la forme d'un solide crème (3,8 g). Pf. 235-238' C.

Préparation 4:

Phénylmêthyl (2-[5- (aminométhyl)-lH-indol-3-ylJéthyljcarbamate i) Phénylmêthyl {2-[ 5- ( hydroxyméthyl)-lH-indol-3-ylJéthyljcarbamate

On agite vigoureusement sous azote à la température ambiante pendant 5 h une solution d'acide 3-{2-[((phénylmêthoxy)carbonyl) amino]éthyl}-lH-indole-5-carboxylique (9 g) et de carbonyldi-imidazole (5,2 g) dans le tétrahydrofuranne sec (THF) (150 ml). On ajoute pendant 70 min une solution de borohydrure de lithium (1,6 g) dans le THF sec (70 ml) puis on agite le mélange pendant 18 h. On ajoute lentement de l'acide acétique aqueux (à 30%, 25 ml) au mélange refroidi avec de la glace et on répartit la solution entre la saumure (25%, 300 ml) et l'acétate d'éthyle (250 ml). On lave la couche organique avec de l'acide sulfurique (0,4M, saturé avec du chlorure de sodium, 3 x 80 ml), de la saumure (100 ml) et une solution de carbonate de potassium (à 25%, 2 x 100 ml). On fait évaporer sous vide la solution séchêe (MgS04), on absorbe le résidu dans le dichlorométhane (150 ml) et on sépare par filtration la matière insoluble. On fait évaporer le filtrat sous vide pour laisser l'alcool (9 g) sous la forme d'une huile incolore contenant une certaine quantité (à environ 45%M) d'acétate d'éthyle. Chromatographie en couche mince (CCM) Si02/Et20. Rf. 0,25.

ii) Phénylmêthyl {2-[5-faminométhyl)-1 H-indol-3-ylJéthyljcarbamate

On verse pendant 2 min, en maintenant sa température à 25° C, une solution de diéthylazodicarboxylate (1,48 g) dans le tétrahydrofuranne sec (THF) (8 ml), dans une solution agitée de phényl-méthyl-{2-[5-(hydroxyméthyl)-lH-indol-3-yl]-éthyl}carbamate (2,6 g), triphénylphosphine (2,35 g) et phtalimide (1,75 g) dans le THF (20 ml). Au bout de 4 h, on fait évaporer le solvant sous vide et on dissout le résidu dans une solution d'hydrazine hydratée (15 ml) dans l'éthanol (100 ml).

Au bout de 5 d on répartit le mélange entre l'acide sulfurique (0,5N, 500 ml) et l'acétate d'éthyle (2 x 300 ml). On rend basique la couche aqueuse avec du carbonate de potassium et on extrait le produit dans l'acétate d'éthyle (200 ml). On fait évaporer sous vide l'extrait séché (Na2S04) pour laisser l'amine brute (0,7 g) sous la forme d'une huile brune qui se solidifie ultérieurement. La cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle donne le composé du titre (0,15 g) sous forme de cristaux de couleur crème. Pf. 123,5-126,5° C.

Exemple 1 :

N-{[3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-ylJméthylJacétamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (ljlll/l)

i) N-{[3-[2-( 1,3-dihydro-l ,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)

éthylJ-lH-indol-5-ylJméthyljacétamide

On traite goutte à goutte une suspension, refroidie avec de la glace, de 2-{2-[5-(aminométhyl)-1 H-indol-3-yl]éthyl}-l H-iso-indole-l,3-(2H)-dione, hémisulfate, hydraté (1,01 g) dans la pyridine (40 ml) avec de l'anhydride acétique (0,6 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 h, on ajoute de l'eau (15 ml), et après avoir encore attendu 15 min on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique 2N et on extrait dans l'acétate d'éthyle (3 x 150 ml). On lave l'extrait combiné avec du carbonate de sodium (2N ; 300 ml), on sèche (MgS04) et on fait évaporer jusqu'à siccité, ce qui donne une mousse jaune. En triturant avec de l'acétate d'éthyle (environ 10 ml) ceci donne l'amide du titre sous la forme d'un solide cristallin jaune pâle (0,79 g). Pf. 180-182° C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

652 394

ii) N- [lj- (2-aminoêthyl)-lH-indol-5-ylJméthyljacêtamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1/1/1/1)

On chauffe au reflux pendant 4 h une solution de N-{[3-[2-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)éthyl]-lH-indol-5-yl]méthyl}a-cétamide (0,62 g) dans l'éthanol (90 ml) et l'hydrazine hydratée (0,45 ml). Après refroidissement on fait évaporer la solution jusqu'à siccité, et on répartit le solide blanc obtenu entre l'acétate d'éthyle (100 ml) et le carbonate de sodium 2N (100 ml). On extrait encore la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml), et on sèche la phase organique combinée (MgS04) et l'on fait évaporer jusqu'à siccité, ce qui donne une huile jaune. On dissout ceci dans un mélange chaud d'éthanol (50 ml) et d'eau (6 ml) et on traite avec une solution aqueuse de créatinine et d'acide sulfurique (1/1, 2M, 0,85 ml) pour donner, après refroidissement, le composé du titre sous la forme d'un solide cristallin blanc (0,48 g). Pf. 233-235° C (déc.).

Analyse pour C13H17N30 • C4H7N30 • H2S04 • H20 Calculé: C44,3 H 6,1 N18,2%

Trouvé: C43.9 H 6,0 N 17,8%

Exemple 2:

Ethyl-[3-(2-aminoéthyl)-lH-indol~5-yl]carbamate, composé avec la Creatinine, l'acide sulfurique et l'eau (2/2/2jl)

i) Ethyl-[3-(cyanomêthyl)-lH-indol-5-yl]carbamate

On traite une solution de 5-amino-lH-indole-3-acétonitrile (1,5 g) dans le diméthylformamide (35 ml) avec du carbonate de potassium (4,2 g) et du chloroformiate d'éthyle (0,9 ml) ajoutés goutte à goutte pendant 20 min. Après avoir attendu encore 5 min, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau (150 ml), on laisse reposer pendant 30 min puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 130 ml). On lave les extraits d'acétate d'éthyle combinés avec de l'eau (2 x 150 ml), une solution de bicarbonate de sodium à 8% (2 x 150 ml) et de l'eau (2 x 100 ml) et on sèche (MgS04) puis on retire le solvant sous vide sous une pression réduite pour donner une huile brune. On cristallise l'huile à partir de l'acétate d'éthyle et du cyclohexane pour donner le composé du titre (1,65 g) sous la forme d'un solide cristallin brun. Pf. 119-123: C.

ii) Ethyl-[3-(2-aminoéthylj-lH-indol-5-ylJcarbamate, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (2/2/2/1 j

On hydrogène de façon catalytique de l'éthyl-[3-(cyano-méthyl)-lH-indol-5-yl]carbamate (1,5 g) sur du rhodium à 5% sur alumine (0,5 g) dans un mélange d'éthanol (50 ml) et d'ammoniac (0,6 ml) pendant 40 h à 40 puis à 50" C pendant encore 8 h. On filtre le mélange à travers de I'hyflo et on fait évaporer jusqu'à siccité pour donner une huile brune. On purifie cette huile par Chromatographie sur colonne sur 6 1 (25 g) en utilisant de l'acétate d'éthyle/2-propa-nol/eau/ammoniac (25/15/4/1) comme éluant pour donner une huile brune (0,58 g) que l'on dissout dans l'éthanol et que l'on traite avec une solution aqueuse de créatinine et d'acide sulfurique (1/1, 2M, 1 ml) pour donner un solide blanc cassé que l'on recristallise à partir de l'acétone aqueuse pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide incolore (0,65 g). Pf. 184,5-187,5J C.

Analyse pour C13HI7N30, • C4H7N30 • H2S04-0,5H20:

Calculé: C 43,7 H 5,8 N 18,0%

Trouvé: C43.4 H 5,9 N 17,65%

Exemple 3:

N- f[3- ! 2-aminoéthyl)-lH-indol-5-yl]méthyl}formamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau ( l/l/l/I j i) Phénylméthyl-{2-[5-[ (formy lamino iméthyl]-I H-indoI-3-yl]-éthyl jcarbamate

On chauffe au reflux pendant 9 h un mélange de phényl-méthyl-{ 2-[5-(aminométhyl)-1 H-indol-3-yl]-éthyl Jcarbamate

(0,25 g), de formiate d'éthyle (5 ml) et d'éthanol (1 ml). On fait évaporer le solvant sous vide et on fait évaporer le résidu avec de l'éthanol (2x5 ml) pour donner le composé du titre (0,27 g) sous la forme de cristaux crème. Pf. 114-1 ló2 C.

ii) N- {[3-( 2-aminoéthyl)-lH-indol-S-ylJméthyljformamide,

composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau ( 1/1/1/1 )

On hydrogène à la température et à la pression ambiantes une solution de phénylméthyl-{2-[5-[(formylamino)méthyl]-lH-indol-3-yl]éthyl}carbamate (0,34 g) dans l'éthanol (30 ml) sur oxyde de palladium sur charbon de bois (à 10% ; 0,3 g préréduit) jusqu'à ce que cesse l'absorption d'hydrogène. On sépare le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat sous vide. On dissout l'huile résiduelle dans un mélange chaud d'éthanol (8 ml) et d'eau (0,8 ml) et l'on ajoute une solution aqueuse de créatinine et d'acide sulfurique (1/1 ; 2M; 0,8 ml). La filtration de la solution refroidie donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,33 g). Pf. 197-200° C (mousse).

Analyse pour Ct2Hj 5N30 • C4H7N30 • H2S04 • H20:

Calculé: C 43,05 H 5,85 N 18,85%

Trouvé: C43,2 H 5,8 N 19,0%

Exemple 4:

N-J3- f 2-aminoéthyl)-lH-indol-5-ylJformamide, composé avec la Creatinine, l'acide sulfurique et l'eau ( 1/1/1/1,3)

On verse lentement de l'hydrazine hydratée (30 ml) pendant 3 h dans un mélange de N-[3-(cyanométhyl)-lH-indol-5-yl]formamide (1,0 g) et de nickel de Raney (2 g) dans l'éthanol (100 ml) au reflux sous azote. On retire le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat pour donner une huile (1,1 g) que l'on dissout dans un mélange chaud d'éthanol (60 ml) et d'eau (30 ml) et que l'on traite avec une solution de sulfate de créatinine (1,2 g) dans l'eau (4 ml). La dilution avec l'éthanol (150 ml) précipite le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (1,4 g). Pf. 175-183° C.

Analyse pour C11H13N30-C4H7N30-H2S04- 1,3H20:

Calculé: C41,l H 5,7 N 19,2%

Trouvé: C41.5 H 5,6 N 18,7%

Exemple 5:

N-[3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-yl]-N-méthylformamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (8/10/9/16)

i) N-[3- (cyanomëthyl)-lH-indol-5-ylJ-N-méthylformamide

On garde à la température ambiante pendant 36 h une solution de 5-(méthylamino)-lH-indole-3-acétonitrile (0,2 g) dans le formiate de méthyle (7 ml). On fait évaporer le solvant sous vide et on répartit le résidu entre l'acétate d'éthyle (10 ml) et l'acide chlorhydrique 2N (10 ml). On sèche la couche organique (Na2S04) et on fait évaporer sous vide ce qui donne le composé du titre sous la forme d'un solide fauve (0,13 g). Pf. 118-120° C.

ii) N-[3- (2-aminoêthyl)-lH-indol-5-ylJ-N-méthylformamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (8/10/9/16)

En suivant le procédé décrit dans l'exemple 4, on réduit le N-[3-(cyanométhyl)-lH-indol-5-yl]-N-méthylformamide (1,2 g) dans l'éthanol (150 ml) avec du nickel de Raney (0,03 g) et de l'hydrazine hydratée (23 ml) pendant 8 h. On obtient le composé du titre (1,4 g) sous la forme d'un solide chamois. Pf. 208-210° C après formation de sulfate de créatinine.

Analyse pour C12H15N30- 1,25C4H7N30- 1,125H2S04-2H20: Calculé: C40,4 H 6,0 N 18,7%

Trouvé: C40,8 H 5,6 N 18,7%

Exemple 6:

Ethyl-J3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-yl]méthylcarbamate, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1/1/1/2)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

652 394

10

i) Ethyl-[3-( cyanométhyl)-lH-indol-5-yl]méthylcarbamate

On verse goutte à goutte du chloroformiate d'éthyle (0,21 ml) dans une solution agitée de 5-(méthylamino)-lH-indole-3-acétoni-trile (0,4 g) dans le diméthylformamide (15 ml). Au bout de 10 min on dilue la solution avec de l'eau (30 ml), on agite pendant 30 min et on extrait avec l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml). On lave les extraits combinés avec de la saumure à 10% (2 x 100 ml), du bicarbonate de sodium à 8% (2 x 100 ml) et de l'eau (2 x 100 ml), on sèche (Na2S04) et on fait évaporer sous vide pour donner le produit brut sous la forme d'une huile brune. La trituration avec de l'éther donne un solide fauve (0,4 g). On cristallise un échantillon à partir de l'éther pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc. Pf. 104-106° C.

ii) Ethyl-l3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-ylJméthylcarbamate, composé avec la Creatinine, l'acide sulfurique et l'eau (ljljlj2)

On hydrogène à la température et à la pression ambiante une solution d'éthyl-[3-(cyanométhyl)-l H-indol-5-yl]méthylcarbamate (0,2 g) dans l'éthanol absolu (30 ml) contenant de l'acide chlorhydrique concentré (8 gouttes) sur palladium sur charbon de bois (à 10%, 0,4 g) jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse (8 h, 23 ml). On enlève le catalyseur par filtration, on lave avec de l'éthanol absolu, et on fait évaporer le filtrat sous vide, ce qui donne une huile brune. On dissout l'amine dans une solution chaude d'éthanol et d'eau (8/1,18 ml) et on traite avec une solution aqueuse de Creatinine et d'acide sulfurique (1/1, 2M, 0,38 ml). La filtration du mélange refroidi donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc. Pf. 210-212" C (déc.) (0,15 g).

Analyse pour C,4Hi9N302 • C4H7N30 • H2S04 ■ 2H20:

Calculé: C42,5 H 6,3 N 16,5%

Trouvé: C42,7 H 5,9 N 16,7%

Exemple 7:

N-[3-(2-aminoéthyl)-IH-indol-5-yl]urée, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau ( 1/1/1/1 )

i) N-[3-( cyanométhyl)-lH-indol-5-ylJurée

On verse une solution de cyanate de sodium (1,2 g) dans l'eau (10 ml) dans une solution agitée de 5-amino-lH-indole-3-acétonitrile (1,5 g) dans l'acide acétique glacial (5 ml) et l'eau (10 ml). On continue d'agiter jusqu'à ce qu'une gomme brune se précipite (10 min). On enlève alors la couche aqueuse par décantation, et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml). On lave les extraits combinés avec une solution de carbonate de sodium (2N, 2 x 100 ml), on sèche (Na2S04) et on fait évaporer sous vide pour donner l'urée brute sous la forme d'un solide blanc cassé (0,3 g). On purifie la gomme brune par Chromatographie sur colonne (gel de silice 60, 25 g) en utilisant de l'acétate d'éthyle comme éluant pour donner une quantité supplémentaire de l'urée brute (0,1 g). On cristallise alors l'urée brute à partir de l'isopropanol pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide fauve (0,3 g). Pf. 200-204° C.

ii) N-[3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-yl]urée, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau ( 1/1/1/1 )

En suivant le procédé de l'exemple 4, on réduit la N-[3-(cyano-méthyl)-lH-indol-5-yl]urée (0,2 g) dans l'éthanol (30 ml) avec du nickel de Raney (0,03 g) et de l'hydrazine hydratée (6 ml) pendant 5 h. On obtient le composé du titre (0,15 g) sous la forme d'un solide crème. Pf. 208-212° C après formation de sulfate de créatinine.

Analyse pour Q iH14N4 • C4H7N30 • H2S04 • HzO :

Calculé: C40,3 H 5,6 N21,9%

Trouvé: C40,l H 5,6 N 21,05%

CCM Silice - acétate d'éthyle/2-propanol/eau/ammoniac à 0,88 (25/15/8/2). Rf. 0,44.

Exemple 8:

Méthyl-[3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-yl]carbamate, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (ljl/lll)

i) Méthyl-f3- ( cyanométhyl)-lH-indol-5-yl] carbamate

En suivant le procédé de l'exemple 6i, on fait réagir le 5-amino-lH-indol-3-acétonitrìle (0,8 g) dans le diméthylformamide (10 ml) avec le chloroformiate de méthyle (0,5 ml) pour donner le composé du titre (0,44 g) sous la forme d'un solide blanc. Pf. 146-148° C après Chromatographie sur colonne (gel de silice 60, 100 g) en éluant avec de l'éther.

ii) Méthyl-[3- (2-aminoéthyl)-lH-indol-5-ylJcarbamate, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (Ijljlll)

En suivant le procédé de l'exemple 6ii, on hydrogène le méthyl-[3-(cyanométhyl)-lH-indol-5-yl]carbamate (0,7 g) dans l'éthanol (100 ml) sur palladium sur charbon de bois (à 10%, 1,0 g) pendant 24 h pour donner, après formation de sulfate de créatinine, le composé du titre (0,5 g) sous la forme d'un solide blanc. Pf. 197-200° C.

Analyse pour Cj 2Hj SN302 - C4H7N30 - H2S04 - H20 :

Calculé: C 41,55 H 5,7 N 18,2%

Trouvé: C4I,4 H 5,7 N18,l%

Exemple 9:

N- {3-[2- (méthylamino) éthylJ-lH-indol-5-yljformamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (I0ll2jlll20)

On hydrogène une solution de N-[3-(cyanométhyl)-lH-indol-5-yl]formamide (0,3 g) dans l'éthanol absolu (30 ml) contenant de la méthylamine (à 33% dans l'éthanol, 2 ml) à température et à pression ambiantes sur oxyde de palladium sur charbon de bois (à 10%, 0,5 g) pendant 24 h jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse (90 ml). On sépare le catalyseur par filtration, on le lave avec de l'éthanol absolu, et Ton fait évaporer le filtrat sous vide ce qui donne une huile brune.

On dissout l'amine dans un mélange chaud d'éthanol et d'eau (8/1,18 ml) et une solution aqueuse de créatinine et d'acide sulfurique (1/1, 2M, 0,6 ml) est ajoutée. La filtration du mélange refroidi donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé (0,35 g). Pf. 205-207° C.

Analyse pour C12H15N30- 1,2C4H7N30- I,1H2S04-2H20: Calculé: C40,7 H 5,8 N 18,6%

Trouvé: C40,6 H 5,5 N 18,8%

Exemple 10:

N-{[3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-yl]mêthyl}-N'-méthylurée,

composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (2j2/2j3)

i)a N-{[3-[2-(1,3-dihydro-l ,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)éthyl]-lH-indol-5-ylJméthylJ-N'-méthylurée, hémihydratée

On refroidit dans un bain galcé une suspension de 2-{2-[5-(aminométhyl)-1 H-indol-3-yl]éthyl}-l H-iso-indole-1,3-(2H)-dione, hémisulfate, hydraté (1,53 g) dans la pyridine (50 ml) et on la traite goutte à goutte avec de l'isocyanate de méthyle (2,5 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 4 h, et on ajoute de l'eau (15 ml) à la suspension blanche obtenue. Au bout de 10 min on acidifie la solution jaune avec de l'acide chlorhydrique 2N, et on extrait dans l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml). On lave l'extrait organique combiné avec une solution de carbonate de sodium (2N ; 100 ml), on sèche (sulfate de magnésium) et on fait évaporer jusqu'à siccité, ce qui donne un solide jaune pâle. Après trituration avec de l'éther, ceci donne le produit du titre pur sous la forme d'un solide cristallin crème (1,22 g). Pf. 210-212" C. On prépare de manière analogue les composés suivants à partir de la 2-{2-[5-(amino-méthyl)-1 H-indol-3-yl]éthyl}-1 H-iso-indole-1,3-(2H)-dione, hémisulfate, hémihydraté, et de l'isocyanate ou isothiocyanate approprié comme il est dit en détail au tableau I.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

652 394

««•u

Oh o

«5

3

O

o

B

o tu

°§3

cu a

O 1) ö

•IXI > S*

*0

G

«■S

c3 43

O -rj

S y ^

-2-1 a

O s—^ > <L>

^ Ti c*

3 5-" cß ,= C3

2 Ifs

<U

-a ^

a

§2

W

N

r-4

O

oo

CM

ON

00

CN

es

o

N

E

f3

O

z o

N

se

ïï

fO

o z es <o b

O U Z ä Oh

O

CN

z se se

« <0 »1

m n es

O U U

-D

o"

>%

•S 'b

öß o

<N

§ 2

SÖ .0

« &

ö «J

^ bJ3

*o •+-»

•S S

£ O

03 }_,

a

'CÖ °

«•> *-<

I s.

£ S

' 3 » CL

O

S

O

a o

3

a

(H

o h

J2 *o

1|3

eu a

Q T3

O

<U M

SÄ» ■3 '«S £®w

S®» -39 s >ww

'zi *-*

</5 »fî cö

T3 £ ûo i£

•s-s

ß-g a o 2 o< V Q.'O T3 — <D

o

4>

&Ä

E-3

go

ß &

■O -1

O

N

ffi

■>*

O

co

«

sc ò

tn

Z

r»

SC

•"t u

Ó

z

<o

M

se u o

N

se o

GO

«

E

à «

z r-

se

■**

u

ó «■

z o

«s se co u

t-^

o"

I

O

se z

J=! Oh

I i o y\

u y

X> O T3 o" o- o"

-O

s

SC

O

U

tw'U eu o

<u

'S.--S-3 Se ^ à

Exemple 10: (suite)

ii)a N- {[ 3-( 2-aminoéthyl )-l H-indol-5-yl]-mêthyl}-N'-mêthylurée, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (2/2/2/3)

En suivant le procédé décrit dans l'exemple Iii, on «déprotège» une solution de N-{[3-[2-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)-éthyl]-lH-indol-5-yl]méthyl}-N'-méthylurée, hémihydratée (0,81 g)

dans l'éthanol (80 ml) avec de l'hydrazine hydratée (0,8 ml) pour donner, après formation de sulfate de créatinine, le composé du titre (0,32 g) sous la forme d'un solide blanc. Pf. 205-207° C (dee.).

Analyse pour CJ3H18N40- C4H7N30 -H2S04 • 1 ViHjO:

Calculé: C42,l H 6,2 N20,2%

65 Trouvé: C42,5 H 5,9 N 20,0%

On prépare de même les composés suivants pour «déprotection» du produit de départ approprié comme il est dit en détail au tableau II.

652 394

12

Exemple II:

i)a N- {[3-[2- ( 1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-ylj éthylJ-lH-indol-5-ylJmèthyljbenzamide

On ajoute du chlorure de benzoyle (0,9 ml) à une suspension agitée de 2-{2-[5-(aminométhyl)-1 H-indol-3-yl]-éthyl}-1 H-isoindole-l,3-(2H)-dione, hémisulfate hydraté (1,0 g) dans la pyridine sèche (40 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant l'A h puis on ajoute de l'eau (10 ml). On agite la solution obtenue pendant XA h et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2N. On sépare par filtration le solide précipité, on le lave à l'eau (30 ml) et on sèche (1,04 g). La recristallisation à partir du diméthylformamide aqueux donne l'amide du titre sous forme de cristaux jaunes (0,77 g). Pf. 227,5-229° C.

On prépare de même les composés suivants à partir de la 2-{2-[5-(aminométhyl)-1 H-indol-3-yl]éthyl}-1 H-iso-indole-1,3-(2H)-dione, hémisulfate hydraté et du composé chloro approprié (R! — Cl) comme il est dit en détail au tableau III.

ii) En suivant le procédé décrit dans l'exemple 10ii)a on prépare de même les composés suivants par «déprotection» du produit de départ approprié comme il est dit en détail au tableau IV.

20

Exemple 12:

i) {3-[2-( 1,3-dihydro-l ,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)éthylJ-lH-indol-5-yljmêthylurée 25 On traite une solution de 2-{2-[5-(amino-êthyl)-lH-indol-3-

yl]éthyl]-lH-iso-indole-l,3-(2H)-dione, hémisulfate hydraté (1,01 g) dans l'eau chaude (27 ml) avec une solution de cyanate de sodium (0,25 g) dans l'eau (9 ml) et on chauffe sur un bain de vapeur pendant 1 lA h. On refroidit le mélange réactionnel et on filtre, ce qui 30 donne l'urée du titre sous la forme d'un solide cristallin blanc (0,82 g). Pf. 230-232° C.

ii) En suivant le procédé tel que décrit dans l'exemple 10ii)a, on

«déprotège» le produit ci-dessus comme il est dit en détail au tableau IV. 35

C Tableaux en page suivante) —>

Exemple 13:

N-[3-(2-aminoêthyl)-lH-indol-5-yl]aeétamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (2j3l2l5)

40

i) N-[3-( cyanométhyl)-lH-indol-5-yl]acétamide

On verse goutte à goutte du chlorure d'acétyle (0,21 ml) dans une solution agitée de 5-amino-lH-indole-3-acétonitrile (0,5 g) et de pyridine (0,24 ml) dans l'acétonitrile sec (10 ml) à 0-2° C sous azote. Lorsque l'addition est terminée, on agite la solution à 0° C pendant 45 30 min, on la verse dans l'eau (50 ml) et on extrait avec de l'acétate -d'éthyle (3 x 25 ml). On sèche les extraits combinés (MgS04), on filtre et on fait évaporer sous une pression réduite pour donner un solide brun (0,5 g) que l'on recristallise à partir d'un mélange d'éthanol et de cyclohexane pour donner le composé du titre (0,43 g) sous 50 forme d'aiguilles blanc cassé. Pf. 171,5-175° C.

ii) N-[3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-ylJacétamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (21312)5)

En suivant le procédé décrit dans l'exemple 4, on réduit le N-[3- 55 (cyanométhyl)-lH-indol-5-yl]acétamide (0,3 g) dans l'éthanol (15 ml) avec du nickel de Raney (0,06 g) et de l'hydrazine hydratée (6,2 ml) pendant 6 h. On obtient le composé du titre sous la forme d'un solide cristallin blanc. Pf. 177-182° C (déc.).

Analyse pour C12H15N30- 1,5C4H7N30-H2S04-2,5H20: 60 Calculé: C40,8 H 6,2 N 19,8%

Trouvé: C40,6 H 5,7 N20,l%

Exemple 14:

N-[3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-yl]-2-méthylpropanamide, composé avec l'acide chlorhydrique et l'eau (4)4/3)

ii) On hydrogène une solution de N-[3-(cyanométhyl)-lH-indol-5-

65

yl]-2-méthylpropanamide (0,4 g) dans l'éthanol absolu (50 ml) contenant de l'acide chlorhydrique concentré (10 gouttes) à la température et à la pression ambiante sur palladium sur charbon de bois (à 10%, 1,5 g) pendant 16 h, avant de remplacer le catalyseur (à 10%, 1 g). Après avoir encore attendu pendant 4 h, lorsque l'absorption d'hydrogène (75 ml) a cessé, on sépare le catalyseur par filtration, on lave avec de l'éthanol absolu, et on fait évaporer le filtrat sous vide, ce qui donne un solide brun. On cristallise le chlorhydrate brut à partir d'un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle, pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide brun clair (0,2 g). Pf. 274-276= C.

Analyse pour C14H19N30-0,75H20:

Calculé: C 56,95 H 7,3 N 14,2%

Trouvé: C 56,7 H 7,4 N 13,7%

Exemple 15:

N-[3- (2-aminoéthyl) -lH-indol-5-ylJtrifluoroacétamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau ( 1/1/1/2)

ii) On hydrogène du N-[3-(cyanomêthyl)-lH-indol-5-yl]tri-fluoroacétamide (1,3 g) dans l'éthanol (50 ml) et de l'ammoniac (0,6 ml) à la température et à la pression ambiantes sur rhodium-sur-aluminie (0,5 g) pendant 48 h. On filtre le mélange à travers de l'hyflo et on fait évaporer jusqu'à siccité sous une pression réduite pour donner une huile brune. On purifie l'huile brune par Chromatographie sur colonne (gel de silice 60, 25 g) en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle, de 2-propanol, d'eau et d'ammoniac (25/15/4/1) comme éluant. On dissout le solide obtenu dans l'éthanol chaud et on le traite avec une solution aqueuse de créatinine et d'acide sulfurique (1/1, 2M, 1 ml) puis on recristlïlliseQe'solide obtenu à partir de l'acétone aqueuse pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide rosâtre. Pf. 186-215: C (déc.).

Analyse pour C,2H12F3N30 ■ C4H7N30 • H2S04-2H20:

Calculé: C37,l H 4,9 N 16,2%

Trouvé: C 37,2 H 5,05 N 16,2%

On prépare les composés suivants selon le procédé décrit dans l'exemple 13i à partir du 5-amino-lH-indole-3-acétonitrile et du chlorure d'acide ou anhydride d'acide approprié comme il est dit en détail au tableau V.

(Tableau en page suivante)

Exemple 16:

N-f3-(2-aminoéthylj-1 H-indol-5-ylJ-N'-méthylthio-urée, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau ( 1/1/1/1 )

i) N-[3-(cyanométhyl)-lH-indol-5-yl]-N'-mêthylthio-urée, composé avec l'éthanol (2/1 )

On ajoute de l'isothiocyanate de méthyle (0,40 ml) à une solution agitée de 5-amino-lH-indol-3-acétonitrile (1 g) dans l'acétonitrile sec (20 ml). On agite la solution à la température ambiante pendant 3 d. On ajoute une quantité supplémentaire d'isothiocyanate de méthyle (0,05 ml) et on chauffe le mélange à 50° C pendant 5 h. On fait évaporer la solution sous vide pour donner une huile visqueuse qui se solidifie lorsqu'on la triture avec un mélange d'éthanol et d'éther. On sépare par filtration le solide obtenu et on le sèche sous vide pour donner le composé du titre (1,17 g) sous la forme d'un solide cristallin blanc cassé. Pf. 103-110° C.

ii) N-[3-(2-aminoéthyl)-l H-indol-5-yl]-N'-mêthylthio-urêe,

composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau ( 1/1/1/1)

On ajoute en petites quantités de l'hydrure de lithium-aluminium (0,19 g) à 18-20° C à une suspension agitée de N-[3-(cyanométhyl)-lH-indol-5-yl]-N'-méthylthio-urée (0,4 g) dans le tétrahydrofuranne sec (10 ml) sous azote. Lorsque l'addition est terminée, on chauffe au reflus la suspension jaune pendant 2 h. On refroidit la suspension à la température ambiante et on détruit l'excès d'hydrure de lithium-aluminium en ajoutant avec précaution un mélange d'éthanol et

Tableau III

N° d'exemple

Poids de produit de départ (g)

Ri — Cl

Quantité de R] — Cl (ml)

Durée de réaction (h)

Poids de produit (g)

Formule moléculaire

Pf.

("c)

ll(i)b

1,0

0-COC1

1,2

5

0,62

c2sh27n303

198 -198,5'

ll(i)c

1,4

PhCH2COCl

4,8

6,25

0,85

C27H23N3O3- 'AH20

202,5-203,52

ll(i)d

1,14

EtOCOCl

0,5

1

0,92

c22h21n3o4- iah2o

158 - 9

11(0 e

1,15

MeOCOCl

0,7

7

1,05

c2iH19n3o4

150 - 1

1 Recristallisé à partir, de l'acétate d'éthyle

2 Recristallisé à partir du chloroforme/éther

Tableau IV

N° d'exemple du produit

N° d'exemple du produit de départ

R.

Poids de produit de départ (g)

Volume EtOH (ml)

Volume n2h4-h2o

(ml)

Poids de produit (g)

Formule moléculaire

(ii) a ll(i)

PhCO —

0,51

60

0,3

0,24

c18hi9n3o-c4h4<v

(ii) b

I l(i) b

<OC0-

0,61

30

0,35

c18h25n3o-c4h4o42

(ii) c

11(0 c

PhCH2CO —

0,68

50

0,53

0,54

c19h21n3o • c4h7n3o • h2so4 • h2o

(ii) d

11(0 d

Et02C —

0,49

60

0,32

0,50

c14h19n3o2-c4h7n3o-h2so4- %h2o

(ii) e ll(i) e

Me02C —

0,52

60

0,70

0,52

c13h17n3o2 • c4h7n3o • h2so4 ■ h2o

(Ü) f

12(i)

H2NCO —

0,56

80

0,4

0,3

c12h16n4o • c4h7n3o • h2so4 • h2o

1 Transformé en un sel de maléate avec l'acide maléique dans le méthanol/éther. Recristallisé à partir du méthanol/acétate d'éthyle

2 Transformé en un sel de maléate avec l'acide maléique dans le méthanol/éther. Recristallisé à partir de l'isopropanol/acétate d'éthyle

OJ

Tableau IV (suite)

N° d'exemple du produit

Pf. (°C)

Analyse

Trouvé

Calculé

C

H

N

C

H

N

(ii) a

167- 71

64,1

5,6

9,9

64,5

5,7

10,3

(ii) b

147- 9

63,6

7,0

9,8

63,6

7,0

10,1

(ii) c

230-231,5

51,3

5,85

15,4

51,5

6,0

15,7

(ii) d

213- 5 (déc.)

44,1

6,1

17,6

44,5

6,1

17,3

(ii) e

216- 8 (déc.)

42,9

5,9

17,4

42,85

5,9

17,6

(ii) f

208- 10 (déc.)

41,8

5,8

20,7

41,6

5,9

21,2

o\ m

W

vo

4à-

652 394

14

'—s

Cf-Î U

^ W

138-140 165- 9

Formule moléculaire

O ©

z z, «

*

•-H M

W U

Solvant de recristallisation

*

acétate d'éthyle/cyciohexane

* Purifié par Chromatographie sur colonne sur gel de silice 60 (150 g) élué avec de l'acétate d'éthyle

Poids de produit (g)

1,8

1,46

Volume de CH3CN (ml)

50 40

Volume de pyridine (ml)

CM

Volume de réactif (ml)

1,8

2,45

Réactif

O

Ö £

0 R

U u

"<fc ö? * u

Poids de produit de départ (g)

2,8 2,0

N° d'exemple

<"""«» -""N

d'eau (1/1) (30 ml). On sépare par filtration la suspension obtenue et on fait évaporer le filtrat sous une pression réduite pour donner un semi-solide jaune.

On ajoute de l'éthanol (50 ml) et de l'eau (10 ml) et on filtre la solution pour retirer une petite quantité de matière insoluble. On chauffe le filtrat au reflux et on le traite avec une solution chaude de sulfate de créatinine (0,6 g) dans l'eau (2 ml). Après refroidissement,

on obtient le composé du titre sous la forme d'un solide de couleur chamois. Pf. 226-229 C (déc.).

Analyse pour C12H16N4S • C4H7N30 • H2S04 • H20 :

Calculé: C40,2 H 5,7 N20,5%

Trouvé: C40,3 H 5,5 N20,l%

Exemple 17:

N-[3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-yl]tio-urée, fumarate, hémihydraté

i) Ethyl-{[[3-( cyanomêthyl)-lH-indol-5-yl]amino]thiocarbonyl}-carbamate

On ajoute goutte à goutte de l'isothiocyanate d'éthoxycarbonyle (1,2 ml) dans une solution agitée de 5-amino-lH-indole-3-acéto-nitrile (1,7 g) dans l'acétonitrile sec (50 ml). Au bout de 10 min on dilue avec de l'eau (40 ml) la suspension obtenue et on agite pendant 20 min.

On sépare le précipité par filtration, on le lave avec de l'acétonitrile sec, et on sèche sous vide pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide crème (1,5 g). Pf. 201-202° C.

ii) N-[ - ( cyanomêthyl)-lH-indoI-5-ylJ thio-urèe

On agite à 40" C pendant 2 h une solution d'éthyl {[[3-(cyano-méthyl)-lH-indoI-5-yl]-amino]thiocarbonyl}carbamate (0,5 g) dans l'hydroxyde de sodium 2N (3 ml) et l'éthanol (10 ml). On sépare par filtration le précipité obtenu, on le triture avec de l'eau (40 ml), on le lave avec de l'éthanol (environ 30 ml) et on sèche sous vide pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,25 g). Pf. 212-214° C.

iii) N-[3-f 2-aminoêthyl}-lH-indol-5-yIJthio-nrée, fumarate, hémihydraté

On ajoute en plusieurs fois, sous azote, de l'hydrure de lithium/ aluminium (0,5 g) à une suspension agitée de N-[3-(cyanométhyl)-lH-indol-5-yl]thio-urée (0,6 g) dans le THF (150 ml). Lorsque l'addition est terminée on ajoute du chlorure d'aluminium (1,74 g), et on agite la suspension grise obtenue au reflux pendant 1 h.

On refroidit le mélange dans de la glace et on décompose l'excès de réactif en ajoutant avec précaution 10% d'eau dans le THF. On ajoute de la saumure (100 ml) et de l'acétate d'éthyle (100 ml), on sépare par filtration la matière insoluble, et on extrait la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (100 ml).

On lave les solutions organiques combinées avec de la saumure (100 ml), on sèche (Na2S04) et on fait évaporer sous vide pour donner une huile jaune pâle. On dissout l'huile dans une solution d'acide fumarique (0,3 g) dans le méthanol (5 ml) et on précipite le fumarate par addition d'acétate d'éthyle (250 ml). On cristallise le sel à partir de l'isopropanol et on le recristallise à partir d'un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide crème (0,15 g). Pf. 147-150° C.

Analyse pour CnH,4N4S • C4H404 • 0,5H20:

Calculé: C50,l H 5,3 N 15,6%

Trouvé: C50,l H 5,4 N 15,8%

Exemple 18:

N-{l-[3-(2-aminoêthyl)-lH-indol-5-yl]éthyl}acêtamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1/1/1/2)

i) 2-[2-(5-acétyl-lH-indol-3-yl)éthyl]-lH-iso-indole-l,3-(2H)-dione

On chauffe au reflux pendant 3 h une suspension de 5-acétyl-lH-indole-3-éthanamine (1,0 g), d'anhydride phtalique (0,83 g) et d'acétate de sodium (1,0 g) dans l'acide acétique (15 ml). Après refroidissement le composé du titre se dépose sous la forme d'un solide cristallin blanc cassé (1,5 g). Pf. 234-235: C.

ii) 2- [5-[l-( hydroxyimino Jéthyl]-l H-indol-3-yl}-l H-iso-indole-1,3-(2H)-dione

On traite une suspension de 2-[2-(5-acétyl-lH-indol-3-yl)éthyl]-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15

652 394

lH-iso-indole-l,3-(2H)-dione (1,0 g) dans l'éthanol (20 ml) avec une solution d'acétate d'hydroxylamine [produite à partir d'une solution de chlorhydrate d'hydroxylamine (0,5 g) et d'acétate de sodium (0,5 g) dans l'eau (5 ml) diluée avec de l'éthanol (75 ml) pour déposer le chlorure de sodium]. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 2% h. Après refroidissement le composé du titre se sépare par cristallisation sous la forme d'un solide jaune (1,0 g). Pf. 220-223° C.

iii) N-{l-[3-[2-( 1,3-dihydro-l ,3-dioxo-2H-iso-indol-2H-isoindol-2-yl)éthyl]-lH-indol-5-yl]éthyl}acétamide

On hydrogène une suspension de 2-{5-[l-(hydroxiimino)éthyl]-lH-indol-3-yl}-lH-iso-indole-l,3-(2H)-dione (0,8 g) dans le méthanol (150 ml) et on hydrogène de l'acide sulfurique concentré (0,8 ml) sur du palladium préréduit sur palladium sur charbon de bois (0,8 g) à la température et la pression ambiantes jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse (4 h, 120 ml). On sépare le catalyseur par filtration, on le lave avec du méthanol, et on ajoute au filtrat du diméthylformamide (10 ml) avant de retirer le méthanol par évaporation sous une pression réduite. On refroidit la solution brune obtenue dans un bain glacé et on la traite successivement avec de la pyridine (10 ml) et de l'anhydride acétique (0,8 ml). On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante pendant la nuit, puis on le répartit entre l'acétate d'éthyle (250 ml) et l'acide chlorhydrique dilué 2N (500 ml). On lave la phase organique avec de l'eau (5 x 100 ml), on sèche (Na2S04) et on fait évaporer jusqu'à siccité pour donner une gomme brune que l'on purifie sur une colonne de silice (gel de silice 60, 70 g) éluée avec de l'acétate d'éthyle pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide cristallin jaune (0,45 g). Pf. 224-226° C.

iv) N-{l-[3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-yl]-éthyl}acétamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (l/l/lß)

En suivant le procédé décrit dans l'exemple Iii, on «déprotège» une solution de N-{l-[3-[2-(I,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)éthyl]-lH-indol-5-yl]éthyl}acétamide (0,38 g) dans l'éthanol (50 ml) avec de l'hydrazine hydratée (0,25 ml) pour donner, après formation de sulfate de créatinine, le composé du titre sous la forme d'un solide cristallin blanc (0,35 g). Pf. 205-212° C (déc.).

Analyse pour C14H19N30 • C4H7N30 • H2S04 • 2H20 :

Calculé: C43,9 H 6,5 N 17,1 %

Trouvé: C43,4 H 6,15 N 17,65%

Exemple 19:

N- {[ 3-(2-aminoéthyl)-l-méthyl-lH-indol-5-ylJméthyljformamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau ( 10! 12111110)

i) N- {f 3-f2- ( 1,3-dihydro-l ,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl) éthylJ-1H-indol-5-yl]mêthyl jformamide

On ajoute pendant 1 min de l'anhydride formique-acétique (5 ml) à une solution refroidie avec de la glace, agitée, de 2-{2-[5-(aminoéthyl)-lH-indol-3-yl]éthyl}-lH-iso-indol-l,3-(2H)-dione, hémisulfate, hydraté (0,65 g) dans la pyridine sèche (25 ml). Au bout de 10 min on retire le mélange du bain glacé et on l'agite à la température ambiante pendant Vi h.

On refroidit alors le mélange dans de la glace et on ajoute de l'eau (10 ml). Au bout de 10 min, on dilue lentement le mélange avec de l'eau jusqu'à 400 ml, tout en grattant. La filtration donne des aiguilles jaune pâle (0,53 g). Pf. 174-176° C (fusion partielle à 145° C).

On recristallise un échantillon (0,14 g) à partir de l'acétate d'éthyle pour donner le composé du titre (0,11 g) sous la forme d'une poudre jaune. Pf. 176-178" C.

ii) N-'[3-[ 2-( 1,3-dihydro-l ,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yljéthylJ-l-méthyl-lH-indol-5-yl]méthyl}formamide, hémihydraté

On ajoute de l'hydrure de sodium dans l'huile (à 80%, 0,045 g) sous azote à une solution agitée de N-{[3-[2-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-

2H-iso-indol-2-yl)éthyl]-lH-indol-5-yl]méthyl}formamide (0,5 g) dans le diméthylformamide (20 ml) et on continue d'agiter pendant 30 min. On traite alors la solution avec de l'iodure de méthyle (0,2 ml). Au bout de 3 h, on dilue la solution avec de l'acétate d'éthyle (150 ml), on lave avec de la saumure (à 10%, 3 x 50 ml), on sèche (sulfate de sodium), on filtre et on fait évaporer jusqu'à siccité, ce qui donne un solide jaune que l'on cristallise à partir de l'acétate d'éthyle pour donner le composé du titre (0,2 g) sous la forme d'un solide blanc cassé. Pf. 189-191° C.

iii) N-{[3-( 2-aminoéthyl) -l-méthyl-lH-indol-5-ylJméthyljformamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (10/12/11/10)

On maintient à la température ambiante pendant 2 h une solution de N-{[3-[2-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)éthyl]-l-méthyl-lH-indol-5-yl]méthyl}formamide (0,3 g) dans la méthyl-amine éthanolique (à 33%, 10 ml). On fait évaporer le solvant sous vide et on refait évaporer le résidu avec de l'éthanol (3 x 50 ml). On dissout le résidu dans un mélange chaud d'éthanol (50 ml) et d'eau (1 ml) et on ajoute une solution aqueuse de créatinine et d'acide sulfurique 2M (1/1, 0,4 ml). La filtration du mélange refroidi donne le composé du titre (0,26 g) sous la forme d'un solide blanc cassé. Pf. 204-208° C.

Analysepova C13Hj7N30- 1,2C4H7N30- 1,1H2S04-H20:

Calculé: C43,4 H 6,1 N 19,8%

Trouvé: C43,8 H 6,1 N 19,3%

Exemple 20:

N-{[3-(3-aminopropyl)-lH-indol-5-ylJméthyljformamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau ( 1/1/1/2)

i) 2-{3-[5-(aminométhyl)-lH-indol-3-yl]propyl}-lH-iso-indol-l,3-

(2H)-dione, sulfate

On agite sous une atmosphère d'hydrogène pendant 25 h une suspension de 3-[3-(l ,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)pro-pyl]-lH-indol-5-carbonitrile (2,0 g) et de catalyseur au palladium sur charbon (pâte aqueuse à 50%, 0,85 g) dans le méthanol absolu (100 ml) contenant de l'acide sulfurique (0,64 ml). On sépare le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat sous vide. On lave le solide jaune obtenu avec de l'éther (2 x 50 ml), on le cristallise à partir d'eau (10 ml) et on sèche sous vide pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide vert-jaune pâle (1,77 g). Pf. 176-178° C (déc.).

ii) N- {[3-[3- ( 1,3-dihydro-l ,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl) propylJ-1H-indol-5-ylJméthyljformamide

En suivant le procédé décrit dans l'exemple 19i on fait réagir une solution de 2-{3-[5-(aminométhyl)-lH-indol-3-yl]propyl}-lH-iso-indol-l,3-(2H)-dione, sulfate (0,75 g) avec de l'anhydride formique-acétique (15 ml) dans la pyridine (27,5 ml) pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide jaune (0,49 g). Pf. 150-152° C après cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle.

iii) N-{[3-( 3-aminopropyl) -lH-indol-5-ylJméthyljformamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1/1/1/2)

On agite à la température ambiante pendant 2 V2 h une solution de N-{[3-[3-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)propyl]-lH-indol-5yl]méthyl}formamide (0,2 g) dans la méthylamine éthanolique (à 33%, 5 ml), puis on fait évaporer jusqu'à siccité sous vide en dessous de 5° C. On dissout le solide blanc cassé obtenu dans l'éthanol froid (25 ml), on filtre, on dilue avec l'éthanol chaud (25 ml) et l'eau (10 ml) avant de traiter avec une solution aqueuse de créatinine et d'acide sulfurique 2M (1/1, 0,25 ml) pour donner, après recristallisation à partir de l'acétone aqueuse, le composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé (0,11 g). Pf. 175-178° C.

Analyse pour C13H17N30 ■ C4H7N30 ■ H2S04 • 2H20 :

Calculé: C42,7 H 6,3 N 17,6%

Trouvé: C 42,45 H 6,8 N 17,6%

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

652 394

Exemple 21 :

N-{[ 3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-ylJméthyljacétamide i) Chlorhydrate de N-[(4-hydrazinophényl)méthylJacétamide

On ajoute, pendant 'A h, une solution de nitrite de sodium (0,2 g) dans l'eau (2 ml) à une suspension agitée de chlorhydrate de N-[(4-aminophényl)méthyl]acétamide (0,5 g) dans l'eau (1,5 ml) et d'acide chlorhydrique concentré (2 ml), en maintenant la température en dessous de 0° C. On agite la solution en refroidissant avec de la glace pendant 40 min puis on l'ajoute, pendant 3 min, à une solution refroidie avec de la glace, agitée, d'acétate de sodium (2,3 g) et de sulfite de sodium (1,3 g) dans l'eau (14 ml). Au bout de Vi h, on retire le bain de glace et on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant la nuit.

On acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique concentré puis on le chauffe à 85° C pendant 15 min. On fait évaporer le solvant sous vide et on refait évaporer le résidu avec de l'éthanol (2 x 20 ml). On extrait le résidu avec de l'éthanol (2 x 25 ml) et on fait évaporer les extraits filtrés sous vide pour donner une gomme brune, qui cristallise lorsqu'on ajoute de l'éthanol (environ 3 ml). La filtration donne un solide cristallin crème (0,21 g), Pf. 205-210° C, que l'on recristallise à partir de l'éthanol pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide cristallin beige (0,1 g). Pf. 212-214° C.

ii) N- {[3- (2-aminoéthylj-lH-indol-5-ylJméthylJacétamide

On fait refluer pendant 7 h une solution de chlorhydrate de N-[(4-hydrazinophényl)méthyl]acétamide (0,05 g), de 4-chlorobutanal-diéthylacétal (0,05 ml) et d'acétate de sodium (0,02 g) dans un mélange de méthanol (1,5 ml), d'acide acétique (0,3 ml) et d'eau (10 gouttes).

La CCM sur silice, acétate d'éthyle/2-propanol/eau/ammoniac à 0,88 (25/15/8/2) montre que le composé du titre est le principal produit de base, Rf. 0,3.

Exemple 22:

Chlorhydrate de N-{[3-[2- (méthylamino) éthylJ-lH-indol-5-ylJ-méthylJacétamide i) 5- ( aminométhyl) -N-méthyl-N- (phénylmêthyl)-lH-indole-3-éthan-

amine

On traite une solution de 3-{2-[méthyl(phénylméthyl)amino]-éthyl}-lH-indole-5-carbonitrile (1,3 g) dans le tétrahydrofuranne sec (100 ml) sous azote avec de l'hydrure de lithium-aluminium (1,0 g) et on chauffe au reflux pendant 3 h. On détruit l'excès d'hydrure de li-thium-aluminium avec du tétrahydrofuranne humide, on dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle (200 ml), on filtre et on fait évaporer le filtrat jusqu'à siccité pour donner une huile jaune pâle qui cristallise lentement pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide crème (1, 2 g). Pf. 84-85° C.

ii) N- {[3-[ 2-[ mêthyl(phénylmêthyl) amino JéthylJ-lH-indol-5-ylJ-mèthyljacêtamidc, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (2/212/3)

On traite goutte à goutte une solution, refroidie avec de la glace, de 5-(aminométhyl)-N-méthyl-N-(phénylméthyl)-lH-indole-3-éthan-amine (1,3 g) dans la pyridine (5 ml) avec de l'anhydride acétique (0,9 ml) pendant 10 min. On agite la solution à la température ambiante pendant 1 h puis on fait évaporer jusqu'à siccité pour donner une huile brune que l'on purifie sur une colonne de silice (gel de silice 60, 50 g), que l'on élue avec de l'acétate d'éthyle/méthanol (5/1) pour donner la base libre du composé du titre sous la forme d'une huile brun pâle (1,0 g). On dissout un échantillon de cette huile (100 mg) dans un mélange chaud d'éthanol (8 ml) et d'eau (1 ml) et on traite avec une solution aqueuse de créatinine et d'acide sulfurique 2M (1/1, 0,15 ml). Par refroidissement et grattage on dépose le composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé gommeux. Pf. 160-165° C (qui commence à mousser aux environs de 120° C).

iii) Chlorhydrate de N- {[3-[2- (méthylamino) éthylJ-lH-indol-5-ylJ-mêthyljacétamide

On hydrogène une solution de N-{[3-[2-[méthyl(phénylméthyl)-amino]éthyl]-lH-indol-5-yl]méthyl}acétamide (0,9 g) dans l'éthanol absolu (100 ml) sur palladium sur charbon de bois (10%, pâte aqueuse à 50%, 0,2 g) à la température et à la pression ambiantes jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse (4 h, 70 ml). On sépare le catalyseur par filtration, on lave avec de l'éthanol et on fait évaporer le filtrat à un faible volume et on le traite avec de l'acide chlorhydrique éthéré puis avec de l'éther pour déposer le composé du titre sous la forme d'un solide cristallin blanc (0,24 g). Pf. 240-242° C (fonce à 220° C) après recristallisation à partir de l'éthanol.

Analyse pour Cj 4H ] 9N30 • HCl :

Calculé: C 59,7 H 7,15 N 14,9 %

Trouvé: C 59,6 H 7,1 N 14,75%

Exemple 23:

N- {[3-[2-( cy clopenty lamino ) éthylJ-lH-indol-5-ylJméthyljformamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (4/6/5/6)

On hydrogène une solution de N-{[3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-yl]méthyl}formamide (0,3 g) et de cyclopentanone (1 ml) dans l'éthanol absolu (40 ml) à la température et à la pression ambiantes sur 25 oxyde de palladium à 10% sur charbon (pâte aqueuse à 50% ; préré-duite; 0,3 g) jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse.

On sépare le catalyseur par filtration, on le lave avec de l'éthanol (20 ml) et on fait évaporer le filtrat sous vide. On répartit l'huile jaune pâle résiduelle entre l'acétate d'éthyle (20 ml) et l'acide chlor-30 hydrique 2N (1 x 20 ml; 2 x 10 ml). On rend basique la couche aqueuse avec du carbonate de sodium solide, on la sature avec du chlorure de sodium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle (1 x 10 ml; 8 x 10 ml). On sèche (Na2S04) les extraits organiques combinés et on fait évaporer jusqu'à siccité.

35 On dissout la gomme blanche résiduelle (0,22 g) dans un mélange chaud d'acétone (15 ml) et d'eau (2 ml) et on ajoute une solution aqueuse de créatinine et d'acide sulfurique 2M (1/1, 0,35 ml). Après refroidissement et grattage le composé du titre cristallise sous la forme d'un solide jaune pâle (0,25 g). Pf. 196-198° C (se rétracte à 40 190° C).

Analyse pour C17H23N30 • 1,5C4H7N30 • 1,25H2S04 • 1,5H20: Calculé: C45,7 H 6,5 N 17,4%

Trouvé: C45,4 H 6,7 N 17,2%

45

Exemple 24:

Chlorhydrate de 2-mêthylpropyl-[3-(2-aminoêthyl)-lH-indol-5-ylJ-carbamate

50 i) 2-méthylpropyl-[3-(cyanométhyl-lH-indol-5-yl]-carbamate, 'A hydraté

On verse goutte à goutte du chloroformiate d'isobutyle (1,5 ml) dans une solution agitée de 5-amino-lH-indole-3-acétonitrile (1,7 g) dans le DMF sec (20 ml). Au bout de 10 min on dilue la solution 55 avec de l'eau (150 ml) et on continue d'agiter pendant 30 min. On extrait la solution obtenue avec de l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml) et on lave les extraits combinés avec de la saumure (à 10%, 100 ml), de l'eau (100 ml), on sèche (Na2S04) et on fait évaporer sous vide pour donner le produit brut sous la forme d'une huile brune. On purifie 60 celle-ci par Chromatographie sur colonne (gel de silice 60,100 g) en utilisant de l'éther comme éluant, pour donner le composé du titre sous la forme d'une gomme incolore (1,08 g) qui fonce pour devenir une gomme brune lorsqu'on la garde. On ne peut cristalliser ce produit à partir des solvants organiques habituels.

65

Analyse pour Q sHj 7N302 • 0,25H20 :

Calculé: C 65,3 H 6,4 N 15,2%

Trouvé: C65,8 H 6,4 N 14,7%

16

5

10

15

17

652 394

ii) Chlorhydrate de 2-méthylpropyl-[3- ( 2-aminoéthyl j -lH-indol-5-vlJcarbamate

On hydrogène une solution de 2-méthylpropyl-[3-(cyanométhyl)-1 H-indol-5-yl]carbamate, % hydraté (0,5 g) dans l'éthanol absolu (30 ml) contenant de l'acide chlorhydrique concentré (8 gouttes) à température et à pression ambiantes sur palladium sur charbon (à 10%, 1 g) pendant 24 h avant de remplacer le catalyseur (à 10%, 0.5 g). Au bout de 4 h supplémentaires lorsque l'absorption d'hydrogène a cessé (90 ml) on sépare le catalyseur par filtration, on lave avec l'éthanol absolu, et on fait évaporer le filtrat sous vide, ce qui donne un solide rose. On cristallise le chlorhydrate brut à partir d'un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle, pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,15 g). Pf. 258-260° C.

Analyse pour ClsH2iN302 • HCl:

Calculé: C 57,8 H 7,1 N 13,5%

Trouvé: C 57,7 H 7,0 N 13,1%

Exemple 25:

N- {[ 3-f2- (phénylméthylidénamino ) éthyl]-lH-indol-5-ylJméthylj-formamide, composé avec le toluène et l'eau f 6/2/3)

On verse goutte à goutte une solution de N-{[3-(2-amino-éthyl)-lH-indol-5-yl]méthyl}formamide (0,3 g) dans l'éthanol absolu (1 ml) dans une solution agitée de benzaldéhyde (0,15 g) dans le toluène sec (15 ml). On agite le mélange pendant 5 min puis on fait évaporer jusqu'à siccité sous une pression réduite. On ajoute du toluène (15 ml) et on refait évaporer le mélange pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile brun foncé (0,35 g).

Analyse pour C19H19N30- '/ï^Hg ■ 1/2H20:

Calculé: C 74,2 H 6,6 N 12,2%

Trouvé: C 73,9 H 6,5 N 12,0%

-u(DMSO) 1,7 (1H, S) N = CHPh.

Exemple 26:

Maléate de N-[3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-ylJ-N',N'-diméthyl-sulfamide i) N-[3-( cyanomêthylj-l H-indol-5-ylJ-N' ,N'-dimêthylsuljamide On verse goutte à goutte du chlorure de diméthylsulfamoyle

(1,2 ml) dans une solution agitée de 5-amino-lH-indole-3-acéto-nitrile (1,7 g) dans le diméthylformamide sec (50 ml) contenant de la triéthylamine (2,8 ml). Au bout de 3 h, on dilue la suspension obtenue avec de l'eau (20 ml) et on agite pendant 30 min. On verse la solution obtenue dans l'eau (100 ml) et on extrait avec de l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml). On lave les extraits organiques combinés avec de l'eau (100 ml) et de la saumure (2 x 100 ml), on sèche (Na2S04) et on fait évaporer sous vide pour donner une huile brun foncé que l'on purifie par Chromatographie sur colonne (gel de silice 60, 100 g) en éluant avec de l'éther/acétate d'éthyle (9/1) pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,75 g). Pf. 147-150 C.

ii) Maléate de N-[3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-yl]-N',N'-diméthyl-sulfamide

On hydrogène une solution de N-[3-(cyanométhyl)-lH-indol-5-yl]-N',N'-diméthylsulfamide (0,3 g) dans l'éthanol absolu (50 ml) contenant de l'acide chlorhydrique concentré (6 gouttes) à température et à pression ambiantes sur palladium sur charbon de bois (à 10%, 0,2 g) pendant 24 h avant de remplacer le catalyseur (à 10%, 0,5 g). Au bout de 4 h supplémentaires, lorsque l'absorption d'hydrogène a cessé (60 ml) on enlève le catalyseur par filtration, on lave avec de l'éthanol, et on fait évaporer le filtrat sous vide pour donner une huile brune. On répartit alors l'huile entre l'acétate d'éthyle (2 x 20 ml) et le carbonate de sodium 2N (10 ml), on sèche (Na2S04) les extraits organiques combinés et on fait évaporer sous vide pour donner une mousse fauve. On dissout la mousse dans une solution d'acide maléique (0,16 g) dans le méthanol (4 ml) et on précipite le maléate par addition d'acétate d'éthyle (100 ml) et d'éther (150 ml). On cristallise le sel à partir d'un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle pour donner le composé du titre (0,06 g) sous la forme d'un solide fauve. Pf. 138-142° C.

Analyse pour C12H18N402S -04^04:

Calculé: C 48,2 H 5,6 N14,l%

Trouvé: C48,3 H 5,5 N 13,8%

Exemple 27:

N-{[ 3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-ylJméthyl}-N' ,N'-diméthylsulf-amide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau ( 1/1/1/1 )

i) N-{[3-[2-( 1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl) éthylJ-1H-indol-5-ylJméthyl}-N',N'-diméthylsulfamide hémihydraté

On traite goutte à goutte une suspension, refroidie avec de la glace, de 2-{2-[5-(aminométhyl)-lH-indol-3-yl]éthyl}-lH-iso-indol-l,3-(2H)-dione, hémisulfate, hydraté (2,0 g) dans la pyridine (40 ml) avec du chlorure de diméthylsulfamoyle (0,75 g) pendant 5 min. On laisse alors la solution se réchauffer à la température ambiante. Au bout de 16 h on verse la solution orange dans de l'eau (100 ml) et on extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 70 ml). On lave les extraits organiques combinés avec du sulfate de cuivre saturé (7 x 50 ml), du carbonate de sodium 2N (2 x 40 ml), on sèche et on concentre sous vide pour donner une huile orange (1,3 g). La Chromatographie sur colonne (gel de silice 60, 50 g) avec du chloroforme comme éluant donne le composé du titre (0,62 g) sous la forme d'un solide jaune pâle. Pf. 174-176° C.

ii) N- {[3-( 2-aminoéthyl )-lH-indol-5-ylJméthyl}-N' ,N'-diméthyl-sulfamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau

(l/l/lID

On chauffe au reflux pendant 2 h une solution de N-{[3-[2-(l,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)éthyl]-1 H-indol-5-yl]méthyl}-N',N'-diméthylsulfamide, hémihydraté (0,45 g) et d'hydrazine hydratée (0,2 ml) dans l'éthanol (20 ml). On concentre le filtrat sous vide pour donner un solide crème que l'on répartit entre l'acétate d'éthyle (30 ml) et le carbonate de sodium 2N (25 ml) et on réextrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (1 x 25 ml; 2 x 15 ml). On lave les extraits organiques combinés avec de l'eau (3 x 25 ml), on sèche et on concentre sous vide pour donner l'amine sous la forme d'une huile jaune pâle qui donne, après formation de sulfate de créatinine, le composé du titre (0,3 g) sous la forme d'un solide cristallin blanc. Pf. 220-222° C.

Analyse pour C13H20N4O2S • C4H7N03 • H2S04 • H20:

Calculé: C 38,9 H 6,0 N 18,7%

Trouvé: C38,9 H 5,8 N 18,4%

Exemples pharmaceutiques Comprimés:

On peut les préparer par compression directe ou granulation humide. On préfère le procédé de compression directe mais il peut ne pas convenir à tous les cas car il dépend de la dose et des caractères physiques de l'ingrédient actif.

A. Compression directe mg/comprimé

Ingrédient actif 10,0

Cellulose microcristalline (pharmacopée britannique) 89,5

Stéarate de magnésium 0,5

100,0

On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis de 250 !im, on mélange avec les excipients et on comprime en utilisant des poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés de concentrations différentes en modifiant le poids à la compression et en utilisant des poinçons adaptés.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

652 394

18

B. Granulation humide

Ingrédient actif Lactose (P.B.)

Amidon (P.B.)

Amidon de maïs prégélatinisê (P.B.) Stéarate de magnésium (P.B.)

Poids à la compression mg/comprimé 10,0 74,5 10,0 5 5,0 0,5 100,0

On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis de 250 |im et on iQ mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisê. On humidifie les poudres mélangées avec de l'eau purifiée, on fait des granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. On comprime les granulés lubrifiés pour donner des comprimés comme il est dit pour les formules en compression directe.

On peut revêtir les comprimés d'une pellicule avec des matières appropriées à la formation de pellicules, par exemple de la méthyl-cellulose ou de l'hydroxypropylméthylcellulose en utilisant des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre.

mg/capsule 10,0 89,5 0,5 100,0

Capsules:

Ingrédient actif

* Amidon 1500 Stéarate de magnésium (P.B.)

Poids à l'état rempli

* Forme d'amidon directement comprimable fournie par Coloron Ltd, Orpington, Kent (Grande-Bretagne).

On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis de 250 (im et on mélange avec les autres matières. On verse le mélange dans des cap- 30 suies de gélatine dures N° 2 en utilisant une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres doses en modifiant le poids à l'état rempli et si nécessaire en changeant de manière appropriée la taille des capsules.

Sirop: 35

mg/dose de 5 ml 10,0 2750,0 500,0

Ingrédient actif Saccharose (P.B.) Glycérine (P.B.) Tampon

Agent de sapidité Colorant

Agent de conservation Eau distillée q.s.

Suppositoires:

Ingrédient actif 10,0 mg

* Witepsol H15 q.s.p. 1,0 g

* Adeps Solidus ph. Eur., qualité déposée.

On prépare une suspension de l'ingrédient actif dans la matière Witepsol H15 et on verse en utilisant une machine appropriée dans des moules à suppositoires d'une taille de 1 g.

Injection pour administration intraveineuse:

% p/v

Ingrédient actif 0,20

Eau injectable (P.B.) q.s.p. 100,00

On peut ajouter du chlorure de sodium pour ajuster la pression osmotique efficace de la solution et on peut ajuster le pH à celui de la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution de l'ingrédient actif en utilisant un acide ou un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés.

On prépare la solution, on la clarifie et on la verse dans des moules de taille appropriée, scellés par fusion du verre. On stérilise l'injection en la chauffant dans un autoclave en utilisant l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et la verser dans des ampoules stériles dans des conditions aseptiques. On peut conditionner la solution sous une atmosphère inerte d'azote.

25 Cartouches d'inhalation:

5,0

On dissout l'ingrédient actif, le tampon, l'agent de sapidité, le colorant et l'agent de conservation dans une partie de l'eau, et on ajoute la glycérine. On chauffe le reste de l'eau à 80° C et on dissout le saccharose et on refroidit. On combine les deux solutions, on ajuste au volume nécessaire et on mélange. On clarifie par filtration le sirop obtenu.

mg/cartouche

Ingrédient actif micronisé 1,00

Lactose (P.B.) 39,0

On micronisé l'ingrédient actif dans un microniseur pour aboutir à une faible taille particulaire avant de mélanger avec du lactose de qualité normale pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. On répartit le mélange pulvérulent dans des capsules de gélatine dures N° 3 sur une encapsuleuse appropriée. On administre le contenu des cartouches en utilisant un inhalateur de poudre (par exemple un Rotahalar Glaxo).

Aérosol sous pression à doses quantifiées mg/dose quantifiée 0,500 0,050 22,25 60,90

par tube 120 mg 12 mg 5,34 g 14,62 g

45

Ingrédient actif micronisé Acide oléique (P.B.)

Trichlorofluorométhane (P.B.)

Dichlorodifluorométhane (P.B.)

On micronisé l'ingrédient actif dans un microniseur pour avoir un intervalle de faible taille particulaire. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15° C et on mélange le médicament micronisé dans cette solution avec un mélangeur à haut pouvoir de coupe. On répartit la suspension de façon quantitative dans des tubes à aérosol en aluminium et des valves do-seuses appropriées, fournissant une dose quantifiée de 85 mg de suspension sont serties sur les tubes et le dichlorodifluorométhane est introduit par pression dans les tubes par les valves.

r

Claims

652 394

1. Composé de formule générale (I):

A1cKR4R5 ^

Rj représente un groupe CHO, CORs CSNRgR10 OU SO2NR9R]0, OÙ

COtRrj CONRnR,

Ra représente alcoyle substitué ou non par 1 à 3 atomes d'halogène, cycloalcoyle, aryle ou aralcoyle,

R„ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, et

R,o représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, cycloalcoyle, aryle ou aralcoyle;

R2, R3, R4, R6 et R7, qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Cj à C3;

Rs représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, cycloalcoyle, alcényle ou aralcoyle ou

R4 et R5 forment ensemble un groupe aralcoylidène, ou R4 et R5 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés forment un noyau monocyclique saturé à 5 à 7 chaînons;

n vaut 0 ou 1, et

Aie représente une chaîne alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone qui peut être non substituée ou substituée par au plus deux groupes alcoyle en Cj à C3;

avec la précision que, lorsque n vaut 0 et i) R4 et Rs représentent tous deux des groupes alcoyle, Ra ne représente pas le groupe CHO ou CORs, et ii) R, ne représente pas le groupe S02NH2;

leurs sels et produits de solvatation.

2. Composé selon la revendication 1, où Aie représente une chaîne alcoylène non substituée contenant deux atomes de carbone.

2

REVENDICATIONS

3

652 394

comme tel ou comme sels ou produit de solvatation, ou encore transformé en un autre sel ou produit de solvatation.

3. Composé selon la revendication 1, où R4 et R5, qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle et où R6 et R, représentent chacun un atome d'hydrogène.

4. Composé selon la revendication 1, où R3 représente un atome d'hydrogène.

5. Composé selon la revendication 1, où R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.

6. Composé selon la revendication 1, répondant à la formule générale (la):

RlaR2aN(C"2)B

où R,a représente un groupe CHO, CONH2, COR8„ ou C02R8a, où RSj est un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle;

Ri, représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; n vaut 0 ou 1, et

R^a et R;„ qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle avec la précision que le nombre total d'atomes de carbone dans R4a et R5a ensemble n'excède pas deux et que lorsque Rla représente un groupe CHO ou un groupe COR8a lorsque n vaut 0, alors R4a représente un atome d'hydrogène,

leurs sels et produits de solvatation.

7. Composé selon la revendication 1 répondant à la formule générale (Ib):

'CH2CH2NR4bR5b

(Ib)

R,b représente un groupe CHO, CONH2 ou C02R8b où R5b est un groupe méthyle, éthyle ou isobutyle;

Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et 10 R4b et R5b, qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle avec la précision que le nombre total d'atomes de carbone dans R® et R5b ensemble n'excède pas deux et que lorsque R,b est le groupe CHO, Rib représente un atome d'hydrogène,

15 leurs sels et produits de solvatation.

8. Composé selon la revendicatioA 1, répondant à la formule générale (le):

RlcR2cNC.H2

GH2CH2NR4CR5C (IC)

25 R,c représente un groupe CHO ou un groupe CORSc où R8c est un groupe alcoyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone;

R2c représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et

R,c et R5c, qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogèn^ ou un groupe méthyle ou éthyle avec 30 la précision que le nombre total d'atomes de carbone dans R*. et R5c ensemble n'excède pas deux,

leurs sels et produits de solvatation.

9. Ethyl[3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-yl]carbamate, 2-méthylpropyl[3-(2-aminoéthyl)-1 H-indol-5-yl)carbamate, et

35 N-{[3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-yl]mêthyl}acétamide selon la revendication 1, leurs sels et produits de solvatation.

10. Composé selon la revendication 1, où le sel est un chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, fumarate ou maléate.

11. Procédé de préparation d'un composé de formule généra-40 le (I) selonja revendication 1 ou d'un de ses sels ou produits de solvatation, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale (II) :

R2NH(CHR3)

CH2CH2NR4aR5a (la)

aicnr4R5

(II)

50 R2, R3, R4, R5, R6, R7, n et Aie sont tels que définis pour la formule générale (I),ou un de ses dérivés protégés, avec un acide de formule R] OH ou un agent acylant correspondant, les groupes protecteurs éventuellement présents étant retirés et le composé étant, si désiré, isolé comme tel ou comme sel ou produit de solvatation, ou 55 encore transformé en un autre sel ou produit de solvatation.

12. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou d'un de ses sels ou produits de solvatation, caractérisé en ce qu'on cyclise un composé de formule générale (III):

R1R2N(CHR3)ir 1 (ln)

NR7N=CRgCH2AlcQ

65 où Q est le groupe NR4R5 ou un de ses dérivés protégés ou un groupe sortant et Rj, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Aie et n sont tels que définis pour la formule générale (I), les groupes protecteurs éventuellement présents étant retirés et le composé étant, si désiré, isolé

13. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou d'un de ses sels ou produits de solvatation, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale (VI) :

R1R2N(CHR3)

■"tOcï

Aie y

(VI)

17. Médicament, notamment utile dans le traitement de la migraine, constitué des composés de formule générale (I) selon la revendication 1, ou d'un de leurs sels ou produits de solvatation.

18. Composition pharmaceutique, notamment utile dans le trai-s tement de la migraine, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de substance active au moiös un composé de formule générale (I) tel que défini dans la revendication 1 ou un de ses sels ou produits de solvatation.

où Rj, R2, R3, R4, R5i R6, R7, Aie et n sont tels que définis pour la formule générale (I) et où Y est un groupe facilement détachable, ou un de ses dérivés protégés, avec un composé de formule R4RSNH, où R4 et R5 sont tels que définis pour la formule générale (I), les groupes protecteurs éventuellement présents étant retirés et le composé étant, si désiré, isolé comme tel ou comme sel ou produit de solvatation, ou encore transformé en un autre sel ou produit de solvatation.

14. Procédé de préparation d'un coiiiposé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou d'un de ses sels ou produits de solvatation, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule générale (VII): ^ ^

R1R2N(CHR3)v