NL8103764A

NL8103764A - Heterocyclische verbindingen, werkwijze ter bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten.

Info

Publication number: NL8103764A
Application number: NL8103764A
Authority: NL
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1980-08-12
Filing date: 1981-08-11
Publication date: 1982-03-01
Also published as: IE51493B1; FR2488606B1; DK157995B; AU550010B2; DE3131752A1; ES504694A0; IT8149085A0; GB2083463B; IE811832L; SE8104783L; AU7399581A; SE454777B; ES8300699A1; DK157995C; FR2488606A1; IT1171450B; ES513934A0; ES8405371A1; DK357281A; DE3131752C2

Description

/ * Λ VO 2226

Heterocyclische verbindingen, werkwijze ter bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen als. actieve component bevatten

De uitvinding heeft betrekking op heterocyclische verbindingen, op werkwijzen ter bereiding daarvan, op farmaceutische preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten, en op de medische toepassing daarvan.

5 De uitvinding heeft betrekking qp een indool met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin een groep CHO, CORg, CO^Rg, COHR^R·} q s CSNR^R^q of SOgHR^R^, waarin Rg een alkyl-, cycloalkyl-, aryl- of aralkylgroep voorstelt; R^ een waterstofatoom of een alkyl-groep en R^q een waterstofatoom of een alkyl-, cycloalkyl-, aryl- of 10 aralkylgroep voorstelt; Rg, Rg, R^, Rg en R^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstof atomen voorstellen; R^ een waterstofatoom of een alkyl-, cycloalkyl-, alkenyl- of aralkylgroep voorstelt, of R^ en R^ tezamen een aralkylideengroep voimen of R^ en R^ tezamen met het stikstof-15 atoom waaraan zij zijn gebonden, een verzadigde monocycliscne 5- t/m 7-ring voimen; n O of 1 is; en Alk een alkyleenketen voor stelt die twee of drie koolstofatcmen bevat, die al of niet gesubstitueerd kan zijn met niet meer dan twee alkylgroepen met 1-3 koolstofatcmen; onder voorwaarde dat wanneer n nul is en (i) R^ en R^ beide alkyl-20 groepen voorstellen, R^ geen CHO- of CORg-groep voor stelt; en (ii) R.j geen groep SOgHHg voorstelt; alsmede de fysiologisch aanvaardbare zouten, solvaten (bij voorbeeld hyêtraten) en biovoorlopers daarvan.

De verbindingen volgens de uitvinding omvatten alle optische 25 iscmeren daarvan en hun racemisehe mengsels.

In de algemene formule 1 kunnen de alkylgroepen rechte of vertakte alkylgroepen zijn die bij voorkeur 1-6 koolstofatcmen bevatten tenzij anders aangegeven. De alkylgroepen, voorgesteld door Rg, kunnen al of niet gesubstitueerd zijn met 1-3 halogeenatcmen, bij 30 voorbeeld fluor. De cyeloalkylgroepen bevatten bij voorkeur 5-7 koolstofatcmen. De uitdrukking "aryl", zoals als zodanig of in de term "aralkyl" toegepast, betekent bij voorkeur fenyl, dat al of niet 8103764 < * -2- gesubstitueer! kan zijn met een of meer alkylgroepen, tij voorbeeld methyl, halogeenatcmen bij voorbeeld fluor of hydroxy of alkoxy-groepen, bij voorbeeld methaxy. De alley leenheid van de ar alkylgroepen bevat bij voorkeur 1-4 koolstof atomen. De aralkylideengroep is bij 5 voorkeur een arylmethylideengroep. De alkenylgroepen bevatten bij voorkeur 3-6 koolstofatomen.

Geschikte fysiologisch aanvaardbare zouten van de indolen met de algemene formule 1 omvatten zuuradditiezouten gevormd met organische of anorganische zuren bij voorbeeld hydr©chloriden, 10 hydrobramiden, sulfaten, fumaraten, en maleaten. Ook andere zouten kunnen geschikt zijn voor de bereiding van verbindingen volgens formule 1 ,vbij voorbeeld creatininesulfaatadducten.

De uitdrukking "biovoorlopers” als hierin toegepast, betekent verbindingen met een structuur die verschilt van die van 15 de formule 1 maar die bij toediening aan een dier of mens in het lichaam wordt cmgezet in een verbinding met formule 1.

De verbindingen van de uitvinding bootsen methysergide na bij contractie van een geïsoleerde vena saphenastrook van de hond (E. Apperley et al., Br. J. Pharmacol., 19Ö0, 68, 215-22¼) waarbij 20 zij, evenals merhysergide, weinig effect hebben op de bloeddruk van de DOCA hypertensieve rat. Het is bekend dat methysergide geschikt is ter behandeling van migraine en een selectieve toename in de carotide vasculaire weerstand in een verdoofde hond teweeg brengt·, er is gesuggereerd (P.R. Saxena, Eur. J. Pharmacol. 197¼> 25 27, 99-105) dat dit de basis van de effectieve werking daarvan is.

Deze verbindingen die zijn onderzocht vertonen een soortgelijk effect bij verdoofde honden en de verbindingen volgens de uitvinding zijn aldus potentieel geschikt voor de behandeling van migraine.

Aldus voorziet de uitvinding in een farmaceutisch preparaat 30 dat in de geneeskunde kan worden toegepast hetwelk tenminste êên verbinding met de algemene formule 1, een fysiologisch aanvaardbaar zout, solvaat (bij voorbeeld hydraat) of biovoorloper daarvan, cmvat en dat zodanig is samengesteld dat het volgens elke geschikte route- kan worden toegediend. Dergelijke preparaten kunnen op gebruikelijke 35 wijze worden samengesteld onder toepassing van een of meer farmaceutisch aanvaardbare dragers of excipiëntia.

Aldus kunnen verbindingen volgens de uitvinding worden samen- 8103764 *. Λ .....

gesteld τοστ orale, bucale, parenterale of rectale toediening of in een voim die geschikt is voor toediening door inhalatie of insuffla- tie.

Voor orale toediening kunnen de farmaceutische preparaten de 5 voim. aannemen ran hij voorbeeld tabletten of capsules die op gebruike- 9 lijke wijze zijn bereid met farmaceutisch aanvaardbare excipientia, zoals bindmiddelen (bij voorbeeld voorgegelatineerd maïszetmeel, polyvinylpyrrolidon of hydrcxypropylmethylcellulose); vulstoffen (bij voorbeeld lactose, microkristallijne cellulose of calciumfosfaat); 10 glijmiddelen (bij voorbeeld magnesiumstearaat, talk of silica); des integrate sniddelen (bij voorbeeld aardappelzetmeel of natrium-zetmeelglycolaat); of bevochtigingsmiddelen (bij voorbeeld natrium-laurylsulfaat). De tabletten kunnen op welbekende wijze worden bekleed. Vloeibare preparaten voor orale toediening kunnen de voim aannemen 15 van bij voorbeeld oplossingen, siropen of suspensies, of zij kunnen als droog produkt worden aangeboden dat met water of een andere geschikte drager v6Sr het gebruik kan worden opgelost. Dergelijke vloeibare preparaten kunnen volgens gebruikelijke methoden worden bereid met farmaceutisch aanvaardbare toevoegsels, zoals suspensiemiddelen 20 (bij voorbeeld sorbitolsiroop, methylcellulose of gehydrogeneerde eetbare vetten); emulgeeimiddelen (bij voorbeeld lecithine of acacia-gcm); niet-waterige dragers (bij voorbeeld amandelolie, olieachtige esters of ethylalcohol); en conserveermiddelen (bij voorbeeld methyl-of propyl-p-hydroxybenzoaten of sorbinezuur).

25 Voor toediening via de mond kan het preparaat de voim aan nemen van tabletten of ouwels die op gebruikelijke wijze zijn samengesteld.

De verbindingen van de uitvinding kunnen warden samengesteld voor parenterale toediening door injectie, met inbegriep van het 30 gebruik van normale kathetiseringstechnieken of infusie. Preparaten voor injectiedoeleinden worden aangeboden in eenheids dosering en, bij voorbeeld in ampulles of in houders met een veelvoud van doseringen, met een toegevoegd conserveermiddel. De preparaten kunnen vormen aannamen als suspensies, oplossingen of emulsies in olieachtige 35 of waterige dragers en zij kunnen toevoegsels bevatten zoals suspensiemiddelen, stabiliseemiddelen en/of dispersiemiddelen. Naar keuze kan de actieve component in poedervorm aanwezig zijn en in een geschikte 8103764 * *· -4- drager, tij voorbeeld, steriele pyrogeen-vrij water, voor het gebruik worden samengesteld tot een vloeistof.

De verbindingen van. de uitvinding kunnen worden samengesteld tot rectale preparaten zoals zetpillen of retentie-enema’s, bij 5 voorbeeld die welke gebruikelijke zetpilbases bevatten, zoals cacaoboter of andere glyceriden.

Voor toediening door inhalatie worden de verbindingen volgens de uitvinding geschikt afgeleverd in de vorm van een aerosolspray uit drukverpakkingen of vemevelaars, onder toepassing van een geschikt 10 stuwmiddel, bij voorbeeld dichloordifluormethaan, trichloorfluor-methaan, dichloortetrafluorethaan, kooldioxyde en andere geschikte gassen. Bij gebruik van een drukaerosol kan de eenheidsdosering worden vastgesteld door middel van een klep die een afgepaste hoeveelheid afgeeft. Capsules of patronen van bij voorbeeld gelatine, 15 ten gebruike in een inhalatiemiddel of insufflator, kunnen worden samengesteld die een poedezmengsel van een verbinding van de uitvinding alsneae een geschikte poederbasis, zoals lactose of zetmeel'-bevatten*

Een voorgestelde dosis van de verbindingen van de uitvinding voor orale, parenterale of bucale toediening, aan mensen voor de 20 behandeling van migraine, is 0,1-100 mg actieve component per een-heidsdosis, welke bij voorbeeld 1- tot ^-maal per dag kan worden toegediend.

Aerosolsamenstellingen worden bij voorkeur zodanig gerangschikt, dat elke afgemeten dosis of 'Volk” van de aerosol 20-1000 ^ag 25 van de verbinding van de uitvinding bevat. De totale dagelijkse dosis met een aerosol zal binnen het gebied van 100 yog - 10 mg liggen.

De toediening kan verschillende malen per dag plaatsvinden, bij voorbeeld 2-, 3-, U- of 8-maal, met bij voorbeeld 1, 2 of 3 doses per keer. De totale dagelijkse dosis en de afgepaste dosis die door de 30 capsules en patronen in een inhalator of insufflator worden afgeleverd, kunnen het dubbele zijn van die van de aerosolsamenstelling.

Een voorkeursgroep van verbindingen voorgesteld door de algemene foimule 1 is die waarin Alk een niet gesubstitueerde alkyleen-keten voorstelt die twee koolstof atomen bevat. Een andere voorkeurs-35 groep van verbindingen met formule 1 is die waarin R^ en R,. elk een waterstofatoom of een methyl- of ethylgroep voorstellen en Rg en R^ elk een waterstofatoom voorstellen. Het heeft de voorkeur dat het 8103764 ’’ ~ -5- φ * totale aantal koolstofatomen in en tezamen niet meer is; dan twee.

Een verdere voorkeursgroep van verbindingen met formule 1 is die waarin Rg een waterstofatoom voorstelt. Een nog verdere voor-keursgroep van verbindingen voorgesteld door formule 1 is die 5 waarin R^ een waterstofatoom of een methylgroep voorstelt.

Een voorkeursgroep van verbindingen volgens de uitvinding wordt voorgesteld door de algemene formule 1a van het formuleblad, waarin R^a een groep CHO, CONHg, CORga of COgRg^, waarin Rga een alkylgroep is die 1-h koolstof at omen bevat, bij voorbeeld een methyl-, 10 ethyl- of isobutylgroep of een trifluormethylgroep, voorstelt; R^ een waterstofatoom af een methylgroep voorstelt; n 0 of 1 is; en R^a en R_ , die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom of een methyl- of ethylgroep voorstellen (onder voorwaarde dat het totale aantal koolstof atomen in R^a en R^a tezamen niet groter 15 is dan 2, en dat wanneer R1a, de groep CHO of een groep C0Rga voorstelt, wanneer n 0 is, R^a een waterstofatoom voorstelt), en fysiologisch aanvaardbare zouten, solvaten (bij voorbeeld hydraten) of bio-voorlopers daarvan.

Een bijzondere voorkeursgroep van verbindingen volgens de 20 uitvinding wordt voorgesteld door de algemene formule 1b van het formuleblad, waarin R^ een groep CHO, CONÏÏ^ of CO^Rq^ voorstelt, waarin Rg^ een methyl-, ethyl- of isobutylgroep is; R^ een waterstofatoom of een methylgroep voorstelt; en R^ en R^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstof atom of een methyl-25 of ethylgroep voorstellen (onder voorwaarde dat het totale aantal koolstof atomen in R^ en R^ tezamen niet groter is dan 2 en dat wanneer R^ de groep CHO is, R^ een waterstofatoom voorstelt), alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten, solvaten (bij voorbeeld hydraten) en biovoorlopers daarvan.

30 Een verdere bijzondere voorkeursgroep van de verbindingen volgens de uitvinding wordt voorgesteld door de algemene formule 1c van het formuleblad, waarin R de groep CHO of een groep CORg^ voorstelt, waarin Rgc een alkylgroep is met 1-3 koolstof atomen, bij voorbeeld een methylgroep; R een waterstofatoom of een methylgroep voorstelt; en R^c en R_ , die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom of een methyl- of ethylgroep voorstellen, onder voorwaarde dat het totale aantal koolstofatamen R^c en tezamen niet 35 8103764 % it; -6- groter is dan 2, alsmede de fysiologische aanvaardbare zouten, solvaten (bij voorbeeld hydraten) en biovoorlopers daarvan.

Volgens een ander aspect van de uitvinding kunnen de verbindingen met de algemene formule- 1 en de· fysiol©gisch.,aanvaardbare 5 zouten, solvaten (bij voorbeeld hydraten) en biovoorlopers daarvan, worden bereid volgens de algemene werkwijzen die hierna worden toegelicht. In de volgende werkwijzen zijn , R2, R^, R^, R^, Rg, R^, n en Alk gedefinieerd als voor de algemene formule 1, tenzij anders aangegeven.

10 Volgens een algemene werkwijze (A) kan een verbinding met de algemene formule 1 worden bereid door een verbinding met de algemene formule 2 van het formuleblad of een beschermd derivaat daarvan, in reactie te brengen met een geschikte reactiecamponent die dient voor het invoeren van de R^-groep. Geschikte reactiecaaponenten 15 die dienen voor het invoeren van de R^ -groep omvatten zuren met de formule R^OH of acyleringsmiddelen, die daarmee overeenkomt, anorganische cyanaten, geschikte organische isocyanaten of organische iso-thiocyanaten.

Acyleringsmiddelen die geschikt in de werkwijze kunnen worden 20 toegepast, omvatten zuurhalogeniden (bij voorbeeld zuurchloriden en sulfamoylchloriden), alkylesters (bij voorbeeld methyl- of ethylester), geactiveerde esters (bij voorbeeld de 2-(1-methylpyridinyl)ester), symmetrische anhydriden of gemengde anhydriden, halogeenfoimiaten (bij voorbeeld ethylchloorfozmiaat) of andere geactiveerde carbonzuur-25 derivaten zoals die welke gewoonlijk worden toegepast bij de peptide-synthese.

De werkwijze kan worden uitgevoerd in een geschikt waterig of niet-waterig reactiemedium, geschikt bij een temperatuur van -70 tot -150°C. Aldus kan de werkwijze waarbij een geactiveerde ester 30 of een anhydride wordt toegepast, in een geschikt reactiemedium worden uitgevoerd, zoals een amide (bij voorbeeld dimethylformamide), een ether (bij voorbeeld tetrahydrofuran), een nitril (bij voorbeeld acetonitrile), een halogeenalkaan (bij voorbeeld dichloormethaan) of een mengsel daarvan, naar keuze in aanwezigheid van een base, zoals pyridine of een 35 tertiair amine zoals triëthylamine. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur van -5 tot +25°C.

De reactie waarbij een alkylester wordt toegepast kan worden uitgevoerd in een geschikt reactiemedium zoals een alcohol (bij voorbeeld 8103764 W * - ^ methanol), een amide (hij voorbeeld dimethylf ormamide), een ether (hij voorbeeld tetrahydrofuran) of .een mengsel daarvan en geschikt hij een temperatuur van 0-1Q0°C. Wanneer de reactiecomponent een anorganisch cyanaat, een organisch isocyanaat of een organisch 5 isothiocyanaat is, kan de reactie worden uitgevoerd in water, een alcohol (hij voorbeeld ethanol), een amide (hij voorbeeld damethyl-formamide), een ether (hij voorbeeld tetrahydrofuran), of een mengsel daarvan, naar keuze in aanwezigheid van een base, zoals pyridine of een tertiair amine zoals triëthylamine, en geschikt hij een tenpera-10 tuur van 0-10Q°C.

Zuren met de formule OH kunnen zelf worden toegepast hij de bereiding van verbindingen volgens formule 1. De reactie met een dergelijk zuur wordt gewenst uitgevoerd in aanwezigheid van een koppelingsniddel, hij voorbeeld carbonyldifmidazool of H’.IT'-cticyclo-15 hexylcarbodiïmide. De reactie kan worden uitgevoerd in een geschikt reactiemedium, zoals een halogeenalkaan (hij voorbeeld dichloor-methaan), een nitril (hij voorbeeld acetonitrile), een amide (hij voorbeeld dimethylf ormamide), of een ether (hij voorbeeld tetra-hydrofuran(, geschikt hij een temperatuur van -5 tot +30°C.

20 De reactie kan tevens worden uitgevoerd in afwezigheid van een koppeling smiddel in een geschikt reactiemedium, zoals een koolwaterstof (bij voorbeeld tolueen of xyleen) geschikt bij een temperatuur van 50-120°C.

Een verbinding met de algemene formule 1, waarin R^ -CH0 25 voorstelt, kan worden bereid door een verbinding met de algemene formule 2 te verhitten in mierezuur, bij voorkeur onder terugvloei-koeling. In een bepaalde uitvoeringsvorm van de werkwijze kan een verbinding met formule 1, waarin R^ de groep -COHRpR^ ^ of -CSIIR^R^ q voorstelt, tevens worden bereid door reactie van een verbinding 30 met formule 2, of een beschermd derivaat daarvan, met fosgeen of thiofosgeen gevolgd door een passend amine met de formule R^R^RH.

De reactie wordt geschikt uitgevoerd in een organisch oplosmiddel, zoals een aromatische koolwaterstof (bij voorbeeld tolueen).

Sommige uitgangsverbindingen met de algemene formule 2, waarin 35 waterstof is, kunnen worden bereid door reductie van een overeenkomstige verbinding met een geschikte reduceerbare groep als de 5-plaatssubstituent, zoals een -CN of Cïï^-C-, onder toepassing van ïï 8103764 * . - — ‘ - - tij voorbeeld Hthiumaluminiumhydride.

Volgens een andere algemene werkwijze (B) kunnen verbindingen met de algemene formule 1 worden bereid door cyclisering van een verbinding met'de algemene formule 3 van bet formuleblad, waarin Q 5 de groep NR^R^ (of een beschermd derivaat daarvan) of een afsplitshare groep is, zoals halogeen (bij voorbeeld chloor), acetaat, tosylaat of mesylaat·

Geschikte cycliseringsmethoden worden vermeld in "A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles Part I”, hoofdstuk II, uitgegeven 10 door W.J. Houlihan (.1972)» Wiley Inter science, New York. Bijzonder geschikte uitvoeringsvormen van de werkwijze worden hierna beschreven.

Wanneer Q de groep NR^R^ (of een beschermd derivaat daarvan) is, wordt de werkwijze gewenst uitgevoerd in een waterig reactie-medium zoals een waterige alcohol (bij voorbeeld methanol) in aan-15 wezigheid van een zure katalysator, (in sommige gevallen kan de zure katalysator tevens als het reactie-oplosmiddel fungëren). Geschikte zure katalysatoren omvatten organische zuren zoals zwavelzuur of zoutzuur, of organische carbonzuren zoals azijnzuur. Naar keuze kan de cyclisering worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een lewis zuur, 20 zoals zinkchloride in ethanol of boriumtrifluoride in azijnzuur.

De reactie kan geschikt worden uitgevoerd bij temperaturen van 20-200, bij voorkeur van 50-125°C.

Wanneer Q een afsplitsbare groep is, zoals chloor, kan de reactie worden uitgevoerd in een waterig organisch oplosmiddel, zoals 25 een waterige alcohol (bij voorbeeld methanol, ethanol of isopropanol), in afwezigheid van een mineraal zuur, geschikt bij een tanperatuur van 20-200, bij voorkeur 50-125°C. Deze werkwijze leidt tot de vorming van een verbinding met formule 1, waarin R^ en R^ beide waterstofatomen zijn. Volgens een bepaalde uitvoeringsvorm van de werkwijze 30 kunnen verbindingen met de algemene formule 1 rechtstreeks worden bereid door de reactie van een verbinding met de algemene formule ^ van het formuleblad of een zout daarvan, met een verbinding volgens formule 5 van het formuleblad, waarin Q de genoemde betekenissen heeft, of een zout of een beschermd derivaat daarvan (zoals een acetaal 35 of ketaa! bij voorbeeld gevormd met een geschikt alkylorthoformiaat), onder toepassing van de als eerder beschreven geschikte omstandigheden.

Verbindingen volgens formule 3 kunnen worden geïsoleerd als 8103764 -9- tussenprodukten gedurende de werkwijze ter bereiding van verbindingen met de algemene formule 1, waarbij een verbinding volgens formule U, of een zout of een beschermd derivaat daarvan, in reactie wordt gebracht met een verbinding volgens formule 5 of een zout of beschermd 5 derivaat daarvan, in een geschikt oplosmiddel, zoals een waterige alcohol (bij voorbeeld methanol) bij een temperatuur van bij voorbeeld 20-30°C. Indien een acetaal of ketaal van een verbinding volgens formule 5 wordt toegepast, kan het noodzakelijk zijn de reactie uit te voeren in aanwezigheid van een zuur (bij voorbeeld azijnzuur.

10 of zoutzuur).

Zoals geïllustreerd in de volgende algemene werkwijzen C en D kan de aminoalkylsubstituent -AlkNR^R^ op de 3-plaats worden ingevoerd volgens een reeks gebruikelijke technieken die hij voorbeeld modificatie van een substituent op de 3-plaats of de direkte in-15 voering van de aminoalkylsubstituent pp de 3-plaats kunnen cmvatten.

» Aldus betreft een verdere algemene werkwijze (C) ter bereiding van verbindingen met de alg onene formule 1 het in reactie brengen van een verbinding met de formule 6 van het formuleblad (waarin Y een gemakkelijk vervangbare groep is) of een beschermd 20 derivaat daarvan, met een amine met de formule R^R,. HH.

De vervangingsreactie kan geschikt worden uitgevoerd aan die verbindingen met de algemene formule 6, waarin de substituent-groep Y een halogeenatoom (bij voorbeeld chloor, brocrn of jodium) of een .QR-groep is, waarin 0R bij voorbeeld een acyloxygroep, 25 zoals acetaxy, chlooracetcocy, dichlooracetcxy, triflu-oracetaxy of p-nitrobenz of een sulfonaatgroep (bij voorbeeld p-tolueensulfo-naat) is.

De vooraoemde reactie wordt geschikt uitgevoerd in een organisch oplosmiddel (naar keuze in aanwezigheid van water), waar-30 van voorbeelden alcoholen, bij voorbeeld ethanol; ethers bij voorbeeld tetrahydrofuran; esters, bij voorbeeld ethylacetaat; amiden, bij voorbeeld II.N-dimethylformamide; en ketonen, bij voorbeeld acetcn, omvatten bij een temperatuur van - 10 tot +150°C, bij voorkeur 20-50°C.

35 De verbindingen volgens formule 6, waarin Y een halcgeen- atoam is, kunnen worden bereid door een hydrazine met de algemene formule k in reactie te brengen met een aldehyde of keton (of beschermd 8103764 " -10- Ί derivaat daarvan), met de algemene foimule 5» waarin Q een halogeen-atoam is, in een waterige alkanol ("bij voorbeeld methanol) die een zuur bevat (bij voorbeeld azijnzuur of zoutzuur)of door een verbinding met de algemene formule 6, waarin Y een hydroxylgroep 5 is, te behandelen met het geschikte fosfortrihalogenide. De tussen-alcohol waarin Y een hydroxylgroep is, kan tevens worden toegepast ter bereiding van verbindingen met de algemene formule 6, waarin Y de OR-groep is, door acylering of sulfonylering met het geschikte geactiveerde type verbinding (bij voorbeeld een anhydride of sulfonyl-10 chloride) onder toepassing van gebruikelijke technieken. De tussen-alcohol kan worden bereid door cyelisering van een verbinding met formule 3, waarin Q een hydroxylgroep is (of een beschermd derivaat daarvan) onder toepassing van standaardomstandigheden.

Verbindingen met de algemene formule 1 kunnen tevens 15 worden bereid volgens een andere algemene werkwijze (D) die het reduceren van een verbinding met de algemene formule 7 omvat, waarin W een groep is die kan worden gereduceerd tot de vereiste AlkïïRjjR^-groep of een beschermd derivaat daarvan, of een zout of een beschermd derivaat daarvan.

20 De vereiste Alk en RR^R^-groepen kunnen worden gevormd door reductietrappen, die gescheiden of gezamenlijk op elke geschikte wijze kunnen plaatsvinden.

Groepen die tot de Alk-groep kunnen worden gereduceerd omvatten overeenkomstige onverzadigde groepen en overeenkomstige 25 groepen die hetzij een hydroxylgroep of een carbonylfunctie omvatten.

Groepen die gereduceerd kunnen worden tot de groep NR^R^, waarin R^ en R^ beide waterstof zijn, omvatten nitro-, azido-, hydroxylimino- en nitrliegroepen. Reductie van een nitrilegroep geeft de groep CHgHHg en levert aldus een methyleengroep van de 30 groep Alk.

De vereiste RR^R^-groep, waarin R^ en/of Rj. verschillend zijn van waterstof, kan worden bereid door reductie van een nitrile (CHR^^GHR^CR of een aldehyde (CHR11 )χ€ΗΒ1 gCHO (waarin R^ en R1gS die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom 35 of een alkylgroep met 1-3 koolstof at omen voorstellen, en x 0 of 1 is) in aanwezigheid van een amide., R^R^RH. Raar keuze kan de R^R^RH-groep worden bereid door reactie van de 'overeenkomstige verbinding waarin 8103764 f - -11- R^ en/of R^ waterstof voorstellen met een geschikt aldehyde of keton in aanwezigheid van een geschikt .reductiemiddel. In samoige gevallen- (hij voorbeeld voor de invoering van de groep R^, waarin Rj. benzyl is) kan het aldehyde (bij voorbeeld benzaldehyde) worden 5 gecondenseerd met het amine en kan het aldus gevoxmde tussenprodnkt aansluitend worden gereduceerd met een geschikt reductiemiddel.

Voorbeelden van groepen die voorgesteld worden door de substituentgroep W amratten de volgende: TNOg (waarin T Alk of een alkenylgroep die overeenkomt met de groep Alk 10 voorstelt); Alklf^» (CHR^ J^CSR^Oï; COCHR^gZ; (CHR11 )χ0Α12*R0H; of -CE(0H)CBR^2HR^R^ (waarin R^ , enxde voomoemde betekenissen hebben, en Z een azidogroep of groep RR^R^ of een beschermd derivaat daarvan, is).

Het is duidelijk dat de keuze van het reductiemiddel en 15 de reactiecmstandigheden zullen afhangen van de aard van de groep W en de andere groepen die reeds in het molecule aanwezig zijn.

Geschikte reductiemiddelen die in de genoemde werkwijze kunnen worden toegepast omvatten waterstof in aanwezigheid van een metaalkatalysator (met uitzondering wanneer R^ de groep CSHR^R^ is), 20 een alkaliboorhydride of cyanoboorhydride, hij voorbeeld natrium- boorhydride of cyanoboorhydride (met uitzondering wanneer W een nitrile-of hydroxyiminogroep bevat) of een metaalhydride bij voorbeeld lithiumaluminiumhydride (waarin R^ de groep CSRR^R^ ^ is en een van de Rg-, R^- en R^-symbolen waterstof voorstelt).

25 De metaalkatalysator kan bij voorbeeld Raneynikkel of een edele metaalkatalysator zijn, zoals platina, platinaoxyde, palladium of rhodium, die kunnen worden gesteund op bij voorbeeld houtskool of kiezelgcer. In het geval van Raneynikkel kan tevens hydrazine als bron van waterstof worden toegepast.

30 Reductie bij aanwezigheid van waterstof en een metaalkatalysator kan geschikt worden uitgevoerd in een oplosmiddel, zoals een alcohol, bij voorbeeld ethanol, een ether, bij voorbeeld dioxan, of tetra-hydrofuran, of een ester bij voorbeeld ethylacetaat bij een temperatuur van -10 tot 50°C, bij voorkeur -5 tot +30°C. De alkalimetaalboor-35 hydride- of cyanoboorhydridereductie kan geschikt worden uitgeveerd in een alcohol, zoals propanol of ethanol, bij temperaturen van 0-100°C.

8103764 - ί.

-12-

In sommige gevallen kan de boorhydridereductie worden uitgevoerd bij aanwezigheid van kobaltchloride. De metaalhydridereduetie kan worden uitgevoerd met behulp van een ether, bij voorbeeld tetra-hydrofuran.als oplosmiddel en geschikt bij een temperatuur van 5 -10 tot +100°C.

Bijzondere uitvoeringsvormen van de werkwijze cmvatten de reductie van een verbinding met formule 7, waarin W de groep ΟΒΕΛΟΝ, CHR11CHR121ï012, CH«CR12N02 of CHR1tCR12=HOÏÏ is, bij voorbeeld door katalytische reductie met waterstof, bij voorbeeld waterstof 10 in aanwezigheid van een katalysator;zoals palladium, naar keuze in aanwezigheidran een mineraal zuur, zoals zoutzuur of zwavelzuur.

Een tweede uitvoeringsvorm van de werkwijze betreft bij voorbeeld de reductie van een verbinding met formule 7, waarin W de groep-.CHR^gCN is, in aanwezigheid van een amine HHR^R^ onder 15 toepassing van waterstof in aanwezigheid van een katalysator, zoals palladium, met\.uitzondering dat R^ niet -GSÏÏR^R^q kan zijn.

Volgens een derde uitvoeringsvorm kan de verbinding met formule 7, waarin W de groep COCHR^Z is, worden gereduceerd, bij voorkeur onder verhitting, onder toepassing van bij voorbeeld natrium-20 boorhydride in propanol. Wanneer Z een azidogroep is resulteert de werkwijze in de vorming van een verbinding met de algemene formule 1, waarin R^ en R^ beide waterstofatomen zijn.

Volgens een vierde uitvoeringsvorm kan een verbinding met formule 7, waarin W de groep AlkH^ of CH( OïïJCHR^IïRj^ is, worden 25 gereduceerd onder toepassing van bij voorbeeld waterstof in aanwezigheid van een katalysator (bij voorbeeld palladium) of natriumboor-hydride. Deze reductiemiddelen zijn tevens geschikt voor de reductieve alkylering van bij voorbeeld AlkHHR^ in aanwezigheid van een geschikt aldehyde of keton.

30 De uitgangsmaterialen of tussenverbindingen met de algemene formule 7 kunnen worden bereid volgens methoden analoog aan die beschreven in de Britse octrooipublikatie 2035310 en ,TA Chemistry of Heterocyclic Compounds Indoles Part II'*, hoofdstuk VI, uitgegeven door W.J. Houlihan (1972) Wiley Interscience, Hew York.

35 Verbindingen met formule 7, waarin W de groep (CHR11) CHR.-CHO

is kunnen worden bereid door oxydatie (bij voorbeeld met Jones’ reagens) van een verbinding met de algemene formule 6, waarin I een hydroxyl- 8103764 -13- groep is. Een verbinding met de algemene formule 7, waarin W de groep (CHR^ )χ0Κ^gsKOH is, kan worden bereid door behandeling van het overeenkomstige aldehyde met hydraxylaminehydrochloride onder toepassing van standaardcmstandigheden.

5 De tussenverbinding met de algemene formule 7 waarin W de groep Alkifg is, kan worden bereid uit de verbinding met de '.algemene formule 6, waarin Y een halogeenatocm is, onder toepassing van standaardcmstandigheden.

Standaardreductiemiddelen, zoals natriumboorhydride, kinnen 10 worden toegepast ter bereiding van een verbinding met de algemene formule 7, waarin W de groep CH(0H)CHR12HR^R^ is uit de overeenkomstige verbinding met de formule 7, waarin W de groep COCHR^HR^R^ is.

De volgende reactie (E) in elke geschikte volgorde, kunnen zonodig of desgewenst warden uitgevoerd aansluitend aan elk van de 15 voomoemde beschreven reacties: (i) omzetting van een verbinding met de algemene formule 1 of een zout of beschermd derivaat daarvan, in een andere verbinding met de algemene formule 1; (ii) verwijdering van eventueel aanwezige beschermende groepen; en 20 (iii) omzetting van een verbinding met de algemene formule 1 of een zout daarvan in een fysiologisch aanvaardbaar zout, solvaat (bij voorbeeld hydraat) of biovoorloper daarvan.

Aldus kan een verbinding volgens formule 1 volgens de uitvinding worden cmgezet in een andere verbinding van de uitvinding 25 onder toepassing van conventionele procedures.

Bij voorbeeld kan een verbinding met de algemene formule 1, waarin Rg, R^, R^ en/of R^. alkylgroepen zijn, worden bereid uit de overeenkomstige verbindingen met de formule 1, waarin een of meer van Hg, R^, R^ en R^ waterstof voorstellen, door reactie met een 30 geschikt alkyleringsmiddel, zoals alkylhalogenide, alkyltosylaat of dialkylsulfaat. De alkylerings-yeactie wordt geschikt uitgevoerd in een inert organisch verdunningsmiddel, zoals een amide (bij voorbeeld dimethylformamide), een ether (bij voorbeeld tetrahydrofuran) of een aromatische koolwaterstof (bij voorbeeld tolueen), bij voorkeur 35 in aanwezigheid van een base. Geschikte basen omvatten bij voorbeeld alkalihydriden, bij voorbeeld natriumhydride, alkaliamiden, zoals natriumamide, aikalicarbonaten zoals natriumcarbonaat, of een 8103764

n V

. ; ~ alkalimetaalalkcocyde zoals natrium- of kaliummethoxyde, -ethaxyde of -tert-butoxyde.

Een tij zonder geschikt methode ter "bereiding van de verbinding volgens formule 1,. waarin R^ en/of R^ anders is dan water-5 stof, betreft reductieve alkylering van de overeenkomstige verbinding, waarin R^ en/of R^- waterstofatomen voorstellen, met een geschikt aldehyde of keton (bij voorbeeld benzaldehyde of aceton) in aanwezigheid van een geschikt reductiemiddel. Raar keuze, kan het aldehyde ' of keton worden gecondenseerd met het primaire amine waarna het 10 aldus gevormde .tüssenprodukt kan warden gereduceerd met een geschikt reductiemiddel.

Het zal duidelijk zijn dat de keuze van reductiemiddelen en reactiecmstandigheden afhangt van het type van de substituent-groepen die reeds aanwezig zijn in de verbinding van formule 1, die 15 moet worden gealkyleerd. Geschikte reductiemiddelen die in deze reactie kunnen worden toegepast omvatten waterstof in aanwezigheid van een metaal katalysator, een alkaliboriumhydride of eèn cyanoborium-hydride (bij voorbeeld natriumboorhydride of cyanoboorhydride) onder toepassing van de eerder genoemde omstandigheden of mierezuur (waarbij 20 de carbonylverbinding als reactieoplosmiddel wordt toegepast bij een temperatuur van 0-100°C,. geschikt 0-50°C),

Volgens een andere uitvoeringsvorm kan een verbinding met de algemene formule 1, waarin R^ een waterstofatoom, is, worden bereid door reductie van een overeenkomstige verbinding met de algemene 25 formule 1, waarin R^ een benzylgroep is, bij voorbeeld met waterstof in aanwezigheid van een katalysator, bij voorbeeld 10$ palladium op kool.

Men zal begrijpen dat het in sommige van de bovengenoemde transformaties nodig of wenselijk kan zijn, gevoelige groepen in het 30 molecule van de verbinding in kwestie te beschermen teneinde ongewenste nevenreacties te vermijden. Gedurende elk van de reactie-trappen als boven beschreven, kan het bij voorbeeld noodzakelijk zijn de groep RR^R^ te beschermen, waarin R^ en/of R^ waterstof voorstellen, met een bij het eind van de reactievolgorde gemakkelijk verwijderbare 35 groep. Dergelijkè groepen kunnen bij voorbeeld aralkylgroepen, zoals benzyl-, difenyMethyl- of trifenylmethyl-; of acylgroepen, zoals H-benzoyloxycarbonyl of tert-butaxycarbonyl of ftaloyl omvatten.

8103764 -15-

In sommige gevallen kan het tevens wenselijk zijn het indoolstikstof, waarin waterstof is te hescheimen.

Aansluitende splijting van de beschermende groep kan volgens gebruikelijke procedures worden bereikt. Aldus kan een aralkylgroep 5 zoals benzyl worden afgesplitst door bydrogenolyse in aanwezigheid van een katalysator (bij voorbeeld palladium of houtskool); een acylgroep, zoals N-benzoylaxycarbonyl kan worden verwijderd door hydrolyse met bij voorbeeld waterstofbrcmide in azijnzuur of door reductie, bij voorbeeld door katalytische hydrogenering.

10 De ftalqylgroep kan warden verwijderd door hydrazinolyse (bij voorbeeld door behandeling met hydrazinehydraat) of door behandeling met een primair amine (bij voorbeeld methylamine).

Wanneer het gewenst..is een verbinding van de uitvinding als een zout te isoleren, bij voorbeeld als een zuuradditiezout, kan dit 15 tot stand worden gebracht door de vrije base met de algemene formule 1, te behandelen met een geschikt zuur, bij voorkeur met een equivalente hoeveelheid van of met creatininesulfaat in een geschikt oplosmiddel (bij voorbeeld waterige ethanol).

De uitgangsmaterialen of tussenverbindingen ter bereiding 20 van de verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden bereid volgens methoden analoog aan die beschreven in de Britse octrooi-publikatie 2035310.

Even goed als dat zij in de laatste hoofdtrap in de bereidings-volgorde worden toegepast, kunnen de als boven aangegeven algemene 25 methoden ter bereiding van de verbindingen van de uitvinding tevens worden toegepast voor de invoering van de gewenste groepen bij een tussentrap in de bereiding van de vereiste verbinding. Aldus kan bij voorbeeld de vereiste groep op de 5-plaats hetzij voor of na cyeli-sering worden ingevoerd cm de indoolkern te vormen. Men zal derhalve 30 begrijpen dat in een dergelijk multi-trapsproces de volgorde van de reacties zodanig dient te worden gekozen dat de reactieamstandigheden de in het molecuul aanwezige groepen die in het uiteindelijke produkt gewenst zijn niet nadelig beïnvloeden.

De uitvinding wordt verder geïllustreerd door de volgende 35 voorbeelden. Alle temperaturen zijn in °C.

8103764 ' -16-• - Bereiding 1 H- [3 - (cy anomethyl) -1 H-indol-5-jfl] formami de

Een oplossing van 5-amino-1H-indool-3'-acetonitrile (0,5 g)

O

in methylformiaat (20 cm. ) -werd gedurende 2k uren bij kamertemperatuur 5 geroerd. Het verkregen vaste neerslag werd afgefiltreerd, met ether 3 (2 x 20 cm' ) gewassen en in vacuum gedroogd en men verkreeg de titelverbinding (0,1+1 g) in de vorm van een witte microkristallijne vaste stof, Smeltpunt 196-200°C (verweekt bij 19^°).

Bereiding 2 10 5- (methylamino) -1 H-indool-3-acetonitrile, kwarthydraat

Een oplossing van 5-amino-1H-indool-3-acetonitrile (3,6 g)

O

in triëthylorthoformiaat (80 cnr), die trifluorazijnzuur (2 druppels) bevatte, werd gedurende 2k unen onder terugloop behandeld. Het oplosmiddel werd in vacuum verdampt en het residu in absolute ethanol ^ (50 cm^) opgelost, en het mengsel tot 0°C gekoeld, behandeld met overmaat natriumboorhydride (h»5 g) en vervolgens gedurende 5 uren onder terugloop behandeld.

De gekoelde oplossing werd vervolgens toegevoegd aan een

O

mengsel van 2H chloorwaterstofzuur (1+00 cm' ) en ijs, gewassen met 20 3 ethylacetaat (2 x 100 cnr), en de zure oplossing vervolgens basisch

O

gemaakt (Na^CO^) en met ethylacetaat (2 x 200 cm"5) geëxtraheerd.

Deze gecombineerde extracten -werden gedroogd (Ha^SO^), gefilteerd en het oplosmiddel werd in vacuum verdampt, waarbij een bruine olie werd gevormd. Ha kolcmchrooatografie (kiezelgel 60, 250 g) onder 25 elutie met ether, verkreeg men de titelverbinding als .een reebruin-kleurige vaste stof (1,5 g), Smeltpunt 120-122°C.

Bereiding 3 2- [2- [5-aminomethyl) -1 H-indool-3-yl] ethyl] -1H-isoindool-1,3(2H)-dion, hemisulfaat, hydraat 30 Een suspensie van 3-[2-(1.3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoIndool-2- 3 yl)ethyl]-1H-indool-5-carbonitrile (l+,7 g) in methanol (250 car) en

O

zwavelzuur (1,5 cm ) werd bij kamertemperatuur en druk over 10% paliadium-op-kool (50$’s waterige pasta; 2,0 g) gedurende 1+5 uren ge-hydrogeneerd. De katalysator werd afgefiltreerd en het filtraat tot 35 een droog produkt ingedampt, waarbij een oranjekleurige olie werd verkregen, die in heet water (T0 cm' ) werd opgelost. Ha koeling 8103764 -1T- kristalliseerde de titelverbinding als een crènekleurige vaste stof (3,8 g), Smeltpunt 235-238°C.

Bereiding 4

Fenylmethyl [2-[5-( amincmethyl)-1 ïï-indol-3-yl] ethyl] carbamaat • 5 i) Fenylmethyl[2-[5-( hydroxymethyl)-1H-indol-3-yl] ethyl]-carbamaat.

Een oplossing van 3- [2- [(f enylmethaxy) carbonyl] amino] ethyl] -1H-indool-5-cafbonziiur (9 g) en carbonyldiimidazool (5,2 g) in droog tetrahydrofTiran (THF) (150 cnr) werd gedurende 5 uren hij kamertemperatuur krachtig onder stikstof geroerd. Een oplossing van 10 lithiumboorhydride (1,6 g) in droog THF (70 cel ’) werd gedurende 70 min toegevoegd en het mengsel gedurende 18 uren geroerd. Aan het ijs gekoelde mengsel werd vervolgens langzaam waterig azijnzuur

O

(30/S’s, 25 cm ) toegevoegd en de oplossing verdeeld tussen pekel

O O

(25JS’s, 300 cm' ) en ethylacetaat (250 cnr). De organische laag werd

O

15 met zwavelzuur (0,¾ M, verzadigd met natriumchloride, 3 x 80 cnr), 3 o pekel (100 on ) en kaliumcarbonaatoplossing (25#’s, 2 x 100 cm' ) gewassen. De gedroogde (MgSOi)-oplossing werd in vacuum ingedampt, het residu opgenamen in dichloormethaan (150 car) en onoplosbaar materiaal afgefiltreerd. Het filtraat werd in vacuo ingedampt en men 2Q verkreeg de alcohol (9 g) als een kleurloze olie die enig ethyl-'acetaat (ca. 45 mol-#) bevatte.

T.l.c. SiOg/EtgO, Hf 0,25.

ii) Fenylmethyl [2- [5- (aminanethyl) -1 H-indol-3-yl] ethyl] carbamaat.

Een oplossing van diëthylazodicarboxylaat (1,48 g) in 25 droog tetrahydrofuran (THF) (8 cm ) werd gedurende 2 min onder handhaven van de temperatuur op 25°C toegevoegd aan een geroerde oplossing van fenylmethyl [2- [5- (hydroxymethyl) -1 H-indol-3 -yl] ethyl] carbamaat (2,6 g), trifenylfosfine (2,35 g) en ftaalimide (1,75 g) ia THF (20 cm ). Ha 4 uren werd het oplosmiddel in vacuum verdampt en het

O

30 residu opgelost in een oplossing van hydrazinehydraat (15 cm' ) 2 in ethanol (100 cm ).

Na 5 dagen werd het mengsel verdeeld tussen zwavelzuur 3 3 (0,5N, 500 cm ) en ethylacetaat (2 x 300 cm ). De zuurlaag werd basisch gemaakt met kaliumearbonaat en het produkt met ethylacetaat

O

35 (200 cm ) geëxtraheerd. Het gedroogde (Na^SO^) extract werd in vacuum ingedampt, waarbij het ruwe amine (0,7 g) achterbleef in de vorm van een bruine olie, die later vast werd.. Na kristallisatie 81 0 3 7 ü 4 * *· . _____ — _ .

uit ethylacetaat verkreeg men de titelverbinding (0,15 g) als crèmekleurige kristallen, Sneltpunt 123,5-126,5°.

Voorbeeld I

li- [ [3- (2-aminoëthyl)-1 H-indol-5-yl]methyl] aceetamide, verbinding met 5 creatinine, zwavelzuur en water (1 : 1 : 1 : 1) (i) N- [ [3- [2- (1,3-dibydro-1,3-dioxo-2H-isoïndol-2-yl) ethyl] -1 H-indol-5-yl] -methyl]aceetamide

Een ijskoude suspensie van 2-[2-[5-(aminanethyl)-^-1 H-indol-3-yl]-ethyl] -1 H-iso£ndool-1,3 (2H)-dion, haaisulfaat, hydraat (1:,01 g) 10 in pyridine (40 cm' ) werd druppelsgewijze behandeld met azijnzuur- 3 anhydride (0,6 car). Het mengsel werd gedurende 1 iiur bij kamer- 3 temperatuur geroerd, water (15 cm ) toegevoegd, en na een verdere 5 min werd de oplossing aangezuurd met chloorwaterstofzuur (2 H) en met ethylacetaat (3 x 150 cm ) geëxtraheerd. Het gecombineerde 3 15 extract werd gewassen met natriumcarbonaat (2 H; 300 cm ), gedroogd (MgSO^) en tot een droog produkt ingedampt waarbij een gele schuim werd gevormd. Ha aanwrijving met ethylacetaat (ca. 10 min) verkreeg men het titelamide als een lichtgele kristallijne vaste stof (0,T9 g), Smeltpunt 180-182°.

20 (ii) H-[[3-(2-aminoëthyl)-1H-indol-5-yl]methyl] aceetamide, verbinding met creatinine, zwavelzuur en water (1 : 1 : 1 : 1)

Een oplossing van H-[[3-[2-(l ,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoïndol-2-yl)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl]aceetamide (0,62 g) in ethanol (90 cm' ) en hydrazinehydraat (0,45 cm ) en werd gedurende 25 4 uren onder terugloop verhit. Ha koeling werd de oplossing tot een droog produkt ingedampt en de verkregen witte vaste stof verdeeld 3 3 tussen ethylacetaat (100 aar') en natriumcarbonaat (2 H; 100 cnr).

De waterfase werd verder geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 100 cm ), en de gecombineerde organische fase gedroogd (MgSO^) en tot een 30 droog produkt ingedampt, waarbij een gele olie werd gevormd. Deze werd 3 3 opgelost in een heet mengsel van ethanol (50 cnr) en water (6 cm ) en behandeld met een waterige oplossing van creatinine en zwavelzuur (1 : 1, 2 M, 0,85 aar). Ha koeling verkreeg men de titelverbinding als een witte kristallijne vaste stof (0,48 g), Smeltpunt 233-235° (ontl.). 35 Analyse: C^H^O.C^H^O.H^O^O Gevonden: C 43,9, H 6,0, N 17 »8;

Berekend: C 44,3, H 6,1, H 18,2$.

8103764 -19/20-

Voorbeeld II

Ethyl [3- (2-aminoëthyl) -1 H-indol-5-yl] carbamaat, verbinding met creatinine zwavelzuur en water (2 : 2 : 2 : 1).

(i) Ethyl[3-(cyanaaethyl)-1H-indol-5-yl]carbamaat _ Een oplossing van 5-amino-1 H-indoo-3-acetonitrile (1,5 g) ? 3 in dimethylfoimamide (35 cm ) werd behandeld met kaliumcarbonaat

O

(4,2 g) en ethylchloorformiaat (0,9 cm ) druppelsgewijze gedurende 20 min toegevoegd. Na een verdere 5 min werd het reaetiemengsel in

O

water (150 cm ) geschonken, gedurende 30 min bewaard en met ethyl-

O

10 acetaat (3 x 130 cm ) geëxtraheerd. De gecombineerde ethylacetaat- o extracten werden met water (2 x 150 cm ), 8%’s natriumbicarbonaat- 3 3 oplossing (2 x 150 car) en water (2 x 100 cm' ) gewassen en gedroogd (bfeSOj^) en het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verdampt, waarbij een bruine olie werd verkregen. De olie werd gekristalliseerd 15 uit ethyalcetaat en cyclohexaan en de tit elverbinding (1,65 g) werd gevormd als een bruine,kristallijne vaste stof, Smeltpunt 119-123°.

(ii) Ethyl[3-(2-aminoëthyl)-1H-indol-5-yl] carbamaat, verbinding met creatinine, zwavelzuur en water (2 : 2 : 2 : 1)

Ethyl [3- (cyanaaethyl) -1 H-indol-5-yl] carbamaat (1,5 g) 20 o werd gedurende 4θ uren bij 1*0° en vervolgens gedurende een verdere 8 uren bij 50° katalytisch gehydrogeneerd over 5$'s rhodium-op-alumina* 3 3 5 g, in een mengsel van ethanol (50 cm ) en aamoniak (0,6 cm ).

Het mengsel werd door Hyflo gefiltreerd en tot een droog produkt ingedampt, waarbij een olie werd verkregen. Deze olie werd gezuiverd door 25 kolcmchrcmatografie over silica (25 g) onder toepassing van ethyl-acetaat ’2-propanol/vater/ammoniak (25 : 15 : 4 : 1) als eluent en men verkreeg een bruine olie (0,58 g), die in ethanol oploste en werd behandeld met een waterige oplossing van creatinine en zwavelzuur

O

(1 : 1, 2 N, 1 cm ), waarbij een niet geheel witte vaste stof werd 30 verkregen die uit waterige aceton werd gerekristalliseerd en de titelverbinding leverde als een kleurloze vaste stof (0,65 g),

Smeltpunt 184,5-187,5°.

Analyse voor C ^^Og.C^H^O.HgSO^.O.SHgO:

Gevonden: C 43,4, H 5,9, N 17,65$; 35 Berekend: C 43,7, H 5,8, ff 18,0$.

8103764 ψ -21-

Voorbeeld III

N-[[3-(2-aminoëthyl)-1H-indol-5-yl]methyl]formamide, verbinding met creatinine, zwavelzuur en water (1:1:1:1) (i) Fenylmethyl [2- [5- [(formylamino )methyl] -1 H-indol-3-yl] ethyl] -5 carbamaat

Een mengsel van fenylmethyl [2- [5-( amincmethyl)-1 H-indol-3-yl] - 3 3 ethyl] carbamaat (0,25 g), ethylformiaat (5 cm. ) en ethanol (1 cm' ) werd gedurende 9 uren onder terugloop verhit. Het oplosmiddel werd

O

in vacuum verdampt en het residu verdampt met ethanol (2 x 5 cm ), 10 waarbij de titelverbindihg werd verkregen (0,27 g) in de voxm van crèaekleurige kristallen, Smeltpunt 114-116°.

(ii) H-[[3-(2-aminoëthyl)-iH-indol-5-yl]methyl]fozmsmide, verbinding met creatinine, zwavelzuur en water (1 : 1 : 1 : 1).

Een oplossing van f enylmethyl [2- [5- [ (f ormylamino )methyl] -1H- 15 indol-3-yl]ethyl]carbamaat (0,34 g) in ethanol (30 cm ) werd bij kamertemperatuur en druk over palladiumoxyde-op-kool (10$; 0,3 g voorgereduceerd) gehydrogeneerd tot geen. waterstof meer werd opgenamen. De katalysator werd afgefiltreerd en het filtraat in vacuum ingedampt . De residu-olie werd opgelost in een heet mengsel 3 3 20 van ethanol (8 cm ) en water (0,8 cm ) en een waterige oplossing

O

van creatinine en zwavelzuur (1 : 1; 2 H; 0,8 cm ) toegevoegd.

Ha filtratie van het gekoelde mengsel verkreeg men de t it elverbinding als witte vaste stof (0,33 g), Smeltpunt 197-200° (schuimend).

Analyse voor C^H^O.CjH^O.HgSO^.HgO: 25 Gevonden: C 43,2, H 5,9, N 19,0$^

Gevonden: C 43,05, Ξ 5,85, N 18,85#.

Voorbeeld IV

N-[3-(2-aminoëthyl)-1 H-indol-5-yl]formamide, verbinding met creatinine, zwavelzuur en water (1 : 1 : 1 : 1,3).

30 Hydrazinehydraat (30 cm ) werd langzaam gedurende 3 uren onder terugloop onder stikstof toegevoegd aan een mengsel van N-[3-(cyancmethyl)-1H-indol-5-yl]formamide (1,0 g), en Baneynikkel

Q

(2 g) in ethanol (100 cm-3). De katalysator werd af gefiltreerd en het filtraat tot een olie (1,1 g) ingedampt,. die in een heet mengsel 3 3 35 van ethanol (60 cm ) en water (30 cm' ) werd opgelost en behandeld met een oplossing van creatininesulfaat (1,2 g) in water (4 cm ).

3

Na verdunning met ethanol (150 cm ) werd de titelverbinding neergeslagen 8103764 “ ’ -22- als een witte vaste stof (1,U g), Smeltpunt 175-183°.

Analyse voor ,C11H1 ^0 .C^ÏÏ^O .HgSO^. 1,3^0 :

Gevonden: C lH ,5, H 5,6, N 18,72;

Beregend: C 4ltk, H 5,7, H 19,22.

5 Voorbeeld V

H-[3-(2-aminoëthyl)-1 H-indol-5-yl] -H-methylfoim amide, verbinding met creatinine, zwavelzuur en water (8 : 10 ; 9 : 16).

(i) N-C3-(cyancmethyl)-1H-indol-5-yl]-H-methylformamide.

Een oplossing van 5-Oaetbylamino )-1 ïï-indoo-3-acetonitrile 10 (0,2 g) in methylformiaat (7 cm ) weird gedurende 36 uren qp kamertemperatuur gehouden. Het oplosmiddel werd in vacuum verdampt en het residu verdeeld tussen ethylacetaat (10 cm^J en chloorwaterstof-zuur (2 H, 10 cm ). De organische laag werd gedroogd (NagSO^) en in vacuum ingedampt en men verkreeg de titelverbinding als een ree-15 bruinkleurige vaste stof (0,13 g), Smeltpunt 118-120°.

(ii) N- [3-(2-aminoethyl) -1 H-indol-5-yl]-H-methylf oimamide, verbinding met creatinine, zwavelzuur en water (8: 10 : 9 : 16).

Onder het volgen van de werkwijze beschreven in voorbeeld IV werd N-[3-(cyanattetbyl)-1H-indol-5-yl]-H-methylfoimamide (1,2 g) 20 in ethanol (150 cm' ) gedurende 8 uren gereduceerd met Haneynikkel

O

(0,03 g) en hydrazinehydraat (23 cm ). De t it elverbinding (1,U g) werd verkregen als een sterk geel gekleurde vaste-stof, Smeltpunt 208-210°, na creatininesulfaatvorming.

Analyse voor ^0.1,250^^0.1,125^30^.2^0: 25 Gevonden: C 1*0,8, H 5,6, ff 18,72;

Berekend: C U0,lt, H 6,0, ff 18,72·

Voorbeeld VI

Ethyl [3-( 2-aminoëthyl) -1 H-indol-5-yl]methylcarbamaat, verbinding met creatinine, zwavelzuur en water (1 : 1 : 1 : 2).

30 (i) Ethyl[3-(cyancmethyl)-1H-indol-5-yl]methylcarbamaat.

O

Etbylchloorformiaat (0,21 cm' ) werd druppelsgewijze toegevoegd aan een geroerde oplossing van 5- (methylamino)-1H-3-acetonitrile 3 (0Λ g) in dimethylformamide (15 cm ). Ha 10 minuten werd de oplos- 3 sing met water (30 cm ) verdund, gedurende 30 min geroerd en met 3 35 ethylacetaat (2 x 100 cm') geëxtraheerd. De geccmbineerde extracten * 3 werden gewassen met 102’s pekel (2 x 100 em ), 82's natriumbicarbonaat 3 3 (2 x 100 cm ) en water (2 x 100 cm ), gedroogd (Ha^SO^) en in vacuum ff 1 0 3 7 6 4 -23- ingedampt, waarbij het ruwe produkt als een bruine olie werd gevoimd. Ha aanwrijven met ether verkreeg men een reebruinkleurige vaste stof ('0,4 g). Een minster werd uit ether gekristalliseerd en de titelverbinding werd gevormd als een witte vaste stof, Smelt-5 punt 104-10β°.

(ii) Ethyl[3-(2-aminoëthyl )-1 H-indol-5-yl]methylcarbamaat, verbinding met creatinine, zwavelzuur en water (1 : 1 : 1 : 2).

Een oplossing van ethyl [3- (cyanomethyl)-1H-indol-5-yl]methyl-

O

carbamaat (0,2 g) in absolute ethanol (30 cm') die geconcentreerd 10 zwavelzuur (8 druppels) bevatte werd bij kamertemperatuur,en druk j over palladium-op-kool (105?, 0,4 g) gehydrogeneerd tot geen water-

O

stof meer werd · opgencmen (8 uren, 23 cm ). De katalysator werd afgefiltreerd, gewassen met absolyte ethanol, en het filtraat in vacuo ingedampt, waarbij een bruine olie werd gevormd. Het amine 15 werd opgelost in een hete oplossing van ethanol en water (8 : 1, 18 cm ) en behandeld met een waterige oplossing van creatinine en zwavelzuur (1 : 1, 2 M, 0,38 cm3). Ha filtratie van het gekoelde mengsel verkreeg men de titelverbinding als een witte vaste stof, Smeltpunt 210-212° (ontl.) (0,15 g).

20 Analyse voor 01 ^ *H2S°4 * 2¾0:

Gevonden: C 42,7, H 5*9» H 16,75?;

Berekend: C 42,5, H 6,3, H 16,5/?.

Voorbeeld VII

H-[3-(2-aminoëthyl)-1 H-indol-5-yl]ureum, verbinding met creatinine, 25 zwavelzuur en water (1:1:1:1).

( i) N- [3- (cyancmethyl )-1 H-indol-5-yl] ureum.

O

Een oplossing van natriumcyanaat (1,2 g) in water (10 cm ) weid. toegevoegd aanween geroerde oplossing van 5-amino-1H-indool-3- 3 3 acetonitrile (1,5 g) iu ijsazijnzuur (5 cm ) en water (10 cm ).

30 Het roeren werd voortgezet tot een bruine gcm werd neergeslagen (10 min). De waterlaag werd afgeschonken en met ethylacetaat (2 x 100 cm ) geëxtraheerd. De gecanbineerde extracten werden met 3 natriumcarbonaatoplossing (2 K, 2 x 100 cm' ) gewassen, gedroogd (Ha^SO^) en in vacuum ingedampt, waarbij het ruwe ureum werd verkregen 35 als sen niet geheel witte vaste stof (0,3 g). Het bruine gcm werd gezuiverd door kolamchramatografie (kiezegelgel 60, 25 g) , onder toepassing van ethylacetaat als eluent, waarbij meer van het ruwe 8103764 -24- ureum (0,1 g) weird verkregen. Het ruwe ureum werd uit isopropanol gekristalliseerd waarbij de titelverbinding werd gevormd als een reebruinkleurige vaste stof (0,3 g), Smeltpunt 200-204°.

(ii) lf- [3- (2-amihoëthyl) -1 ïï-indol-5-yl] ureum, verbinding met 5 creatinine, zwavelzuur en water (1 : 1 : 1 : 1).

Onder bet volgen van de werkwijze van voorbeeld IV werd

O

[3_(cyancmethyl)-1 H-indol-5-yl]ureum (0,2 g) in ethanol (30 cm ) gedurende 5 uren gereduceerd met Raneynikkel (0,03 g) en hydrazinehydraat

O

(6 cm ). De titelverbinding (0,15 g) werd na creatininesulfaatvorming 10 verkregen als een crèmekleurige vaste stof met Smeltpunt 208-212°.

Analyse voor 1H1 ^0. C^H^0 ·H2S04*H2°: gevonden: C 40,1, H 5*6, Έ 21,05$i berekend: C 40,3 , E..5»6, N 21,9$.

I.l.c. Silica ethylacetaat*2-propanol/water/0,88 ammoniak (25 : 15 s 8 : 2). 15 Ef 0,44.

Voorbeeld VIII

Methyl[3-(2-aminoêthyl)-1H-indol-5-yl]carbamaat, verbinding met creatinine, zwavelzuur en water (1:1:1:1).

(i) Methyl [3-( cyanamethyl) -1 H-indol-5-yl] carbamaat.

20 Onder bet volgen van de werkwijze van voorbeeld VI (i) werd 5-amino-1H-iiidool-3-acetoni.trile (0,8 g) in dimethylfomamide (10 cm ) met methylchloorformiaat (0,5 cm' ) in reactie gebracht, waarbij de titelverbinding (0,44 g) werd gevormd als een witte vaste stof, Saeltpunt 146-148°, na kolcmchrcmatografie (kiezelgel 60, 25 100 G) onder elutie met ether.

(ii) Methyl[3-(2-aainoëthyl)-1H-indol-5-yl]carbamaat, verbinding met creatinine, zwavelzuur en water (1 : 1 : 1 : 1).

Onder het volgen van de werkwijze volgens voorbeeld VI (ii) werd methyl[3-(cyancmethyl)-1H-indol-5-yl]carbamaat (0,7 g) in

O

30 ethanol (100 cm ) over palladium-op-kool (10$, 1,0 g) gedurende 24 uren gehydrogeneerd en men verkreeg na creatininesulfaatvorming de titelverbinding (0,5 g) als een witte vaste stof, Smeltpunt 197-200°. Voorbeeld IX

H-[3-[2-(methylamino)ethyl]-1ïï-indol-5-yl]foimamide, verbinding met 35 creatinine, zwavelzuur en water (10 : 12 : 11 : 20).

Een oplossing van M- [3- (cyanamethyl)-1H-indol-5-yl]formamide 3 (0,3 g) in absolute ethanol (30 cm') die methylsmine bevat, (33$'s in 8103764

TT

-25-

O

ethanol, 2 cm ), werd bij omgevingstemperatuur en druk over palladium-oxyde-op-kool (10$’s, 0,5 g). gedurende 2k uren gehydrogeneerd tot

O

geen waterstof meer werd opgencmen (90 cm ). De katalysator wordt afgefiltreerd, gewassen met absolute ethanol en het filtraat in vacuum 5 ingedampt waarbij een bruine olie werd verkregen. Het amine werd

O

opgelost in een heet mengsel van ethanol en water (8 : 1) (1.8 aar) en een waterige oplossing van creatinine en zwavelzuur (1 : 1, 2 M, 0,6 cm' ) toegevoegd. Na filtratie van het gekoelde mengsel verkreeg men de titelverbinding als een niet geheel witte vaste stof (0,35 g), 10 Smeltpunt 205-207°*

Analyse voor ^ ^ ^0.1,20^^0.1,1 HgSO^. 2H20: gevonden: C 1+0,6, H 5,5, N 18,8$; berekend: C 1+0,7, H 5,8, N 18,6$.

Voorbeeld X

15 N- [ [3- (2-aminöëthyl) -1 H-indol-5-yl]methyl] -N '-methylureum, verbinding met creatinine, zwavelzuur en water (2 : 2 :2 : 3).

(i)a N- [[3- [2-( 1,3-dihydro-1,3-diaxo-2H-isoïndol-2-yl)ethyl] -1H-indool-5-yl]methyl]-N'-methylureum, hemihydraat.

Een suspensie van 2-[2-[5-(aminomethyl)-1H-indol-3-yl] ethyl] -1H-20 isoïndool-1,3(2H)-dion, hemisulfaat,. hydraat (1,53 g) in pyridine

O

(50 cm ) werd in een ijsbad gekoeld en druppelsgewijze behandeld met * 3 methylisocyanaat (2,5 cm ). Het mengsel werd gedurende 1+ uren bij kamertemperatuur geroerd en water (15 cm ) aan de verkregen witte suspensie toegevoegd. Na 10 minuten werd de gele oplossing aangezuurd 25 met chloorwuterstofzuur (2 N) en met ethylacetaat (3 x 100 cm ) geëxtraheerd.. Het gecombineerde organische extract werd gewassen

O

met natriumcarbonaatqplossing (2 N; 100 cm ), gedroogd (magnesium-sulfaat) en tot een droog produkt ingedampt, waarbij een lichtgele vaste stof werd gevormd. Na aanwrijven met ether verkreeg men de 30 zuivere titelverbinding als een crèmekleurige kristallijne vaste stof (1,22 g), Smeltpunt 210-212°.

De volgende verbindingen worden op soortgelijke wijze bereid uit 2-[2-[5-(amincmethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl]-1H-isoxndool-1,3(2H9-dion, hemisulf aat, hemihydraat en het geschikte isocyanaat of iso-35 thiocyanaat zoals vermeld in tabel A.

8103764 = " ” ’-26- " ,- cu t— o co CU CU cvi CU CU *7 • ^ lil &<§> 2> ® Ö3^ cu cu *- _cu 9o

W

0 0-3· CU CU o > °.

B · · CQ

o on cn cu <ft <=> o o 3 rf* ** * +» § oo cu o ®

o JN ju J« S

O) !25 M W ..

_J VO VO T- O

O CU CU CU *H

a o o o _ -p o

Pj Q ^ SS «2 0 ft *“* Έ

h -p w co S

iïö.M'— cu ao -3 o cu 3 3 * * * O ï> Ό o o o o § ~ > !TL o 0.21 ^ Ö <ö w O IA O , 3 -H IA MO CU H ·

ft ft O -P

£& iP S -

^ " O -P

<JI «o ^ «I o 1 “rt Oj ft O O * •rf <ö ia w 3» H +> fr- „g pi .-J * VS Ή ffl «1 hi J- -3 CU T| ® 0 O - < k ft .2.¾ &« i } 3 £ ie Ή i λ g o 9S lis' i> o s Λ ·Η aj ·—.· 3 □ ο ·η -pon __ __ -P s n g-pöèco CO CU 'd55

g o O Q * Λ Λ pri*H

Η (ί fi'-' ο Ο' <- .32 ο d ρί ·Ρ ►> ft Qi ft Μ ^ w (U ft Αί <U Ο ί) CQ ο ft •rl OJ Ο Η _ to ft Ό .ρ a} ft C5 1 ö O -g £ ® <U <D O 5 ζ .

•rl ΰ 3 "H «rl ft -PO Λ OM ftdaj V ft )-, O O Ai Μ Λ

0} ï? / \ 3 3 <D a> -P

«5 \ / ft « Ö O «

Ph o '-' ft g

r— OJ

-o -P ai ft -Ή i d 0 p i c!.—* 1-1 bO-i-l bC -3· O *“

Isdsft'—'** * "

D ί Ο II CU

O i> δΟ-Ρ 1 'd ft o o ft H ^ ^ O 0) * ·rl «Η Ή O & 3 X ><! 8103764 -27-

Voorbeeld X (vervolg) (ii)a IJ-[[3-(2-aminoëthyl)-1H-indol-5-yl] methyl]-N*-methylureum, verbinding met creatinine, zwavelzuur en water (2 : 2 : 2 : 3). Onder het volgen van de werkwijze beschreven in voorbeeld I 5 tü), werden van een oplossing van N-[[3-[2-(l ,3-dihydro-1 ,3-dioxo-2H- isoïndol-2-yi) ethyl] ~1 ïï-indol-5-yl]methyl] -N \ -methylureum, heni- 3 3 hydraat (0,81 g) in ethanol (80 cm' ) met hydrazinehydraat (0,8 cm ) de beschermende groepen verwijderd, waarbij na creatininesulfaat- vorming, de titelverbinding (0,32 g) werd verkregen als een witte 10 vaste stof met een Staeltpunt van 205-207° (ontl.)·

Analyse voor c! 3^ 8¾0 * V3°-¾3¾ *1/2H2°: gevonden: C 1*2,5, H 5,9, N 20,0$; berekend: C 1*2,1. H 6,2, U 20.,2$.

De volgende verbindingen worden op soortgelijke wijze . 15 bereid door verwijdering van de beschermende groepen van het geschikte uitgangsmateriaal zoals vermeld in tabel B.

8103764 -28- o o o

(M CM CM

WWW • · * -4 w ^ o o o o; ca ca ca

h cvi CU CU

3 w w w fi o o o o oo m oo *3 Bt_ Kt- O <M σ\ 'd wi h-T * * Λ § ‘j-j-’j- w oo co σν δ o O O r- T- ΤΟ) · · · rK o o ca O .4 -4 W* S W S5 S3 vo o co CU CU t- w w_ w_ ® ® 52 ia O O o ^ w ft. ®. ft.

vo IA IA

g « 43 43 +S H ö 2 43

*d - “i ^ w h IA

« | I | ooo η · o Ό. -o.

v-> r· CO OV t— P ^ ^ ^

H CU— , _ H

ow w -=£.

rt | p· § r-T-O

** 2SCU^ < ^ tA .

&»>w ^ g ^

t- CO OV

0 Λ

Ö cn IA O A

3 W ë c- o on h o Q »- p -p— - ** H o VO 00 00 OW***

| H Ö vo A A

w a a) O

q öO aS ^ *> ö.ri— 00 C- CU ®.

8 h tt ¢- A co 60 • M 01—*· *»·>*· > -p -p ooo .

S -H B ® ^ Ü * ö Ü 00 CO - _4 w -4

Ó I I

o o ca w o o T- WWW _ „ Λ K l W 3 ^ rV * ί ί ί ill 43 CU OV vo

•Hl CU OV O

ι-ΟΟπίΗροΌ · w 7 cy sj i tn 0 td —* ^ 1 1 i O 0 · if -P aj ·Η ·Ρ ·Η ftO O 'P ~ 0 0 O 3 (3 Ή '—^ ^ Ov ^ > p a &o g X X X cS'-'CUt-cu +3 1 Ό "o p O Ό I 5 & ° ^ S-i t—I Ό '—« -—- U Η ό ·— - - ' - O 0 · O ·Η ·Η ·Η O 0 · p ·Η ·Η ·Η O 0 O -Η ·Η -H O 0 O Vj ·Η ·Η ·Μ > P W ft ^ ^ >PB P| ^ ^ ^ 8103764 _ -29-

Voorbeeld XI

(i) a H-[[3-[2-( 1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-1ÏÏ- indol-5-yl] methyl] benzanu.de.

Benzoylchloride (0,9 cm ) werd toegevoegd aan een geroerde 5 suspensie van 2-[2-[5-(aminamethyl)-1H-indol-3-yl] ethyl]-1H-iso- indool-1,3(2H)~dion', hemisulfaathydraat (1,0 g) in droog pyridine q (Uo cm ). Het mengsel werd gedurende 2,75 uren hij kamertemperatuur

O

geroerd waarna water (10 cmr) werd toegevoegd. De verkregen oplossing werd gedurende 0,5 uur geroerd en aangezuurd met 2 H chloorwater-T0 stof zuur. De neergeslagen vaste stof werd afgefiltreerd, met water

O

(30 cm ) gewassen en gedroogd (1,0U g)'. Ha rekristallisatie uit waterig dimethulformamide werd het titelamie verkregen in de vorm' van gele kristallen (0,77 g)· Smeltpunt 227,5-229°.

De volgende verbindingen werden op soortgelijke wijze bereid 15 uit 2-[2-[5-(amincmethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl]-1H-iso£ndool-1,3(-2H)-dion, hemisulfaat, hydraat en de geschikte chloorverbinding (R -Cl.) zoals veimeld in tabel C.

(ii) Volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld X(ii)a warden de volgende verbindingen op soortgelijke wijze bereid door verwijdering 20 van de beschermende groepen van geschikte uitgangsmaterialen zoals vermeld in tabel D.

8103764 " ‘ ' " ’ -30- 04 (Tv *

. ^ IA (O

ft O * o go co 04 σ\ >—

(3 w ON I IA IA

T «TT

00 (M 00 O

α O IA IA

T- CJ r- Τ

Ο O

0J CU

0 ww ft 04 W" 1 > > fj · ·

o CO -ïf W· W

V» o o o o H on on on on s a a s s

J3 c» cn r- ON

S CU CU CU το W K w„, w ft U\ t— CU ΙΟ cu cu cu cu S o o o o -p -p -p

o W D W CU ΙΛ CU ITN

OW 0^ VO co ON O

•h a a " " * “ J O'— o o o - · t) o h £ m co > ft jïï

CQ · W

W WO

^ I i - Ö c-f aj ifN Wh

•H CU O O

+3 » * O S-l 0 H W A MD t- t“ <3 p

al ft U

? O

WW W H

w WW

Φ O

w w 1 *H ·Η ft —· S3

<UHgCU0Ol4\t— W W

b> W O O « « * " Η H

<0 ·Η I *—' i- -S· O O 32¾ 0 0) t— O <u a w w 03 ra ^ ft ft 1 q w w ft H mm o O ft Ή

O O ft ft H

O ü O O WW

Η I CU O O p(U

C3 * W O O U H

1 /\ α o o o o r- Γ | w w o o o « w w s

r- CU

I w m 3} w 60 3 W q ft is\ odk'-*' o ~ T- i- •Γ-Ι 60 O 60 * " " " > W ---- t— T- r- r— o ·η q o 3 s w o w o H ft ft ft ft ft Ο Ο · — '— '— Ο CD Ο Μ ft ft Η

> W W X X W X

8103734 ' -31-

Voorbeeld XII

(i) [3-[2-(l ,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoxndol-2-yl)ethyl] 1H-indol-5-yl]-methylureum.

Een oplossing van 2- [2- [5-(aminamet hyl) -1 H-indol-3-yl] ethyl] -1H-5 isoindool-1,3-(2H)-dion, hsni sulfaat, hydraat (1,01 g) in heet 3 vat er (27 cm) werd behandeld met een oplossing van natriumcyanaat

O

(0,25 g) ia water (9 cm' ) en boven een stoaabad gedurende 1,5 uren verhit. Het reactiemengsel werd gekoeld en gefiltreerd en men verkreeg het titelureum in de vorm van een witte kristallijne vaste 10 stof (0,82 g). Smeltpunt 230-232°.

(ii) Onder het volgen van de procedure beschreven in voorbeeld X(ii)a werden van het voornoemde produkt de beschermende groepen verwijderd als vermeld in tabel D.

·* 8103764 -32- o

OJ

a -d- o

O'". CU O

CU Cn B CU

a · · « -d· B· · -d- O O -d- o a co, o co cu cu ra o cu a a cu h a · · a ö · o o · g «— cu o cn cn o g b· -d- cn a co

o o o a t- c- B

Vi _d -d· e— a^ a b—

ft Β Β Β Β- Β B

9 b- b· o Ü B- B O O O · · , ° o · · · cu cu * <u O o o o o o h cn cn cn cn cn b* o B B B ® s o\ ï\ <- o\ t- U) hJ" H-Γ τΓ a a a a_,_ a_^ a co co on b· cn cu *— r— r~ t— r» »—

U O O O O O

p p p

ü _a- UNJ-OCU

o B 3 cu cntfNtfNiAcn •η Β φ ** * " ·* * " !s c o o o o o o δ 3 k 0 > ft

Q

J o oj —^ ιλ cn cu o pq d a cn cn m ccn cn t— b· · Η A Λ Λ Λ Λ Λ

m§-d-Q O o O O O O

ft a ^ « £β“ &<

<U

§ a cn ft 8 ë o ooooo OP O NO cn UN NO NO 00 > P=l w p >Λ d *

2 B-rt'-' T— T— 00 ON CU NO

OffliHÖ) ITN NO NO B“ CfN l/N

rl 60 ® — " * " " " "

is P P O OOOOO

<u ·Η d ü 3 a Λ t !

O O

O O I I I

I I CU O O O

pi ο λ a cu cu o

w o c^\ o o o B

B t I Β P <D CU B B B 2 B

d

d O

I ·Η O B <ü 1 Β CQ ?H ·Η ·η ?-i ft I bjl (U ·γΙ ·η ·η ·η ·η ·η Ο S θ’ ·Η 3 Η η’ηηη’ η μ >pa 3 KJS X ϊ*ί ><! X X ><! Ρ , Β % d ροΒΟΒ *4 Η Β —- ' - ' ' ' ' ' ' Ο Ο · Ο *ft ·Η »ri ·Η ·Η ·Η ο <ΰ Ο U ·Η -ft -ft ·Η ·Η ‘ft > p S ft 8103764 Η -33- η <ΰ <ο Μ •Η Η -Ρ 0} •Η ΟΠ τ~ t— CO NO CV1 ,Μ Λ Α Λ Λ Λ Α φ 3 Ο Ο ΙΑ t— t— Ί— Ö r- r— r- <r» CU 0

O

• H t- O O t- On On o S3

ί w «·*·*·>·<« ,0 (U

0 1Λ [- VO \Ü UN IA +3 Λ M 0 43 0 "-v, 0

i-i H

0 OH

p 3 2 LA 0 0 LA NO LA LA CO NO 43 0 fi η n fl ft n 43 ^ λ o4(ni--swr· 0+3 bfl VO VD IA ^ J· 4 S 0· H 6 +} O O _ 0 > Ti O Ö U ·Η 4s 0 S3 0

t> 0 U O

3 3 0 0

N 3 H

ft 0 « b ON 00 -4- NO -=r f— 0043

3 **«**» (H OH

Η On ON IA C— t— O 0 «H 0 r* 1“ t— CU H 0 \

ptl 0 H H

a 0 O

P3 g 3 fl LA -P 3 <!0 NO O CO i— ON 00 0 H ft HM »««««>·· g 00

£4 S3 A h IA LO IA IA SiH

O -P ft

O » 43 O

0 o H 0 ra

ω μ 0 o 'H

T— NO CO r- ON 00 +30N

«1 a η n a n CÖ -P -p -p O J· on r J (M r- 0 0 0 ·Η NO NO IA J- -3f J- 0 O 0 0 H 0 0

0 Η Η H

a >> 0 ^ λ a 0 Ö -p ” 0 0 0 0 0 0 '•v. 0 ·Η

--— y ' -—· H 0 H

• · · -P O H

Η Η H O Ö 0 0

-P -P -P -P 0 ·Η -P

OÖC Λ M

OOO 43 43 43 ·η IA --- —- '—’ 0 0 0 £)

« « a 15 M

T— CA r— LA CO O 0 0 0

c- .4· (Η r- T- T- ÜOHbOM

« T-r-0J0JCU0J S'HS0 -^111111 <3 0 0 0 fto t— o m no co go no -a· on t- T- o

m—' r r w 01 Ol W T- CNJ

si

0 o 0 M

Pft04aoH0<p

^ /**N

O · ·Η *H ·Η ·Η ·Η ·Η 0 0 ·Η *Η *Η *rl #Η ·Η

> 1¾ W W W W ^ W

8103764 —

Voorbeeld XIII

IT-[3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yl] aceetamide, verbinding met creatinine, - zwavelzuur en water (2 ί 3 : 2 : 5)· (i) ff- [3- (cyancmethyl)-1 H-indol-5-yl] aceetamide.

5 Acetylchloride (0,21 cm^j werd druppelsgewijze bij 0-2° onder stikstof toegevoegd aan een geroerde oplossing van 5-amino-1 H-indool-

«O

3-acetonitrile (0,5 g) en pyridine (0,2*+ cm' ) in droog acetonitrile

O

(10 cm . Nadat de toevoeging was voltooid werd de oplossing gedurende 30 minuten bij 0° geroerd, in water (50 cm^) geschonken en ge-

O

10 extraheerd met ethylacetaat (3 x 25 cm ). De gecombineerde extracten werden gedroogd (MgSO^), gefiltreerd en onder verlaagde druk ingedampt tot een bruinkleurige vaste stof (0,5 g), die uit een ethanol-cyclohexaanmengsel werd gerekristalliseerd en de titelverbinding (0,1+3 g) leverde als niet geheel witgekleurde naalden, Snelt-15 punt 1T1,5-1T5°C.

(ii) N-C3-(2-aminoêthyl)-1H-indol-5-yl] aceetamide, verbinding met cratinine, zwavelzuur en water (2 : 3 : 2 : 5).

Onder het volgen van de werkwijze beschreven in voorbeeld IV werd ff-[3-(cyancmethyl)-1H-indol-5-yl]aceetamide (0,3 g) in ethanol

O

20 (15 car) gedurende 6 uren gereduceerd met Raneynikkel (0,06 g) 3 en hydrazinehydraat (6,2 cm ). De titelverbinding werd verkregen als een witte kristallijne vaste stof met smeltpunt 177-182° (anti.).

Analyse voor C^H^O.1,50^^0.1230^.2,5^0: •gevonden: G *+0,6, H 5,7, H 20,1#; 25 berekend: C 1+0,8, Ξ 6,2, ff 19,8#.

Voorbeeld XIV

IT- [3-(2-aminoëthyl) -1 H-indol-5-yl] -2-methylpropaanamide, verbinding met waterstofchloride en water (1+ : 1+ : 3).

(ii) Een oplossing van N-[3-(cyancmethyl)-1H-indol-5-yl]-2-

O

30 methylpropaaaamide (0,1+ g) in absolute ethanol (50 cm ), die geconcentreerd chloorvaterstofzuur (10 druppels) bevatte, werd bij kamertemperatuur en druk over palladium-op-kool (1Q#’s, 1,5 g) gedurende 16 uren gehydrogeneerd, voordat de katalysator werd vervangen (10#-*s, 1 g). ffa een verdere 1+ uren, nadat geen waterstof meer werd ppgencmen 35 (75 cm ), werd de katalysator af gefiltreerd, met absolute ethanol gewassen, en het filtraat in vacuum ingedampt, waarbij een bruinkleurige vaste stof werd gevormd. Het ruwe chloorwaterstofzuur werd gekristalliseerd 8103764 _____ ' I35- " : ff * uit een mengsel van methanol en ethylacetaat, en men verkreeg de titelverbinding als een lichtbruine vaste stof (0,2 g).

Smeltpunt 2Th-2j60.

Analyse voor Ο^Η^Ν^Ο.ΞΟΙ. 0,75^0: 5 gevonden: C 56,7» Η 7Λ, N 13 >1%; berekend: C 56,95» H 6,3, N 1U,2*.

Voorbeeld XV

N- [3-( 2-aminoëthyl)-1H-indol-H-yl] trifluoraceetamide s verbinding met creatinine, zwavelzuur en water (1 : 1 : 1 : 2).

10 (ii) N-[3-(cyanomethyl)-1H-indol-5-yl]trifluoraceetamide (1,3 g) in ethanol (50 cnr) en ammoniak (0,6 cnr) werd gedurende hS uren bij kamertemperatuur en druk over rhodium-op-alumina (0,5 g) gehydrogeneerd. Set mengsel werd door Hyflo gefiltreerd en onder verlaagde druk tot een droog produkt ingedampt,, waarbij een bruine olie werd gevoimd.

15 De bruine olie werd gezuiverd door kolamchrcmatografie (kiezelgel 60, 25 g) onder toepassing van een mengsel van ethylacetaat» 2-propanol, water en ammoniak (25 : 15 : ^ : 1) als eluent. De verkregen vaste stof werd opgelost in hete ethanol en behandeld met een waterige

O

oplossing van creatinine en zwavelzuur (2 M, 1 : 1, 1 cm ), waarna 20 de verkregen vaste stof werd. gerekristalliseerd uit waterig aceton en de titelverbinding werd gevoimd als een roseachtige vaste stof, Smeltpunt 186-215° (ontl.).

Analyse voor gl^N^O · .H^SO^.2HgQ: gevonden: C 37,2, H 5,05, H 16,2$; 25 berekend: C 37,1, H ^,9, H 16,2¾.

De volgende verbindingen werden bereid volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld XIII(i) uit 5-amino-1H-indool-3-acetonitrile en het geschikte zuur chloride of zuur anhydride, zoals vermeld in tabel E.

30 8103764 . : : -36- ~ I 2 • t 1

OiO OO IfV

co vo o

I CO

Η O Z

d © co _co d h a 1¾ Ö d ic\ co a) a i- a h 5 a cu 0 O -=t t- * * cT ® te S3 II Ö 2 3 §"3 - Id 2 p o h 2 2 ta ·η H e a

•Η -P H K HO

h a? a ?»h ,Μ ta 3 Λ o α> ·Η Ο P >» o « Η Η « Ο ·0 p p p 5 o S _ μ 0^3 CO -=f

•Η Ό ^ * * CD

5t S3 Ο to r- r- 1Λ 5 3 *“ Ü > ft w o (U vo

1 O CO O O H

h co a ic\ j- 2.

0 a 3 to

t> o '—' H

^ <0

a M

w 4)^. <0 CSCO η P ο·η ê ., Λ g Η 3 C\j <- H l-a- g « si s ^ o * 3 1 ë

β) H

•rt 60 P -P o g s3^ -g a3 (uco 2 $ φ d g ir\ a g * ai °°. *- e -p > >* ° g -8 Η Ü O d

Μ H

p O r> 1 S3 0J k Λ

i 3 H ^ OP

•H S3 ο Ο Ο <U

ρ Ο Ο Ο Ό

Oft O CM P

3 w -h ft -0(U

4 o u a K o ft —« 4) M M > <u •Η ·Η S3 p I η N d

to aj <D H

p m 3 Ü O

0 3 CO O Hi •Η tO 4) tfl * “

£ p p ^ CVJ (M

4) ·Η ¢3 u d a 1 Η ·Η Λ ?-i Η ^ ·Η 0 4). > ' O 4) Ο H >

> p a !*ί X

8103764 * *· —

Voorbeeld XVI

IT- [3-(2-aminoëthyl)-1 H-indol-5-yl] -N '-methylthioureum, verbinding met creatinine, zwavelzuur en water (l :1 :1 (i) N- [3- (cyanaaethyl)-1 H-indol-5-yl] -N' -methylthioureum. verbinding 5 met ethanol (2:1)..

O

• Methylisothioeyanaat (0,1*0 cm ) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van 5-amino-1 H-indool-3-acetonitrile (1 g) in *3 droog acetonitrile (20 cm ). De oplossing werd gedurende 3 dagen bij kamertemperatuur geroerd. Een verdere hoeveelheid methylisothio-10 cyanaat (0,05 cor) ward toegevoegd en het mengsel gedurende 5 uren bij 50° verwarmd. De oplossing werd in vacuum verdampt tot een viskeuze olie, die na aanwrijving met een ethanol-ethemengsel vast werd. De verkregen vaste stof werd afgefiltreerd en in vacuum gedroogd en men verkreeg de titelverbinding (1,17 g) als een niet geheel witte 15 kristalÜjne vaste stof. Smeltpunt 103-110°.

(ii) N- [3- (2-minoëthyl) -1 H-indol-5-yl] -N * -methylthi our eum , verbinding met creatinine, zwavelzuur en water (1 ; 1 : 1 : 1).

Lithiumaluminiumhydri de (0,19 g) werd in kleine hoeveelheden bij 18-20° toegevoegd aan een geroerde suspensie van N- [3-( cyano-20 methyl)-1 H-indol-5-yl]-N’-meth-lthioureum (0,1* g) in droog tetra-hydrofüran (10 cnr) onder stikstof. Nadat de toevoeging was voltooid werd de gele suspensie gedurende 2 uren onder terugloop verhit.

De duspensie werd tot kamertemperatuur gekoeld en overmaat lithium- aluminiumhydride vernietigd door zorgvuldige toevoeging van een 25 3 J water-ethanolmengsel (1 : 1) (30 car). De verkregen suspensie werd afgefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk tot een gele half-vaste stof ingedampt. Ethanol (50 cm ) en water (10 cnr) werden toegevoegd en de oplossing werd gefiltreerd ter verwijdering van een kleine hoeveelheid onoplosbaar materiaal. Het filtraat werd tot de 30 refluxtemperatuur verhit en behandeld met een hete oplossing van

O

creatininesulfaat (0,6 g) in water (2 cnr). Na koeling werd de titel-verbinding verkregen als een sterk geel gekleurde vaste stof,

Smeltpunt 226-229° (anti.).

Analyse voor 35 gevonden: C 1*0,3, H 5,5, N 20,1*; berekend: C 1*0,2, H 5,7, N 20,5*.

8103764 -38-

Voorbeeld XVII

Η- [3-(2-aminoethyl) -1 H-indol-5-yl] -thi oureum, fumaraat, hemihydraat.

(i) Ethyl [ L [3-(cyaaomethyl)-1 H-indol-5-yl] amino] thiocarbanyl]-carhamaat.

O

5 Ethoxycarbonylisothiocyanaat (1,2 cm. ) werd druppelsgewijze toegevoegd aan een geroerde oplossing van 5-amino-1H-indool-3-acetoni-

O

trile (1,7 g) in droog acetonitrile (40 cm ). Na 10 minuten werd

O

de verkregen suspensie met water (hO cm ) verdund en gedurende 20 min 10 geroerd.

Het neerslag werd afgefiltreerd, gewassen met droeg acetonitrile en in vacutm gedroogd, waarbij de titelverbinding werd gevormd als een crèmekleurige vaste stof (1,5 g)» Smeltpunt 201-202°.

(ii) N- [3 - (cyaaomethyl) -1 H-indol-5-yl] thioureum.

15- Een oplossing van ethyl [[ [3- (cyancmethyl) -1 H-indol-5-yl] -

O

amino]thiocarhonyl]carhamaat (0,5 g) in 2 5 natriumhydroxyde (3 cm ) en ethanol (10 cm^) werd gedurende 2 uren hij U0°C geroerd. Het ver-

O

kregen neerslag werd afgefiltreerd, aangewreven met water (Uo cm ),

O

gewassen met ethanol (ca. 30 cm ) en in vacuum gedroogd en men ver-20 kreeg de titelverbinding als een witte vaste stof (0,25 g),

Smeltpunt 212-21¼0.

(iii) N-[-(2-aminoëthyl)-1H-indol-5-yl]-thioureum, fumaraat, hemihydraat.

Idthiumaluminiumhydride (0^5 g) werd in gedeelten onder 25 stikstof toegevoegd aan een geroerde suspensie van N- [3 - (cyancmethyl) -1H-indol-5-yl]-thioureum (0,6 g) ia THE (150 cm ). Nadat de toevoeging was voltooid werd aluminiumchloride (1,7¼ g) toegevoegd en de verkregen grijze suspensie gedurende 1 uur onder behandeling onder terugloop geroerd.

30 Het mengsel werd in ijs gekoeld en oveimaat reactiecamponent

O

ontleed door voorzichtige toevoeging van 10$ water in THF. Pekel (100 cnr) en ethylacetaat (100 cm ) werden toegevoegd, onoplosbaar materiaal

Q

werd afgefiltreerd en de waterlaag met ethylacetaat (100 cnr) geëxtraheerd.

35 Se gecombineerde organische oplossingen werden met pekel

O

(100 cm ) gewassen, gedroogd (ïïa^SO^) en in vacuum ingedampt, waarbij een lichtgele olie werd gevoimd. De olie werd opgelost in een oplossing

O

van fumaarzuur (0,3 g) in methanol (5 cm ) en het fumaraat neergeslagen 8103764 Λ *· ' -39- Ο door toevoeging van ethylacetaat (250 cm ). Het zout werd gekristalli-.seerd uit isopropanol en gerekristalliseerd uit een mengsel van methanol en ethylacetaat en men verkreeg de titelverbinding als een crèmekleurige vaste stof (0,15 g), Saeltpunt 1^7-150°.

5 Analyse voor C^H^lf^S.C^O^.O^HgO: gevondeni C50,1, Η 5Λ, N 15,8$; berekend: C 50,1, H 5,3, N 15,6%.

Voorbeeld XVIII

N-[-1-[3-(2-aminoëthyl)-1H-indol-5-yl] etbyl]aceetamide, verbinding 10 met creatinine, zwavelzuur en water (1 : 1 : 1 r 2).

(i) 2-[2-(5-acetyl-1H-indol-3-yl)ethyl] -1H-iso_indool-1,3(2H)-dion.

Een suspensie van 5-acetyl«1H-indool-3-ethaanamine (1,0 g), ffcaalzuurahhydride (0,83 g) en natriumacetaat (1,0 g)

O

ia azijnzuur (15 cm ) werd gedurende 3 uren onder terugloop verhit.

15 Na koeling werd de titelverbinding' neergeslagen als een niet geheel witte kristallijne vaste stof (1,5 g), Smeltpunt 23^-235°.

(ii) 2-[5-[1-(hydroxyimino)ethyl]-1H-indol-3-yl]-1H-isoindoo-1,3(2H)-dion.

Een suspensie van 2-[2-(5-aeetyl-1H-indol-3-yl)ethyl]-1H- 20 3 iso£ndool-1,3(2H)-dion (1,0 g) in ethanol (20 cm } werd behandeld met een oplossing van hydroxylamineacetaat (gevormd uit een oplossing van hydroxylaminehydrochlaride (0,5 g) en natriumacetaat (0,5 g)

O O

in water (5 cm ) verdund met ethanol (75 cm ), waarbij natrium-chloride werd neergeslagen). Het reactiemengsel werd gedurende 25 2 1/2 uur onder terugloop verhit. Na koeling werd de titelverbinding gekristalliseerd als een gele vaste stof (T,0 g), Saeltpunt 220-223°.

(iii) N- [1 - [3- [2-( 1,3-dihydro-i-:t, 3-di cxo-2H-i s oxndol-2-y 1) -1 H-indol-2-yl]ethyl]aceetamide.

Een suspensie van 2-[5-[l-(hydroxyimino)ethyl]-1H-indol-3-yll-30 1H-isoïndool-1,3(2H)-dion (0,8 g) in methanol (150 cm^) en geconcen-

O

treerd zwavelzuur (0,8 cm ) werd over voorgereduceerd palladium-op-kool (0,8 g) bij omgevingstemperatuur en druk gehydrogeneerd tot geen o waterstof meer werd opgenaaen (b uren, 120 cm ). De katalysator werd afgefiltreerd, gewassen met methanol, en dimethylformamide (10 cm' ) 35 aan het filtraat toegevoegd voordat het methanol onder verlaagde druk werd afgedampt. De verkregen bruine oplossing werd in een ijsbad gekoeld en achtereenvolgens behandeld met pyridine (10 cm3) en azijnzuur- 8103764 3 -UO- anhydride (0,8 cm ). Het reactiemengsel liet men gedurende de nacht staan au het tot kamertemperatuur te laten opwaimen, waarna het

O

werd verdeeld tussen methylacetaat (250 cm ) en verdund chloor- o waterstofzuur (2 N, 500 cm ). De organische fase werd met water

O

5 (5 x 100 cnr) gewassen, gedroogd (NaSO^) en tot een droog produkt ingedampt, waarbij een bruine gaa werd verkregen, die werd gezuiverd over een silicakolan (kiezelgel 60, 70 g) onder elutie met ethylacetaat, waarbij de titelverbinding werd gevormd als een gele kristallijne vaste stof (Q,k5 g), Smeltpunt 22k-226°.

10 (iv) N^[1-[3-(2-aminoëthyl)-1H-indol-5-yl]ethyl]aceetamide, verbinding met creatinine, zwavelzuur en water (1:1 : 1 : 2).

Onder het volgen van de werkwijze beschreven in voorbeeld l(ii) werden van een oplossing van N-[1-[3-[2-(l ,3-dihydro-1,3-diaxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-1H-indol-5-yl] ethyl] aceetamide (0,38 g) in

O

15 ethanol (50 cm ) de beschermende groepen verwijderd met hydrazine-

O

hydraat (0,25 cm ), waarbij na creatininesulfaatvorming de . titelverbinding werd verkregen als een witte kristallijne vaste stof (Cta35 g), Smeltpunt 205-212° (ontl.).

Analyse voor Ci ^ 9N30. C^30 .H2SOr 2H20: 20 gevonden: C U3,U, H 6,15, N 17,6555;

berekend: C 1*3,9, H 6,5, N 17,115 Voorbeeld XIX

N-[[3-(2-aminoëthyl)-1 -methyl-1 H-indol-5-yl]methyl] fomramide, verbinding met creatinine, zwavelzuur en water (10 : 12 : 11 : 10).

25 i) N-[[3-[2-0 ,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl] formamide.

O

Mierezuuranhydride (5 cm) werd gedurende 1 min toegevoegd aan een ijsgekoelde, geroerde oplossing van 2-[2-[5-(amincmethyl)-1 H-indol-3-yl] ethyl] -1 H-isoindool-1,3- (2H) -dion, hemisulfaat, hydraat

O

30 (0,65 g) in droog pyridine (25 cm ). Na 10 min werd het mengsel uit het ijsbad verwijderd en gedurende 0,5 uur bij kamertemperatuur geroerd.

O

Het mengsel werd in ijs gekoeld en water (10 cm' ) toegevoegd.

Na 10 min werd het mengsel langzaam onder aankrassen verdund met

O

35 water tot UOO cm . Na filtratie verkreeg men lichtgele naalden (0,53 g), Snelt punt 17^-176° (gedeeltelijk smeltend bij 1^-5°).

Een monster (0,1k g) werd uit ethylacetaat gerekristalliseerd 8103764 ·» t ' _ en men verkreeg de titelverbinding (0,11 g) als een geel poeder met een smeltpunt van 176-17$°.

ii) N-[[3- [2-( 1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-is oIndol-2-yl) ethyl] 1 -methyl-aH-indol-5-yl] methyl] formamide, hemihydraat.

5 Natriumhydride in olie (80#'s, 0,0^5 g) werd onder stikstof toegevoegd aan een geroerde oplossing van N-[[3-[2-(1,3-dihydro-1,3-diaxo-2H-isoIndol-2-yl)ethyl]-1H-indol-5-yl] methyl]formamide (0,5 g)

O

in dimethylformamide (20 cm') en het roeren gedurende 30 minuten voortgezet. De oplossing werd vervolgens behandeld met methyl jodide 3 10 (0,2 cm ). Na 3 uren werd ‘de oplossing verdund met ethylacetaat 3 3 (150 cnr), gewassen met ether (10#' s, 3 x 50 cm ), gedroogd (natriumsulfaat), gefiltreerd en tot een droog produkt ingedampt, waarbij een gele vaste stof werd verkregen, die uit ethylacetaat werd gekristalliseerd en de titelverbinding (0,2 g) leverde in 15 de vorm van een niet geheel witte vaste stof met Staeltpunt 189-191°.

iii) N- [ [3-( 2-8minoëthyl)-Ï-methyl-1 H-indol-5-yl] methyl] formamide, verbinding met creatinine, zwavelzuur en water (10 : 12 : 11 : 10).

Een oplossing van N-[[3-[2-(1,3-dihydro-1,3-diaxo-2H-iso-indol-^-yl] ethyl] 1 -methyl-1 H-indol-5-yl] methyl] formamide (Q^3 g)

O

20 in ethanolisch methylamine (33$'s, 10 cm ) werd gedurende 2 uren op kamertemperatuur gehouden. Het oplosmiddel werd in vacuum verdampt en het residu opnieuw ingedampt met ethanol (3 x 50 cnr). Het residu

O

werd jopgelost in een heet mengsel van ethanol (50 cm' ) en water 3 (1 cm ) en een waterige oplossing van creatinine en zwavelzuur

O

25 (1 : 1,-2 M, 0,h cm ) toegevoegd. Na filtratie van het gekoelde mengsel verkreeg men de titelverbinding (0,26 g) als een niet geheel witte vaste stof, Smeltpunt 20^-208°.

Analyse voor C^H^N^O.! ,20^Η^Ν^0·1 ,ΙΗ^δΟ^.Η^Ο: gevonden: C ^3,8, H 6,1, N 19,3$; 30 berekend: C *6,^, H6,1, N 18,8*.

Voorbeeld XX

N-[[3-(3-aminopropyl)-1H-indol-5-yl]methyl]formamide, verbinding met creatinine, zwavelzuur en water (1:1:1:2).

i) 2- [3- [5- (amincmethyl) -1 H-indol-3-yl] propyl] -1 ïï-iso-indool-1,3 (2H) - 35 dion, sulfaat.

Een suspensie van 3-[3-0,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoïndol-2-yl)-propyl]-1 H-indool-5-carbonitrile (2,0 g) en palladium-op-kool- 8103764 -1*2- katalysator (warerige pasta 50#’s, 0,85 g) in absolute methanol

O O

(100 cm ) die zwavelzuur (0,61* cm ) bevatte, werd. onder waterstof- atmosfeer gedurende 25 uren geroerd. De katalysator werd afgefiltreerd en het filtraat in vacuum ingedampt. De verkregen gele vaste stof werd 3 3 5 met ether (2 x 50 cm' ) gewassen, uit water (10 cm ) gekristalliseerd en in vacuum gedroogd, waarbij de titelverbinding werd gevormd als een lichtgeel-groene vaste stof (1,7T g), Smeltpunt 176-180° (ontl.).

ii) N-[[3-[3-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-iso£ndol-2-yl)propyl] -1H-indol-5-yl]methyl] f ormamide.

10 Onder het volgen van de werkwijze beschreven in voorbeeld XIX(i), werd een oplossing van 2-[3- [5-(amincmethyl)-1 H-indol-3-yl] propyl] -1H-isoindool-1,3-(2H)-dion, sulfaat (0,75 g) in reactie gebracht met o 5 mierezuur anhydride (15 cm) in pyridine (27*5 cnr), waarbij de tit elverbinding werd gevormd als een gele vaste stof (0,1*9 g)» Smelt-15 punt 150-152° na kristallisatie uit ethylacetaat.

iii) ÏT- [ [3- (3-aminopropyl) -1 H-indol-5-yl] methyl] f ormamide, verbinding met creatinine, zwavelzuur en water (1 : 1 : 1 : 2).

Een oplossing van K-[[3-[3-(ls3-dihydro-1,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)-propyl]-1 H-indol-5-yl]methyl]foimamide (0,2 g) in · - -

O

20 ethanolisch methylamine (33^'s, 5 cm' ) werd gedurende 2,5 uren bij kamertemperatuur geroerd en in vacuum beneden 5°C tot een droog produkt ingedampt. De verkregen niet geheel witte vaste stof werd in koude

O O

ethanol (25 cm' ) opgelost, gefiltreerd, met hete ethanol (25 cm' )

O

en water (10 cm ) verdund alvorens te worden behandeld met een waterige

O

25 oplossing van creatinine en zwavelzuur (1 : 1, 2 M, 0,25 cm ), en men verkreeg na rekristallisatie uit waterige aceton de titel-verbinding als een niet geheel witte vaste stof (0,11 g), Smeltpunt 175-178°.

Analyse voor ,^0.C^H^O.HgSO^.2^0: 30 gevonden: C 1*2,1*5, H 5S8, E 17s6$; berekend: C 1*2,7, H 6,3, ï 17,6$.

Voorbeeld XXI

3J-[[3-( 2-aminoëthyl) -1 H-indol-5-yl] methyl] -aceet amide.

i) E-[(i*-hydrazinofenyl)naethyl] aceetamide, hydrochloride.

O

35 Een oplossing van natriumnitriet (0,2 g) in water (2 cm ) werd gedurende een half uur toegevoegd aan een geroerde suspensie van 2T-[(l^-aminofenyl)methyl]aceetamidehydrochloride (0,5 g) in water 8103764 *1 * * .....

_ ^¢3- 5 7 "

O O

(1,5 cnr) en geconcentreerd chloorwaterstofzuur (2 cnr), waarbij de temperatuur beneden 0° werd gehouden. De oplossing werd onder ijskoeling gedurende Uo min geroerd en vervolgens gedurende 3 min toegevoegd aan een ijsgekoelde, geroerde oplossing van natrium-

O

5 acetaat (2,3 g) en natriumsulfiet (1,3 g) in water (1 ^ car).

Na een half uur werd het ijsbad verwijderd en het mengsel gedurende de nacht bij kamertemperatuur bewaard.

Het mengsel werd aangezuurd met geconcentreerd chloorwaterstofzuur en gedurende 15 min op 85° verwarmd. Het oplosmiddel werd o ' 10 in vacuum verdampt en het residu opnieuw met ethanol (2 x 20 cm ) ingedampt. Het residu werd met ethanol (2 x 25 cnr) geëxtraheerd en de filtraatextracten werden in vacuum verdampt, waarbij een

O

bruine gom achterbleef, die na toevoeging van ethanol (ca. 3 cm' ) kristalliseerde. Na filtratie verkreeg men. een crèaekleurige kristal-15 lijne vaste stof (0,21 g), Smeltpunt 205-210°, die uit ethanol werd gerekristalliseerd en de titelverbinding leverde in de vorm van een beige kristallijne vaste stof (0,1 g),. Smeltpunt 212-21¾°. ii) N-[ [3-(2-aminoëthyl)-1H-indol-5-yl]methyl] aceetamide,

Een oplossing van N-[(1j—hydrazinofenyl)methyl] aceetamide-20 hydrochloride (0,05 g)» ^-chloorbutanaldiëthylacetaal (0,05 cm')

O

en natriumacetaat (0,02 g) in een mengsel van methanol (1,5 cnr),

O

azijnzuur (0,3 cm' ) en water (10 druppels) werd gedurende T uren onder terugloop verhit.

T.l.c. silica, ethylacetaat/2-propanol/water/0,88 ammoniak 25 (25 : 15 ï 8 : 2) toonde de titelverbinding als belangrijkste basis-produkt, 0,3.

Voorbeeld XXII

N-[[3- [2-(methylamino)ethyl] -1H-indol-5-yl]methyl] -aceetamide, hydrochloride .

30 i) 5- (amincmethyl) -N-methyl-N- (fenylmethy 1) -1 H-indool-3-ethaanamine.

Een oplossing van 3-[2-[methyl(fenylmethyl)amino]ethyl]-1H- 3 indool-5-carbonitrile (1,3 g) in droog tetrahydrofuran (100 cm ) onder stikstof werd behandeld met lithiumaluminiumhydride (1,0 g) en gedurende 3 uren onder terugloop verhit. Overmaat lithiumaluminium-35 hydride werd met vochtig tetrahydrofuran vernietigd, het reactie-

O

mengsel verdund met ethylacetaat (200 cm ), gefiltreerd en het fil-traat tot een droog produkt ingedampt, waarbij een lichtgele olie 8103764 -41μ- werd verkregen die langzaam kristalliseerde en de titelverbinding leverde als een crèmekleurige vaste stof (1,2 g), Saeltpunt 84-85°. ii) ΙΓ- [ [3- [2- [methyl (fenylmethyl )smino] ethyl] -1 H-indol-5-yl] methyl] -. aceetaaide, verbinding met creatinine, zwavelzuur en water 5 (2 : 2 : 2 : 3).

Een ijskoude oplossing van 5-(amincmethyl)-N-methyl-N-

O

(fenylmethyl)-1 H-xndool-3-ethaanamine (1,3 g) in pyridine (5 cm ) werd druppelsgewijze gedurende 10 min behandeld met azijnzuur anhydride

O

(0,9 cm ). De oplossing werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur 10 geroerd en tot een droog produkt ingedampt, waarbij een bruine olie werd verkregen die werd gezuiverd over een silicakolom (kiezel-gel 60, 50 g) onder elutie met ethylacetaat/methanol (5 : 1), waarbij de vrije base van de titelverbinding werd verkregen in de vorm van een lichtbruine olie (1,0 g). Een monster van deze olie 15 (100 mg) werd qpgelost in een heet mengsel van ethanol (8 cm ) en water

‘O

(1 cm ) en behandeld met een waterige oplossing van creatinine en

O

zwavelzuur (2 M, 1 ï 1, 0,15 cm ). Ifa koeling en aankrassen werd de . titelverbinding neergeslagen als een gaaachtige niet geheel witte vaste stof» Saeltpunt 160-165° (begint te schuimen bij ongeveer 120°).

20 iii) H-[[3-[2-(methylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]-methyl]aceetamide, hydrochloride.

Een oplossing van II-[[3-[2-[methyl(fenylmethyl)amino]-ethyl]-1H- * indol-5-yl]methyl]aceetamide (0,9 g) in absolute ethanol (100 cm ) werd over palladium-op-kool (10$*s» 50#'s waterige pasta, 0,2 g) 25 bij aagevingsteaperatuur en druk gehydrogeneerd tot geen waterstof

O

meer wérd opgencmen (4 uren, 70 cm). De katalysator werd af gefiltreerd, met ethanol gewassen en het filtraat tot een klein volume ingedampt en behandeld met vluchtig waterstofchloride en vervolgens ether, waarbij de titelverbinding werd neergeslagen als een witte kristallijne 30 vaste stof (0,24 g), Saeltpunt 240-242° ( wordt donker bij 220°) na rekristallisatie uit ethanol.

Analyse voor C^H^iï^O.HCl: gevonden: C 59,6, H 7,1, N 14,75*; berekend: C 59,7, H 7,15, H 14,9$.

8103764 •3 * * . -j— . ’ "

Voorbeeld XXIII

N- 0 [3- [2- (cyclopentylamino) ethyl] -1 H-indol-5-yl] -methyl] formamide, verbinding met creatinine, zwavelzuur en water (U : 6 : 5 : 6).

Een oplossing van N- [ [3- (2-aminoëthyl) -1 H-indol-5-yl] -

Q

5 methyl] f ormamide (0,3 g) en cyclopentanon (1 cm ) in absolute ethanol

O

(HO cm ) werd bij kamertemperatuur en druk over 10# palladiumoxyde-qp-kool (50#.*s waterige pasta; voorgereduceerd; 0,3 g) gehydrogeneerd tot geen waterstof meer werd opgencmen.

De katalysator werd afgefiltreerd, gewassen met ethanol

O

10 (20 cnr) en het filtraat in vacuum ingedampt. De residu lichtgele olie

O

werd verdeeld tussen ethylacetaat (20 cm ) en 2 N chloorwaterstofzuur 3 3 (1 x 20 cm ; 2 x 10 cm ). De waterlaag werd basisch gemaakt met vast natriumcarbonaat, verzadigd met natriumehloride en geëxtraheerd met

O O

ethylacetaat (1 x 20 cmr; 8 x 10 aar), De gecombineerde organische 15 extracten werden gedroogd (lia^SO^) en tot een droog produkt inge-dampt ·

De residu witte gcm (0,22 g)..werd opgelost in een heet o o mengsel van aceton (15 cm·’) en water (2 car) en een waterige oplossing o van creatinine en zwavelzuur (2 M; 1 : 1; 0,35 cm ) toegevoegd.

'20 Na koeling en aankrassing werd. de titelverbinding gekristalliseerd als een lichtgele vaste stof (0,25 g), Smeltpunt 196-198° (krimpt bij 190°).

Analyse voor C1 γΗ^Ο. 1,50^^0.1,25^0^. 1, 5Hg0: gevonden: C 1+5,Π, ïï 6,7, N 17,2#; 25 berekend: C 1+5,7, H 6,5, N 17,H#.

Voorbeeld XXIV

2-Methylpropyl[3- (2-aminoëthyl)-1H-indol-5-yl] -carbamaat, hydrochloride.

i) 2-methylpropyl[3-(cyanomethyl)-1H-indol-5-yl]carbamaai;, kwarthydraat.

Isobutylchloorformiaat (1,5 cm ) werd druppelsgewijze toe- 30 gevoegd aan een geroerde oplossing van 5-emino-1H-indool-3-acetonitrile (1,7 g) in droog DMF (20 cm ). Na 10 min werd de oplossing verdund - met water (150 cm ) en het roeren gedurende 30 min voortgezet. De ver-

'S

kregen oplossing werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 100 cm)

O

en de gecombineerde extracten werden met pekel "(10#*s, 100 cm ), 35 water (100 cm ) gewassen, gedroogd (Na2S0^) en in vacuum ingedampt, waarbij het ruwe produkt werd verkregen als een bruine olie. Deze werd door kolcmchramatografie (kiezelgel 6θ, 100 g) gezuiverd onder 8103764 -46- toepassing van ether als eluent, waarbij de titelverbinding werd gevormd als een kleurloze gan (1,08 g) bij opslag donkerder werd en een bruine gcm vormde. Dit materiaal bleek uit normale organische oplosmiddelen niet te kristalliseren.

5 Analyse voor ^ * ° »^HgO: gevonden: C 65*8» H 6,4, N 14,7#ï bergend: C 65,3, H 6,4, U 15,2#.

ii) 2-Methylpropyl [3-(2-aminoëthyl)-1 H-indol-5-yl] carbamaat, hydrochloride.

10 Een oplossing van 2-methylpropyl[3-(cuancmethyl)-1H-indol-5-

O

yl]carbamaat, kwarthydraat (0,5 g) in absolute ethanol (30 cm') die geconcentreerd chloorwaterstofzuur (8 druppels) bevatte, werd bij kamertemperatuur en druk over palladium-op-kool (10#'s, 1 g) gedurende 24 uren gehydrogeneerd alvorens de katalysator werd vervangen 15 (l0#fs, 0,5 g). Na een verdere 4 uren nadat de waterstof opname

O

was opgehouden (90 cm )» werd de katalysator afgefiltreerd, gewassen met absolute ethanol en het filtraat in vacuum ingedampt, waarbi-j een rosekleurige vaste stof werd verkregen. Het ruwe hydrochloride werd uit een mengsel van methanol en ethylacetaat gekristal-20 liseerd en men verkreeg de titelverbinding als een witte vaste stof (0,15 g), Smeltpunt 258-260°.

Analyse voor Ο,^^Ι^Ο,,.ΗΟΙ: gevonden: C 57,7, H 7,0, N 13,1$; berekend: C 57,8; H 7,1, N 13,5#·

25 Voorbeeld XXV

IT-[[3- [2- (Fenylmethylideenamino) ethyl] -1 H-indol-5-yl] methyl] formamide, verbinding met tolueen en water (6:2:3).

Een oplossing van ÏÏ- [[3-(2-aminoëthyl)-1 H-indol-5-yl]methyl] -

O

fozmamide (0,3 g), in absolute ethanol (1 cm ) werd druppelsgewijze 30 toegevoegd aan een geroerde oplossing van benzaldehyde (0,15 g)

O

in droog tolueen (15 cm ). Het mengsel werd gedurende 5 min geroerd en vervolgens onder verlaagde druk tot een droog produkt ingedampt.

O

Tolueen (15 cmr) werd toegevoegd en het mengsel opnieuw ingedampt waarbij de titelverbinding werd gevonad als een donkerbruine olie 35 (0,35 g).

Analyse voor C^H^N^O. 1/3CjEq.1 /2Ξ^0: gevonden: C 73,9, H 6,5, N 12,0#.

8103764 -V7- . berekend: C Jht2t H 6,6, Hf 12,2$.

(MSO) 1,7 (1H, S) N = CHPh.

Voorbeeld XXVI

N- [3- (2-aminoëthyl)-1 H-indol-5-yl] -N * ,N ^-dimethylsulfamide,. maleaat.

5 i) N- [3- (cyanoaetbyl) -1 H-indol-5-yl] —ET* ,N' -dimethylsulf amide.

'3

Dimethylsulfamoylchloride (1,2 cm ) werd druppelsgewijze toegevoegd aan een geroerde oplossing van 5-amino-1H-indool-3-aeetoni-

O

trile (1,T g) in droog, dimethylformamide (50 cm' ) dat triëthylamine

O

(2,8 cm ) bevat. Na 3 uren werd de verkregen suspensie verdund met 3 10 .water (20 cm' ) en gedurende 30 min geroerd. De verkregen oplossing werd in water (100 car) geschonken en met ethylacetaat (2 x 100 cm ) geëxtraheerd. De gecombineerde organische extracten werden met water (100 cnr) en pekel (2 x 100 cm ) gewassen, gedroogd (Na^SO^) en in vacuum ingedampt, waarbij een donkerbruine olie werd verkregen 15 die werd gezuiverd door kolcmchrcmatografie (kiezelgel 60, 100 g) onder elixtie met ether/ethylacetaat (9 : 1'), waarbij de titelverbinding werd verkregen als een witte vaste stof (0,T5 g), Smeltpunt 1UT—150°. ii) N- [3- (2-aminoëthyl) -1 H-indol-5-yl] -N' ,N' -dimethylsulfamide , maleaat.

20 Een oplossing van N- [3- (cyancmethyl) -1 H-indol-5-yl] -N * ,N ’ -

O

dimethylsulf aaide (0,3 g) in absolute ethanol (50 cm' ) die geconcentreerd chloorvaterstofzuur (6 druppels) bevatte, werd bij kamertemperatuur en druk over palladium-op-kool (10$, 0,2 g) gedurende 2k uren gehydrogeneerd alvorens de katalysator werd ver-25 vangen (10$, 0,5 g). Na een verdere k uren, waarbij geen waterstof

O

meer werd opgenomen (60 cm' ), werd de katalysator af gefiltreerd, met ethanol gewassen en het filtraat in vacuum ingedampt, waarbij een bruine olie werd verkregen. De olie werd verdeeld tussen ethyl-acetaat (2 x 20 cm ) en 2 N natriumcarbonaat (10 aar)) de gecombineerde 30 organische extracten werden gedroogd (Na^SO^) en in vacuum ingedampt, waarbij een reehruinkleurig schuim werd verkregen. Het schuim werd opgelost in een oplossing van malelnezuur (0,16 g) in methanol 3 (1* cnr) en het maleaat neergeslagen door toevoeging van ethylacetaat 3 3 (100 cm ) en ether (150 cm ). Het zout werd gekristalliseerd uit 35 het mengsel van methanol en ethyl acetaat, en men verkreeg de titel-verbinding (0,06 g) als een reebruinkleurige vaste stof, Smeltpunt 138-1U2°.

8103764 -U8- toaJyse voor c12Hi8V2S*CA04: gevonden: C U8,3, H 5,5, K 13,8*5 •berekend: C U8,2, H 5,6, K lU,1*.

Voorbeeld XXVII

5 K- [ [3- (2-aminoëthyl) -1 H-indol-5-yl] -methyl] -N ’ ,K ’ -dimethylsulfami de, verbinding met creatinine, zwavelzuur en water (1 : 1 : 1 : 1).

i) N-[[3-[2-(l,3-dihydro-1,3-diaxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-1H-indol-5-yl] -methyl] -K * ,K * -dimethylsulfamidehenihydraat.

Een ijskoude suspensie van 2- [2- [5-( amincmethyl)-1 H-indol-3-10 yl]-ethyl]-1ïï-isoÏndool-T,3(2H)-dion, hsnisulfaat, hydraat (2,0 g) o .

in pyridine (kQ m' ) weid druppelsgewijze gedurende 5 ain behandeld met dimethylsulfamoylchloride (0,75 g). Men liet de oplossing vervolgens tot kamertemperatuur opwaïmen. Ka 16 uren werd de oranje q oplossing in water (100 cm ) geschonken en met ethylacetaat q 15 (3 ac 70 cm ) geëxtraheerd. De. gecombineerde organische extracten q werden gewassen met verzadigd koper sulfaat (7 x 50 cm ), natrium- q * carbonaat (2 K, 2 x bo cnr), gedroogd en onder een vacuum geconcentreerd, waarbij een oranje olie (1,3 g) werd gevoimd. Ka kolcmchroma-togragie (kiezelgel 60 , 50 g) met chlorofoim als eluent verkreeg 20 men de titelverbinding (0,62 g) als een lichtgele vaste stof,

Smeltpunt 17^-176°.

ii) K- [[3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yl] -methyl] -K* ,K,-dimethyl- sulfamide, verbinding met creatinine, zwavelzuur en water (1 : 1 : 1 : 1).

Een oplossing van K-[[3-[2-(l ,3-dihydro-1 ,3-dicxo-2H-iso-25 indol-2-yl) ethyl] -1 H-indol-5-yl] methyl] -Η* ,K1 -dimethylsulf amide, q q hemihydraat (0,U5 g) en hydrazinëhydraat (0,2 cnr) in ethanol (20 cm ) werd gedurende 2 uren onder terugloop verhit. Het filtraat werd onder vacuum geconcentreerd en men verkreeg een crèmekleurige vaste stof 3 3 die tussen ethylacetaat (30 cm ) en natriumcarbonaat (2 K, 25 cm ) 30 werd verdeeld, waarna de waterfase opnieuw met ethylacetaat q q (1 x 25 cm ; 2x15 cm' ) werd geëxtraheerd. De gecombineerde organische q extracten werden met water (3 x 25 cm ) gewassen, gedroogd en onder vacuum geconcentreerd en men verkreeg het amine als een lichtgele olie, die na creatininesulfaatvorming de titelverbinding 35 leverde (0,3 g) als een witte kristallijne vaste 3tof, Smeltpunt 220-222°.

Analyse voor C^HgQK^OgS.C^H^O.HgSO^.H^: gevonden: C 38,9, H 5,8, K 18,U*; berekend: C 38,9, H 6,0, ff 18,7*.

8103764 » V t : . ; ZhgZ : 1 ' Farmaceutische voorbeelden Tabletten

Deze kunnen worden bereid door direkte samenpersing of vochtige granulering· De methode van het direkte samênpersen heeft 5 de voorkeur, maar behoeft niet in alle gevallen geschikt te zijn aangezien een en ander afhankelijk is van het dosisniveau en de fysische - eigenschappen van de actieve ccmponent..

A. Direkte samenpersing:

Mg/tablet 10 actieve ccmponent 1090 microkristallijne cellulose B.P.C. 89,5 magnes insist earaat 0,5 100,0

De actieve ccmponent wordt door een 250 zeef gezeefd, 15 gemengd met de verdunningsmiddelen. en samengeperst onder toepassing van 6,0 mm stempels. Tabletten van andere sterkten kunnen worden bereid door het persgewicht te wijzigen en dienovereenkaaende stempels te gebruiken.

BVochtige granulering: ^ -mg/tablet actieve ccmponent 10,0 lactose B.P. 7^,5 zetmeel B.P. 10,0 voorgegelatineerde maïszetmeel B.P. 5,0 25 magnesiumstearaat B.P. 0,5

Persgewicht 100,0

De actieve ccmponent wordt gezeefd door een 250 jm. zeef en gemengd met lactose, zetmeel en voorgegelatineerde zetmeel.

De gemengde poeders worden bevochtigd met gezuiverd water, waarna 30 granulaten worden gevormd, gedroogd, gezeefd en met het magnesiumstearaat gemengd. De met glijmiddel voorziene granulaten worden tot tabletten geperst zoals beschreven voor de samenstellingen bestemd voor het direkte samenpersen.

De tabletten kunnen met een film worden bekleed met behulp 35 van geschikte filmvoimende materialen zoals methylcellulose of hydroxypropylmethylc ellulose onder toepassing van standaardtechnieken.

Dé tabletten kunnen naar keuze met suiker worden bekleed.

8103764 -50-

Capsules mg/capsule actieve .component 10,0 zetmeel 1500* 89,5 5 magnesiumstearaat B.P. 0,5

Vulgewicht 100,0 s een vorm. van direkt samenpersbaar zetmeel geleverd door Coloron Ltd,, Orpington, Kent.

De actieve component wordt door een 250 zeef gezeefd :en 10 met andere materialen gemengd. Het mengsel wordt in Ho. 2 harde gelatine capsules gevuld met behulp van een geschikte vulmachine. Andere doses kunnen worden bereid door het vulgewicht te wijzigen en zonodig, de afmetingen van de capsule aan deze wijziging aan te passen.

Siroop 3 _ 15 mg/5 cm dosis actieve component 10,0 saccharose B.P. 2750,0 glycerine B.P. 500,0 buffer ) 20 aroma | , . , ) als vereist kleur ) conserveermiddel j . 3 gedestilleerd water 5»00 cm

De actieve component, buffer, het aroma, de kleurstof 25 en het conserveermiddel worden opgelost m enig water en het glycerine toegevoegd. De rest van het water wordt op 80°C verhit en de saccharose hierin qpgelost en gekoeld. De beide oplossingen worden gecombineerd en na instelling van het volume gemengd. De gevormde siroop wordt door filtratie gezuiverd.

30 Zetpillen actieve component 10,0 mg

Witepsol Hl 5* tot 1,0 g s Een produkt van Adeps Solidus ph. Eur.

Een suspensie van de actieve component in het materiaal Witepsol H15 wordt bereid en met behulp van een geschikte machine in zetpilmallen gevuld met een afmeting van 1 g.

8103764 9. * Γ__ ____ ; Injectie voor intraveneuze toediening % gew./vol.

actieve component 0,20 injectiewater B.P. tot 100,00 5 Natriumchloride kan worden toegevoegd cm de. toniciteit van de oplossing in te stellen en de pH zodanig worden geregeld, dat een maximale stabiliteit wordt verkregen en/of de oplossing van de actieve component wordt vergemakkelijkt onder toepassing van verdund zuur of alkali onder toevoeging van geschikte "buff er zout en.

10 De oplossing wordt bereid, gezuiverd en in ampullen met een geschikte aöneting gevuld» die door smelting van het glas worden afgesloten. De injectie wordt gesteriliseerd door verhitting in een autoclaaf onder toepassing van één van de aanvaardbare kringlopen.

Naar keuze kan de oplossing worden gesteriliseerd door filtratie en 15 onder aseptische omstandigheden in steriele ampullen worden gevuld.

De oplossing kan onder inerte stikstof atmosfeer worden verpakt.

Inhalering spatr onen mg/-patroon actieve component gemicroniseerd 1,00 20 lactose B.P. 39,0

De actieve component wordt alvorens met een gebruikelijke tabletteerkwaliteit lactose in een hoge energiemenger te worden gemengd, in een vloeistofenergienolen tot een fijn deeltjestraject gemicroniseerd. Het poedermengsel wordt met behulp van een geschikte 25 inkapselmachine in No. 3 harde gelatinecapsules. gevuld. De inhoud van de patronen wordt toegediend onder toepassing van een poeder-inhalator (bij voorbeeld Glaxo Rotahaler).

Drukaerosol met afgewogen dosis mg/afgewogen dosis per blik 30 actieve component gemicroniseerd 0,500 120 mg oliezuur B.P. 0,050 12 mg trichloorfluormethaan B.P. 22,25 5*3^ g dichloordifluormethaan B.P. 60,90 1^,62 g

De actieve component wordt in een vloeistofenergiemolen 35 tot een fijn deeltjestraject gemicroniseerd. Het oliezuur wordt met het trichloorfluormethaan gemengd bij een temperatuur van T0-15°C en het gemicroniseerde geneesmiddel met behulp van een hoge afschuif-menger in deze oplossing gemengd. De suspensie wordt in aluminium 8103764 -52- aerosolblikken afgewogen en geschikte doseerkleppen, die een afgewogen dosis van 85 mg suspensie leveren, worden qp de blikken aange-. bracht, waarna het dichloordiflucmethaan door middel van kleppen onder druk. in de blikken wordt gevuld.

8103764

Claims

1, Verbinding volgens de algemene fomule 1, met het kenmerk, dat E1 een groep CHO, CORg, COgRg, COHR^g, CSKR^R10 of SOgHR^R^ voor stelt, waarin R^ een alkyl-, cycloalkyl-, aryl- of aralkylgroep voor stelt, R^ een waterstofatoom of een alkylgroep, en R^q een 5 waterstofatocm of een alkyl-, cycloalkyl-, aryl- of aralkylgroep voorstelt; Rg, R^, R^, Rg en R^ die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatocm. of een alkylgroep met 1-3 koolstofatcmen voorstellen; R^ een waterstofatocm of een alkyl-, cycloalkyl-, alkenyl- of een aralkylgroep voorstelt; of R^ en R^ tezamen een aralkyl-10 ideengroep vormen of R^ en R^ tezamen met het stikstofatocrn waaraan zij zijn gebonden een verzadigde monocyclische 5- tot /met 7-ring vormen; n 0 of 1 is; en Alk een alkyleenketen met 2 :Öf 3 koolstof atcmen voorstelt die ongesubstitueerd of gesubstitueerd met niet meer dan twee alkylgroepen met 1-3 koolstof atcmen kan zijn; . 15 onder voorwaarde dat wanneer n nul is en (i) R^ en R^ beide alkylgroepen voorstellen, R^ niet de groep CHO of CORg voorstelt; en (ii) R1 niet de groep SOgïïHg voorstelt; alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten, solvaten en biovoorlopers daarvan.

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Alk een niet gesubstitueerde alkyleenketen met 2 koolstofatcmen voorstelt.

3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R^ en R^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatocm of een methyl- of ethylgroep voorstellen en Rg en R^ elk een waterstof-25 atocm voorstellen. k. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R^ een waterstofatocm voorstelt.

5. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Rg een waterstofatocm of een methylgroep voorstelt.

6. Verbinding volgens conclusie 1, met de algemene fomule ta, met het kenmerk, dat R^a een groep CHO, COÏÏHg, C0Rga c°2R8a voor” stelt, waarin Rga een alkylgroep met 1 -k koolstof atcmen of een tri-fluormethylgroep voorstelt; Rga een waterstofatoom of een methylgroep voorstelt; n nul of 1 is; en R^a en R^, die gelijk of verschillend 35.,kunnen zijn, elk een waterstofatocm of een methyl- of ethylgroep voor- 8103764 -5¾. -· τ' stellen onder voorwaarde dat het totale aantal koolstofatanen in R^& en tezamen niet groter is dan twee» en dat wanneer R^a een groep CHO of een groep CORga voorstelt, waarin n nul is, een waterstofatoom, voorstelt, alsmede fysiologisch, aanvaardbare zouten, 5 solvaten en hiovoorlopers daarvan.

7. Verbinding volgens conclusie 1, met de algemene formule 1b» met het kenmerk, dat R^ een groep CHO, CONHg af COgRg^ voor stelt, waarin Rg^ een methyl-, ethyl- of isobutylgroep is; R^ een waterstofatoom of een methylgroep voorstelt; en R^ en R^, die-gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom, of een methyl-, 10 ethylgroep voorstellen onder voorwaarde, dat het totale aantal koolstofataaen in R^ en R^ tezamen niet groter is dan twee en dat» wanneer R^ de groep CHO is, R^ een waterstofatoom voorstelt, alsmede fysiologisch·-aanvaardbare zouten, solvaten. en biovoorlopers daarvan.

8. Verbinding volgens conclusie 1, met de algemene formule 1c, met het kenmerk, dat R^c een groep CHO of een groep C0Rgc voorstelt, waarin Rgc een alkylgroep met 1-3 koolstof atomen is; een waterstofatoom of een methylgroep voorstelt; en R^c en R^c, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom of een methyl- 20 of ethylgroep voorstellen, onder voorvaar de dat het totale aantal koolstof atomen in R^c en R^c tezamen niet groter is dan 2, alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten, solvaten en biovoorlopers daarvan.

9. Ethyl[3-( 2-aminoëthyl)-1 H-indol-5-yl] -carbamaat, 2-methyl-propyl [3- (2-aminoëthyl) -1 H-indol-5-yl] carbamaat en ïï- [ [3- (2-amino- 25 ethyl)-1H-indol-5-yl]methyl]aceetsmide en de fysiologisch aanvaardbare zouten, solvaten en biovoorlopers daarvan.

10. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het fysiologisch aanvaardbare zout een hydrochloride, hydrobrcmide, sulfaat, fumaraat of maleaat is.

11. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat dit ten minste een verbinding volgens de algemene foimule 1, zoals gedefinieerd in conclusie 1, of een fysiologisch aanvaardbaar zout, solvaat of biovoorloper daarvan, tezamen met een of meer fysiologisch aanvaardbare dragers of verdunningsmiddelen bevat.

12. Werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens de algemene fomule 1, zoals gedefinieerd in conclusie 1, of een fysiologisch 8103764 %. % -55- ï * aanvaardbaar zout, solvaat of biovoorloper daarvan, met bet kenmerk, dat (A) een verbinding volgens de algemene formule 2, waarin R^, R^» R^» R^s Rg, R^, n en Alk elk de betekenissen volgens de algemene formule 1 hebben, of een beschermd derivaat daarvan, in reactie wordt ge- 5 bracht met een geschikte reactieccmponent die dient cm de groep R1 te introduceren; of (B) een verbinding volgens de algemene formule 3,. waarin Q de groep HR^.of een beschermd derivaat daarvan, of een af split share groep is, en R^, R^, R^, R^, R^, Rg, R^, Alk· en n.de betekenissen TO van de algemene formule 1 hebben, wordt gecycliseerd; of (c) een verbinding volgens de algemene formule 6, waarin R^, Rg, R^, Rg, R^, Alk en n de betekenissen volgens de algemene formule 1 hebben en Y een gemakkelijk vervangbare groep is» Ï5 of een beschermd derivaat daarvan, in reactie wordt gebracht met een verbinding volgens de formule R^R^liH,. waarin R^ en R^ de betekenissen •eigens de algemene formule 1 hebben; of (D) een verbinding volgens de algemene formule 7s waarin W een groep is, die kan worden gereduceerd tot de vereiste AlkKR^R^-groep 20 of een beschermd derivaat daarvan, en R^, Rg, R^, R^, R^» Rg, R^, . Alk en n de betekenissen volgens de algemene formule 1 hebben, of een zout of een beschermd derivaat daarvan, wordt gereduceerd en zonodig en/of gewenst, de aldus verkregen verbinding wordt onderworpen aan een of meer verdere reacties waarbij 25 (F) (i) de verkregen verbinding volgens algemene formule 1 of een zout of beschermd derivaat daarvan, in een andere verbinding volgens algemene formule 1 wordt omgezet; en/of (ii) een eventueel beschermende groep of beschermende groepen wordt of worden verwijderd; en/of 30 (iii) een verbinding volgens de algemene formule 1 of een zout daarvan, ine5jrsiologisch aanvaardbaar zout» solvaat of biovoor-loper daarvan wordt cmgezet.

13. Werkwijze volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat volgens reactie (A) 35 (i) de verbinding met de algemene formule 2 in aanwezigheid van een koppelingsmiddel bij een temperatuur van -5 tot +30°C in reactie wordt gebracht met een zuur met de formule OH, 8103764 -56- waarin de betekenissen volgens de algemene formule 1 heeft, of cm een verbinding volgens de algemene formule 1 te bereiden, waarin -CEO voorstelt, onder terugloop met mierezuur in reactie wordt gebracht; of 5 (ii) de verbinding volgens de algemene formule 2 bij een temperatuur O · · van -70 tot +150 C m reactie wordt gebracht met een acylenngs-middel overeenkomende met een zuur met de formule R^OH, waarin R^ de betekenissen van de algemene formule 1 heeft, (iii) cm een verbinding volgens de algemene formule 1 te bereiden, 10 waarin R^ de groep -COUR^R^ of -CSUR^R^ voorstelt, de verbinding volgens de algemene formule 2 met fosgeen of thiofosgeen en een geschikt amine met de formule R^R^RH, waarin R^ en R^q de betekenissen volgens de algemene formule 1 hebben, of een zout daarvan, in reactie wordt gebracht. 15 1½. Werkwijze volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat volgens de cycliseringsreactie (B) een verbinding volgens de algemene formule .k, waarin R^, R^, R^, Βγ en n de betekenissen volgens de algemene formule 1 hebben,, of een zout daarvan, in reactie wordt gebracht met een verbinding volgens formule 5s 20 RgCOCHgAlkQ (5) waarin Rg en Alk de betekenissen volgens de algemene formule 1 hebben, en Q. de betekenissen van conclusie 12 heeft, of een zout of een 25 beschermd derivaat daarvan.

15. Werkwijze volgens conclusie 12 of 1U, met het kenmerk, dat de cycliseringsreactie (B) wordt uitgevoerd bij een temperatuur van 20-200°C en waarbij, wanneer Q de groep HR^R^ of een beschermd derivaat daarvan is, de reactie wordt uitgevoerd in een waterig 30 reactiemedium bij aanwezigheid van een zure katalysator en wanneer Q een afsplitsbare groep is, de reactie wordt uitgevoerd in een waterig organisch oplosmiddel in afwezigheid van een mineraal zuur.

16. Werkwijze volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat in de reactie (C), Y een halogeenatocm of een groep OR voorstelt, 35 waarin OR een acylcxygroep of een sulfonaatgroep is, en de reactie (C) wordt uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel bij een temperatuur van -10 tot +150°C. 8103764 *.-*· - - -57-

17. Werkwijze volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat volgens de reactie (D) (i) een verbinding volgens formule 7» waarin W de groep CHR^gCN, CHR11CHR12N02, CH=CR1gïïOg of CHR112=N0H is, door kata- 5 lytische reductie met waterstof wordt gereduceerd; of (ii) een verbinding volgens formule 7» waarin W de groep CER^CN is, in aanwezigheid van een amine met formule HNR^R^ onder toepassing van waterstof in aanwezigheid van een katalysator wordt gereduceerd; of 10 (iii) een verbinding volgens formule 7» waarin W de groep COCHR^Z is, onder verhitting onder toepassing van een alkaliboor-hydride in een oplosmiddel wordt gereduceerd; of (iv) een verbinding volgens formule 7, waarin W de groep AlkH^ of CH(OH)CHR.JgïïR^R^ is, onder toepassing van waterstof in 15 aanwezigheid van een. katalysator wordt gereduceerd; waarbij R^ en. R^2, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatocm of een alkylgroep met 1-3 koolstofatcmen voorstellen, Z een azidogroep oi> de groep UR^R^, of een beschermd derivaat daarvan voorstelt en R^, R^ en Alk de betekenissen volgens 20 de algemene formule 1 hebben.

18. Werkwijze volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat volgens de reactie (E) (i) een verbinding volgens de algemene formule 1, -waarin R^ en/of R^ anders dan waterstof is, wordt bereid door -reductieve alkylering van de overeenkomstige verbinding volgens de 25 algemene formule 1, waarin R^ en/of R<- waterstof voorstellen onder toepassing van een geschikt aldehyde of keton en een geschikt redueeer-middel.

19. Verbinding volgens de algemene formule 1 -zoals gedefinieerd in conclusie 1 of een fysiologisch aanvaardbaar zout, solvaat of 30 biovoorloper daarvan voor toepassing voor de behandeling van migraine. 8103764 JL R1R2N (CHR3 >£ AlkHR4R5 i 1l *7 RUR2aNtCH2>n^^x ^ CH2CH2NR4aR5a JL ~TjO RlbR2bN'^iii^__<'CB2CH2,,R4bR5b -'Xpr H R. R- NCH, lc £ - ~\ /\ ~ ^gH2CH2HR4eH5c uur R2MH(CHP3)K^^ ^AlkMR4R5 H w R-

7 X RlR2N(CHR3>-iiY^fl i. LI ^NR7N=CRgCH2AlkQ R1R2N(CHR3) S^NR ?NH2 5 R^COCH-AlkQ i. R1R2N (CHR3) ^AlkY M-jAE6 _7_ 87 r1R2N(CHR3>5y^- I ^6 R7 Glaxo Group Limited 8103764