NL8103769A

NL8103769A - Heterocyclische verbindingen, werkwijze ter bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten.

Info

Publication number: NL8103769A
Application number: NL8103769A
Authority: NL
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1980-08-12
Filing date: 1981-08-11
Publication date: 1982-03-01
Also published as: ZA815540B; DK157920B; AU548467B2; ES8402268A1; FR2488607B1; ES520783A0; FR2488607A1; DE3131728C2; ES520785A0; IE811830L; SE454880B; ES504693A0; CA1169428A; BE889929A; ES8500903A1; IT1171449B; DK357081A; ES8500902A1; IE51491B1; US4650810A

Description

* * ' * ή VO 222k

Heterocyclische verbindingen, werkwijze ter bereiding daarvan alsmede farmaceut is die preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten.

De uitvinding beeft betrekking op heterocyclische verbindingen, op werkwijzen ter bereiding daarvan, op farmaceutische preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten, en op de medische toepassing daarvan.

5 De uitvinding heeft betrekking op een indool met de algeme ne formule 1 van het formuleblad, waarin R1, R^, R^, Rg en Rj, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom of een alkylgroep voorstellen;

Rg een waterstofatoom, een alkyl-, aryl-, aralkyl-, cycloalkyl- of 10 alkenylgroep voorstelt; of R^ en Rg tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, een verzadigde monocyclische 5- t/m 7-ring vormen die naar keuze een verdere heterofunctie kan bevatten; R^ een waterstofatoom of een alkyl- of alkenylgroep voorstelt; of R^ en R^ tezamen een aralkylideengroep vormen; 15 Alk een alkyleenketen die 2 of 3 koolstof at omen bevat, voorstelt, die al of niet gesubstitueerd kan zijn met ten hoogste 2 alkyl-groepen met 1-3 koolstofatomen; en X een zuurstof- of zwavelatoom voorstelt, alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten, s.olvaten (b.v. hydraten) 20 en biovoorlopers daarvan.

De verbindingen volgens de uitvinding omvatten alle optische isomeren daarvan en hun racemische mengsels.

In de algemene formule 1 kunnen de alkylgroepen recht of vertakt zijn, waarbij ze bij voorkeur 1-6 koolstof at omen bevat-25 ten. De cyclcalkylgroepen bevatten bij voorkeur 5-7 koolstofato- men. De arylgroepen zelf of de aryleenheid van de ar alkylgroepen zijn bij voorkeur fenylgroepen die naar keuze gesubstitueerd kunnen zijn met een of meer substituenten gekozen uit alkyl-, hydroxy- en 3103769 £' '9 .

-2-.

alkoxygroepen, b.v. methoxy, en halogeenatomen b.v. fluor of chloor. De alkyleenheid van de aralkylgroep bevat bij voorkeur 1 - U koolstof at omen. De alkenylgroepen bevatten bij voorkeur 3-6 koolstof-atomen. De verdere heterofunetie van de verzadigde monocyclische 5 5- tot 7-ring kan b .v. een zuurstofatoom of de groep HR^ zijn (waar in Rg een waterstofatoom of een lagere alkylgroep is).

Geschikte fysiologisch aanvaardbare zouten vaide indolen met de algemene formule 1 omvatten zuuradditiezouten gevormd met organische of anorganische zuren b.v. hydrochloriden, hydrobromiden, 10 sulfaten, fumaraten, en maleaten. Ook andere zouten kunnen ge schikt zijn voor de bereiding van verbindingen volgens formule 1, b.v. creatininesulfaatadducten.

De uitdrukking "biovoor lopers" als hierin toegepast, betekent verbindingen met een structuur die verschilt van die van de 15 formule 1 maar die bij toediening aan een dier of mens in het li chaam wordt omgezet in een verbinding met formule 1.

De verbindingen van de uitvinding bootsen methysergide na bij contractie van een geïsoleerde vena saphenastrook van de hond (E.Apperley et al., Br. J. Pharmacol., 1980, 68, 215 - 22U) waar-20 bij zij, evenals methysergide, weinig effect hebben op de bloed druk van de DOCA hypertensieve rat. Het is bekend dat methysergide geschikt is ter behandeling van migraine en een selectieve toename in de carotide vasculaire weerstand in een verdoofde hond teweegbrengt; er is gesuggereerd (P.R.Saxena, Eur. J. Pharmacol. 197^s 25 21» 99 - 105) dat dit de basis van de effectieve werking daarvan is. Deze verbindingen die zijn onderzocht vertonen een soortgelijk effect bij verdoofde honden en de verbindingen volgens de uitvinding zijn aldus potentieel geschikt voor de behandeling van migraine .

30 Aldus voorziet de uitvinding in een farmaceutisch preparaat dat in de geneeskunde kan worden toegepast welk tenminste eln verbinding met de algemene formule 1, en fysiologisch aanvaardbaar zout, solvaat (b.v. hydraat) of biovoor loper daarvan, omvat en dat zodanig is samengesteld dat het volgens elke geschikte route kan 35 worden toegediend. Dergelijke preparaten kunnen op gebruikelijke 8103769 * -t - 3 - •wijze worden samengesteld onder toepassing van een of meer farmaceutisch aanvaardbare dragers of excipiêntia.

Aldus kunnen verbindingen volgens de uitvinding worden samengesteld voor orale, bucale, parenterale of rectale toediening 5 of in een vorm die geschikt is voor toediening door inhalatie of insuf flatie.

Voor orale toediening kunnen de farmaceutische preparaten de vorm aannemen van b.v. tabletten of capsules die op gebruikelijke wijze zijn bereid met farmaceutisch aanvaardbare excipiêntia, 10 zoals bindmiddelen (b.v. voorgegelatineerd maïszetmeel, polyvinyl- pyrrolidon of hydroxypropylmethylcellulose); vulstoffen (b.v. lactose, microkristallijne cellulose of calciumfosfaat); glijmiddelen (b.v. magnesiumstearaat, talk of silica); desintegratiemiddelen (b.v. aardappelzetmeel of natriumzetmeelglycolaat); of bevochti-15 gingsmiddelen (b.v. natriumlaurylsulfaat). De tabletten kunnen op welbekende wijze worden bekleed. Vloeibare preparaten voor orale toediening kunnen de vorm aannemen van b.v. oplossingen, siropen of suspensies, of zij kunnen als droog produkt worden aangeboden dat met water of een andere geschikte drager voor het gebruik kan 20 worden opgelost. Dergelijke vloeibare preparaten kunnen volgens gebruikelijke methoden worden bereid met farmaceutisch aanvaardbare toevoegsels zoals suspensiemiddelen (b.v. sorbitolsiroop, methyl-cellulose of gehydrogeneerde eetbare vetten); emulgeermiddelen (b.v. lecithine of acaciagom); niet-waterige dragers (b.v. amandel-25 olie, olieachtige esters of ethylalcohol); en conserveermiddelen (b .v. methyl- of propyl-p-hydroxybenzoaten of sorbinezuur).

Voor toediening via de mond kan het preparaat de vorm aannemen van tabletten of ouwels die op gebruikelijke wijze zijn samengesteld.

30 De verbindingen van de uitvinding kunnen worden samengesteld voor parenterale toediening door injectie, met inbegrip van het gebruik van gebruikelijke katheteriseringsteehnieken of infusie. Preparaten voor injectiedceleinden worden aangeboden in eenheidsdose-ringen, b.v. in ampulles of in houders met een veelvoud van dose-35 ringen, met een toegevoegd conserveermiddel. De preparaten kunnen 8103769 ï τ - k - vormen aannemen als suspensies, oplossingen of emulsies in olieachtige of waterige dragers en zij kunnen toevoegsels bevatten zoals suspensiemiddelen, stabiliseermiddelen en/of dispersiemiddelen. Naar keuze kan de actieve component in poedervorm aanwezig zijn 5 en in een geschikte drager, b.v. steriel pyrogeenvrij water, voor het gebruik worden samengesteld tot een vloeistof.

De verbindingen van de uitvinding kunnen worden samengesteld tot-rectale preparaten zoals zetpillen of retentie-enema's, b.v. die gebruikelijke zetpilbases bevatten zoals cacaoboter of an-10 dere glyceriden.

Voor toediening door inhalatie worden de verbindingen volgens de uitvinding geschikt afgeleverd in de vorm van een aerosol-spray uit drukverpakkingen of vernevelaars, onder toepassing van een geschikt stuwmiddel, b.v. dichloordifluormethaan, trichloor-15 fluormethaan, di chloort et r afluoret haan, kooldioxyde en andere ge schikte gassen. Bij gebruik van drukaerosol kan de eenheidsdose-ring worden vast gesteld door een klep te voorzien die een afgepaste hoeveelheid afgeeft. Capsules of patronen van b.v. gelatine, ten gebruike in een inhalatiemiddel of insufflator, kunnen worden 20 samengesteld die éen poedermengsel van een verbinding van de uit vinding bevatten met een geschikte poederbasis zoals lactose of zetmeel.

Een voorgestelde dosis van de verbindingen van de uitvinding voor orale, parenterale of bucale toediening, aan mensen voor 25 de behandeling van migraine, is 0,1 - 100 mg actieve component per eenheidsdosis, welke b.v. 1- tot U-maal per dag kan worden toegediend.

Aerosols amenstellingen worden bij voorkeur zodanig gerangschikt dat elke afgemeten dosis of 'Volk” van de aerosol 20 -30 1000 yg van de verbinding van de uitvinding bevat. De totale dage lijkse dosis met een aerosol .zal binnen het gebied van 100 yg - 10 mg liggen. De toediening kan verschillende malen per dag plaatsvinden, b.v. 2-, 3-» of 8-maal, met b.v. 1, 2 of 3 doses per keer. De totale dagelijkse dosis en de afgepaste dosis die door 35 de capsules en patronen in een inhalator of insufflator worden af- 8103769 φ -* - 5 - geleverd, kunnen het dubbele zijn van die van de aerosolsamenstel-ling.

Een voorkeurs groep ran verbindingen voorgestel! door de algemene formule 1 is die, waarin een waterstofatoom voorstelt en 5 Rg een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstof at omen, b.v. methyl. Een andere voorkeurs groep van verbindingen is die waarin R^ een waterstofatoom voorsteld.

Een verdere voorkeursgroep van verbindingen is die waarin in de algemene formule 1 Alk een niet gesubstitueerde alkyleengroep 10 · is met 2 koolstof at omen. Een nog verdere voorkeursgroep van verbin dingen is die waarin R^ en R^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom of een methyl- of ethylgroep voorstellen, en R^ en R^ elk een waterstofatoom voorstellen. Het heeft de voorkeur dat het totale aantal koolstofatomen in R^ en R^ tezamen 15 niet groter is dan 2. Verbindingen volgens de algemene formule 1, waarin X een zuurstofatoom voorstelt, hebben tevens voorkeur. Een voorkeursgroep van verbindingen van de uitvinding wordt voorgesteld door de algemene formule 1a, waarin R„ een waterstofatoom ia of een alkylgroep met 1 - k koolstofatomen, b.v. methyl, ethyl of 20 isopropyl voorstelt; en R^a en R_&, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom of een methyl- of ethylgroep voorstellen, zodanig dat het totale aantal koolstofatomen in R^a en R_a tezamen niet groter is dan 2, of R^a en R^a vormen tezamen een benzylideengroep, alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten, 25 solvaten (b.v. hydraten) en biovoorlopers daarvan. Een bijzondere voorkeursgroep van verbindingen volgens de uitvinding omvatten 3-(2-aminomethyl)-lH-indool-5-aeeetamide en 3-(2-aminoëthyl)-H-me-thyl-lH-indool-5-aceetamide alsmede de fysiologisch aanvaardbare zouten, solvaten (b.v. hydraten) of biovoor lopers daarvan·.

30 Volgens een ander aspect van de uitvinding kunnen verbindin gen met formule 1 alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten, solvaten (b.v. hydraten) of biovoorlopers daarvan, worden bereid volgens de hierna aangegeven algemene methoden. In de nu volgende werkwijzen worden R., R^, R^j R^s R^, Rg, Ηγ, X en Alk gedefini-35 eerd als voor de algemene formule 1, tenzij anders aangegeven.

8103769 t 1 - 6 - /

Volgens een algemene werkwijze (A) kan een verbinding met de algemene formule 1, waarin X een zuurstofatoom is, worden bereid door een amine met de formule R^RgNH te condenseren met een zuur met de algemene formule 2 van het formuleblad, of'een acyle-5 ringsmiddel dat daarmee overeenkomt, of een zout (b.v. een orga nisch of anorganisch zuuradditiezout, zoals het hydrochloride, hy-drobromide, sulfaat of maleaatzout, of creatininesulfaatadduct) of een beschermd derivaat daarvan.

De reactie waarbij de condensatie van het amine HKR^R^’met 10 het zuur met de algemene formule 2 is betrokken, wordt gewenst uit gevoerd in aanwezigheid van een koppelingsmiddel, zoals carbonyl-diïmidazool of N.N’-dicyclohexylcarbodiimide. De condensatiereac-tie kan worden uitgevoerd in een geschikt reactiemedium zoals een halogeenalkaan (b.v. dichloormethaan), een nitrile (b.v. acetoni-15 trile) of een amide (b.v. R.R-dimethylformamide), geschikt bij een Λ temperatuur van -5 tot +30°G.. De reactie kan tevens worden uitgevoerd in afwezigheid van een koppelingsmiddel in een geschikt reactiemedium, zoals een koolwaterstof (b.v. tolueen of xyleen), geschikt bij een temperatuur van 50 - 120°C.

20 Acyleringsmiddelen die overeenkomen met het zuur met de al gemene formule 2, die aldus kunnen worden toegepast in de bereiding van de verbinding van formule 1, omvatten zuurhalogeniden, bv. zuur chloriden.. Dergelijke acyleringsmiddelen kunnen worden bereid door reactie van een zuur met de algemene formule 2, of een 25 zout of beschermd derivaat daarvan, met een halogeneringsmiddel, t zoals fosforpentachloride, thionylchloride of oxalylchloride. Andere geschikte acyleringsmiddelen die bij de bereiding van de verbinding van de formule 1 kunnen worden toegepast omvatten alkylesters zoals de methylester, geactiveerde esters (b.v. de 2-(l-methylpyri-30 dinyl)-ester) en gemengde anhydriden (b.v. gevormd met een halogeen- formiaat, zoals een lagere alkylhalogeenformiaat). De condensatie-reactie waarbij het acyleringsmiddel is betrokken kan worden uitgevoerd in een geschikt reactiemedium dat waterig of niet waterig kan zijn, en geschikt een temperatuur heeft van -70 tot +150°C. Al-35 dus kan de reactie waarbij een zuurhalogenide, een anhydride of ge- 8103769 - 7 -

Jr S

activeerde ester wordt uitgevoerd tot stand worden getracht in een geschikt reactiemedium zoals een amide (h.v. 3J.N-dimethylformamide), een ether (h.v. tetrahydrofuran)» een nitrile (h.v. acetonitrile), een halogeenalkaan (h.v. dichloormethaan) of mengsels daarvan, 5 naar keuze in aanwezigheid van een hase zoals pyridine of een ter tiair amine en hij voorkeur hij een temperatuur van -5 tot +25°C.

De condensatiereactie onder toepassing van een alkylester kan worden uitgevoerd in een geschikt reactiemedium zoals een alcohol (h.v. methanol), een amide (h.v. dimethylformamide)» een ether (h.v. te-10 trahydrofuran) of mengsels daarvan, en geschikt hij een teaqperatuur van 0 - 100°C. In sommige gevallen kan het amine HNR^Rj. zelf als reaetieoplosmiddel fungeren.

Wanneer het gewenst is een verbinding volgens formule 1 te bereiden waarin en Rg heide waterstofatomen zijn, kan ammoniak 15 worden toegepast in de vorm van waterige ammoniak of in een oplos middel zoals methanol.

Volgens een andere algemene werkwijze (B) ter bereiding van een verbinding volgens de formule 1, waarin R^ en Rg heide waterstofatomen zijn, kan de groep -CXNHg worden ingevoerd door een ni-20 trile met de algemene formule 3 van het formuleblad, of een zout of beschermd derivaat daarvan, met een geschikte zuurstof- of zwavel bevattende verbinding.

Teneinde een verbinding met de algemene formule 1 te bereiden waarin X zuurstof is, kan h.v. een nitrile met de algemene for-25 mule 3 worden gehydrolyseerd met een zuur of een base onder beheer ste omstandigheden. Aldus kan h.v. het nitrile van formule 3 worden verhit met geconcentreerd zwavelzuur; geconcentreerd zoutzuur; een mengsel van geconcentreerd zwavelzuur, azijnzuur en water (1:1:1); poly; fosforzuur; natrium-tert-butoxyde in teruglopen-30 de tert-butanol; natriumhydroxyde in waterige ethanol in aanwezig heid van waterstofperczyde; een base in de vorm van een hars of boortrifluoride in azijnzuur.

Volgens een ander voorbeeld wordt ter bereiding van een verbinding met de algemene formule 1, waarin X zwavel is, een nitrile 35 met de algemene formule 3 verhit tot de temperatuur van 20 - 115°C

8103769 ί -i - 8 - met fosforpentasulfide in een oplosmiddel, zoals pyridine, of behandeld met waterstofsulfide! .in dimethylf ormami de in aanwezigheid van triêthylamine, geschikt bij een temperatuur van 20 - 1Q0°C.

Volgens een andere algemene werkwijze (C) kunnen verbindin-5 gen volgens formule 1 worden bereid door cyclisering van een ver binding volgens de algemene formule k, waarin Q de groep HR^R^ is (of een beschermd derivaat daarvan) of een af splitsbare groep zoals halogeen (b.v. chloor), acetaat, tosylaat of mesylaat.

Geschikte cycliseringsmethoden worden vermeld in "A Chemistry 10 of Heterocyclic Compounds - Indoles Part I*', hoofdstuk II, uitge geven door W.J.Houlihaa (1972), Wiley Interscience, Hew York. Bijzonder geschikte uitvoeringsvormen van de werkwijze worden hierna beschreven.

Wanneer Q de groep HRjR^ (of een beschermd derivaat daar-15 van) is, wordt de werkwijze gewenst uitgevoerd in een waterig re act iemediurn zoals een waterige alcohol (b.v. methanol) in aanwezigheid van een zure katalysator. (In sommige gevallen kan de zure katalysator tevens als het reactieoplosmiddel fungeren.) Geschikte zure katalysatoren omvatten anorganische zuren zoals zwavelzuur of 20 zoutzuur, of organische earbonzuren zoals azijnzuur. Haar keuze kan de cyclisering worden uitgevoerd in aanwezigheid van een lewis-zuur, zoals zinkchloride in ethanol of boriumtrifluoride in azijnzuur. De reactie kan geschikt worden uitgevoerd bij temperaturen van 20 - 200, bij voorkeur van 150 - 125°C.

25 Wanneer Q een af splitsbare groep is, zoals chloor of tosy laat, kan de reactie worden uitgevoerd in een waterig organisch oplosmiddel, zoals een waterige alcohol (b.v, methanol, ethanol of isopropanol), in afwezigheid van een mineraal zuur, geschikt bij een temperatuur van 20 - 200, bij voorkeur 50 - 125°C. Deze werk-30 wijze leidt tot de vorming van een verbinding met de formule 1, waarin R^ en R^ beide waterstofatomen zijn. Volgens een bepaalde uitvoeringsvorm van de werkwijze kunnen verbindingen met de algemene formule 1 rechtstreeks worden bereid door de reactie van een verbinding met de algemene formule 5 van het formuleblad, of een 35 zout daarvan, met een verbinding van de formule 6 van het formule- 8103769 * * - 9 - blad, waarin Q de genoemde betekenis heeft, of een zout of beschermd derivaat daarvan (zoals een acetaal of ketaal b.v. gevormd met een geschikt alkylorthoformiaat), onder toepassing van de als eerder beschreven geschikte omstandigheden.

5 Verbindingen volgens formule It kunnen worden geïsoleerd als tussenprodukten gedurende de werkwijze ter bereiding van verbindingen met de algemene formule 1, waarbij een verbinding volgens formule 53 of een zout of een beschermd derivaat daarvan, in reactie wordt gebracht met een verbinding volgens formule 6 of een zout of 10 beschermd derivaat daarvan, in een geschikt oplosmiddel zoals een waterige alcohol (b.v. methanol). Indien een acetaal of ketaal van een verbinding volgens formule 6 wordt toegepast, kan het noodzake-^ lijk zijn de reactie uit te voeren in aanwezigheid van een zuur (b.v. azijnzuur of zoutzuur).

15 Zoals geïllustreerd in de volgende algemene werkwijzen (D) en (E) kan de aminoalkylsubstituent -AlkNR^R^ qp de 3-plaats worden ingevoerd volgens een reeks gebruikelijke technieken die b.v. modificatie van een substituent op de 3-plaats of een directe invoering van de aminoalkylsubstituent op de 3-plaats kunnen omvatten.

20 Aldus betreft een verdere algemene werkwijze (D) ter berei ding van verbindingen met de algemene formule 1, het in reactie brengen van een verbinding met de formule 7 van het formuleblad, waarin Y een gemakkelijk vervangbare groep is, of een beschermd derivaat daarvan, met een amine met de formule R^R^M.

25 De vervangingsreactie kan geschikt worden uitgevoerd met die verbindingen met de algemene formule 7> waarin de substituent groep Y een halogeenatoom (b.v. chloor, broom of jodium) of een groep OR is, waarin OR b.v. een acyloxygroep, zoals acetoxy, chlooracetoxy, dichlooracetoxy, trifluoracet oxy of p-nitrobenzoyloxy of een sulfo-30 naatgroep (b.v. p-tolueensulfonaat) is.

De vervangingsreactie wordt geschikt uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel (naar keuze in aanwezigheid van water), waar van voorbeelden alcoholen, b.v. ethanol; ethers b.v. tetrahydrofu-ran; esters, b.v. ethylacetaat; amiden, b.v. ÏT.U-dimethylformamide; 35 en ketonen, b.v. aceton, omvatten bij een temperatuur van -10 tot 8103769 i- t - 10 - +150°C, "bij voorkeur 20 - 50°C.

De verbindingen volgens formule 7S waarin I een halogeen-atoom is, kunnen worden bereid door een hydrazine met de algemene formule 5.in reactie te brengen met een aldehyde of keton (of be-5 schermd derivaat daarvan), met de algemene formule 6, waarin Q

een halogeenatoom is, in een waterige alkanol (b.v. methanol), die een zuur bevat (b.v. azijnzuur of zoutzuur). Verbindingen met de algemene formule 7, waarin Y de groep OR is, kunnen worden bereid uit de overeenkomstige verbinding, waarin Y een hydroxylgroep is, 10' door acylering of sulfonylering met het geschikte geactiveerde type verbinding (b.v. een anhydride of sulfonylchloride) onder toepassing van gebruikelijke technieken. De tussenalcohol kan worden bereid door cyclisering van een verbinding met formule k3 waarin Q een hydroxylgroep is (of een beschermd derivaat daarvan) onder 15 toepassing van standaardomstandigheden.

Verbindingen met de algemene formule 1 kunnen tevens worden bereid volgens een. andere algemene werkwijze (E) die het reduceren, van een verbinding met de algemene formule 8 omvat, waarin W een groep is die kan worden gereduceerd tot de vereiste AlkUR^R^-groep 20 of een beschermd derivaat daarvan, of een zout of een beschermd derivaat daarvan.

De vereiste Alk en NRjR^groepen kunnen door reductietrappen worden gevormd die gescheiden of gezamenlijk op elke geschikte wijze kunnen plaatsvinden.

25 Groepen die tot de Alk-groep kunnen worden gereduceerd om vatten overeenkomstige onverzadigde groepen en overeenkomstige groepen die hetzij een hydroxylgroep of een carbonylfunctie omvatten.

Groepen die gereduceerd kunnen worden tot groepen HR^R ? 30 waarin R^ en R^ beide waterstof zijn, omvatten nitro-, azido-, hy- droxyimino- en nitrilegroepen. Reductie van een nitrilegroep geeft de groep CHgïTHg en levert aldus een methyleengroep van de groep Alk.

De vereiste NR^R^-groep waarin R^ en/of R^ verschillend zijn van waterstof, kan worden bereid door reductie van een nitrile 35 (CHR_) CHR-.CN Of een aldehyde (CHRn) CHR nCH0 (waarin R en R n, ' 9 n -Lu y n .Lu y .lu 8103769 » % - 11 - die gelijk of -verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstof at omen voorstellen, en n 0 of 1 is) in aanwezigheid van een amine, Raar keuze kan de

RjjRt-HH-groep worden bereid door reactie van de overeenkomstige ver-5 binding waarin R^ en/of R,. waterstof voorstellen met een geschikt aldehyde of keton in aanwezigheid van een geschikt reductiemiddel.

In sommige gevallen (b.v. voor de'invoering van de groep R^, waarin R^ benzyl is) kan het aldehyde (b.v. benzaldehyde) worden gecondenseerd met het amine en kan het aldus gevormde tussenprodukt aanslui-10 * tend worden gereduceerd met een geschikt reductiemiddel.

Voorbeelden van groepen die voorgesteld worden door de sub-stituentgroep W omvatten de volgende: TROg (waarin T Alk of een alkenylgroep die overeenkomt met de 15 groep Alk voorstelt); AlkR^j (CHR^^CHR^qCH; (CER^^COCHR^qZ; (CHRp)nCR10=R0H; of CH( OH) CHR-^HR^R^ (waarin R^, R^Q en n de voornoemde betekenissen hebben, en Z een azidogroep R^ of de groep HR|R^ of een beschermd derivaat daarvan, is).

20 Het is duidelijk dat de keuze van het reductiemiddel en de reactieomstandigheden zullen afhangen van de aard van de groep ¥ en de andere groepen die reeds in het molecule aanwezig zijn.

Geschikte reductiemiddelen die in de genoemde werkwijze kunnen worden toegepast omvatten waterstof in aanwezigheid van een me-25 taalkatalysator (met uitzondering wanneer X de groep S is), een alkaliboorhydride of cyanoboorhydride, b.v. natriumboorhydride of cyanoboorhydride (met uitzondering wanneer W een nitrile- of hy-drozyiminogroep bevat).

De metaalkatalysator kan b.v. raneynikkel of een edele me-30 taalkatalysator zijn, zoals platina, platinaoxyde, palladium of rhodium, die kunnen worden gesteund b.v. op houtskool of kiezel-goer. In het geval van raneynikkel kan tevens hydrazine worden toe-" gepast als bron van waterstof.

Reductie in aanwezigheid van waterstof en een metaalkatalysa-35 tor kan geschikt worden uitgevoerd in een oplosmiddel zoals een al cohol, b.v. ethanol, een ether, b.v. dioxan, of tetrahydrofuran, of een ester, b.v. ethylacetaat, bij een temperatuur van -10 tot 8103769 - 12 - 50°C, bij voorkeur -5 tot +30°C. De alkalimetaalboorhydride- of cyanoboorhydridereductie kan geschikt worden uitgevoerd in een alcohol* zoals propanol of ethanol, bij temperaturen van 0 - 100°C.

Ih sommige gevallen kan de boorhydridereductie worden uitgevoerd 5 in aanwezigheid van kobaltochloride.

Een bijzondere uitvoeringsvorm van de werkwijze omvat de reductie van een verbinding met formule 8, waarin W de groep CHiy®, CHR^CHR^HOg, CH=CR10ÏÏ02 of CHR9CR10=HOH is, b.v. door katalytische reductie met waterstof, b.v. waterstof in aanwezigheid IQ van een katalysator zoals raneynikkel of palladium.

Volgens een tweede uitvoeringvorm wordt de verbinding volgens formule 8 waarin W de groep COCHR^qZ is, bij voorkeur gereduceerd. onder verhitting onder toepassing van b.v. natriumboorhydri-de in propanol. Volgens een derde uitvoeringsvorm van de werkwijze 15 kan een verbinding volgens formule 8, waarin W de groep AlkN^ of Cïï(Oïï)CHR^qNR^R^ is, b.v. worden gereduceerd met waterstof in aanwezigheid van een katalysator zoals palladium of natriumboorhydri-de. Deze reaetiemiddelen zijn tevens geschikt voor de reductieve alkylering van b.v. AlkHHR^ in aanwezigheid van een geschikt alde-20 hyde of keton.

De uitgangsmaterialen of tussenverbindingen met de algemene formule 8 kunnen worden bereid volgens methoden analoog aan die beschreven in de Britse octrooipublikatie 2035310 en "A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles Part II”, hoofdstuk VI, uitge-25 geven door W.J.Houlihan (1972), Wiley Interscience, Hew York.

Verbindingen met formule 8, waarin W de groep (CHR^ CHQ

is kunnen worden bereid door oxydatie (b.v. met Jones’ reagens) van een verbinding met de algemene formule 7, waarin Y een hydroxy1-groep is. Een verbinding met de algemene formule 8, waarin W de 30 groep (CHR.) CRin=H0H is, kunnen worden bereid door behandeling van het overeenkomstige aldehyde met hydroxylaminehydrochloride onder toepassing van standaardomstandigheden.

De tussenverbinding met de algemene formule 8, waarin W de groep AlkH^ is, kan worden bereid uit de verbinding met de algemene 35 formule 7, waarin Y een halogeenatoom is, onder toepassing van stan- 8103769 » - 13 - daardomst andigheden.

St andaardreduct iemiddelen, zoals natriumboorhydride, kunnen worden toegepast ter bereiding van een verbinding met de algemene formule 8, waarin ff de_groep CH(OH)CHR^qÏÏR^R^ is, uit de overeen-5 komstige verbinding met de formule 8, waarin W de groep COCHR^qM^R^ is.

De volgende reacties (F) in elke geschikte volgorde, kunnen zonodig of desgewenst worden uitgevoerd aansluitend aan elk van- de voomoemde beschreven reacties; 10 (i) omzetting van een verbinding met de algemene formule 1 of een zout of beschermd derivaat daarvan, in een andere verbinding met de algemene formule 1; (ii) verwijdering van eventueel aanwezige beschermende groepen; en 15 (iii) omzetting van een verbinding met de algemene formule 1 of een zout daarvan in een fysiologisch aanvaardbaar zout, solvent (b.v. hydraat) of biovoorloper daarvan.

Aldus kan een verbinding volgens formule 1 volgens de uitvinding worden omgezet in een andere verbinding volgens formule t 20 onder toepassing van conventionele procedures, B.v. kan een verbin ding volgens de algemene formule 1, waarin X zwavel is, worden bereid uit de overeenkomstige verbinding van formule 1, waarin X zuur-s tof is, door reactie met een geschikte zwavel bevattende verbinding zoals fosforpentasulfide. De reactie kan worden uitgevoerd in 25 een organisch oplosmiddelmedium, zoals pyridine, bij een tempera tuur van 20 - 115°C.

Volgens een ander voorbeeld kan een verbinding met de algemene formule 1, waarin een van de R^, R2, R^, R_ en R^ symbolen alkylgroepen zijn, worden bereid uit de overeenkomstige verbinding 30 van formule 1, waarin een of meer van de R^, R0, R^, R,_ en R? sym bolen waterstof voorstellen, door reactie met een geschikt alkyle-ringsmiddel, zoals alkylhalogenide, alkyitosylaat of dialkylsulfaat. De aikyieringsreactie wordt geschikt uitgevoerd in een organisch oplosmiddel zoals een amide (b.v. dimethylformamide), een ether 35 (b.v. tetrahydrofuran) of een aromatische koolwaterstof (b.v. tolu- 8103769 / ί *

V

- ïk - een) bij voorkeur in aanwezigheid van een base. Geschikte basen omvatten b.v. alkalimetaalhydriden, zoals natriumhydride, alkali-metaalamiden zoals natriumamide, alkalimetaalcarbonaten, zoals na-triumcarbonaat, of een alkalimetaalalkoayde zoals natrium- of ka-5 ïiuzrmethoxydej: -ethoxyde of -tert-butoxyde.

Een bijzonder geschikte methode ter bereiding van een verbinding volgens formule 1, waarin R^ en/of R^ anders isxLan waterstof, betreft reductieve alkylering van de overeenkomstige verbinding, waarin R^ en/of R^ waterstofatomen voorstellen, met een ge-10 schikt aldehyde of keton (b.v. aceton) in aanwezigheid van een ge schikt reductiemiddel. Raar keuze kan het aldehyde of keton worden gecondenseerd met het primaire amine waarna het aldus gevormde tussenprodukt aansluitend kan worden gereduceerd met een geschikt reductiemiddel.

15 Het zal duidelijk zijn dat de keuze van reductiemiddelen en reactieomstandigheden afhangt van het type of de aard van de substituent groepen die reeds in de verbindingen van formule 1 aanwezig zijn, die moet worden gealkyleerd. Geschikte reductiemiddelen die kunnen worden toegepast in. deze reactie omvatten waterstof in aan-20 wezigheid van een metaalkatalysator, een alkaliboorhydride of een cyanoboorhydride (b.v. natriumboorhydride of cyanoboorhydride) onder toepassing van de eerder genoemde omstandigheden, of mierezuur (waarbij de carbonylverbinding als reactieoplosmiddel wordt toegepast bij een temperatuur van 0 — 100°C, geschikt 0 - 50°C).

25 Men zal begrijpen dat in sommige van de bovengenoemde trans formaties het nodig of wenselijk kan zijn, eventuele gevoélige groepen in het molecule van de verbinding in kwestie te beschermen teneinde eventuele ongewenste nevenreacties te vermijden. Gedurende elk van de reactietrappen als boven beschreven, kan het b.v. nood-30 zakelijk zijn de groep RR^R^ te beschermen, waarin R^ en/of R^ wa terstof voorstellen, met een gemakkelijk aan het einde van de reac-tievolgorde verwijderbare groep. Dergelijke groepen kunnen b.v. aral-kylgroepen, zoals benzyl-, difenylmethyl- of4trifenylmethyl-; of acylgroepen, zoals H-benzyloxycarbonyl of tert-butoxycarbonyl of 35 ftaloyl, omvatten.

'8103769 9 * - 15 -

In sommige gevallen kan het tevens wenselijk zijn het in-doolstikstof-te beschermen, waarin R^ waterstof is.

Aansluitende splijting van de beschermende groep kan worden bereikt volgens gebruikelijke procedures. Aldus kan een aralkyl-5 groep zoals benzyl, worden af gesplitst door hydrogenolyse in aan wezigheid van een katalysator (b .v. palladium op houtskool}; een acylgroep zoals Ιί-benzoyloxycarbony 1 kan worden verwijderd door hydrolyse met b.v. waterstofbromide in azijnzuur of door reductie, b.v. door katalytische hydrogenering. De ftaloylgroep kan worden 10 verwijderd door hydrazinolyse (b.v. door behandeling met hydrazine- hydraat) óf door behandeling met een primair amine (b.v. methyl-amine) .

Vanneer het gewenst is een verbinding van de uitvinding als een zout te isoleren, b.v. als een zuuradditiezout-, kan dit tot 15 stand worden gebracht door de vrije base met de algemene formule 1, te behandelen met een geschikt zuur, bij voorkeur met een equivalente- hoeveelheid van of met creatininesulfaat in een geschikt oplosmiddel (b.v. waterige ethanol).

De uitgangsmaterialen of tüssenverbindingen ter bereiding 20 van de verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden bereid vol gens analoge methoden als die beschreven in het Britse octrooi-schrift 2.035.310.

Even goed als dat zij in de laatste hoofdtrap in de berei-dingsvolgorde worden toegepast, kunnen de als boven aangegeven al-25 gemene methoden ter bereiding van de verbindingen van de uitvinding tevens worden toegepast voor de invoering van de gewenste groepen in een tussentrap bij de bereiding van de vereiste verbinding. Aldus kan b.v. de vereiste groep op de 5-plaats hetzij voor Of na cyclisering worden ingevoerd om de indoolkern te vormen. Men zal 30 derhalve begrijpen dat in een dergelijk multi-trapsproces de volg orde van de reacties zodanig dient te worden gekozen dat door de reactieamstandigheden de in het molecuul aanwezige groepen, die gewenst zijn in het uiteindelijke produkt, niet nadelig worden beïnvloed.

35 De uitvinding wordt verder geïllustreerd door de volgende 8103769

4 X

- 16 - voorbeelden. Alle temperaturen zijn in °C.

Voorbeeld I

3-(2-aminoethyl)-lH-indool-5-aceetamide, verbinding met creatinine * zwavelzuur en water (1:1: 1,1 : 2).

5 (i) 3 -[ 2-(1.3-dihydro-l. 3-dioxo~2H-iso£ndol-2-yl) ethyl .7-1H- indool-5-azijnzuur.

Een oplossing van 1;-(1.3-dihydro-l. 3-di oxo-2H-isoïndol-2-yl)-butanal, diëthylacetaal (36 g) in absolute ethanol (125 cm^) werd toegevoegd aan een oplossing van U-hydrazinobenzeenazijnzuur, hy-

O

10 drochloride (25 g) in 25 % waterig azijnzuur (6k0 cnr) onder stik stof tot 80° verhit. Het mengsel werd gedurende 2,T5 uren bij 70 *= 80° verhit en het oplosmiddel onder verlaagde druk verwijderd, waarbij een rode olie werd gevormd. Deze werd met water verdund en met ethy-lacetaat (5 x 250 cm^) geëxtraheerd. Een in beide fasen onop-15 losbare gomachtige vaste stof werd verzameld een aangewreven met ethanol, waarbij de titelverbinding werd gevormd als een beige vaste stof (7,1+ g). De organische extracten werden gedroogd!(MgSQ^) en geconcentreerd tot een olie, die werd opgenomen in chloroform en behandeld met diëthylether, waarbij een tweede opbrengst werd 20 verkregen in de vorm van een gele vaste stof (13,1 g). Een monster (0,5 g) van dit materiaal werd gezuiverd door kolomchromatografie (Whatman MFC, silica, 25 g) en eluering met ethylacetaat-petroleum-ether (1:1) leverde de titelverbinding als een gele vaste stof (0,35 g), Smp. 189 - 191,5°.

25 (ii) 3-£ 2- (1.3-dihydro-l. 3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl .7-1H- indool-5-azijnzuur, methylester.

Een oplossing van 3-Γ2-(l.3-dihydro-l.3-dioxo-2H-isoxndol-

O

2-yl) ethylJ-lH-indool-5-azijnzuur (1 g) in methanol (50 cm ), dat zwavelzuur (2 druppels) bevatte, werd gedurende lg uur onder 30 stikstof onder terugloop gekookt. Na verwijdering van oplosmiddel verkreeg men een vaste stof (1,2 g). Een deel van dit materiaal (0,5 g) werd gezuiverd door kolomchromatografie (Whatman MFC, silica, 25 g). Na eluering met ethylacetaat-petroleumether (l : l) verkreeg men de titelverbinding in de vorm van gele kristallen (0,1+ g), 35 Smp. 121 - 12U°.

8103769 :► * - IT - (iii) 3- (2-aminoêthyl) -lH-indool-5-azijnzuur , methylester, verbinding met creatinine, zwavelzuur en water (1:1:1 : 1,25). Een oplossing van 3-Z” 2-(1.3-dihydro-l. 3-dioxo-2H-indol-2-yl)ethyl_7-lE-indool-5-azijnzuur9 methylester (l,U g) in ethanol 5 (25 cm?) werd gedurende Is uur onder stikstof met 33#'s ethanolisch methylamine (15 cm.^) geroerd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en de bruine residu-olie gezuiverd door kolomchro-matografie (Whatman MFC, silica, 100 g). Ha eluering met ethylace-taat : propan?2-ol : water : ammoniak (25 : 15 : 8 : 2) verkreeg 10 met het tryptamine (0,2 g) en een tweede opbrengst (0,^ g) veront reinigd met een niet basische onzuiverheid. Dit materiaal werd behandeld met creatininesulfaat (0,56 g) in waterige ethanol en men verkreeg een witte vaste stof, die tweemaal uit waterige ethanol werd gerekristalliseerd en de titelverbinding leverde (0,15 g), 15 Smp. 215 - 217,5°· ‘ (iv) 3-(2-aminoêthyl) -lH-indool-5-aceet amide, verbinding met cre- atinine, zwavelzuur en water (1:1: 1,1 : 2).

3-(2-aminoëthyl)-lH-indool-5-azijnzuur, methylester (9 g)

O

werd in waterige ammoniak (d 0,88, 1 <3ur) gesuspendeerd en het meng-20 sel onder stikstof gedurende 80 uren bij kamertemperatuur geroerd.

Het mengsel werd gefiltreerd ter verwijdering van een kleverige vaste stof, en het filtraat onder verlaagde druk drooggedampt, waarbij een gele vaste stof (5»k g) werd verkregen, die werd gezuiverd door kolomchromatografie (Merek kiezelgel 60 silica, 60 g).

25 Ha eluering met ethylacetaat : propan-2-ol : water : ammoniak (25 : 15 : 8 : 2) verkreeg men een bruine olie (H,l g) die verder werd gezuiverd door chromatografie en het indool-5-aceetamide leverde in de vorm van een gele olie (l : 1 g). Deze werd opgenomen in waterige ethanol en behandeld met een 2 M waterige oplossing van

O

30 creatinine in z2avelzuur (1 : 1) (1,½ cmJ), waarbij een vitte vas te stof werd gevormd. Ha rekristallisatie uit waterige ethanol verkreeg men de titelverb inding in de vorm van witte microkristallen (0,6 g), Smp. 2kk - 2½°.

Analyse voor C^H^^O.CjE^O.l.l^SO^^O: 35 gevonden: C ^0,^5, H 5,^2, N 17,s S 7,56$; berekend: C 1*0,52, H 5,95, ff 17,73, S J,b3%· 8103769 • -18 -

Voorbeeld II

3-(2 -aminoêthy1) -IH-indool-5-aceet amide, hydrochloride.

(i) 2-(U-hydrazinofenyl)aceetamidehydrochloride.

Aan een geroerde suspensie van 2-(l-aminofenyl)aceetamide ; 5 (19»5 g) in een geconcentreerd chloorwaterstofzuur (U3 cm^) werd een ijskoude oplossing van natriumnitriet (9,^3 g) in water (25 cm^) toegevoegd met zodanige snelheid, dat de temperatuur van het mengsel werd gehandhaafd tussen -5 en +5°. Nadat de toevoeging was voltooid werd de oplossing gedurende 15 minuten bij 0° geroerd. Veria volgens- werd deze bij -10° toegevoegd aan een geroerde oplossing.

van stannochloride (lt6,3 g) in geconcentreerd chloorwaterstofzuur

O

(86 car). Het mengsel werd gedurende 30 minuten geroerd, in ijskoud

O

ethanol (750 cnr) geschonken en de suspensie gedurende een verdere 30 minuten geroerd. Na verzameling van de vaste stof door filtra-15 tie en wassen met ethanol gevolgd door ether, verkreeg men de ti- telverbinding als een wit poeder (20,6 g). Dit materiaal was 62% zuiver maar verontreinigd met natriumchloride. Het werd in de volgende trap zonder verdere zuivering toegepast.

_ (ii-) 3-ΖΓ2-(l.3-dihydro-l.3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl,7-lH- 20 indool=5-aceetamide.

Een mengsel van ruw 2-(t-hydrazinof enyl) aceet amidehydrochloride (l6,19 g) (bevat 0,05 mol) en U-(1.3-dïhydro-l.3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)butanaldiethylacetal (lU,5 g) werd gedurende 30 minuten in 25#'s waterig azijnzuur (1 dm ) onder terugloop verhit. Het ge-"

• O

25 koelde mengsel werd in ethylacetaat (750 cnr) geschonken, de orga-

O

nische fase afgescheiden en de waterfase met ethylacetaat (250 cm ) gewassen. De gecombineerde organische extracten werden met water

O

(500 cnr) gewassen, gedroogd (Na2S0^) en onder verlaagde druk ingedampt. Water (500 cm^) werd aan het olieachtige residu toegevoegd, 30 dat na roeren vast werd. De vaste stof werd door filtratie verza meld, met water gewassen en gedroogd. Na kristallisatie uit ethylacetaat-methanol verkreeg men de titelverbinding in de vorm van lichtgele granulaten (11,9 g), Smp. 191 - 193°· (iii) 3-(2-aminoëthyl)-lH-indool-5-aceetamide-b.ydrochloride.

35 Een oplossing van 3—ΖΓ 2-( 1.3-dih.ydro-l. 3-dioxo-2H-isoindol- 8103769 - 19 - 2- yl)ethyl J-lH-indool-5-aceetamide (8,0 g) in ethanol (500 cm^), dat hydrazinehydraat (5,76 g) bevatte, werd gedurende 2 uren onder terugloop verhit. Het oplosmiddel werd. door verdasqaing verwijderd, het residu in ethylacetaat (500 enr) gesuspendeerd en met verza- 5 digde kaliumcarbanaatoplossing (300 cm^) gewassen. De organische fase werd afgescheiden en de waterfase opnieuw met ethylacetaat

O

(200 cm ) geëxtraheerd. Ha' indamping van de gedroogde (HagSQ^) gecombineerde organische extracten werd een niet' geheel witte vaste

O

stof gevormd. Deze werd opgelost in ethylacetaat (90 cnr) , dat me-2Q thanol (10 crn^) bevatte, waarna etherhoudend waters tof chloride werd toegevoegd tot geen verdere vaste stof werd neergeslagen.

Ha kristallisatie uit ethylacetaat-methanol verkreeg men de titel-verbinding in de vorm van niet geheel witte granulaten (3,2 g), Smp. 225 - 227°.

15 Analyse voor Cj^^^Q.EC1.0,25E^0t gevonden: C 55,85, H 6,1*8, H l6,0l*jS; berekend: C 55,81, E 6,1*1*, H 16,2755.

Voorbeeld III

3- (2-aminoethyl)-H-methyl-lH-indool-5-aceetamide, verbinding met 20 creatinine, zwavelzuur en water (l : 1 : 1 : l).

Een oplossing van 3-ΖΓ 2-( 1.3-dihydro-l. 3-dioxo-2H-isoïndol-2-yl)ethylJ7-lH-indool-5-az i jnzuur, methylester (1,8 g) in 33$'s methylamine in ethanoloplossing (50 cm^) werd gedurende 18 uren bij kamertemperatuur bewaard, waarna het oplosmiddel onder ver-25 laagde druk bij kamertemperatuur werd verwijderd. Het verkregen witte schuim werd opgelost in waterige ethanol en een 2M waterige oplossing van creatinine en zwavelzuur (2,1*5 cnr) CL : 1) bij 6ö° toegevoegd. Haarmate de oplossing afkoelde werd de titelverbinding uitgekristalliseerd in de vorm van witte microkristallen (0,75 g), 30 Smp. 25b - 257° (ontl.).

Analyse voor C^H^H^O.C^H^H^O.HgSO^.HgO: gevonden: C kk,62, H 5,81*, ff 13,1555; berekend: C kb,3b, H 6,13, H lö,25*.

Voorbeeld IV

35 2-[ 2-(methylamino)ethylJ7-lH-indool-5-aceetamide, verbinding met ' 8103769 - 20 - ether en vater (6:1:5).

(i) l-C 2-^* (fenylmethyl) amino .Jethyl^J-lB-indool^-aceetamide verbinding met maleinezuur (l £_l).

Benzaldehyde (1,1* g) werd bij kamertemperatuur toe gevoegd 5. aan 3-(2-aminoëthyl)-lH-indool-5-aceet amide (2,8 g), in een meng sel van benzeen en ethanol (5 :1), (1+0 cm^). De verkregen oplossing werd na 2§ uur in vacuum drooggedampt en het residu opgelost in absolute ethanol (75 em^). Natriumboorhydride (0,5 g) werd gedurende 10 minuten bij kamertemperatuur onder roeren in delen toe-

O

10 gevoegd. Na 7 uren bij kamertemperatuur werd azijnzuur (2 cm' ) toe gevoegd en het mengsel gedurende de nacht geroerd en ingedampt.

Het residu werd gechr omat ograf eer d over silicagel (Merck, type 60, 260-,¾) onder elutie met methanol in chloroform (1-25#)· De gecombineerde fracties die produkt bevatten werden ingedampt, in chlo-15 roform (300 cm^) opgelost en met 8%'s waterig natriumbicarbonaat (2,75 crn^) gewassen. De chloroformoplossing werd gedroogd (NagSO^), gefiltreerd en ingedampt en men verkreeg het tryptamine als een geel glas (2,5 g)·

Een deel (0,2 g) van het glas werd opgelost in methanol en 20 een oplossing van maleinezuur (0,076 g) in ether toegevoegd. Hier bij werd een pasta-achtige vaste stof neergeslagen. Het oplosmiddel werd af geschonken en vervangen door ether. Na aankras sing van het i mengsel werd de titelverbinding gevormd als een fijnverdeelde geelbruine vaste stof, die werd verzameld en in vacuum bij 50° gé-25 droogd (0,2 g), Smp. 130 - 158° (begint te borrelen bij 80°).

(ii) 3-C 2-/Γ _methyl (fenylmethyl) amino ,7ethylJ7-lH-indool-5-aceet-amideh.emihydraat

Een oplossing van methyl jodide (0,83 g) in tetrahydrofuran (50 cm^) werd bij kamertemperatuur toegevoegd aan een oplossing van 30 3~C 2-C (fenylmethyl)amino-7ethyl_7-lH-indool-5-aceetamide (1,8 g) en diïsopropylethylamine (0,76 gj in droog tetrahydrofuran (150 cm^ · De verkregen oplossing werd gedurende 16 uren bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens in vacuum drooggedampt. Het residu werd ver-

O

deeld tussen chloroform (225 cur) en 8#’s waterig natriumbicarbo-35 naat (250 cm^). De organische laag werd afgescheiden en de water- 8103769 - 21 - laag met meer chloroform (200 cm^) geëxtraheerd. De gecombineerde organische oplossingen werden gedroogd (Na^SO^), gefiltreerd en ingedampt, waarbij een gom (l,6 g) werd gevormd, die werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel (Merck type 60, 250 5 g) onder elutie met methanol in chloroform (l - 10$). De fracties die produkt bevatten leverden de titelverbinding als een lichtgele olie, die na staan langzaam kristalliseerde (0,4 g), £>mp.

123 - 126° (begint te borrelen bóven 93°) (iii) 3-ΖΓ2-(methylamino) ethyl J-lE-indool-5-aceetamide, verbin-10 ding met ether en water (6 : 1 : 5)

Een mengsel van 3-Z* 2-/~methyl( fenylmethyl) amino _7ethyl_7-lH-indool-5-aceetamide (0,38 g) met 10% palladium op koolkatalysa-

O

tor (50$'s waterige pasta, 1,5 g) ia absolute ethanol (50 cm*5) werd gedurende 4 uren krachtig onder een waterstofatmosfeer ge-15 roerd. De katalysator werd met een prop Celite afgefiltreerd en het verkregen heldere kleurloze filtraat in vacuum ingedampt. De verkregen kleurloze olie werd af gevoerd waarbij een glas/pas ta-mengsel werd gevormd. Ha aanwrijving van dit materiaal met ether werd een crèmekleurige vaste stof gevormd, die werd verzameld en 20 in vacuum bij 50° gedroogd en de titelverbinding leverde (0,18 g),

Smp. 156 - l600 (borrelt enigszins bij 100 - 125°).

Analyse voor 0^.^,^0.0,170^.^0.0,83^0: gevonden: C 63,21, H 7*88, H 15,86$; berekend: C 63,46, H 7»92, H 16,25$.

25 Voorbeeld V

3-ΖΓ 2-(fenylmethylideenamin®)ethyl_7-lH-indool-5-aeeetamide, verbinding met ethanol en water (10 : 2 : 5).

O

Een oplossing van benzaldehyde (0,6 g) in benzeen (3 cm ) werd bij kamertemperatuur toegevoegd aan 3-(2-aminoëthyl)-IH-in-30 dool-5-aceetamide (1,2 g). Het mengsel werd geroerd en ethanol (2 cm.3) toegevoegd teneinde het uitgangsmateriaal volledig op te lossen. De oplossing werd gedurende 2 dagen geroerd en een verdere dag geroerd met houtskool. De houtskool werd af gefiltreerd en het filtraat ingedampt. De verkregen olie werd aangewreven met benzeen/ 35 ether (l : l). Het oplosmiddelmengsel werd afgeschonken en door 8103769 » * - 22 - vers oplosmiddel vervangen. De verkregen pasta werd in vacuum gedroogd, gewassen met kokende ether en opnieuw gedroogd, waarbij de titelverbinding werd verkregen als een geelbruine vaste stof (l,2,g), Smp. - 150°.

5 Analyse voor 0^^^0.0,5^0.0,20^0: gevonden: C 72,50, H 6,38, IT 13,32$; berekend: C 72,01, Η β,6θ, 1T 12,99$.

Voorbeeld VI

3-( 2-aminoëthyl) -E-( 1-methylethyl)-lH-indool-5-aceetamide, verbin-1Q ding met maleinezuur (l : 1).

(i) 3-Z~2-/f C (fenylmethoxy)earbonyl^7amino_7ethyl J-lH-indool- 5-azijn2aiur

Een oplossing van 3-/Γ2-(l. 3-dihydro-1.3-dioxo-2H-isoin-dol-2-yl)ethyl J-lH-indool-5-azijnzuur (2,5 g) werd gedurende 2s 15 uur met hydrazinehydraat (1,7 cm^) in ethanol (60 cm^) onder terug loop verhit. De verkregen suspensie werd tot omgevingstemperatuur gekoeld, al het oplosmiddel in vacuum verdampt, de verkregen gele

O

vaste stof opgelost in verdund natriumhydroxyde (2N, 50 cm ) en tetrahydrofuran (20 cm^) en bij 5° behandeld met benzylchloorformi-20 aat (3 cm^). Het roeren werd gedurende 1 uur bij omgevingstempera tuur voortgezet; het mengsel werd in verdund chloorvaterstofzuur

O

(2JT, 100 cur) geschonken, geëxtraheerd met dichloormethaan (3 x 200

O

cur), de organische lagen werden gedroogd (MgSO^) en oplosmiddel werd verwijderd, waarbij een ruw olieachtig produkt werd verkregen. 25 Kolomchromatografie over silica (Merek 773^; 90 g) onder elutie met 3$'s methanol-dichloormethaan, leverde een olie, die met ether werd aangewreven en de titelverbinding gaf als een witte vaste stof (0,78 g), Smp. 116 - 117°.

(ii) FenylmethylZ 2-/~5-C2-(l-methylethyl)aminoJ7-2-oxoëthyl^J- 30 lH-indol=3“yl-7ethyl Jcarbamaat.

Aan een oplossing van 3-/Γ 2“/" ZT( fsnylmethoxy) carbonyl «/ami-

O

no,_7ethyl_7-IH-indool-5-azijnzuur (1 g) en triëthylamine (1,5 cm·5)

O

in aceton-itrile (Λθ cur) werd bij kamertemperatuur 2-ehloor-l-me-thylpyridiniumjodide (2 g) toegevoegd en het roeren gedurende 2 35 uren bij omgevingstemperatuur voortgezet. Aan de verkregen donkere 8103769 - 23 -

O

oplossing werd isopropylamine (h cm*3) toegevoegd (omgevingstemperatuur) en het roeren gedurende een verdere 2 uren voortgezet.

Het oplosmiddel verd verdaagt en de residu-olie gezuiverd door kolomchr omat ogr af ie over silica (Merck 773¾ 5Q g) onder elu-5 tie met 2# methanol-dichloormethaan, waarbij de titelverbinding werd verkregen als een witte vaste stof (0,Ul g), Smp. 1^0 - 1½0.

(iii) 3- (2-aminoët hyl') -ff-(1-methylethyl) -IH-indool-5-aceet amide, verbinding met maleinezuur (1 : 1).

Fenylmethyl^" 2-£ 5-ΖΓ2- (1-methylethyl) amino J -2-oxyethyl_7-10 lH-indol-3-yl Jethyl_Jearbamaat (0,5 g) werd bij atmosferische druk gedurende 5 uren in absolute ethanol (75 em^) over tevoren gereduceerde palladium op kool (0,2 g) (50% * s bevochtigde pasta) gehydro-geneerd. De katalysator werd verwijderd door filtratie door Hyflo en verwijdering van oplosmiddel gaf een wit schuim. Dit werd opge-

-O O

15 nomen in ethanol (5 cm ) en maleinezuur (0,12 g) in ethanol (2 cnr) toegevoegd. Het oplosmiddel werd in vacuum verwijderd en resterende olie aangewreven met ethylacetaat en ethanol, waarbij de titelver-binding werd gevormd als een witte vaste stof (0,¾ g), Smp. 137 -138°.

20 Analyse voor C^g^O.C^O^: gevonden: C 60,64, H 6,86, N 11,33#j berekend: C 60,79, H 6,71, ΪΓ 11,19#.

Voorbeeld VII

3- (2-aminoëthyl) -N-fenyl-lg-indool-5-aceet amide, verbinding met ma-25 lexnezuur en water (2:2:1).

(i) 3—ΖΓ2-(l.3-dihydro-l.3-dioxo-2H-isoindol-2-yl )-ethylJ7-M- fenyl-lH-indool-5-aceetamide.

Een ijskoude oplossing van difenylaminocarbonylpyridinium-

O

chloride (3,5 g) in water (35 cnr) werd onder snel roeren geduren-30 de 15 minuten druppelsgewijze toegevoegd aan een mengsel van 3-/T2- (1.3-dihydro-l. 3-dioxo-2H-isoIndol-2-yl) ethyl J -lH-indool-5-azi jn-zuur (3,5 g), triëthylamine (2,8 cnr) en ijswater (70 cnr3). Nadat het mengsel gedurende een verdere 10 minuten was geroerd werd het met ethylacetaat (3 x 30 cnr) geëxtraheerd. De gecombineerde orga-35 nische extracten werden met water (l x 50 cm^) gewassen, gedroogd 8103769 * Λ.' - 24 - (liagSO^) en in vacuum ingedampt, waarbij een oranje vaste stof (3,6 g) werd gevormd.

Deze vaste stof werd gedurende 15 minuten door verhitten boven een stoombad in vers gedestilleerd aniline (10 cm^ opgelost.

O

5 De oplossing werd gekoeld en verdeeld tussen ethylacetaat (100 car)

O

en waterig chloorwaterstofzuur (2N, 200 ear). De waterfase werd afgescheiden en geëxtraheerd met een verder deel ethylacetaat (100 cm^). De gecombineerde organische extracten werden met water (100

O

car) gewassen, gedroogd (lïagSO^) en in vacuum ingedampt, waarbij 10 een gele vaste stof (4,1 g) werd gevormd.

Deze vaste stof werd gechromatografeerd over kiezelgoer 60 onder toepassing van ethylacetaat als eluent. De fracties die pro-* dukt bevatten werden gecombineerd, het oplosmiddel werd in vacuum verdampt, waarbij de titelverbinding werd verkregen als een witte 15 vaste stof (1,5 g). Een klein deel (0,1 g) werd uit methanol ge kristalliseerd en men verkreeg een analytisch zuiver monster, Smp. 231 - 232°.

(ii) 3- (2-aminoëthyl) -N-fenyl-lH-indool-5_-aceetami.de, verbinding met maleïnezuur en water (2:2:1).

20 3-C 2-( 1.3-dihydro-l. 3-dioxo-2H-isoïndol-2-yl)ethyl _7-U-fe- nyl-lH-indool-5-aceetamide en hydrazinehydraat (0,83 g) in ethanol werden gedurende 4 uren onder terugloop verhit. De oplossing werd gekoeld en in vacuum ingedampt. Het residu werd verdeeld tussen ethylacetaat (50 cm^) en een mengsel van verzadigd waterig kalium-25 carbonaat (60 cm^) en water (40 cm^). De waterfase werd afgeschei- den en geëxtraheerd met een verder deel ethylacetaat (40 cnr). De . gecombineerde organische extracten werden met water(50 cm"3) gewassen, gedroogd (Ua^SO^), en. in vacuum ingedampt, waarbij een gele olie (0,85 g) werd gevormd.

30 Een deel van deze olie (0,69 g) werd opgelost in ethanol (2 cm^) en een oplossing van maleïnezuur (0,27 g) in ethylacetaat (4 cm"5) toegevoegd. De oplossing werd met ether verdund, waarbij een oranje gom werd afgescheiden. Het oplosmiddel werd af geschonken

O

en meer ether (60 cm') toegevoegd.

35 De verkregen vaste stof werd afgefiltreerd en bij 60°C/0,1 8103769

J

- 25 -

Torr gedurende 18 uren gedroogd, waarbij de titelverbinding werd gevormd als een licht oranje vaste stof (0,67 g), Smp. 82 - 86°. Analyse voor C^gH^N^O. C^H^O^. 0,5Η^0: gevonden: C.63,1, H 5,6, IT 9*755» 5 berekend: C 63*1» H 5*8» N 10,0#.

Voorbeeld VIII

3-(2-aminoëthyl) -N. N-dimethyl-lH-indool-5-aceet amide, hydrochlori-.de, hydraat.

(i) 2- (h-aminof enyl) -N .N-dimethylaeeet amide.

10 Een mengsel van methyl-U— aminofenylacetaat (8,25 g) en

O

Uo£'s waterig dimethylamine (50 enr ) werd gedurende uren bij 0°C en gedurende een verdere 12 uren bij kamertemperatuur geroerd. De lichtgele oplossing werd in 2ΙΓ natriumcarbonaat (100 cm^) ge-

O

schonken en met ethylacetaat (2 x 200 cm ) geëxtraheerd. ITa indam-15 ping van de gedroogd (Na^SO^) organische extracten werd een licht gele olie gevormd. Na kristallisatie uit ethylacetaat-cyclohexaan . verkreeg men de titelverbinding in de vorm van witte micronaaiden (3,5 g), Saq?. 100 - 101°..

(ii) 2-(fr-hydrazinof enyl)-N.N-dimethylaceetamide, hydrochloride.

20 Een ijskoude oplossing van natriumnitriet (1,088 g) in wa ter (6 cm^) werd bij -5°C toegevoegd aan een geroerde oplossing van 2-(U-aminofenyl)-N.N-dimethylaceetamide (2,67 g) in geconcentreerd chloorwaterstofzuur (10 cm^). Nadat de gele vaste stof gedurende 5 minuten was geroerd, werd deze bij -10°C toegevoegd aan 25 een geroerde oplossing van stannochloride (16,88 g) in geconcen treerd chloorwaters tof zuur (10 cm^). Nadat de toevoeging was voltooid werd het mengsel gedurende een verdere30 minuten bij kamertemperatuur geroerd en in ethanol (100 cm^) geschonken. Het mengsel werd onder verlaagde druk drooggedampt, basisch gemaakt met 30 2 N natriumhydroxyde (350 cm^) en met ethylacetaat (3 x 200 cm^) geëxtraheerd. Na verdamping van het gedroogde (Na^SO^) oplosmiddel verkreeg men een lichtgele gom, die onder hoog vacuum werd gedroogd. Deze werd opgelost in ethylacetaat (50 cm^) en etherhouden-de waterstofchloride toegevoegd tot geen vaste stof meer werd neer-35 geslagen. Na verzamelen van de vaste stof door filtratie en wassen 8103769 - 26 - met ether verkreeg men de titelverbinding als een vit poeder (1,1*5 g), die 82,6$ zuiver vas en in de volgende trap zonder verdere zuivering werd toegepast.

(iii) 3-C 2-(l. 3-dihydro-l. 3-dioxo-2H-isoïndol-2-yl)ethyl J-N.N- 5 dimethyl-»15-indool-5-aceet amide.

Een mengsel van 2-( l*-hydrazinofenyl) -N .Ν-dimethylaeeetamide-hyclroehloride (0,875 g» "bevat 0,00315 mol) en 1+-(1.3-dihydro-l.3-dioxo-2H-isoïndol-2-yl)butanal, diëthylacetaal (0,873 g) werd gedurende 30 minuten in 25$ waterig azijnzuur (100 cm^) onder terugloop

O

10 verhit. Het mengsel werd in ethylaeetaat (150 cnr3) geschonken en de waterfase afgescheiden. Deze werd gewassen met ethylaeetaat (150 cm^) en de organische extracten werden gecombineerd en de gele oplossing werd achtereenvolgens gewassen met water (150 cm^), 8$'s natriumbicarbonaat oplos sing (150 em^) en tenslotte water (150 15 cm·^). Na verdamping van het gedroogde (Na^SO^) oplosmiddel ver- . kreeg men een gele vaste stof, die uit propan-2-ol kristalliseerde en de t it elverbinding leverde als een lichtgeel poeder (0,91 g), Smp. 193 - 19b°.

(iv) 3-(2-aminoëthyl)-N.N-dimethyl-lH-indool-5-aceetamide, Hydro- 20 chloride, hydraat.

Een oplossing van 3-ΖΓ2-(1.3-dihydro-l.3-dioxo-2H-isoIndol-2-yl)ethyl J-N.N-dimethyl-lH-indool-5-aceet amide (0,8 g) in ethanol (50 cm^) dat hydrazinehydraat (0,53 g) bevatte, werd gedurende 3 uren onder terugloop verhit. Het mengsel werd onder verlaagde druk

O

25 drooggedampt en het residu verdeeld tussen chloroform (50 cnr) en 2 N natriumcarbonaat (5Q cm^). Na indampen van de gedroogde (MgSOj,) organische fase werd een gele gom gevormd, die in ethyl-acetaat werd opgelost dat 10$ ’ s (20 enr) methanol bevatte. Aan de oplossing werd etherhoudend water stof chloride toegevoegd en de 30 neergeslagen vaste stof door filtratie verzameld. Deze werd snel kleverig maar leverde na droging in vacuum de titelverbinding als een bruingeel schuim (0,1)-5 g), Smp. 108 - 110° (schuimt).

Analyse voor C^H^N^O.HCl.HgO: gevonden: C 56,25, H -7,33, N 13,73$; 35 berekend: 056,09, H 7,1*0, N lU,02$.

8103769 - 27 -

Voorbeeld IX

3-(2-dimethylaminoëthyl) -lH-indool-5-aceet amide, verbinding met creatinine, zwavelzuur en water (U : U : U : 7).

Een mengsel van 3-(2-aminoëthyl)-lH-indool-5-aceetamide 5 (3,OU g), natriumbicarbonaat (2,88 g) en methyljodide (8 g) in

Analar methanol (25 cm^) werd gedurende 72 uren onder reflux geroerd. De reactie werd gekoeld, gefiltreerd en ingedampt tot een

O

bruine olieachtige pasta, die in ethanolamine (20 cnr) werd opgenomen en tot 200° verhit. Ba 30 minuten werd het donkerbruine meng-10 sel gekoeld, verdund met verzadigde waterige natriumbicarbonaatop- lossing (U0 em^) en met ethylaeetaat (3 x 100 em^} geëxtraheerd.

De gecombineerde extracten werden gedroogd (MgSO^), gefiltreerd en in vacuo ingedarnpt tot een oranje gele olie (0,5 g).

De olie werd gezuiverd door kolomchromatografie over silica-15 gel (Merck type 60, U0 g) onder elutie met methanol-chloroform (1 - ΙΟί) en 10*‘s waterige methanol. Het olieachtige residu werd opgelost in dichloormethaaa, gefiltreerd en tot een viskeuza olie.

O

(86,5 mg) ingedampt. De olie werd opgelost in aeeton (10 cnr) en een 2 M oplossing van creatinine en zwavelzuur (0,17 cm^) (1 : 1) 20 in water toegevoegd. Hierbij werd een olie afgescheiden. Aan het mengsel werd water toegevoegd tot een oplossing werd verkregen.

Ha toevoeging van meer aeeton werd geen vaste stof afgescheiden.

Het mengsel werd drooggedampt en vervolgens in vacuum gedroogd.

Er werd een schuim gevormd, dat werd verzameld én in aeeton gekookt. 25 De verkregen vaste stof werd gedroogd en leverde de t it elverbinding (0,07 g), Smp. 122 - 128°.

Analyse voor C-^H^Ï^O. C^H^O .ïïgSO^. 1,75¾ 0: gevonden: C U3,82, H 6,3U, 5Γ 17,71*; berekend: C UU,29, H 6,50, N 17,22*.

30 Voorbeeld X

3- (2-aminoPethyl) -l-methyl-lH-indool-5 -aceetamide, hydrochloride, hemihydraat.

(1) 3-jT 2-(1.3-dihydro-l.3-dioxo-2H-is oindol-2-yl)ethyl ,7-1-me - thyl-lH-indool-5-aceetamide.

35- Hatriumhydride (80*’s dispersie in olie) (0,lU g) werd toe- 8103769 ► - 28 - gevoegd aan een oplossing van 3-ΖΓ2-(l. 3-dihydro-l.3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)ethyl J-lH-indool-5-aceet amide (1,5 g) in droog dime-thylformamide (10 cm^). Nadat de rode oplossing gedurende 30 minu-

O

ten was geroerd, werd methyljodide (0,1+1 cnr) toegevoegd aan het 5. mengsel enmro::.gs een verdere 16 uren geroerd. Water (.1+0 cnr) werd toegevoegd, de vaste stof door filtratie verzameld en gekristalliseerd uit propan-2-ol, waarbij de titelverbinding werd verkregen als een geel poeder (1,25 g), Smp. 200 - 202°.

____(ii) 3-(2-aminoëthyl)-l-methyl-lH-iadool-5-aeeetamide, hydrochlo- 10 ride, hemihydraat.

Een oplossing van 3-ZT2-(l. 3-dihydro-l. 3-dioxo-2H-iso£ndol- 2- yl)ethyl J-l-methyl-lïï-indool-5-aeeetamide (1,0 g) in ethanol

O

(100 aar) dat hydrazinehydraat (0,72 g) bevatte, werd gedurende 1+ uren onder terugloop verhit. Het mengsel werd onder verlaagde 15 druk ingedampt en leverde een witte vaste stof. Deze werd gesuspen- deerd in ethylacetaat (250 cnr) en gewassen met verzadigde kalium- · carbonaat oplos sing (50 crn^). De waterfase werd afgescheiden en met •5 een verder deel ethylacetaat (100 cnr) gewassen. De gecombineerde organische extracten werden gedroogd (Na^SO^) en onder verlaagde 20 druk ingedampt. Ethylacetaat dat 10$'s methanol (20 cm^) bevatte werd aan het residu toegevoegd en etherhoudend waterstof chloride toegevoegd tot geen vaste stof meer werd neergeslagen. Na kristallisatie uit ethylacetaat-methanoi verkreeg men de titelverbinding als bruingele prisma’s (0,1+7 g), Smp. 220 - 222°.

25 Analyse voor C^H^jEgO.HClO^HgO: gevonden: C 56,07, H 6,53, N 15,29$; berekend: C 56,1+1, H 6,91, N 15,18$.

Voorbeeld XI

3- (2-aminoëthyl )-2-methyl-lH-indool-5-aceet amide, verbinding met 30 azijnzuur en water (1+ : 1+ : l).

O

Vers gedestileerd 5-chloorpentan-2-on (2,35 cm) werd toegevoegd aan een onder terugloop gekookte suspensie van 60$ zuiver 2-(l+-hydrazinofenyl)aeeetamide, hydrochloride (5 g , bevat 0,015 mol) met natriumacetaat (1+,1 g) in 8$'s waterige methanol (.80 cm^). 35 Na reactie werd verder gedurende 3 uren onder terugloop gekookt

De neergeslagen witte vaste stof werd na koeling afgefiltreerd en 8103769 - 29 - afgevoerd. De moederloog werd in vacuum drooggedampt, waarbij een gele olie werd gevormd.

De olie werd gezuiverd door kolomchramatografie over silica (Msrek kiezelgel 60; 80 g) onder toepassing van 10#* s methanol in 5 chloroform als eluent, waarbij een rosehruine vaste stof werd ver kregen. Deze vaste stof werd tweemaal uit methaaol-ether gerekris-talliseerd, waarbij een geelbruine vaste stof (1,6 g) werd gevormd.

Dit materiaal werd opgelost in methanol en ijsazijnzuur (8 druppels). De titelverbinding kristalliseerde als acetaatzout 10 na toevoeging van ether. De eerste opbrengst werd met ether gewas sen, waarbij de titelverbinding werd gevormd als een geelbruine vaste stof (0,32 g), Smp. 169 - 171°*

Analyse voor C^^^O.CgH^Og.O^HgO: gevonden: C 60,91, H 7,19, & 13,89#; . 15 berekend: C 60,89, H 7,33, H 14,20#.

Voorbeeld XII __ ___________ 3-(2-aminoëthyl)-^-methyl-lH-indool-5-aceetamide, verbinding met waterstof chloride en ethanol (3 : 3 : l).

(i) 2-( 4-nitrofenyl)propionamide 20 Een oplossing van methy 1-2-(4-nitrof enyl)propionaat (20,0 g)

O

in waterige ammoniak (d * 0,88, 350 cm0) werd gedurende 36 uren bij kamertemperatuur geroerd. De verkregen vaste stof werd verzameld en in vacuum bij 50° gedroogd, waarbij de titelverbinding werd gevormd (13,4 g). Een monster (0,1 g) werd uit water gekristal-25 liseerd en gaf analytisch zuiver materiaal, Smp. 12Q - 121°.

(ii) 2-(4-aminofenyl)propionamide 2-(4-nitrofenyl)propionamide (5,3 g) in ethanol (250 cm^) werd bij atmosferische druk over palladiumoxyde op kool (5#, 0,5.

O

g) gehydrogeneerd. De reactie werd beëindigd nadat 1775 cm water-30 stof was geabsorbeerd en de katalysator werd door filtratie verwij derd. Ha verwijderen van oplosmiddel verkreeg men de titelverbin-ding als een witte vaste stof (4,5 g), Smp. 120 - 122°.

(iii) 3-/Γ 2-(l. 3-dihydro-l. 3-dioxo-2H-isoIndol-2-yl)ethyl_7- <K-methyl-lH-indool-5-aceetamide.

35 Een ijskoude oplossing van natriumnitriet (2,0 g) in water 8103769 - 30 -

O

(4 0110) werd druppelsgewijze gedurende 10 minuten toegevoegd aan een snel geroerde ijskoude suspensie van 2-(l+-aminofenyl)propion-

O

amide (k,k g) in geconcentreerd chloorwaterstofzuur (15 cm) . Het reactiemengsel werd gedurende een verdere 15 minuten geroerd en 5 vervolgens in een suspensie van stannochloride (30,5 g) in gecon centreerd chloorwaterstofzuur geschonken, die gedurende de toevoeging op -3 tot -1°C werd gehouden, en vervolgens gedurende een verdere 20 minuten geroerd. De oplossing werd geneutraliseerd met waterig natriumcarbonaat (2ïï) en in vacuum drooggedampt, De ver-10 kregen vaste stof werd gedurende 20 minuten met ethanol geroerd, niet opgeloste vaste stof afgefiltreerd en het oplosmiddel in vacuum verwijderd. Het lichtgele produkt werd opgelost in methanol (5 cm0), en etherhoudend waterstofehloride (2 cnr) toegevoegd. De oplossing werd met ether (100 cm0) verdund, waarbij het fenylhy-15 drazinehydrochloride werd verkregen als een purperkleurige vaste stof (1,6 g), die werd af gefiltreerd en bij 60° (1,0 Torr) gedurende 18 uren gedroogd.

Dit ruwe produkt werd opgelost in waterig azijnzuur (2ΪΓ, 100 cm^), en U-(l.3-dihydro-1.3-dioxo-2H-iso£ndol-2-yl)butanal-20 diethylacetaal (2,1 g) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 1 uur onder terugloop gekookt. De oplossing werd gekoeld en verdeeld tussen water (20 cm^) en ethylaeetaat (200 cm^). De organische laag

O

werd afgescheiden, gewassen met water (150 cnr) en waterig natriumbicarbonaat (2ÏÏ,. 150 cm^), en gedroogd (Na^SO^). Het oplosmiddel 25 werd in vacuum verwijderd en men verkreeg een gele semivaste stof (1,2 g), die over kiezelgel 60 (100 g) werd gechromatografeerd onder toepassing van ethylaeetaat als eluent. De titelverbinding kristalliseerde uit ethanol in de vorm van gele microkristallen (0,5 g) Smp. 202,5 -r 20U°.

30 (iv) 3-(2-aminoêthyl)—-^-methyl-IH-indool-5-aceetamide, verbin ding met waterstofehloride en ethanol (3 : 3 ‘ 1).

3-/ 2-(l.3-dihydro-1.3-dioxo-2H-isoïndol-2-yl)ethyl 1-cC-methyl-lH-indool-5-aceetamide (0,1+ g) en hydrazinehydraat (0,29 g) in ethanol (35 cm^) werden gedurende 3 uren onder terugloop verhit. 35 De oplossing werd gekoeld en het oplosmiddel in vacuum verdampt.

8103769 - 31 -

De vaste stof werd verdeeld tussen een mengsel van ethylacetaat q q (20 cm-3), verzadigde kaliumcarbonaatoplossing (20 cm3) en water (10 cm^}. De waterlaag werd afgescheiden en geëxtraheerd met een q verder deel ethylacetaat (30 cm-3}. De gecombineerde organische 5 extracten werden gedroogd (ifa^O^), en het oplosmiddel werd in va-.

cuum verdampt, waarbij een lichtgele olie werd verkregen (0,15 g).

q

De olie werd opgelost in warme ethanol (l cm3), en behandeld met etherhoudend waterstofchloride (0,5 cm^). De oplossing werd ver- q dund met ether (50 cm3), en de- verkine g>e.n vaste stof afgefil= 10 treerd en bij 60° (0,1 Torr) gedurende 18 uren gedroogd, waarbij de tit elverbinding werd gevormd (0,12 g), Smp. 102 - 105° (schuimt). Analyse voor C^H^yN^O.HCl.OjSEtOH: gevonden: C 58,3, H 6,8, N lk,9#; berekend: C 58,0, H 7,1» N lk,9#.

15 Voorbeeld XIII

3-(2-amino-l-methylethyl)-lH-indool-5-aceetamide, verbinding met fumaarzuur, water en ethylacetaat (l : 0,5 : 1 : 0,2).

(i) l-acetyl-2.3-<ühydro-lH-indool-5-azijnzuur, methylester Aan een suspensie van thallium(III)nitraat ondersteund op 20 Montmorillonietklei (100 g) (0,066 mol) in chloroform (250 cm^) werd een oplossing van l,5-<iiaeetyl-2.3-dihydroïndool-(l2,6 g) in chloroform (50 cm^) toegevoegd en het verkregen mengsel gedurende 1 uur bij 1*5 - 50° geroerd. Vervolgens werd het gefiltreerd en de filterkoek grondig met chloroform (300 cm^) gewassen. Het 25 gecombineerde filtraat en de wasvloestoffen werden met verdund chloorwater stof zuur. (2N, 250 crn^), water (250 cm^) en natriumbicarbonaat (250 cm^) gewassen, gedroogd (MgSO^) en het oplosmiddel verdampt, waarbij een ruw produkt (ik g) werd gevormd. Na kristallisatie uit ethylacetaat-ether verkreeg men de titelverbinding (10,2 g), 30 Smp. 110 - 111°.

(ii) l-acetyl-lH-indool-5-azijnzuur, methylester

Een homogeen mengsel van l-acetyl-2.3-dihydro-IÏÏ-indool-5-azijnzuur, methylester (2,96 g) en 10#Ts palladium op kool (50# bevochtigd met water) (6,18 g) werd gedurende lg uur bij 200° ver-- 35 hit en de verkregen vaste stof continu geëxtraheerd met chloroform 8103769 3 ' Ar -32- (Soxhlet)' gedurende 2 uren. Na verdamping van het oplosmiddel verkreeg men een olie (ls21 g), die werd gezuiverd door kolomchroma-tografie over silica (Merck 773¾¾ 138 g). Na elueren met ether-petroleumether (1 : 1) verkreeg men de titelverbinding (0,99 g) 5 als een olie, die in de volgende trap zonder verdere zuivering werd toegepast.

(iii) lH-indool-5-aceetamide.

Een oplossing van 1-acetyl-lH-indool-5-azijnzuur, (methyles-ter (1,U6 g) in methanol (10 cm^) en geconcentreerd ammoniumhydro-10 xyde (20 crn^) werd bij omgevingstemperatuur gedurende U8 uren ge roerd. De verkregen oplossing werd in ethylacetaat (100 cm^) geschonken. De lagen werden afgescheiden en de waterlaag werd gewas-

*5 O

sen met ethylacetaat (3 x 50 car) en chloroform (3 x 50 cmr). De organische lagen werden gedroogd (MgSO^) en het oplosmiddel ver-15 dampt, waarbij een vaste stof werd verkregen (0,72 g). Kristalli satie uit ethylacetaat gaf de titelverbinding als een witte vaste stof (0,3 g), Smp. 1¾6 - 1^7°.

(iv) 3-( l-methyl-2-nitroëthyl) -lH-indool-5-aceetamide

Een mengsel van lïï-indool-5-aceetamide (0,^1 g) en 1-nitro-20 propeen (0,23 g) werd gedurende 2¾ uren bij 80° verhit en vervol gens gedurende 2k uren bij omgevingstemperatuur bewaard. Chromato-grafie van de titelolie over silica (Merck 773^+; 35 g) onder elue-ring met ethylacetaat gaf een mengsel van de titelverbinding en het uitgangsmateriaal (¾ : 1, 0,26 g), dat in de volgende trap 25 zonder verdere zuivering werd toegepast.

(v) 3-(2-amino-l-methylethyl)-lH-indool-5-aceetamide, verbin-ding met fumaarzuur, water en_ethylacetaat (1 : 0,5 : 1 : 0,2) Ruw 3-(l-methyl-2-nitroëthyl)-lH-indool-5-aceetamide (0,2¾.

g) werd gehydrogeneerd over voorgereduceerd 10$ palladiumoxyde op 30 kool (50$ bevochtigd met water, 0,2¾ g) inethanol (50 cm^) tot de theoretische hoeveelheid waterstof was geabsorbeerd. De katalysator werd door filtratie door Hyflo verwijderd en verdamping van het oplosmiddel gaf 0,15 g van een kleurloze olie, die werd gezuiverd door kolomehromatografie over Merck-aluminiumoxyde (neutraal 35 (1077)» 5 g) onder eluering met ethylacetaat en ethylacetaat : iso- 8103769 - 33 - propanol : water (25 : 15 : 8 : 2). Men verkreeg een olie (0,1 g), die werd opgenomen in ethanol en behandeld met fumaarzuur (50 mg). Na verwijdering van oplosmiddel verkreeg men een olie, die na aan-wrijving met ethylacetaat-ethanol de titelverbinding leverde als 5 een niet geheel witte vaste stof (70 mg), Smp. 190 - 192°.

Analyse voor * ° * „H^O. 0, UEt OAc: gevonden: C 58,0, H 6,0 , N 11,96?»; berekend: C 58,0, H 7,12, N 12,27#.

Voorbeeld XIV

10 3-(2-amino=*ethyl)-lH-indool-5-aceetamide, hydrochloride.

Methode A

Een oplossing van 2-(l*-hy dr azinofeuyl)aceet amidehydrochlori-de (0,5 g) en h-chloor-butanaldiethylacetaal (0,39 g) in methanol (1*5 cm^) en water (5 cnP) dat azijnzuur (1,5 cm^) en natriumace-15 taat (0,5 g) bevatte, werd gedurende 16 uren onder terugloop ver hit .Na koeling werd de oplossing onder vacuum geconcentreerd en het residu verdeeld tussen ethylacetaat (25 cm3) en verzadigde kaliumcarb onaat oplos sing (35 cm^). Het waterige deel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 30 cm^) en de gecombineerde organische 20 extracten werden gedroogd en onder vacuum geconcentreerd waarbij de titelverbinding werd verkregen als een bruine vaste stof.

T.L.C. silica- ethylacetaat-propan-2-ol-water-0,88 NH^ (25 : 15 : 8:2) toonde een produkt met Rf = 0,1*, identiek aan dat van een monster bereid volgens de werkwijze van voorbeeld I. 25 Methode B

b-C 2-(l*-chloorbutylideen)hydrazino_7benzeenaceetamide, verbinding met ethanol (10 : 3).

Een oplossing van 2-(l*-hydrazinofenyl)aceetamidehydrochlo-ride (0,9 g) en l*-chloor-butanaldiêthylacetaal (0,85 g) in waterig 30 azijnzuur (50#fs, 50 cm3) -werd gedurende 90 minuten bij 50°C ver warmd. Na koeling werd de oplossing voorzichtig in natriumbicarbonaat (60 g) geschonken voor de toevoeging van ethylacetaat (60 cm^)

O

en water (100 cet). Na afscheiden werd het waterige deel verder geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 50 cm^) en de gecombineerde orga-35 nische extracten werden gewassen met natriumbicarbonaat (8$'s, 3 x 8103769 v *· -3^- 6θ cm^), pekel (10#'s, 2 x 50 cm3)s gedroogd en onder vacuum geconcentreerd, waarbij een oranje vaste stof (1,1 g) werd gevormd.

Na kolomchr omat ogr af ie (kiezelgel G, 35 g) met 2%'& methanol/chloroform als eluent, verkreeg men het titelhydrazön (0,62 g) als 5 een oranje vaste stof. Een monster werd voor analyse gerekristal- liseerd uit isopropanol, Smp. 1θ6 - 112°.

(ii) 3-( 2-aminoëthyl) -lH-indool-5-aceet amide

Een oplossing van U-£*2- (^-chloorbutylideen )hydrazino Jben-zeenaceetamide (6,3 g) in methanol (h-5 cm^) en water (5 cm^) werd 10 gedurende 15 uren onder terugloop verhit. Na koeling werd de oplos sing onder vacuum geconcentreerd en verkreeg men bruine semivaste stof (0,29 g), die werd verdeeld tussen ethylacetaat (20 cm^) en verzadigd kaliumcarbonaatoplossing (20 cm^). Concentratie van het organische deel onder vacuum leverde de ruwe titelverbinding als 15 een bruine olie (0,18 g).

T.L.C. silica, ethylaeetaat-propan-2-ol-water-O,88 ammoniak (25 : 15 : 8 : 2) toonde een basisprodukt Rf = 0,1|·, identiek met een monster bereid volgens de werkwijze van voorbeeld I.

20 Voorbeeld XV

3- (2-amino^ethyl) -N-methyl-lH-indool-5-aceet amide, hydrochloride.

Een mengsel van 2- (U-hydrazinofenyl) -N-methylaceetamide (0,U3 g) en ^-chloor-butanaldimethylace taal (93#’s, 0,33 g) werd

O

gedurende 20 uren in waterige ethanol (1 : 5, 30 cm ) onder terug-25 loop verhit. Het oplosmiddel werd in vacuum verwijderd en het re sidu opnieuw ingedampt met propan-2-ol (3 x 20 cm^). Na rekristal-lisatie van het residu uit ethylaeetaat-methanol (2 : 1, 15 cm^) verkreeg men de titelverbinding als een niet geheel wit poeder (0,19 gj, Smp. 230 - 23^°.

30 T.L.C. silica, ethylacetaat-propan-2-ol-water-0,88 ammoniak (25 : 15 : 8 ; 2) toonde dat dit materiaal een produkt bevatte Rf = 0,28 identiek met een monster bereid volgens de werkwijze van voorbeeld III.

Voorbeeld XVI

35 3—ΖΓ2-(1.3-dihydro-1.3-dioxo-2H-isoïndol-2-yl)ethyl_7-lH-indool-5- 8103769 ·* 35 - aceetamide.

(i) U-hydrazinofenylacetonitrile

Eencoplossing van natriumnitriet (1,9 g) in water (l6 ca^) werd druppelsgewijze toegevoegd aan een suspensie van 4-aminofenyl-5 acetonitrile (3,6 g) in geconcentreerd chloorvaterstofzuur (37cm^) zodanig, dat de temperatuur niét hoger werd dan +2°C. Het verkregen mengsel werd gedurende de nacht geroerd (kamertemperatuur), de gele vaste stof verzameld, gewassen met koude ethanol (20 cm ) en ether (50 cm^), gedroogd (vacuum), en de titelverbinding gevormd als 10 een gele vaste stof.

Dit materiaal werd in de volgende trap zonder verdere zuivering toegepast.

(ii) 3-.ΖΓ 2-( 1.3-dihydro-l. 3-dioxo-2H-is oxndol-2-yl) ethyl J7 -1H-indool-5-acetonitrile.

15 Een mengsel van U-hydrazinofenylacetonitrilehydrochloride (3,15 g) en U-(l.3-dihydro-l.3-dioxo-2H-iso£ndol-2-yl)'butanal<Ü-ethylacetaal (1*,95 g) ia azijnzuur (25%'s, 150 cm^) werd gedurende 2 uren onder terugloop gekookt, tot 25° gekoeld, het neerslag gefiltreerd, met water (2 x 20 cm^) en ether (100 cm^) gewassen. Het 20 ruwe produkt werd verkregen als een donkere vaste stof (U,5 g), die werd aangewreven met ethylacetaat en de titelverbinding leverde (3,16 g), Smp. 185 - 186°.

(iii) 3—ΖΓ 2-(l. 3-dihydro-l. 3-dioxo-2H-is oxndol-2-yl) ethyl_7 -IH-indool-5-aceetamide 25 Een oplossing van 3-C2-(l.3-dihydro-l.3-dioxo-2H-isoxndol- 2-yl)ethyl_7-lH-5-acetonitrile (0,2 g) in geconcentreerd chloor-waterstof zuur (5 cnr) en ijsazijnzuur (2 cnr) werd gedurende 3 uren bij 1*0 - 50° geroerd.

T.L.C. polygram silica, 5% methanol/methyleenchloride toonde een 30 enkel nieuw produkt met Hf 0,13 identiek aan die van een

monster bereid volgens de werkwijze van voorbeeld II(ii). Voorbeeld XVII

3_(2-aminoëthyl) -iff-cyclohexyl-lH-indool-5-aceetamide, verbinding met maleïnezuur (1 : 1).

35 (i) H-cyclohexyl-3-ΖΓ2-(1.3-dihydro-l.3-dioxo-2H-isoxndol-2-yl)- 8 1 0 3 7 6 9 f *· -36 - ethyl J -lH-indool-5- ac e e t ami de

Een oplossing van 3-ΖΓ2-(l.3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl,J-lH-ind.ool-5-aaign2.uxir- (0,2 g) en triëthylamine. (0.06l g) in chloro- O ' form (10 cm ) werd behandeld met isohutylchloorformiaat - (0,08 g) 5 hij -5°, waarbij de verkregen rode oplossing bij dezelfde tempera tuur gedurende 20 uren werd geroerd en cyclohexylamine aan het verkregen anhydride (0,06 g) werd toegevoegd. Men liet het reactiemeng-sel opwarmen tot omgevingstemperatuur waarna 1 uur werd geroerd en het mengsel vervolgens werd geschonken in verdund chloorwaterstof-

O O

10 zuur (2N, 20 cnr), geëxtraheerd met chloroform (3 x 10 cnr), ge droogd. (MgSOjj), het oplosmiddel verwijderd en de restolie door chromatografie gezuiverd (siliea Merck, 773^; 10 g; 1 1 methanol in dichloormethaan als eluent). Het produkfc werd verkregen als een. olie die bij behandeling met ethylacetaat/ether de titelverbinding 15 gaf in de vorm van een vaste stof (0,09 g), Smp. 175 - 176°. .

_(ii) 3-(2-aminoëthyl)-N-cyclohexyl-lH“indool-5-aceetamide, verbinding met maleinezuur (l :_l) N-cyclohexyl-3-ΖΓ 2-( 1.3-dihydro-l, 3-dioxo-2H-isoIndol-2-yl) -

O

ethyl.J-lH-indool-5-aceetamide (0,39 g) in absolute ethanol (15 cnr) 20 werd behandeld met hydrazinehydraat (0,15 g) en het reactiemengsel gedurende 1,5 uur onder terugloop verhit. Het oplosmiddel werd geheel in vacuum verwijderd en de resterende vaste stof werd verdeeld tussen ethylacetaat en verzadigd kaliumcarbonaat (20 cm^). De water-laag werd geëxtraheerd met ethylacetaat (h x 50 cm^) , het extract 25 gedroogd (MgSO^) en het oplosmiddel verwijderd. De resterende olie werd opgelost in absolute ethanol (20 cm^) en de oplossing van ma-leïnezuur (0,1 g) in a>solute ethanol (5 cm^j werd toegevoegd, het oplosmiddel onder vacuum verwijderd en de verkregen halfvaste stof gekristalliseerd uit ethanol/ethylacetaat/ether, waarbij dé'titel-30 verbinding werd verkregen als een witte vaste stof (0,057 gj, Smp.

lUo - iUo,5°.

Analyse voor C^gH^iT^O.C^H^O^: gevonden: C 62,98, Η β,97, N 9,78 berekend: C 63,60, H 7,0^, N 10,11%.

35 Voorbeeld Will 3- (2-aminoëthy 1)-H-(2-propeny 1) -lH-indool-5-aceetamide, verbinding 8103769 - 37 - net maleïnezuur (l : 1) - ' -(i-) a 3-ZT 2-(1.3~dihydro-l. 3-dioxo-2H-is oïndol-2-yl) ethyl J-S- (2- propenyl)-lE-indool-5-saceetamide.

Een oplossing van 3-Z*2-(1.3-dihydro-1.3-ciioxo-2H-isoIndol-5 2-yl)-ethyl.7-lH-indool-5-azijnzuur (1,0 g) en triëthylamine (0,3 g) in chloroform (5 cm^) werd behandeld met 2-chloor-l-methylpyri-diniumjodide (0,75 g) onder stikstof en bij kamertemperatuur gedurende 1 uur geroerd. Aan deze oplossing werd allylamine (0,11 g) en triëthylamine (0,27 cm^) toegevoegd en het roeren gedurende 3 10 uren voortgezet. Het mengsel werd geschonken in verdund chloorwa- terstofzuur (10 cm^) en geëxtraheerd met chloroform (3 x 30 cm^). De gecombineerde extracten werden gedroogd (MgSO^) en geconcentreerd. De resterende olie werd gezuiverd door chromatografie over silica (Merck 773^·; kO g) waarbij werd geëlueerd met 1$ methanol 15 in dichloormethaan en een schuim werd verkregen. Aanwrijven van dit materiaal met ether leverde de titelverbinding in de vorm van een gele vaste stof (0,22 g), Sap. Ιβ2 = 163°.

De volgende verbindingen werden op soortgelijke wijze be- * reid uit 3-/”2-(l.3-dihydro-l. 3-dioxo-2H-isoïndol-2-yl) ethyl 20 indool-5-aazijnzuur (A) en het geschikte amine: (i)b Morfoline (0,l65 g) an A (l,0 g) gaven 4-/*CZ-'C2-(l.3-di-hydro-1.3-dioxo-2H-is oIndol-2-yl) ethyl J -IH-indol-5-yl _7 acetyl J-morfoline als een gele vaste stof (0,2 g), Snip. lUO - lUl°.

(i)c Benzylamine (0,2 g) en A (1,0 g) gaven 3-2f 2-(l.3-dihydro-25 1.3-dioxo-2H-isoïndol-2-yl)ethyl J-N-(fenylmethyl)-lH-indool-5- aceetamide als een kleurloze vaste stof (0,2 g), Smp. 165 - 166°.

( ii) a 3- (2-aminoëthyl) -H-( 2-propenyl) -lB-indool-5-aceet amide, verbinding met maleïnezuur (1 £ 1).

Sen oplossing van 3-^2-(1.3-dihydro-l.3-dioxo-2H-isoïndol-30 2-yl)ethyl^7-Ν-(2-propenyl)-lH-indool-5-aceetamide (0,^9 g) ia absolute ethanol (10 cm^) werd behandeld met hydrazinehydraat (0,2 g) en het mengsel gedurende 2 uren onder terugloop verhit. Verwijdering van het oplosmiddel gaf een witte vaste stof die tussen verdund kaliumcarbonaat en chloroform werd vereeld. De water laag 35 werd geëxtraheerd met chloroform (3 x 30 cm ). De extracten werden 8103769 J *► ft ’ ' ,-38- gedroogd en geconcentreerd. Het residu (0,35 g) ia absolute ethanol (5 cm^) werd behandeld met maleïnezuur (0,15 g) ia ethanol en geconcentreerd. Rekristallisatie van het residu uit ethanol-ethylace-taat gaf de titelverbinding in de vorm van een witte vaste stof 5 . (0,28 g), Smp. 120 - 121°.

De volgende verbindingen werden op soortgelijke wijze bereod: (ii)b k-£ C 3- (2-aminoethyl )-lH-indol-5-yl,7acetyl _7-morfoline, ............______________ verbinding met creatinine, zwavelzuur en water (l : 1 : 1| 1) (0,45 g), Smp. 232 - 238°, uit 4-f £ 3-£"2-(l.3-dihydro-10: 1.3-di oxo-2ïï-is oIndol-2-y1) ethyl J -lH-indol-5-y1J acetyl «7- morfoline (0,7 g) en hydrazinehydraat (0,3 g).

Analyse voor ^.6^21^3^. Ο^ΗγΙΓ^Ο .H^SO^ .H^0: gevonden: C k6,50, Η β,15, N l6,23*ï berekend: C 46,50, H 6,24, H 16,27*· ............15 ___________ ( ii) c 3- (2-aminoethyl) -H-£f enylmethyl) -IH-indool-5-aceet amide, verbinding met creatinine, wavelzuur en_water_(1: 7: 4:4) - (0,Q42 g), Smp. 234° (ontl.) uit 3-£2-(1.3-dihydro-l.3-di-oxo-2H-iso!ndol-2-yl) ethyl .7-11-( fenylmethyl) -lH-indool-5-aceetamide (0,225 g) en hydrazinehydraat (0,091 g).

20 Analyse voor pHpi CT^O. TC^H^H^O. 4^-,50^. 4Hp0: gevonden: C 36,12, H 5,2 , 5 22,13*; berekend: C 36,1 , H 5,54, S 21,53*.

Voorbeeld XIX

3-(2-dimethylaminoithyl)-lH-indool-5-aceet amide 25 Een mengsel van 4-chloorbutanal (1,8 g) en 2-(4-hydrazino- fenyl)aceetamidehydrochloride (3 g) in 50*·s waterige azijnzuur (200 cm^) werd onder terugloop gedurende 45 minuten verhit, daarna gekoeld en ingedampt, en leverde 3-(2-chloorethyl)-lH-indool-5-aceetamide in de vorm van een donkere oranje bruinachtige schuim.

30 TT -CDMS0) 6,3 (2H); 6,8 (2 H); (CH CH Cl).

Het schuim werd opgelost in Analar ethanol (50 cnr) en droog dimethylamine (10 cm^) werd gedurende 2 minuten toegevoegd. De oplossing werd bij kamertemperatuur gedurende l6 uren geroerd, droog-gedampt en de rest verdeeld tussen 8%'s waterige natriumbicarbonaat 35 (125 cm^) en ethylacetaat (100 cm·^). De organische' laag werd geëx- 8103769 -i- f* - 39 - traheerd met 28 chloorwaterstofzuur waarbij de T.L.C. silica9 ethyl-acetaat* isopropanol, water» ammoniak (25 : 15 : 8 : 2) werd aangetoond dat een hoofdcomponent aanwezig was Rf 0,5 identiek aan die 'van een monster van 3- (2-dimethylaminoëthyl}-IE-indool-5-aceet-5 amide bereid volgens de werkwijze van voorbeeld IX.

Voorbeeld XX

2-ü 2-(ethylamino)ethyl.J-lïï-indool-5-aceetamide, verbinding met waterstofchloride (l : 1).

Een oplossing van 3-(2-aminoêthyl)-lH-indool-5-aceetamide 10 (0,8 g) in absolute ethanol (20 cm^) werd behandeld met aceetalde- hyde (0,67 g) bij kamertemperatuur onder roeren gedurende 30 minuten. Eatriumboorhydride (0,15 g) werd toegevoegd en het mengsel gedurende een extra 30 minuten geroerd. Het oplosmiddel werd onder vacuum ingedampt en leverde een geelachtige rest die over kiezel-15 gel 60 (80 g) werd gechromatografeerd met mengsels van ammoniak (d = 0,88) in methanol (0 - l£). De geschikte fracties werden verzameld en in vacuum ingedampt, waarna het residu werd opgelost in ethanol (3 cm^), gefiltreerd, en behandeld met etherhoudend waterstof chloride (l cm^). Het mengsel werd verdund met droge ether 20 (30 cm^) en de verkregen vaste stof af gefiltreerd. Het produkt werd gewassen met ether (2 x 20 cm-3) en bij 60 in vacuum gedroogd, waarna de titelverbinding werd verkregen, 0,l6 g; Smp. 105 - 113°. Analyse voor C^H^N^O.HCl: gevonden: C 59»6, H 7,0, N 13·Λ%; .

25 berekend: C 59*7» H 7,2, N

Voorbeeld XXI

3- (2-aminoethyl) -lH-indool-5-thioaceet amide.

(i) 3-£*.2Zlfeuylmethoxy) carbonyl Jamino J'ethyl,7-lH-indool- 5-aceetamide.

30 Een oplossing van 3-f 2-(l. 3-dihydro-l.3-dioxo-2H-isoIndol- 2-yl)ethylJ7-iH-indool-5-aceetamide (17,55 g) en hydrazinehydraat (12 cm^) in ethanol (700 crn^) werd onder terugloop gedurende 2 uren verhit. De verkregen suspensie werd afgekoeld tot omgevingstemperatuur en het oplosmiddel geheel onder vacuum verdampt. De 35 verkregen gele vaste stof werd opgelost in verdund natriumhydroxy- 8103769 S' ·(· .

-l+o- o o de (250 cur) en. tetrahydrofuran (100 cm·3) en behandeld met benzyl-chloorformiaat (21 cm^) bij 5°C. Het roeren werd bij omgevingstemperatuur 1 uur voortgezet, bet reactiemengsel geëxtraheerd met ethylacetaat (1+ x 200 cm^), gedroogd (MgSO^) en het' oplosmiddel ' 5 verwijderd waarbij het ruwe produkt in de vorm van een olie werd verkregen die bij aanwrijven met ethylacetaat de titelverbinding opleverde in de vorm van een witte vaste stof (6,1+ g); Smp. 12l+ -125°.

(ii } 3-yT 2-Z" Γ (f enylmethoxy) carbonyl jamino_7ethyl ./-15-indool- 10 5-thioaceet amide .·

Een mengsel van 3-ZT2-jfZr (fenylmethoxy)carbonyl.7amino_7- . ethyl J-lH-indool-5-aceetamide (1,2 g) en fosforpentasulfide (0,21 3 g) in benzeen (TO cm ) werd onder terugloop gedurende 1+0 minuten verhit . De verkregen suspensie werd in verzadigde ammoniumchloride 15 (20 crn^) geschonken, geëxtraheerd met chloroform (3x1+0 cm^), de organische laag gedroogd (MgSO^) en het oplosmiddel verwijderd. Kolomchromatografie (Merck 7731+, 70 g) onder elutie met 1$ metha-nol-dichloormethaan leverde een olie dié bij aanwrijven met ethylacetaat de titelverbinding in de vorm van een witte vaste stof gaf, 20 0,18 g, Smp. 126 - 127°.

Analyse voor . 0,3C^Hg02: gevonden; C 6U,l6, H 5,71+5 N 10,81$; berekend: C 61+,61+, H 5,99, N 10,67$.

(iii) 3-( 2-aminoëthyl) -lH-indool-5-thioaceet amide 25 Een oplossing van 3-f 2.-C C (fenylmethoxy)carbonylJ7aminoJ7-" ethyl_7-IH-indool-5-thioaceetamide (0,15 g) in ijsazijnzuur verzadigd met hydrobromide (5 cm^) werd gedurende 1 uur bij 10° geroerd.

T.L.C. polygram silica, ethylacetaat, isopropanol, water, ammoniak 30 - 25 : 15 :8:2 gaf aan dat de verwijdering van de bescher mende groepen was voltooid. Rf 0,1+.

Farmaeutische voorbeelden Tabletten

Deze kunnen worden bereid door directe samenpersing of 35 vochtige granulering. De directe samenpersingsmethode heeft de voor- 8103769 ·- Ut - keur maar is niet voor alle gevallen geschikt aangezien deze afhankelijk is van het dosisniveau en de fysische eigenschappen van de actieve component.

A. Direqte samenpersing: 5 ________ mg/tablet actieve component 10,0 microikristallijn cellulose B.P.C. 89,5 magnesiumstearaat 0,5 100,0 10 De actieve component wordt door een 250 ym zeef gezeefd, gemengd met de verdunningsmiddelen en samengeperst onder toepassing van 6,0 mm stempels. Tabletten van andere sterkten kunnen worden bereid door het persgewicht te wijzigen en dienovereehkamende stempels te gebruiken.

15 B. Vochtige granulering: ____ mg/tablet actieve component 10,0 lactose B.P. 7U,5 zetmeel B.P. 10,0 20 voorgegelatineerde maïszetmeel-B.P. 5,0 magnesiumstearaat B.P. 0,5 samenpersingsgewicht 100,0

De actieve component wordt gezeefd door een 250 ym.zeêf en gemengd met lactose, zetmeel en voorgegelatineerde zetmeel. De ge- 25 mengde poeders worden bevochtigd met gezuiverd water, waarna granu laten worden gevormd, gedroogd, gezeefd en met het magnesiumstearaat gemengd. De met glijmiddel voorziene granulaten worden tot tabletten geperst zoals beschreven voor de samenstelling van het rechtstreeks samenpersen.

30 De tabletten kunnen met een film worden bekleed met behulp van geschikte filmvormende materialen, zoals methylcellulose of hy-droxypropylmethylcellulose, onder toepassing van standaardtechnieken. De tabletten kunnen naar keuze met suiker worden bekleed. Capsules 35 mg/capsule actieve component 10,0 8103753 * X- - k2 - zetmeel 1500 * 39,5 magnesiumstearaat B.P. 0.5

Vulgewicht 100,0 * een vorm van rechtstreeks samenpershaar zetmeel geleverd door 5 - Coloron Ltd., Orpington, Kent.

De actieve component wordt door een 250 ym zeef gezeefd en met andere materialen gemengd. Het mengsel wordt in Nr.2 harde gelatine capsules gevuld met behulp van een geschikte vulmachine. Andere doses kunnen worden bereid door het vulgewicht te wijzigen 10 en zonodig, de afmetingen van de capsule aan deze wijziging aan te passen.

Siroop

O

ing/5 cm dosis actieve component 10,0 15 saccharose B.P. 2750,0 glycerine B.P. 500,0 buffer ) aroma | . . .

) als vereist kleur ) 20 conserveermiddel^ . 3 gedestilleerd water 5,00 cm

De actieve component, buffer, het aroma, de kleurstof en het conserveermiddel worden opgelost in enig water en het glycerine toegevoegd. De rest van het water wordt op 80°C verhit en de saccha-25 rose hierin opgelost en gekoeld. De beide oplossingen worden gecombineerd en na instelling van het volume gemengd. De gevormde siroop wordt door filtratie gezuiverd.

Zetpillen actieve component 10,0 mg 30 Witepsol H15 * tot 1,0 g * Een prcdukt van Mens' Solidus ph. Eur.

Een suspensie van de actieve component in het materiaal Witepsol H15 wordt bereid en met behulp van een geschikte machine in zetpillen gevuld met een afmeting van 1 g.

35 ” 8 1 0 3 7 6 9 -V κ*.

- ia -

Injectie voor intraveneuze toediening % gew./vol.

actieve component 0,20 injeetiewater B.P. tot 100,00 5 Natriumchloride kan worden toegevoegd om de toniciteit van de oplossing in te stellen en de pH zodanig worden geregeld, dat een maximale stabiliteit wordt verkregen en/of oplossing van de actieve component wordt vergemakkelijkt onder toepassing van verdund zuur of alkali onder toevoeging van geschikte huff er zouten.

10 De oplossing wordt bereid, gezuiverd en in ampullen met een geschikte afmeting gevuld, die doorjsmelting van het glas worden afgesloten. De injectie wordt gesteriliseerd door verhitting in een autoclaaf onder toepassing van een van de aanvaardbare kringlopen. Naar keuze kan de oplossing worden gesteriliseerd door fil-15 tratie- en onder aseptische omstandigheden in steriele ampullen wor den gevuld. De oplossing kan onder inerte stikstof atmosfeer worden verpakt.

Inhaleringspatronen mg/patroon 20 actieve component gemicroniseerd 1,00 lactose B.P. 39,0

De actieve component wordt alvorens met een gebruikelijke tabletteerkwaliteit lactose in een hoge-energiemenger te worden gemengd, in een vloeistofenergiemolen tot een fijn deeltjestraject 25 gemicroniseerd. Het poedermengsel wordt met behulp van een geschik te inkapselmachine in No.3 harde gelatinecapsules gevuld. De in-houd van de patronen wordt toegediend onder toepassing van een poederinhalator (b.v. Glaxo Hotahaler).

Drukaerosol met afgewogen dosis 30 mg/afgewogen dosis per blik actieve component gemicroniseerd 0,500 120 mg oliezuur B.P. 0,050 12 mg trichloorfluormethaan B.P. 22,25 5,3^· g 35 dichloordifluormethaan B.P. 60,90 lk,62 g 8103769 t y < . -bh-

De actieve component wordt in een vloeistofenergiemolen tot een fijn deeltjestraject gemieroniseerd. Het oliezuur wordt met Het trichloorfluormethaan gemengd bij een temperatuur “van 10 -15°C en Het gemicroniseerde geneesmiddel met behulp van een Hoge 5 afschuifmenger in deze oplossing gemengd. De suspensie wordt in.

ainTnirmnn aerosolblikken gedoseerd en geschikte doseerkleppens die een vaste dosis van 85 mg suspensie leveren, worden op.'.:Het blik _ aangebracht, waarna het di chloordifluormethaan via kleppen onder druk in de blikken wordt gevuld.

8103769

Claims

1. Verbinding volgens de .algemene formule 1, waarin R^, R^, Rj^» Rg en R^., die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom of een alkylgroep voorstellen; R2 een waterstofatoom of een alkyl-, aryl-, aralkyl-, cycloalkyl-5 óf alkenylgroep voorstelt; of.R^ en Rg tezamen met het stikstof atoom waaraan zij zijn gebonden, een verzadigde monocyclische 5" t/m 7-ring vormen die naar keuze een verdere heterofunctie kan bevatten; Rjj een waterstofatoom of een alkyl- of alkenylgroep voorstelt; 10 of R^ en R^ tezamen een aralkylideengroep vormen; Alk een alkyleenketen die 2 of 3 koolstof atomen bevat die. ongesub-stitueerd of gesubstitueerd met ten hoogste 2 alkylgroepen met 1 -3 koolstof atomen voorstelt, en X een zuurstof- of zwavelatoom voorstelt; ... 15 alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten, solvaten en biovoorlopers daarvan.

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R^ een waterstofatoom en Rg een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstof atomen voorstelt.

3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R^ een waterstofatoom voorstelt.

4. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Alk een niet gesubstitueerde alkyleengroep, die 2 koolstofatomen bevat, voorstelt.

5. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat en R^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom of een methyl- of ethylgroep voorstellen, en Rg en elk een waterstofatoom voorstellen.

6. Verbinding volgens conclusie 1 met de algemene formule 1a, 30 waarin R^a waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstof at omen voor stelt; 8103769 - 1*6 - R^a en R^a, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom of een methyl- of ethylgroep voorstellen, zodanig dat het totale aantal koolstofatomen R^a en R^a tezamen niet groter is dan 2, of R^a en R^a vormen tezamen een benzylideengroep; :I-~ ' 5 alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten, solvaten enihiovoor lopers: daarvan.

7. Verbinding gekozen uit 3-(2-aminomethyl)-lH-indool-5-aceet-... amide en 3- { 2-aminoëthyl) -I-methy l-lïï-indool-5-ac eet ami de en hun fysiologisch aanvaardbare zouten, solvaten en biovoorlopers. 1(1 8. Verbinding volgens conclusies 1-7, met het kenmerk, dat het fysiologisch aanvaardbare zout hydrochloride, hydrobromide, sulfaat, fumaraat of maleaat is.

9. Farmaceutisch preparaat omvattende tenminste een verbinding met de algemene formule 1, als gedefinieerd in conclusie 1, of een . 15 fysiologisch aanvaardbaar zout, solvaat of bióvoorloper daarvan, tezamen met een of meer fysiologisch aanvaardbare dragers of excipient ia.

10. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met de algemene formule 1 volgens conclusie 1, of een fysiologisch aanvaardbaar 20 zout, solvaat of biovoorloper daarvan, met het kenmerk, dat A) ter bereiding van een verbinding met de algemene formule 1, waarin X een zuurstofatoom is een amine met de formule R^R^KH, waarin R^ en ^e betekenissen van formule 1 hebben, wordt..gecondenseerd met een zuur met de algemene formule 2, waarin R^,

25 R^, R^, Rg, R^ en Alk de betekenissen van formule 1 hebben, of een acyleringsmiddel dat daarmee overeenkomt, of een zout of beschermd derivaat daarvan; of B) een nitrile met de algemene formule 3, waarin R^, R^, R^, Rg, en Alk de betekenissen van de formule 1 hebben, of een zout 30 of een beschermd derivaat daarvan, in reactie wordt gebracht met een geschikte zuurstof- of zwavel-bevattende verbinding; of C) een verbinding met de algemene formule b, waarin Q de groep NR^R^, of een beschermd derivaat daarvan, of een afsplitsbare 35 groep is, en R^ R^, R^, R^, R^, Rg, Rj, X en Alk de betekenis- 8103769 - tT - sen van de formule 1 hebben, wordt gecycliseerd; of D) een verbinding met de algemene formule 7* waarin R^, Rg, R^, Bg, By, X en Alk de betekenissen van formule 1 hebben, en ï een gemakkelijk vervangbare groep is, of een beschermd derivaat 5 daarvan in reactie wordt gebracht met een amine met de formule R^R^MH, waarin R^ en B,. de betekenissen van de formule 1 hebben; of E) een verbinding met de algemene formule 8, waarin W een groep is die kan worden gereduceerd tot de vereiste AlkNR^R^-groep of IQ een beschermd derivaat daarvan, en R^, Rg, R^, R^, R^» Hg» Ry» X en Alk de betekenissen van'de formule 1 hebben, of een zout of een beschermd derivaat daarvan, wordt gereduceerd; en zonodig en/of gewenst de aldus verkregen verbinding aan een of meer verdere reacties wordt onderworpen omvattende 15 F) (i) omzetting van de verkregen verbinding met de algemene for mule 1 of een zout of beschermd derivaat daarvan, in een andere verbinding met de algemene formule 1; en/of (ii) verwijdering van eventuele beschermende·groepen; en/of (iii) omzetten van een verbinding met de algemene formule 1 of 20 een zout daarvan in een fysiologisch aanvaardbaar zout, solvaat of biovoorloper daarvan.

11. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat de reactie A) wordt uitgevoerd met een zuur met de algemene formule 2, of een zout of beschermd derivaat daarvan, in aanwezigheid van een 25 koppelingsmiddel bij een temperatuur van -5 tot +30°C.

12. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat de reactie A) wordt uitgevoerd met een acyleringsmiddel dat overeenkomt met het zuur met de algemene formule 2, bij een temperatuur van -70 tot +150°C.

13. Werkwijze volgens conclusie 10., met het kenmerk, dat de re actie 3) ter bereiding van een verbinding waarin X zuurstof is, het hydrolyseren van het nitrile met de algemene formule 3 met een zuur of een base onder beheerste omstandigheden omvat of ter bereiding van een verbinding waarin X zwavel is, het verhitten van een 35 nitrile met de algemene formule 3 bij een temperatuur van 20 - 115°C 8103769 - U8 - met fosforpentasulfide in een oplosmiddel of het behandelen van bet nitrile met de algemene formule 3 met waterstofsulfide in dime-thylformamide in aanwezigheid van triethylamine bij een temperatuur van 20 - 100°C omvat. . -5 1¾. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat de . cycliseringsreactie C) de reactie omvat van een verbinding met de algemene formule 5, (waarin R^, R,,, R^, R^ en X de betekenissen van de algemene formule 1 hebben) of een zout daarvan, met een verbinding volgens formule 6, waarin Rg en Alk de betekenissen van de 10 formule 1 hebben, waarbij Q de betekenis van conclusie 10 heeft, of een zout óf beschermd derivaat daarvan.

15. Werkwijze volgens conclusie 10 of 1^, met het kenmerk, dat de cycliseringsreactie C) wordt uitgevoerd bij een temperatuur van 20 - 200°C en waarbij wanneer Q iie groep HR^R^ of een beschermd 15 derivaat daarvan is, de reactie wordt uitgevoerd in een waterig reactiemedium in aanwezigheid van een zure katalysator en waarbij wanneer Q een af splitsbare groep is, de reactie wordt uitgevoerd in een waterig inert organisch oplosmiddel in afwezigheid van een mineraal zuur.

16. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat de re actie D) wordt uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel bij een temperatuur van -10 tot +150°C.

17. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat de reactie E) omvat: 25 (i) het reduceren van een verbinding met de formule 8, waarin W de groep CHR^CH, CHR^CHR^NOg, CH^CR^WOg of CHR^R^NOH is, onder toepassing van waterstof in aanwezigheid van een metaalkatalysator; of (ii) het reduceren van een verbinding met de formule 8, waarin W 30 .de groep COCHR^qZ is, onder verhitting onder toepassing van een alkalimetaalboorhydride in een oplosmiddel; of (iii) het reduceren van een verbinding met de formule 8, waarin W de groep AlklT^ of CH(OH)CER-^liR^R^ is, onder toepassing van waterstof in aanwezigheid van een metaalkatalysator of een 35 alkalimetaalboorhydride; waarbij R^ en R1Q, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een 8103769 - *9 - >* ’"SC waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstof atomen voorstellen, Z een azldogroep of de groep HR^R, is, of een "beschermd derivaat daarvan, en Alk, R^ en R^ de "betekenissen van de algemene formule 1 hebben.

18. Werkwijze volgens eonclusie 10, met het kenmerk, dat de re actie F)(i) het bereiden omvat van de verbinding met de algemene formule 1, waarin R^ en/of R^ anders zijn dan waterstof, door reduc-tieve alkylering van de overeenkomstige verbinding met de algemene · formule 1, waarin R^ en/of R<. een waterstofatoom voorstellen onder 10 toepassing van een geschikt aldehyde of keton en een geschikt re- ductiemiddel.

19. Toepassing van de verbinding met de algemene formule 1 als gedefinieerd in conclusie 1, of een fysiologisch aanvaardbaar zout, solvaat of biovoorloper daarvan, voor de behandeling van patiënten 15 die aan migraine lijden. 8103769 VERESN1GDE OCTROOIBUREAUX 0.a..Μ. 81.03769 ; - -- . 'sexAvcNHAes (HouAMO) bei. hij schrijven dd_, 14 december „1981. vG/Ln/654 ....... Wijziging (en) ran err afraai a) in de beschrijving, 'behorende bij octrooiaanvrage no· voorgesteld door aanvrageri ster ) onder dafrua -000-. Op blz. 6, regel 9 ) Op blz. 7, regel 11 j wordt ^wijzig* in "mRfr" Op blz. 7, regel 29: wordt "poly;£os£orzuur" gewijzigd in "polyfosforzuur" Λ | * 1 I I 14 0tCi98l j L.11J 8103769