DE3131728A1 - Indolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten, und die Verwendung dieser Verbindungen in der Medizin.

Gegenstand der Erfindung sind Indo!verbindungen der allgemeinen Formel (I)

R₁R₂NCXC HR₃

AIkNR₄R₅

in der

R₁, IU, R^, Rg und Ry, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe stehen;

3131723

R₂ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenylgruppe steht;

oder R^ und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen gesättigten, monocyclischen, 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls eine weitere Heterofunktion enthalten kann;

Rc für ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe steht;

oder R^ und R^ miteinander eine Aralkylidengruppe bilden;

Alk für eine Alkylenkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen steht, die unsubstituiert sein kann oder durch höchstens zwei Cj^-Alkylgruppen substituiert sein kann; und

X für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht;

sowie die physiologisch annehmbaren Salze, Solvate (z.B. Hydrate) und Biovorläufer davon.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen alle optischen Isomeren und ihre racemischen Gemische ein.

In der allgemeinen Formel (I) können die Alkylgruppen geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen sein, und sie enthalten vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Die Cycloalkylgruppen enthalten vorzugsweise 5 bis 7 Kohlenstoff atome . Die Arylgruppen selbst oder die Arylgruppierung der Aralkylgruppen sind vorzugsweise Phenylgruppen, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Alkyl-, Hydroxy- und Alkoxygruppen, z.B. Methoxy, und Halogenatome, z.B. Fluor oder Chlor, substituiert sein können. Die Alkylgruppierung der Aralkylgruppen enthält vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Die Alkenylgruppen enthalten vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Die weitere Heterofunktion des ge-

sattigtenmonocyclischen, 5- bis 7-gliedrigen Rings kann beispielsweise ein Sauerstoffatom oder die Gruppe NR₈ sein (worin Rg für ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe steht).

Geeignete, physiologisch annehmbare Salze der Indole der allgemeinen Formel (I) sind beispielsweise Säureadditionssalze, die mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden, z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Fumarate und Maleate. Andere Salze können zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) geeignet sein, z.B. Kreatininsulfat-Addukte.

Die hierin verwendete Bezeichnung "Biovorlaufer" soll Verbindungen bezeichnen, die eine unterschiedliche Struktur als die erfindungs gemäß en Verbindungen der Formel (I) haben, die jedoch nach der Verabreichung an das Tier oder den Menschen im Körper zu einer Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine methysergidähnliche Funktion zur Kontraktion des isolierten Streifens der Vena saphena des Hundes (E.Apperley et al., Br. J.Pharmacol., 1980, 68, 215-224). Jihnlich dem Methysergid haben sie bei der DOCA-Hochdruckratte wenig Effekt auf den Blutdruck. Methysergid ist bekanntlich zur Behandlung von Migräne geeignet und erzeugt beim anästhesierten Hund eine selektive Erhöhung des Gefäßwiderstandes der Karotis, was die Grundlage dieser Wirksamkeit sein soll (P.R.Saxena., Eur. J. Pharmacol., 1974, 27, 99-105). Diejenigen Verbindungen, die getestet wurden, zeigen eine ähnliche Aktivität beim anästhesierten Hund, und die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher möglicherweise zur Behandlung von Migräne geeignet.

- v/S

Durch die Erfindung wird daher auch ein Arzneimittel zur Verfügung gestellt, das für die Humanmedizin geeignet ist und das mindestens eine Verbindung der Formel (I), ein physiologisch annehmbares Salz, ein Solvat (z.B. Hydrat) oder einen Biovorläufer davon enthält und das auf einem geeigneten Weg zur Verabreichung formuliert worden ist. Solche Arzneimittel können herkömmlicherweise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder ExzipienHen formuliert werden.

Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die' orale, bukkale, parenterale oder rektale Verabreichung oder zu einer für die Inhalierung oder Insufflation geeigneten Form formuliert werden.

Für die orale Verabreichung können die Arzneimittel beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln formuliert werden, die durch herkömmliche Maßnahmen mit pharmazeutisch annehmbaren Exzipientien, z.B. Bindemitteln (wie vorgelatinierter Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropyl-methylcellulose)j Füllstoffen (wie Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat); Schmiermitteln (wie Magnesiumstearat, Talk oder Kieselsäure); Des'integrierungsmitteln (z.B. Kartoffelstärke oder Natriums tärke-glyko Hat); oder Befeuchtungsmitteln (z.B.Natriumlaurylsulfat),hergestellt werden. Die Tabletten können nach bekannten Methoden beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirups oder Suspensionen haben oder sie können als Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor dem Gebrauch präsentiert werden. Solche flüssigen Zubereitungen können durch herkömmliche Maßnahmen mit pharmazeutisch annehmbaren Additiven, z.B. Suspendierungsmitteln (wie Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierten, eß-

baren Fetten); Emulgierungsmitteln (z.B. Lecithin oder Acacia); nichtwäßrigen Trägern (z.B. Mandelöl, ölige Ester oder Äthylalkohol); und Konservierungsmitteln (z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure), hergestellt werden.

Für die bukkale Verabreichung können die Zubereitungen in Form von Tabletten oder Briefchen, die auf herkömmliche Weise formuliert werden, vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die parenterale Verabreichung durch Injektion mit Einschluß von herkömmlichen Katheterisierungstechniken oder für die Infusion formuliert werden. Zubereitungen für die Injektion können in Einheitsdosisform, z.B. in Ampullen oder in Viel-Dosen-Behältern, mit einem zugegebenen Konservierungsstoff vorliegen. Die Zubereitungen können auch solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern einnehmen und sie können Formulierungsmittel, wie Suspendierungs-, Stabilisierungs- und/ oder Dispergierungsmittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff auch in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor dem Gebrauch vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zu. rektalen Zubereitungen, wie Suppositorien oder Retentionseinlauf en, formuliert werden, die z.B. herkömmliche Suppositorien-Grundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.

Zur Verabreichung durch Inhalierung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen geeigneterweise in Form eines Aerosolsprays aus unter Druck gesetzten Packungen oder Zer-

-y-

stäubern unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluoräthan, Kohlendioxid oder eines anderen geeigneten Gases, abgegeben. Im Falle eines unter Druck gesetzten Aerosols kann die Dosiseinheit in der Weise bestimmt werden, daß ein Ventil zur Abgabe einer dosierten Menge vorgesehen ist. Kapseln und Patronen von beispielsweise Gelatine zur Verwendung in einer Inhalations- oder Insufflations einrichtung können formuliert werden, die ein pulverförmiges Gemisch einer erfindungsgemäßen Verbindung und einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten.

Eine vorgeschlagene Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen für die orale, parenterale oder bukkale Verabreichung an den Menschen zur Behandlung von Migräne ist 0,1 bis 100 mg Wirkstoff/Einheitsdosis, die beispielsweise 1 bis 4 Mal täglich verabreicht .werden kann.

Aerosolformulierungen werden vorzugsweise so ausgebildet, daß jede dosierte Dosis oder jeder "Puff" des Aerosols 20 bis 1000/Ug einer erfindungsgemäßen Verbindung enthält. Die Gesamttagesdosis mit einem Aerosol liegt im Bereich von 100/ug bis 10 mg. Die Verabreichung kann mehrmals täglich, z.B. 2, 3» 4 oder 8 Mal, erfolgen, wobei z.B. jedesmal 1, 2 oder 3 Dosen abgegeben werden. Die Gesamttagesdosis und die abgemessene Dosis,die durch Kapseln und Patronen in einer Inhalations- oder Insufflationseinrichtung abgegeben werden, können die doppelten sein wie diejenigen mit Aerosolzubereitungen.

- y-

Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, daß R-j für ein Wasserstoff atom steht und R£ für ein Wasser stoff atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, steht. Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß R^ für ein Wasserstoffatom steht.

Eine weiter bevorzugte Klasse von Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) Alk für eine unsubstitiüerte Alkylengruppe mit 2 Kohlenstoffatomen steht. Eine weitere, bevorzugte Klasse von Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß R^ und Rf-, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatorn oder eine Methyl- oder Äthylgruppe stehen und daß Rg und Ry jeweils für ein Wasserstoffatom stehen. Es wird bevorzugt, daß die Gesamtanzahl der Kohlenstoffatome in Ra und Rc miteinander nicht über 2 hinausgeht.

Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen X für ein Sauerstoffatom steht, werden gleichfalls bevorzugt.

Eine bevorzugte Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)

R₁₃HNCOCH₂

Ii

■CH„CH_NR. R_ 2 2 4a 5a

(Ia)

in der

R₁ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis % Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl oder Isopropyl, steht; und

R^ und Rc t die gleich oder verschieden sein können, jeweils für"~ein Wassers to ff atom oder eine Methyloder Äthylgruppe in der Weise stehen, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R^ und Rc nicht über 2 hinausgeht, oder wobei R. und r7 miteinander eine Benzylidengruppe bilden, ~~ "~

sowie die physiologisch annehmbaren Salze, Solvate (z.B. Hydrate) und Biovorlaufer davon.

Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind z.B. 3-(2-Aminomethyl)-1H-indol-5-acetamid und 3-(2-Aminoäthyl)-N-methyl-1H-indol-5-acetamid und ihre physiologisch annehmbaren Salze, Solvate (z.B. Hydrate) und Biovorläufer.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch annehmbaren Salze, Solvate (z.B.Hydrate) oder Biovorläufer davon können nach den allgemeinen Methoden hergestellt werden, die nachstehend angegeben sind. In den folgenden Verfahren haben, wenn nichts anderes angegeben ist, R₁, R₂, R-*, R^, Rc» Rgt Ry» X und Alk die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung.

Bei einem allgemeinen Verfahren (A) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der X für ein Sauerstoffatom steht, dadurch hergestellt werden, daß man ein Amin der Formel R₁RpNH mit einer Säure der allgemeinen Formel (II)

HOCOCHR₃

""" ___ AIkNR₄ R₅

(II)

[^AChJiSEKEiCHT

oder einem diesem entsprechenden Acylierungsmittel oder einem Salz (z.B. einem Additionssalz mit einer organischen oder anorganischen Säure, z.B. einem Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Maleatsalz oder Kreatininsulfat-Addukt) oder mit einem geschützten Derivat davon kondensiert.

Die Kondensationsreaktion des Amins HNR₁R₂ mit der Säure der allgemeinen Formel (II) wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Kupplungsmittels, z.B. Carbonyldiimidazol oder N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt. Die Kondensationsreaktion kann in einem geeigneten Reaktionsmedium, z.B. einem Halogenalkan (wie Dichlormethan), einem Nitril (wie Acetonitril) oder einem Amid (wie N,N-Dimethylformamid), geeigneterweise bei einer Temperatur von -5 bis +30⁰C, durchgeführt werden. Die Reaktion kann auch in Gegenwart eines Kupplungsmittels in einem geeigneten Reaktionsmedium, wie einem Kohlenwasserstoff (z.B. Toluol oder Xylol), geeigneterweise bei einer Temperatur von 50 bis 120⁰C, durchgeführt werden.

Geeignete Acylierungsmittel, die der Säure der allgemeinen Formel (II) entsprechen und die somit zur Herstellung der Verbindungen der Formel (i) verwendet werden können, sind z.B. Säurehalogenide, wie Säurechloride. Solche Acylierungsmittel können durch Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel (II) oder eines Salzes oder eines geschützten Derivats davon mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, hergestellt werden. Andere geeignete Acylierungsmittel, die bei der Herstellung der -Verbindungen der Formel (i) verwendet werden können, sind z.B. Alkylester, wie der Methylester, aktivierte Ester, z.B. der 2-(i-Methylpyridinyl)-ester, und gemischte Anhydride, z.B. mit einem Halogenformiat gebildet, wie ein Niedrigalkylhalogenformiat.

NACHGEREIOHT

Der Kondensationsprozeß mit den Acylierungsmitteln kann in einem geeigneten Reaktionsmedium, das wäßrig oder nichtwäßrig sein kann, geeigneterweise bei einer Temperatur von -70 bis +15O⁰C durchgeführt werden. Somit kann die Kondensationsreaktion unter Verwendung eines Säurehalogenids, -Anhydrids oder aktivierten Esters in einem geeigneten Reaktionsmedium, z.B. einem Amid (wie N,N-Dimethylform~ amid), einem Äther (wie Tetrahydrofuran), einem Nitril (wie Acetonitril), einem Halogenalkan (wie Dichiοrmethan) oder einem Gemisch davon, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder einem tertiären Amin, und vorzugsweise bei einer Temperatur von -5 bis +25⁰C durchgeführt werden. Die Kondensationsreaktion mit einem Alkylester kann in einem geeigneten Reaktionsmedium·, wie einem Alkohol (z.B. Methanol), einem Amid (z.B. Dimethylformamid), einem Äther (z.B. Tetrahydrofuran) oder Gemischen davon, geeigneterweise bei einer Temperatur von Ö bis 10O⁰C durchgeführt werden. In einigen Fällen kann das Amin HNR₁R₂ selbst als Reaktionslösungsmittel dienen.

Wenn es gewünscht wird, eine Verbindung der Formel (I), bei der beide Substituenten R^ und R₂ Wasserstoffatome sind, herzustellen, dann kann Ammoniak in Form von wäßrigem Ammoniak oder in einem Lösungsmittel, wie Methanol, verwendet werden.

Nach einem weiteren, allgemeinen Verfahren (B) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der beide Substituenten R^ und Ro Wasserstoffatome sind, kann die Gruppe -CXNH₂ dadurch eingeführt werden, daß man ein Nitril der allgemeinen Formel (III)

NCCHR, AIkNR. R_n.

³r s 4 5

(III)

oder ein Salz oder ein geschütztes Derivat davon mit einer geeigneten, Sauerstoff oder Schwefel enthaltenden Verbindlang umsetzt.

So kann z.B. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der X für Sauerstoff steht, ein Nitril der allgemeinen Formel (III) mit einer Säure oder einem Alkali unter kontrollierten Bedingungen hydrolysiert werden. So kann z.B. das Nitril der Formel (III) mit konzentrierter Schwefelsäure; konzentrierter Salzsäure; einem Gemisch aus konzentrierter Schwefelsäure, Essigsäure und Wasser (1:1:1); Polyphosphorsäure; Natriumt-butoxid in reflaxierendem t-Butanol; Natriumhydroxid in wäßrigem Äthanol und in Gegenwart von Hydroperoxid; einer Base in Form eines Harzes oder Bortrifluorid in Essigsäure erhitzt werden.

Gemäß einem weiteren Beispiel wird zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der X für Schwefel steht, ein Nitril der allgemeinen Formel (III) auf eine Temperatur von 20 bis 115°C mit Phosphorpentasulfid in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, erhitzt oder mit Schwefelwasserstoff in Dimethylformamid in Gegenwart von Triäthylamin, geeigneterweise bei einer Temperatur von 20 bis 100⁰C, behandelt.

Gemäß einem weiteren, allgemeinen Verfahren (C)können Verbindungen der Formel (i) durch Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

(IV)

in der Q die Gruppe NR^Rc (oder ein geschütztes Derivat davon) oder eine verlassende Gruppe, wie Halogen (z.B. Chlor), Acetat, Tosylat oder Mesylat, ist, hergestellt werden.

Geeignete Cyclisierungsmethoden finden sich beispielsweise in "A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles Part I", Kapitel II, herausgegeben von W.J.Houlihan(1972), Wiley Interscience, New York. Besonders gut geeignete Ausführungsformen dieses Verfahrens werden nachstehend beschrieben.

Wenn Q die Gruppe NR^Rc (oder ein geschütztes Derivat davon) ist, dann wird das Verfahren zweckmäßigerweise in einem wäßrigen Reaktionsmedium, z.B. einem wäßrigen Alkohol (wie Methanol), in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt. (In einigen Fällen kann der saure Katalysator, auch als Reaktionslösungsmittel dienen.) Geeignete saure Katalysatoren sind z.B. anorganische Säuren, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, und organische Carbonsäuren, wie Essigsäure. Alternativ kann die Cyclisierung auch in Gegenwart einer Lewissäure, wie Zinkchlorid in Äthanol oder Bortrifluorid in Essigsäure, durchgeführt werden. Die Reaktion kann geeigneter Weise bei Temperaturen von 20 bii
geführt werden.

türen von 20 bis 200⁰C, vorzugsweise 50 bis 125°C, durchWenn Q eine verlassende Gruppe wie Chlor ist, dann kann die Reaktion in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel, z.B. einem wäßrigen Alkohol (wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol), in Abwesenheit einer Mineralsäure, geeigneterweise bei Temperaturen von 20 bis 200⁰C, vorzugsweise 50 bis 125⁰C, durchgeführt werden. Dieses Verfahren führt zur Bildung einer Verbindung der Formel (I), bei der beide Substituenten R^ und R^ Wasserstoffatome sind.

- λ/- U

Gemäß einer besonderen Ausführungsform dieses Verfahrens können Verbindungen der Formel (I) direkt durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)

R₁R₂NCXCHR₃

NR₇NH₂

oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel (VI)

R₆COCH₂AIkQ (Vl)

(worin Q die obige Bedeutung hat) oder einem Salz oder geschützten Derivat davon (z.B. einem Acetal oder Ketal, das beispielsweise mit einem geeigneten Alkyl-o-formiat gebildet worden ist) bei den oben beschriebenen, anwendbaren Bedingungen hergestellt werden*

Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können als Zwischenprodukte während des Herstellungsverfahrens der Verbindungen der Formel (I), bei dem eine Verbindung der Formel (V) oder ein Salz oder geschütztes Derivat davon mit einer Verbindung der Formel (VI) oder einem Salz oder geschützten Derivat davon in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem wäßrigen Alkohol (z.B. Methanol), bei einer Temperatur von beispielsweise 20 bis 30⁰C umgesetzt wird, isoliert werden. Wenn ein Acetal oder Ketal einer Verbindung der Formel (VI) verwendet wird, dann kann es erforderlich sein, die Reaktion in Gegenwart einer Säure (z.B. Essigsäure oder Salzsäure) durchzuführen.

Wie in den folgenden, allgemeinen Verfahren (D) und (E) gezeigt wird, kann der Aminoalkyl-Substituent -AIkNR^R,-in 3-Stellung durch eine Vielzahl von herkömmlichen Techniken eingeführt werden, wie z.B. eine Modifizierung ei-

- 13 ·

nes Substituenten in 3-Stellung oder die direkte Einführung des Aminoalkyl-Substituenten in die 3-Stellung.

Somit geht man bei einem weiteren, allgemeinen Verfahren (D) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) so vor, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII)

R₁R₂NCXCHR₃

.AIkY

(VII) ^R6

(worin Y für eine leicht verschiebbare bzw. austauschbare Gruppe steht) oder ein geschütztes Derivat davon mit einem Amin der Formel R-RcNH umsetzt.

Die Verschiebungs- bzw. Austauschreaktion kann geeigneterweise mit denjenigen Verbindungen der Formel (VII) durchgeführt werden, bei denen die Substituentengruppe Y ein Halogenatom (z.B. Chlor, Brom oder Jod) oder eine Gruppe OR ist, worin OR z.B. eine Acyloxygruppe, wie Acetoxy, Chloracetoxy, Dichloracetoxy, Trifluoracetoxy oder p-Nitrobenzoyloxy, oder eine SuIfonatgruppe, z.B. p-Toluolsulfonat, bedeutet.

Die Verschiebungs- bzw. Austauschreaktion wird herkömmlicherweise in einem inerten organischen Lösungsmittel (gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser) durchgeführt. Beispiele hier sind Alkohole, z. B. Äthanol; Äther, z.B. Tetrahydrofuran; Ester, z.B. Äthylacetat; Amide, z.B. Ν,Ν-Dimethylformamid; und Ketone, z.B. Aceton. Die Reaktionstemperatur beträgt -10 bis +150⁰C und vorzugsweise 20 bis 50⁰C.

- γ- η

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), bei denen Y für ein Halogenatom steht, können dadurch hergestellt werden, daß man ein Hydrazin der allgemeinen Formel (V) mit einem Aldehyd oder Keton (oder einem geschützten Derivat davon) der Formel (VI), wobei Q für ein Halogenatom steht, in einem wäßrigen Alkanol (z.B. Methanol), der eine Säure (z.B. Essigsäure oder Salzsäure) enthält, umsetzt. Verbindungen der Formel (VII), bei denen Y die Gruppe OR bedeutet, können aus' der entsprechenden Verbindung, bei der Y eine Hydroxylgruppe ist, durch Acylierung

. oder Sulfonylierung mit einer geeigneten, aktivierten Art (z.B. einem Anhydrid oder SuIf onylchlorid) nach herkömmlichen Techniken hergestellt werden. Der Zwischenprodukt-Alkohol kann durch .Cyclisierung einer Verbindung der Formel (IV), worin Q für eine Hydroxylgruppe steht, (oder einem geschützten Derivat davon) bei Standardbedingungen hergestellt werden. .

Verbindungen der Formel (I) können auch durch ein weiteres, allgemeines Verfahren (E) hergestellt werden, bei dem eine Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)

R₁R₂NCXCHR₃

-^w (VIII)

^R7

in der W eine unter Bildung der gewünschten ^ Gruppe reduzierbare Gruppe bedeutet, oder eines geschützten Derivats davon erfolgt.

Die erforderlichen Alk- und NR^,Rc-Gruppen können durch Reduktionsstufen gebildet werden, die in geeigneter Weise

- 2s

gesondert oder miteinander vorgenommen werden. Gruppen, die zu der Gruppe Alk reduziert werden können, sind z.B. entsprechende ungesättigte Gruppen und entsprechende Gruppen, die entweder eine Hydroxylgruppe oder eine Carbö nylfunktion enthalten.

Gruppen, die zu der Gruppe NR^Re» wobei R^ und Rc jeweils Wasserstoff bedeuten, reduziert werden können, sind z.B. Nitro-, Azido-, Hydroxyimino- und Nitrilgruppen. Im letztgenannten Fall liefert die Reduktion die Gruppe CH₂NH₂ und ergibt somit eine Methylengruppe der Gruppe Alk.

Die erforderliche NR^Rc-Gruppe, worin R^ und/oder R₅ eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, können durch Reduktion eines Nitrils (CHRq)₁₁CHR_{1 Q}CN oder eines Aldehyds (CHRq)₁₁CHR₁₀CHO (worin R₉ und R₁₀, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C₁_,-Alkylgruppe stehen und η den Wert 0 oder 1 hat) in Gegenwart eines Amins R^R^NH hergestellt werden. Alternativ kann die NR^Rc-Gruppe auch durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung, bei der R^ und/oder Rc f ür Wasserstoff stehen, mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels hergestellt werden. In einigen Fällen (z.B. zur Einführung der Gruppe R,-, wobei Rc für Benzyl steht) kann der Aldehyd (z.B. Benzaldehyd) mit dem Amin kondensiert werden und das so gebildete Zwischenprodukt kann nachfolgend unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels reduziert werden.

Beispiele für geeignete Gruppen, die durch den Substituenten W angegeben werden, sind die folgenden: TNO₂ (wobei T für Alk oder eine Alkenylgruppe entsprechend der Gruppe Alk steht); AIkN₃J (CHR₉)^HR_{1 Q}CN; (CHR₉)^OCffiL,₀Z;

(CHRg)_nCR₁₀=NOH; oder CH(OH)CHR₁₀NR₄R₅ (wobei Rg, R₁₀ und η die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z für eine Azidogruppe N, oder die Gruppe NR₄Rt öder ein geschütztes Derivat davon steht).

Die Auswahl des Reduktionsmittels und der Reaktionsbedingungen hängt naturgemäß von der Natur der Gruppe W und der Natur der anderen Gruppen, die bereits in dem Molekül vorhanden sind, ab.

Geeignete Reduktionsmittel, die bei dem obigen Verfahren verwendet werden können, sind z.B. Wasserstoff in Gegenwat eines Metallkatalysators (ausgenommen, wenn X für S steht); oder ein Alkalimetallborhydrid oder Cyanoborhydrid, z.B. Natriumborhydrid oder Cyanoborhydrid (ausgenommen im allgemeinen, wenn W eine Nitril- oder Hydroxyiminogruppe enthält).

Der Metallkatalysator kann z.B. Raneynickel oder ein Edelmetallkatalysator, z.B. Platin, Platinoxid, Palladium oder Rhodium, sein, die z.B. auf Holzkohle oder Kieselgur niedergeschlagen sind. Im Falle von Raneynickel kann auch Hydrazin als Wasserstoffquelle verwendet werden.

Die Reduktion in Gegenwart von Wasserstoff und einem Metallkatalysator kann geeigneterweise in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Äthanol; einem Äther, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran; oder einem Ester, z.B. Äthylacetat, und bei einer Temperatur von -10 bis +50⁰C, vorzugsweise -5 bis +30⁰C, durchgeführt werden. Die Alkalimetallborhydrid- oder Cyanoborhydrid-Reduktion kann geeigneterweise in einem Alkohol, wie Propanol oder Äthanol, und bei einer Temperatur von 10 bis 100⁰C durchgeführt werden. In einigen Fällen kann die Reduktion unter Verwendung von Borhydrid auch in Gegenwart von Kobalt(II)-chlorid durchgeführt werden.

Somit kann gemäß einer besonderen Ausführungsform dieses Verfahrens eine Verbindung der Formel (VIII), worin W die Gruppe CHR₁₀CN, CHR₀CHR₁₀N0₂,CH=CR_1QN0₂ oder CHR₀-CR₁₀=NOH ist, beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Raneynickel oder Palladium, reduziert werden.

Gemäß einer zweiten Ausführungsform kann eine Verbindung der Formel (VIII), bei der W die Gruppe COCHR₁₀Z ist, vorzugsweise unter Erhitzen mit beispielsweise Natriumborhydrid in Propanol, reduziert werden. Gemäß einer j dritten Ausführungsform dieses Verfahrens kann eine Ver- i bindung der Formel (VIII), worin ¥ die Gruppe AIkN, oder '

D · ι

CH(OH)CHR₁₀NR^Rc ^is^t beispielsweise unter Verwendung von ι

Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palla- j

dium oder Natriumborhydrid, reduziert werden. Diese ;

Reagentien sind auch für die reduktive Alkylierung von : z.B. AIkNHRc in Gegenwart eines geeigneten Aldehyds oder Ketons geeignet.

Die Ausgangsmaterialien oder Zwischenproduktverbindungen der Formel (VIII) können nach analogen Verfahren hergestellt werden, wie sie in der GB-OS 2035310 und in "A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles Part II", Kapitel VI, herausgegeben von W.J.Houlihan (1972), Wiley Interscience, New York, beschrieben werden.

Verbindungen der Formel (VIII), bei denen W die Gruppe (CHRq)₁₁CHR₁₀CHO ist, können durch Oxidation, beispielsweise mit einem Jones¹ Reagens, einer Verbindung der Formel (VII), worin Y eine Hydroxylgruppe ist, hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel (VIII), bei der W die Gruppe (CHRq) CR₁₀=NOH ist, kann durch Behandlung des entsprechenden Aldehyds mit Hydroxylamin-hydrochlorid bei Standardbedingungen hergestellt werden.

Die Zwischenproduktverbindung der Formel (VIII), bei der ¥ die Gruppe AIkN* ist, kann aus einer Verbindung der Formel (VII), bei der Y für ein Halogenatom steht, nach Standardarbeitsweisen hergestellt werden.

Standard-Reduktionsmittel, z.B. Natriumborhydrid, können dazu verwendet werden, um eine Verbindung der Formel (VIII), bei der W die Gruppe CH(OH)CHR₁₀NR₄R₅ ist, aus der entsprechenden Verbindung der Formel (VIII), bei der W die Gruppe COCHR₁₀NR₄Rc Ist, herzustellen.

Die folgenden Reaktionen (F) können in jeder beliebigen, geeigneten Reihenfolge, erforderlichenfalls und/oder zweckmäßigerweise,nach irgendeinem der oben beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.

(1) Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes oder geschützten Derivats davon in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel

(2) Entfernung von irgendwelchen Schutzgruppen; und

(3) Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes davon in ein physiologisch annehmbares Salz, Solvat (z.B. Hydrat) oder einen BIovorläufer davon.

Somit kann eine Verbindung der Formel (I) gemäß der Erfindung in eine andere Verbindung der Formel (I) nach herkömmlichen Techniken umgewandelt werden. So kann z.B. eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der X für Schwefel steht, aus der entsprechenden Verbindung der Formel (I), bei der X für Sauerstoff steht, durch Umsetzung mit einer geeigneten, schwefelhaltigen Verbindung, z.B. Phosphorpentasulfid, hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittelmedium,ζ.B.

Pyridin, bei einer Temperatur von 20 Ms 115°C durchge führt werden.

Gemäß einem weiteren Beispiel kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der einer oder mehrere von R₁, R2, R^, Rc und Ry Alkylgruppen sind, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (I), bei denen einer oder mehrere von R^, Rp, R/,, Rc und R₇ Wasserstoff sind, durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, z.B. einem Alky!halogenid, Alkyltosylat oder Dialkylsulfat, hergestellt werden. Die Alkylierungsreaktion wird zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem Amid (wie Dimethylformamid), einem Äther (wie Tetrahydrofuran) oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff (wie Toluol), vorzugsweise in Gegenwart einer Base, durchgeführt. Geeignete Basen sind z.B.Alkalimetallhydride , wie Natriumhydrid, Alkalimetallamide, wie Natriumamid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, oder ein Alkylimetallalkoxide, wie Natrium- oder Kaliummethoxid, -äthoxid oder -t-butoxid.

Ein besonders gut geeignetes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), bei der R^ und/oder R,-eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, ist die re-' duktive Alkylierung der entsprechenden Verbindung, bei der R^ und/oder R,- für Wasserstoff stehen, mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton (z.B. Aceton) in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels. Alternativ kann das Aldehyd oder das Keton auch mit dem primären Amin kondensiert werden, und das so gebildete Zwischenprodukt kann dann unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels reduziert werden. Die Auswahl der Reduktionsmittel und der Reaktionsbedingungen hängt naturgemäß von der Natur der Substituentengruppen ab, die bereits in der Verbindung der Formel (I), die alkyliert werden soll,

vorliegen. Geeignete Reduktionsmittel, die bei dieser Reaktion verwendet werden können, sind Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators, eines Alkalimetallborhydrids oder Cyanoborhydrids (z.B. Natriumborhydrid oder Cyanoborhydrid) unter Anwendung der oben, beschriebenen Bedingungen oder Ameisensäure (wobei die Carbony!verbindung als Reaktionslösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 100⁰C, zweckdienlich 0 bis 50⁰C, verwendet wird)

Naturgemäß kann es bei einigen der oben beschriebenen Umwandlungen notwendig oder zweckmäßig sein, irgendwelche empfindliche Gruppen im Molekül der fraglichen Verbindung zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. So kann es z.B. während einer der oben beschriebenen Reaktionsfolgen notwendig sein, die Gruppe NR^R,-, worin R^ und/oder R^ für Wasserstoff stehen, mit einer Gruppe zu schützen, die am Ende der Reaktionsfolge leicht entfernbar ist. Solche Gruppen sind z.B. Aralkylgruppen, wie Benzyl, Dipheny!methyl oder Triphenylmethyl; oder Acylgruppen, wie N-Benzyloxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl oder Phthaloyl.

In einigen Fällen kann es auch notwendig sein, den indolen Stickstoff, wenn Ry Wasserstoff ist, zu schützen.

Die nachfolgende Abspaltung der Schutzgruppe kann nach herkömmlichen Verfahrensweisen erzielt werden. Somit kann eine Aralkylgruppe, z.B. eine Benzylgruppe, durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Katalysators (z.B.Palladiumauf -Holzkohle) abgespalten werden. Eine Acylgruppe, z.B. eine N-Benzyloxycarbonylgruppe, kann durch Hydrolyse mit z.B. Bromwasserstoff in Essigsäure oder durch Reduktion, beispielsweise durch katalytische Hydrierung,entfernt werden. Die Phthaloylgruppe kann durch Hydrazinolyse (z. B. durch Behandlung mit Hydrazinhydrat) oder durch

Behandlung mit einem primären Amin (z.B. Methylamin) entfernt werden.

Wenn es gewünscht wird, eine erfindungsgemäße Verbindung als Salz, z.B. als Säureadditionssalz, zu isolieren, dann kann dies dadurch erzielt werden, daß die freie Base der allgemeinen Formel (I) mit einer geeigneten Säure, vorzugsweise mit einer äquivalenten Menge,oder mit Kreatininsulfat in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. wäßrigem Äthanol)behandelt wird.

Die Ausgangsmaterialien oder Zwischenverbindungen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach analogen Methoden hergestellt werden, wie sie in der GB-OS 2035310 beschrieben sind.

Sowie sie als letzte Hauptstufe der Herstellungsfolge verwendet werden können, können die oben zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen angegebenen, allgemeinen Methoden auch zur Einführung der gewünschten Gruppen in einer Zwischenstufe bei der Herstellung der angestrebten Verbindung angewendet werden. So kann beispielsweise die angestrebte Gruppe in 5-Stellung vor oder nach der Cyclisierung zur Bildung des Indolkerns eingeführt werden. Bei derartigen Viel-Stufen-Verfahren kann daher die Reihenfolge der Reaktionen so ausgewählt werden, daß die Reaktionsbedingungen Gruppen nicht beeinträchtigen, die in dem als Endprodukt gewünschten Molekül vorhanden sind.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Alle .'■ Temperaturen sind in ⁰C ausgedrückt.

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Beispiel 1

3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-acetamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1:1;1,1;2)

(1) 3-[2-(1_t3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5-essigsäure

Eine Lösung von 4-(i,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-butanal, Diäthylacetal (36 g) in absolutem Äthanol (125 ml) wurde zu einer Lösung von 4-Hydrazinobenzol-essigsäurehydrochlorid (25 g) in 25%iger wäßriger Essigsäure (640 ml), die unter Stickstoff auf 80⁰C erhitzt worden war, gegeben. Das Gemisch wurde 2,75 h auf 70 bis 80° erhitzt und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt, wodurch ein rotes Öl erhalten wurde. Dieses wurde mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat (5 x 250 ml) extrahiert. Ein gummi.artiger Feststoff, der in jeder Phase unlöslich war, wurde gesammelt und mit Äthanol verrührt, wodurch die Titelverbindung als beiger Feststoff (7,4 g) erhalten wurde. Die organischen Extrakte wurden getrocknet(MgSO^) und zu einem Öl konzentriert, das in Chloroform aufgenommen und mit Diäthyläther behandelt wurde, wodurch eine zweite Ausbeute als gelber Feststoff (13,1 g) erhalten wurde. Eine Probe (0,5 g) dieses Materials wurde durch Säulenchromatographie (Whatman MFC Kieselsäure, 25 g) gereinigt und die Elution mit Äthylacetat/Leichtpetroleum (1:1) lieferte die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,35.g), Fp.189 bis 191,5°.

(2) 3-[2-(i,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)äthyl]-1H-indol-5-essigsäure» Methylester

Eine Lösung von 3-[2-(i,3-Dihyäro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5-essigsäure (1 g) in Methanol (50 ml) mit einem Gehalt von Schwefelsäure (2 Tropfen) wurde 1,5 h unter Stickstoff am Rückfluß gekocht. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte einen Feststoff

- 3d .

(1,2g). Ein Teil dieses Materials (0,5 g) wurde durch Säulenchromatographie (Wahtman MFC Kieselsäure, 25 g) gereinigt. Die Elution mit Äthylacetat/Leichtpetroleum (1:1) lieferte die Titelverbindung als gelbe Kristalle (0,4 g), Fp. 121 bis 124°.

(3) 3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-essigsäure, Methylester, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1:1:1:1,25) __ ■

Eine Lösung von 3-[2-(1,3-Dihydro-i,3-dioxo-2H-indol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5-essigsäure, Methylester, (1,4 g) in Äthanol (75 ml) wurde 1,5 h bei Raumtemperatur unter Stickstoff mit 33#igem äthanolischem Methylamin (15 ml) gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt und das zurückbleibende, braune öl wurde durch Säulenchromatographie (Whatman MFC, Kieselsäure, 100 g) gereinigt. Die Elution mit Äthylacetat/Propan-2-ol/Wasser:Ammoniak (25:15:8:2) lieferte das Tryptamin (0,2 g) ■ und eine zweite Ausbeute (0,4 g), die mit einer nichtbasischen Verunreinigung verunreinigt war. Dieses Material wurde mit Kreatininsulfat (0,56 g) in wäßrigem Äthanol behandelt, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde, der zweimal aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung (0,15 g), Fp. 215 bis 217,5°, erhalten wurde.

(4) 3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-acetamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1:1:1,1:2)

3-(2-Aminoäthyl)-IH-indol-5-essigsäure, Methylester, (9 g) wurde in wäßrigem Ammoniak (d 0,88, 1 l) suspendiert und das Gemisch wurde 80 h bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, um einen klebrigen Feststoff zu entfernen, und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft,

wodurch ein gelber Feststoff (5,4 g) erhalten wurde, der durch Säulenchromatographie (Merck Kieselgel 60 Kieselsäure, 60 g) gereinigt wurde. Elution mit Äthylacetat/ Propan-2-ol/Wasser/Ammoniak (25:15:8:2) lieferte ein braunes Öl (4,1 g), das durch Chromatographie weiter gereinigt wurde, wodurch das Indol-5-acetamid als gelbes öl (1,1 g) erhalten wurde. Dieses wurde in wäßrigem Äthanol aufgenommen und mit einer wäßrigen 2M Lösung von Kreatinin und Schwefelsäure (1:1) (1,48 ml) behandelt, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde. Die Umkristallisation aus · wäßrigem Äthanol lieferte die Titelverbindung als weiße Mikrokristalle (0,6 g), Fp. 244 bis 246°.

Analyse: für C₁₂H₁₅N₅O^₄H₇N₃O-I ,IH₂SO₄ berechnet: C 40,52% H 5,95% N 17,73% S 7,43% gefunden : 40,45 5,42 17,43 7,56.

Beispiel 2

3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5--acetamid, Hydrochloric (1) 2-(4-Hydrazinophenyl)-acetamid-hydrochlorid

Zu einer gerührten Suspension von 2-(4-Aminophenyl)-acetamid (19,5 g) in konz. Salzsäure (43 ml) wurde eine eiskalte Lösung von Natriumnitrit (9,43 g) in Wasser (25 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß die Temperatur des Gemisches zwischen -5 und +5° blieb. Nach beendigter Zugabe wurde die Lösung 15 min bei 0° gerührt. Die Lösung wurde sodann zu einer gerührten Lösung von Zinn(ll)-Chlorid (146,3 g) in konz. Salzsäure (86 ml) mit -10°C gegeben. Das Gemisch wurde 30 min gerührt, in eiskaltes Äthanol (750 ml) gegossen und die Suspension wurde weitere 30 min gerührt. Das Sammeln des Feststoffs durch Filtration und das Waschen mit Äthanol und anschließend mit Äther lieferte die Titelverbindung als weißes Pulver (20,6g). Dieses Material hatte zwar eine

3131720

Reinheit von 62%, war aber mit Natriumchlorid verunreinigt. Es wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.

(2) 3-[2-(1,3-Dihydro-i,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5-acetamid __

Ein Gemisch des rohen 2-(4-Hydrazinophenyl)-acetamidhydrochlorids (16,19 g) (enthaltend 0,05 Mol) und 4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2~yl)-butanal-diäthylacetal (14,5 g) wurde 30 min in 25%iger wäßriger Essigsäure (1 1) am Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde in Äthylacetat (750 ml) eingegossen, und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat (250 ml) gewaschen. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser (500 ml) gewaschen, getrocknet (Na2S0^) und bei vermindertem Druck eingedampft. Wasser (500 ml) wurde zu dem öligen Rückstand gegeben, der sich beim Rühren verfestigte. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Kristallisation aus Äthylacetat/Methanol lieferte die Titelverbindung als hellgelbe Körner (11,9 g), Fp.191 bis 193°C.

(3) 3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-acetamid-hydrochlorid

Eine Lösung von 3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5-acetamid (8,0 g) in Äthanol (500 ml), das Hydrazinhydrat (5,76 g enthielt, wurde 2 h am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in Äthylacetat (500 ml) suspendiert und mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung (300 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase erneut mit Äthylacetat (200 ml) extrahiert. Das Eindampfen der getrockneten (Na₂SO^), kombinierten organischen Extrakte lieferte einen grauweißen Feststoff.

I \J I I t-

Dieser wurde in Äthylacetat (90 ml) mit einem Gehalt von Methanol (10 ml) aufgelöst und ätherischer Chlorwasserstoff wurde zugesetzt, bis sich kein weiterer Feststoff mehr abschied. Die Kristallisation aus Äthylacetat/Methanol lieferte die Titelverbindung als grauweiße Körner (3,2 g), Fp. 225 bis 227⁰C.

Analyse: für C₁2H₁₅N₃O.HCl-O,25H₂O

berechnet: C 55,8190 H 6,44% N 16,27% gefunden : 55,85 6,48 16,04.

Beispiel 5

3-(2-Aminoäthyl)-N-methyl-IH-indol-5-acetamid, Verbindung

mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1:1:1:1)

Eine Lösung von 3-[2-(i ,3-Dihydro-1 ^-di 2-yl)-äthyl]-1H-indol-5-essigsäure, Methylester, (1,8 g) in 33%igem Methylamin in äthanolischer Lösung (50 ml) wurde 18 hbei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck und bei Raumtemperatur entfernt. Der resultierende, weiße Schaum wurde in wäßrigem Äthanol aufgelöst und mit einer wäßrigen 2M Lösung von Kreatinin und Schwefelsäure (2,45 ml) (1:1) mit 6O⁰C versetzt. Beim Abkühlen der Lösung kristallisierte die Titelverbindung in Form von weißen Mikrokristallen (0,75 g), Fp. 254 bis 257° (Zers.), aus.

Analyse: für C₁₃H₁₇N₃O^₄H₇N₃O-H₂SO₄-H₂O berechnet: C 44,34% H 6,13% N 18,25% gefunden : 44,62 5,84 18,15.

Beispiel 4

3-[2-(Methylamino)-äthyl]-1H-indol-5-acetamid, Verbindung

mit Äther und Wasser (6:1:5)

3-[2-[(Phenylmethyl)-amino ]-äthyl]-1H-indol-5-acetamidj Verbindung mit Maleinsäure (1:1)

3131723

- 31·

Benzaldehyd (1,4 g) wurde zu 3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-acetamid (2,8 g) in einem Gemisch von Benzol und Äthanol (5:1, 40 ml) von Raumtemperatur gegeben. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum nach 2,5 h zur Trockene eingedampft und der Rückstand in absolutem Äthanol (75 ml) aufgelöst. Natriumborhydrid (0,5 g) wurde portionsweise im Verlauf von 10 min bei Raumtemperatur unter Rühren zugesetzt. Nach 7 h bei Raumtemperatur wurde Essigsäure (2 ml) zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht gerührt und sodann eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silikagel (Merck Typ 60, 260 g) chromatographiert und mit Methanol in Chloroform (1-25%) eluiert. Die kombinierten, produkttragenden Fraktionen wurden eingedampft und in Chloroform (300 ml) aufgelöst und mit 8&Lger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2,75 ml) gewaschen. Die Chloroformlösung wurde getrocknet (Na₂SO^), filtriert und eingedampft, wodurch das Tryptamin als gelbes Glas (2,5 g) erhalten wurde.

Ein Teil (0,2 g) des Glases wurde in Methanol aufgelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure (0,076 g) in Äther versetzt; ein pastenförmiger Feststoff kam zur Ausfällung. Das Lösungsmittel wurde dekantiert und durch Äther ersetzt. Das Kratzen des Gemisches lieferte die Titelverbindung als feinverteilten, hellrehfarbenen Feststoff, der gesammelt und bei 50° im Vakuum getrocknet wurde (0,2 g), Fp. 130 bis 158° (Blasenbildung bei 80°).

(2) 3-[2-[Methyl-(phenylmethyl)-amino]-äthyl]-1H-indol-5-acetamid-hemihydrat

Eine Lösung von Methyljodid (0,83 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 3-[2-[(Phenylmethyl)-amino]-äthylj-IH-indol-5-acetamid (1,8 g) und Diisopropyläthylamin (0,76 g) in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt und sodann im

Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Chloroform (225 ml) und 8%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (250 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgezogen und die wäßrige Schicht wurde mit weiterem Chloroform (200 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wurden getrocknet (Na^SO^), filtriert und eingedampft, wobei ein Gummi (1,6 g) erhalten wurde, der durch Säulenchromatographie auf Silikagel (Merck Typ 60, 250 g) gereinigt wurde, wobei mit Methanol in Chloroform (1-10%) eluiert wurde). Die produkttragenden Fraktionen lieferten die Titelverbindung als hellgelbes Öl, das beim Stehenlassen langsam kristallisierte (0,4 g), Fp.123 bis 126° (Blasenbildung oberhalb 93°).

(3) 3-[2-(Methylamino)-äthyl]-1H-indol-5-acetamid, Verbindung mit Äther und Wasser (6:1:5) '

Ein Gemisch von 3-[2-[Methyl-(phenylmethyl)-amino ]-äthyl]-1H-indol-5-acetamid (0,38 g) und 10% Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator (50%ige wäßrige Paste, 1,5 g) in absolutem Äthanol (50 ml) wurde 4 h heftig unter einer Wasserstoff atmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde auf einem Celite-Kissen abfiltriert und das resultierende, klare, farblose.Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Das resultierende, farblose Öl wurde eingedampft, wodurch ein Glas/Paste-Gemisch erhalten wurde. Das Verrühren dieses Materials mit Äther ergab einen cremefarbenen Feststoff, der gesammelt und im Vakuum bei 50° getrocknet wurde, wodurch die Titelverbindung (0,18 g), Fp.156 bis 160° (etwas Blasenbildung bei 100 bis.125°), erhalten wurde.

Analyse: für O,^₁7N₅O-0,17C₄H₁₀O-0,83H₂O berechnet: C 63,46% H 7,92% N" 16,25% gefunden: 63,21 7,88 15,86.

3131720

J- 2 f..

Beispiel 5

3-[2-(Phenylmethylidenamino)-äthyl]-1H-indol-5-acetamid,

Verbindung mit Äthanol und Wasser (10:2:5)

Eine Lösung von Benzaldehyd (0,6 g) in Benzol (3 ml) wurde bei Zimmertemperatur zu 3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-acetamid (1,2 g) gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und Äthanol (2 ml) wurde zugegeben, um das Ausgangsmaterial vollständig aufzulösen. Die Lösung wurde 2 Tage lang gerührt und einen weiteren Tag lang mit Holzkohle gerührt. Die Holzkohle wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Das resultierende Öl wurde mit Benzol/Äther (1:1) verrührt. Das Lösungsmittelgemisch wurde dekantiert und durch frisches Lösungsmittel ersetzt. Die erhaltene Paste wurde im Vakuum getrocknet, mit siedendem Äther gewaschen und erneut getrocknet, wodurch die Titelverbindung als hellrehfarbener Feststoff (1,2 g), Fp. 144 bis 150°, erhalten wurde.

Analyse: für C₁₉H₁₉N₃O*0,5H₂O'0,2C₂HgO berechnet: C 72,01% H 6,60% N 12,99% gefunden : 72,50 6,38 13,32.

B ei spiel 6

3-(2-Aminoäthyl)-N-(1-methyläthyl)-1H-indol-5-acetamid, ■ Verbindung mit Maleinsäure (1:1)

(1) 3-[2-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-äthyl]-1H-indol-5-essigsäure

Eine Lösung von 3-[2-(1,3-Dihydro-i,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5-essigsäure (2,5 g) wurde 2 1/2 h mit Hydrazinhydrat (1,7 ml) in Äthanol (60 ml) am Rückfluß gekocht. Die resultierende Suspension wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, und das gesamte Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Derresultierende, gelbe Feststoff wurde in verdünnter Natriumhydroxidlösung (2N, 50 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) aufgelöst und mit

Benzylchlorformiat (3 ml) bei 5° behandelt. Es wurde 1h bei Umgebungstemperatur weitergerührt und dann wurde das Reaktionsgemisch in verdünnte Salzsäure (2N, 100 ml) eingegossen, mit Dichlormethan (3x200 ml) extrahiert, worauf die organischen Schichten getrocknet wurden (MgSO^). Das Lösungsmittel wurde entfernt, wodurch ein rohes, öliges Produkt erhalten wurde. Die Säulenchromatographie auf Kieselsäure (Merck 7734, 90 g) bei Eluierung mit 3% Methanol/ Dichlormethan lieferte ein Öl, das mit Äther verrührt wurde, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,78 g), Fp. 116 bis 117°, erhalten wurde.

(2) Phenylmethyl-[2-[5-[2-(1-methyläthyl)-amino]-2-oxoäthyl 1-1 H-indol-3-yl Ί -äthyl 1 -carbamat '

Zu einer Lösung von 3-[2-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-äthyl]-1H-indol-5-essigsäure (i g) und Triäthylamin (1,5 ml) in Acetonitril (40 ml) wurde 2-Chlor-1-■methylpyridiniumjodid (2g) bei Raumtemperatur gegeben, und es wurde 2 h bei Umgebungstemperatur weitergerührt. Zu der resultierenden, dunklen Lösung wurde Isopropylamin (4 ml) gegeben (Umgebungstemperatur) und es wurde weitere 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das zurückgebliebene Öl durch Säulenchromatographie auf Kieselsäure (Merck 7734, 50 g) gereinigt, wobei mit Methanol/Dichlormethan eluiert wurde und die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,41 g), Fp.i40 bis 142°, erhalten wurde.

(3) 3-(2-Aminoäthyl)-N-(1-methyläthyl)-1H-indol-5-acetamid, Verbindung mit Maleinsäure (1; 1) \ '

Phenylmethyl-[2-[5-[2-(1-methyläthyl)-amino]-2-oxoäthyl]-1H-indol-3-yl]-äthyl]-carbamat (0,5 g) wurde 5 h in absolutem Äthanol (75 ml) über vorreduziertem Palladiumauf Holzkohle (0,2 g) (50%ige angefeuchtete Paste) bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wurde durch

313172

Hyflo abfiltriert und die Entfernung des Lösungsmittels lieferte einen weißen Schaum. Dieser wurde in Äthanol (5 ml) aufgenommen und mit Maleinsäure (0,12 g) in Äthanol (2 ml) versetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das zurückgebliebene Öl wurde mit Äthylacetat und Äthanol verrührt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,4 g) , Fp. 137 bis 138°, erhalten wurde.

Analyse: für C^H^N^O.C^H^O^

berechnet: C 60,79% H 6,71% N 11,19% gefunden : 60,64 6,86 11,33..

Beispiel 7

3-(2-Aminoäthyl) -N-phenyl-IH-indol-5-acetamid, Verbindung mit Maleinsäure und Wasser (2:2:1)

(1) 3~[2-(i,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-N-phenyl-IH-indol-5-acetamid

Eine eiskalte Lösung von Diphenylaminocarbonyl-pyridiniumchlorid (3,5 g) in Wasser (35 ml) wurde tropfenweise zu einem Gemisch von 3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5-essigsäure (3,5 g), Triäthylamin (2,8 ml) und Eis-Wasser (70 ml) unter raschem Rühren während 10 min gegeben. Nach lOminütigem weiterem Rühren dieses Gemisches wurde es mit Äthylacetat (3x30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser (1x50 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO^) und im Vakuum eingedampft, wodurch ein oranger Feststoff (3,6 g) erhalten wurde.

Dieser Feststoff wurde in frischdestilliertem Anilin (10 ml) durch 15minütiges Erhitzen auf einem Dampfbad aufgelöst. Die Lösung wurde abgekühlt und zwischen Äthylacetat (100 ml) und wäßriger Salzsäure (2N, 200 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit einer

weiteren Portion von Äthylacetat (100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (NapSO^) und im Vakuum eingedampft, wodurch ein gelber Feststoff (4,1 g) erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde über Kieseiguhr 60 unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierungsmittel chromatographiert. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden kombiniert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, wodurch die■Titelverbindung als weißer Feststoff 0>5 g) erhalten wurde. Ein kleiner Teil (0,1 g) wurde aus Methanol kristallisiert, wodurch eine analysenreine Probe, Fp. 231 bis 232°, erhalten wurde.

(3) 3-(2-Aminoäthyl)-N-phenyl-1H-indol-5-acetamid, Verbindung mit Maleinsäure und Wasser (2:2:1)

3-[2-(i,3-Dihydro-i,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-N-phenyl-1H-indol-5-acetamid und Hydrazinhydrat (0,83 g) in Äthanol wurden 4 h am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat (50 ml) und einem Gemisch aus gesättigter, wäßriger Kaliumcarbonatlösung (60 ml) und Wasser (40 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit einer weiteren Portion von Äthylacetat (40 ml) extrahiert. Die kombinierten, organischen Extrakte wurden mit Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2S0^) und im Vakuum eingedampft, wodurch ein gelbes Öl (0,85 g) erhalten wurde.

Ein Teil dieses Öls (0,69 g) wurde in Äthanol (2 ml) aufgelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure (0,27 g) in Äthylacetat (4 ml) versetzt. Die Lösung wurde mit Äther verdünnt, wodurch sich ein oranger Gummi abschied. Das Lösungsmittel wurde dekantiert und weiterer Äther (60 ml) zugesetzt. Der resultierende Feststoff wurde ab-

filtriert und 18 h bei 60°/0,1 Torr getrocknet, wodurch die Titelverbindung als helloranger Feststoff (0,67 g), Fp. 82 bis.86°, erhalten wurde.

Analyse:	für	C18	H19	N3C	5	c4Hi	i°4'	-O,	5H2
berechnet	: C	63,	1%	H	5	,8%	N	10	,0%
gefunden	• •	63,	1		,6		9	,7.

Beispiel 8

3-(2-Aminoäthyl)-N,N-dimethyl-1H-indol-5-acetamid, Hydro chlor id, Hydrat '

(1) 2- (4-Aminophenyl)-N,N-dimethylacetamid

Ein Gemisch von Methyl-4-aminophenylacetat (8,25 g) und 40%igem wäßrigem Dimethylamin (50 ml) wurde 4h bei 0° und weitere 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die hellgelbe Lösung wurde in 2N Natriumcarbonatlösung (100 ml) eingegossen und mit Äthylacetat (2x200 ml) extrahiert. Das Eindampfen der getrockneten(Na₂SQ₄) organischen Extrakte lieferte ein hellgelbes Öl. Die Kristallisation aus Äthylacetat/Cyclohexan lieferte die Titelverbindung in Form von weißen Mikronadeln (3,5 g), Fp. 100 bis 101°.

(2) 2-(4-Hydrazinophenyl)-N,N-dimethylacetamid, Hydrochlorid ; '

Eine eiskalte Lösung von Natriumnitrit (1,088 g) in Wasser (6 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-(4-Aminophenyl)-N,N-dimethylacetamid (2,67 g) in konz. Salzsäure (10 ml) von -5°C gegeben. Man rührte 15 min, dann wurde der gelbe Feststoff zu einer gerührten Lösung von Zinn(Il)-chlorid (16,88 g) in konz. Salzsäure (10 ml) von -10° gegeben. Nach beendigter Zugabe wurde das Gemisch weitere 30 min bei Raumtemperatur gerührt und in Äthanol (100 ml) gegossen. Das Gemisch wurde bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, mit 2N Natriumhydroxidlösung (350 ml) alkalisch gemacht und mit Äthylacetat (3x200 ml)

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extrahiert. Das Eindampfen des getrockneten (Na₂SO^) Lösungsmittels lieferte ein hellgelbes Gummi, das unter hohem Vakuum getrocknet wurde. Es wurde in Äthylacetat (50 ml) aufgelöst und es wurde ätherischer Chlorwasserstoff zugesetzt, bis sich kein Feststoff mehr abschied. Das Sammeln des Feststoffs durch Filtration und Waschen mit Äther lieferte die Titelverbindung als weißes Pulver (1,45 g), das eine Reinheit von 82,6?S hatte. Dieses Produkt wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.

(3) 3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]- Ή, N-dimethvl-IH-indol-5-acetamid

Ein Gemisch von 2-(4-Hydrazinophenyl)-N,N-dimethy!acetamid -hydro chlor id (0,875 g, enthaltend 0,00315 Mol) und 4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-butanal, Diäthylacetal, (0,873 g) wurde 30 min in 25%iger wäßriger Essigsäurelösung (100 ml) am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde in Äthylacetat (150 ml) gegossen und die wäßrige Phase abgetrennt. Diese wurde mit Äthylacetat (150 ml) gewaschen und die organischen Extrakte wurden kombiniert. Die gelbe Lösung wurde nacheinander mit Wasser (150 ml), 8%iger Natriumbicarbonatlösung (150 ml) und schließlich mit Wasser (150 ml) .gewaschen. Das Eindampfen des getrockneten (Na₂SO^) Lösungsmittels lieferte einen gelben Feststoff, der aus Propan-2-ol kristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung als hellgelbes Pulver (0,91 g), Fp. 193 bis 194°, erhalten wurde.

(4) 3-(2-Aminoäthyl)-N,N-dimethyl-1H-indol-5-acetamid, Hydrochloride Hydrat - '

Eine Lösung von 3-[2-(i,3-Dihydro-1_f3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-N,N-dimethyl-1H-indol-5-acetamid (0,8 g) in Äthanol (50 ml), das Hydrazinhydrat (0,53 g) enthielt, wurde 3 h am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde bei ver-

mindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Chloroform (50 ml) und 2N Natriumcarbonatlösung (50 ml) aufgeteilt. Das Eindampfen der getrockneten (MgSO₄) organischen Phase lieferte ein gelbes Gummi, das in Äthylacetat mit einem Gehalt von 10% Methanol (20 ml) aufgelöst wurde. Zur Lösung wurde ätherischer Chlorwasserstoff gegeben und der abgeschiedene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Er wurde rasch klebrig, lieferte jedoch beim Trocknen im Vakuum die Titelverbindung als lohfarbenen Schaum (0,45 g), Fp. 108 bis 110°, (Schäume).

Analyse: für C₁₄H

berechnet: C 56,09% H 7,40% N 14,02% gefunden : 56,25 7,33 13,73.

Beispiel 9

3-(2-Dimethylaminoäthyl)-1H-indol-5-acetamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (4:4:4:7)

Ein Gemisch von 3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-acetamid (3,04 g), Natriumhydrogenkarbonat (2,88 g) und Methyljodid (8 g) in Analar Methanol (25 ml) wurde 72 h am Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, filtriert und eingedampft, wodurch eine braune, ölige Paste erhalten wurde, die in Äthanolamin (20 ml) aufgenommen und auf 200° erhitzt wurde. Nach 30 min wurde das dunkelbraune Gemisch abgekühlt, mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) verdünnt und mit Äthylacetat (3x100 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (MgSO,), filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch ein orangegelbes Öl (0,5 g) erhalten wurde.

Das Öl wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel (Merck Typ 60, 40 g) unter Eluierung mit Methanol/Chloroform (1-10%) und 10%igem wäßrigem Methanol gereinigt.

O I O I / Z.O

Der ölige Rückstand wurde in Di chlorine than auf gelöst, filtriert und zu einem viskosen öl (86,5 mg) eingedampft. Das Öl wurde in Aceton (10 ml) aufgelöst und mit einer 2M Lösung von Kreatinin und Schwefelsäure (0,17 ml) (1:1) in Wasser versetzt. Es schied sich ein Öl ab. Wasser wurde zu dem Gemisch zugegeben, bis eine Lösung erhalten wurde. Durch Zugabe von weiterem Aceton erfolgte keine weitere Ausfällung eines Feststoffs. Das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft und sodann im Vakuum getrocknet.Ein Schaum wurde gebildet, der gesammelt und in Aceton gekocht wurde. Der resultierende Feststoff wurde getrocknet, wodurch die Titelverbindung (0,07 g), Fp. 122 bis 128°, erhalten wurde.

Analyse: für C₁₄H₁₉N₅O.C^H₇N₃O.H₂SO^.1,75H₂O berechnet: C 44,29% H 6,50# N 17,22Si gefunden : 43,82 6,34 17,71.

Beispiel 10
3-(2-Aminoäthyl)-1-methyl-1H-indol-5-acetamid, Hydro-

chlorid, Hemihydrat

(1) 3-[2-(i,3-Dihydro-i,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1-methyl-IH-indol-5-acetamid

Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Öl) (0,14 g) wurde zu einer Lösung von 3-[2-(1,3-Dihydro-i,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5-acetamid (1,5 g) in trockenem Dimethylformamid (10 ml) gegeben. Nach 30minütigem Rühren der roten Lösung wurde Methyljodid (O,41 ml) zugegeben und das Gemisch wietere 16 h gerührt. Wasser (40 ml) wurde zugesetzt und der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und aus Propan-2-ol kristallisiert, wodurch die Titelverbindung als gelbes Pulver (1,25 g), Fp.200 bis 202°, erhalten wurde.

3131723

(2) 3-(2-Aminoäthyl)-1-methyl-1H-indol-5-acetamid, Hydrochlorid. Hemihydrat

Eine Lösung von 5-[2-(i,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1-methyl-1H-indol-5-acetamid (1,0 g) in Äthanol (100 ml), das Hydrazinhydrat (0,72 g) enthielt, wurde 4 h am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde bei vermindertem Druck eingedampft,wodurc h ein weißer Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde in Äthylacetat (250 ml) suspendiert und mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung (50 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit einer weiteren Portion von Äthylacetat (100 ml) gewaschen. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO^) und bei vermindertem Druck eingedampft. Äthylacetat mit einem Gehalt von 1096 Methanol (20 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben und ätherischer Chlorwasserstoff wurde zugegeben, bis sich kein weiterer Feststoff mehr abschied. Die Kristallisation aus Äthylacetat/Methanol lieferte die Titelverbindung in Form lederfarbener Prismen (0,47 g), Fp. 220 bis 222°.

Analyse: für C^H₁7N₃O.HCl*0,5H₂O

berechnet: C 56,41% H 6,91% N 15,18% gefunden : 56,07 6,53 15,29.

Beispiel 11

3-(2-Aminoäthyl)^-methyl-IH-indol-S-acetamid, Verbindung

mit Essigsäure und Wasser (4:4:1)

Frischdestilliertes 5-Chlorpentan-2-on (2,35 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von zu 60% reinem 2-(4-Hydrazinophenyl)-acetamid, Hydrochlorid, (5 g, enthaltend 0,015 Mol) mit Natriumacetat (4,1 g) in 8%igem Methanol (80 ml) bei Rückflußtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Der beim Abkühlen abgeschiedene, weiße Feststoff wurde abfiltriert und verworfen. Die Mutterlaugen wurden im Vakuum

O IJ I /Z.O

zur Trockene eingedampft, wodurch ein gelbes öl erhalten wurde.

Das öl wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselsäure (Merck Kieselgel 60, 80 g) unter Verwendung von 10% Methanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt, wodurch ein braun-rosa Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde zweimal aus Methanol/Äther umkristallisiert, wodurch ein hellrehfarbener Feststoff (1,6 g) erhalten wurde. Dieses Material wurde in Methanol und Eisessig (8 Tropfen) aufgelöst. Die Titelverbindung kristallisierte als Acetatsalz nach der Zugabe von Äther aus. Die erste Ausbeute wurde mit Äther gewaschen, wodurch die Titelverbindung als lederfarbener Feststoff (0,32 g), Fp. 169 bis 171°, erhalten wurde.

Analyse: für C₁^H₁7N₅O.C₂H₄O₂·0,25Η_£0 berechnet: C 60,89% H 7,33% N 14,20% gefunden : 60,91 7,19 13,89.

Beispiel 12

3-(2-Aminoäthyl)-a-methyl-1H-indol-5-acetamid, Verbindung

mit Chlorwasserstoff und Äthanol (3;3:1)

(1) 2-(4-Nitrophenyl)-propionamid

Eine Lösung aus Methyl-2-(4-nitrophenyl)-propionat (20,0 g) in wäßrigem Ammoniak (d = 0,88, 350 ml) wurde 36 h bei Raumtemperatur gerührt. Der resultierende Feststoff wurde gesammelt und im Vakuum bei 50° getrocknet, wodurch die Titelverbindung (13,4 g) erhalten wurde. Eine Probe (0,1 g) wurde aus Wasser kristallisiert, wodurch analysenreines Material, Fp. 120 bis 121°, erhalten wurde.

(2) 2-(4-Aminophenyl)-propionamid

2-(4-Nitrophenyl)-propionamid (5,3 g) in Äthanol (250 ml) wurde auf Palladiumoxid-auf -Holzkohle (5%, 0,5 g) bei Atmo-

sphärendruck hydriert. Die Reaktion wurde nach der Absorption von 1775 ml Wasserstoff beendigt und der Katalysator durch Filtration entfernt. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (4,5 g), Fp. 120bis 122°.

. (3) 3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-a-methyl-1H-indol-5-acetamid

Eine eiskalte Lösung von Natriumnitrit (2,0 g) in Wasser (4 ml) wurde tropfenweise im Verlauf von 10 min zu einer rasch gerührten, eiskalten Suspension von 2-(4-Aminophenyl)-propionamid (4,4 g) in konz. Salzsäure (15 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 15 min gerührt und sodann in eine Suspension von Zinn(II)-chlorid (30,5 g) in konz. Salzsäure, die während der Zugabe bei -3 bis -1° gehalten wurde, gegossen. Danach wurde weitere 20 min gerührt. Die Lösung wurde mit wäßriger Natriumcarbonatlösung (2N) neutralisiert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der resultierende Feststoff wurde 20 min mit Äthanol gerührt. Der nichtaufgelöste Feststoff wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das hellgelbe Produkt wurde in Methanol (5 ml) aufgelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff (2 ml) versetzt. Die Lösung wurde mit Äther (100 ml) verdünnt, wodurch das Phenylhydrazin-hydrochlorid als purpurfarbener Feststoff (1,6 g) erhalten wurde, der abfiltriert und 18 h bei 6O°C/1,0 Torr getrocknet wurde.

Dieses Rohprodukt wurde in wäßriger Essigsäure (2N,100 ml) aufgelöst und mit 4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-butanal-diäthylacetal (2,1 g) versetzt. Das Gemisch wurde 1 h am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde sodann abgekühlt und zwischen Wasser (20 ml) und Äthylacetat (200 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abge-

trennt, mit Wasser (150 ml) und wäßriger Natriumbicarbonatlösung (2N, 150 ml) gewaschen und getrocknet (Na₂SO^). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch ein gelbes, halbfestes Produkt (1,2 g) erhalten wurde, das auf Kieselgel 60 (100 g) unter Verwendung von Äthylacetat als Elutionsmittel chromatographiert wurde. Die .Titelverbindung kristallisierte aus Äthanol in Form gelber Mikrokristalle (0,5 g), Fp. 202,5 bis 204°.

(4) 3-(2-Aminoäthyl)-a-methyl-1H-indol-5-acetamid, Verbindung mit Chlorwasserstoff und Äthanol (5:3:1)

3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-amethyl-1H-indol-5-acetamid (0,4 g) und Hydrazinhydrat (0,29 g) in Äthanol (35 ml) wurden 3 h am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Feststoff wurde zwischen einem Gemisch aus Äthylacetat (20 ml), gesättigter Kaliumcarbonatlösung (20 ml) und Wasser (10 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde aufgetrennt und mit einer weiteren Portion von Äthylacetat (30 ml) extrahiert. Die kombinierten, organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO^) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch ein hellgelbes Öl (0,15 g) erhalten wurde. Das Öl .wurde in warmem Äthanol (1 ml) aufgelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt (0,5 ml). Die Lösung wurde mit Äther (50 ml) verdünnt, der resultierende Feststoff wurde abgetrennt und 18 h bei 60°C/0,1 Torr getrocknet, wodurch die Titelverbindung (0,12 g), Fp. 102 bis 105° (Schäume), erhalten wurde.

Analyse: Für C^H₁ 7N₅O.HCl*0,3EtOH

berechnet: C 58,0% H 7,1% N 14,9% gefunden : 58,3 6,8 14,9.

£4-

Beispiel 13

3-(2-Amino-1-methyläthyl)-IH-indol-5-acetamid, Verbindung

mit Fumarsäure. Wasser und Äthylacetat (1;0,5:1;0,2)

(1) 1-Acetyl-2,3-dlhydro-1H-indol-5-essigsäure. Methylester

Zu einer Suspension von Thallium(III)-nitrat, niedergeschlagen auf Montmorillonitton (100 g) (0,066 Mol) in Chloroform (250 ml), wurde eine Lösung von 1,5-Diacetyl-2,3-Dihydroindol (12,6 g) in Chloroform (50 ml) gegeben und das resultierende Gemisch wurde 1 h bei 45. bis 50° gerührt. Es wurde sodann filtriert und der Filterkuchen wurde gründlich mit Chloroform (300 ml) gewaschen. Das mit den Waschwässern kombinierte Filtrat wurde mit verdünnter Salzsäure (2N, 250 ml), Wasser (250 ml) und Natriumbicarbonatlösung (250 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO^) und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wodurch ein Rohprodukt (14 g) erhalten wurde. Die Kristallisation aus Äthylacetat/Äther lieferte die Titelverbindung (10,2 g), Fp.110 bis 111°.

(2) i-Acetvl-IH-indol-5-essigsäure. Methylester

Ein inniges Gemisch aus 1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-essigsäure, Methylester, (2,96 g) und 10% Palladium-auf-Holzkohle (50%, mit Wasser befeuchtet; 6,18 g) wurde 1 1/2 h auf 200⁰C erhitzt und der resultierende Feststoff wurde kontinuierlich mit Chloroform (Soxhlet) während 2 h extrahiert. Das Abdampfen des Lösungsmittels lieferte ein Öl (1,21 g), das durch Säulenchromatographie auf Kieselsäure (Merck 7734; 138 g) gereinigt wurde. Die Elution mit Äther/Petroläther (1:1) lieferte die Titelverbindung (0,99 g) als öl, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

(3) IH-Indol-5-acetamid

Eine Lösung aus i-Acetyl-IH-indol-5-essigsäure, Methylester, (1,46 g) in Methanol (10 ml) und konz. Ammoniumhydroxidlösung (20 ml) wurde 48 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die resultierende Lösung wurde in Äthylacetat (100 ml) eingegossen. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat (3x50 ml) und Chloroform (3x50 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO^) und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wodurch ein Feststoff (0,72 g) erhalten wurde. Die Kristallisation aus Äthylacetat lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,3 g), Fp.146 Ms 147°.

(4) 3-(1-Methyl-2-nitroäthyl)-1H-indol-5-acetamid

Ein Gemisch aus IH-Indol-5-acetamid (0,41 g) und 1-Nitropropen (0,23 g) wurde 24 h auf 80° erhitzt und sodann weitere 24 h bei Umgebungstemperatur belassen. Die Chromatographie des dicken Öls auf Kieselsäure (Merck 7734, 35 g) und der Elution mit Äthylacetat lieferte ein Gemisch der Titelverbindung und des Ausgangsmaterials (4:1,0,26 g), das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

(5) 3-(2-Amino-1-methyläthyl)-1H-indol-5-acetamid, Verbindung mit Fumarsäure, Wasser und Äthylacetat (1:0,5:1:0,2) _

Rohes 3-(1 -Methyl-2-nitroäthyl)-1H-indol-5-acetamid (0,24 g) wurde auf vorreduziertem 10% Palladium-oxid-auf-Holzkohle (50% mit Wasser befeuchtet; 0,24 g) in Äthanol (50 ml) hydriert, bis die theoretische Wasserstoffmenge verbraucht worden war. Der Katalysator wurde durch Filtration mit Hyflo entfernt und das Abdampfen des Lösungsmittels lieferte 0,15 g eines farblosen Öls, das durch Säulenchroma-

tographie auf Merck-Aluminiumoxid [neutral (1077), 5 g] unter Elution mit Äthylacetat und Äthylacetat/Isopropanol/Wasser (25:15:8:2) gereinigt wurde. Ein öl (0,1 g) wurde erhalten, das in Äthanol aufgenommen und mit Fumarsäure (50 mg) behandelt wurde. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte ein öl, dessen Verrührung mit Äthylacetat/Äthanol die Titelverbindung als grauweißen Feststoff (70 mg), Fp. 190 bis 192°), lieferte.

Analyse: für O, ^H₁7N₃0.0,5C₄H₄O₄.H₂O-0,4EtOAc berechnet: C 58,0# H 7,12% N 12,27# gefunden : 58,0 6,0 11,96.

B e i s ρ i e 1 14

3-(2-Aminoäthyl)-IH-indol-5-acetamid, Hydrochlorid Methode A

Eine Lösung von 2-(4-Hydrazinophenyl)-acetamid-hydrochlorid (0,5 g) und 4-Chlorbutanal-diäthylacetal (0,39 g) in Methanol (45 ml) und Wasser (5 ml) mit einem Gehalt an Essigsäure (1,5 ml) sowie Natriumacetat (0,5 g) wurde 16 h am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat (25 ml) und gesättigter Kaliumcarbonatlösung (35 ml) aufgeteilt. Der wäßrige Teil wurde mit Äthylacetat (2x30 ml) extrahiert und die kombinierte, organischen Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten wurde. Die TLC mit Kieselsäure, Äthylacetat/Propan-2-ol/ Wasser/0,88 NE₅ (25:15:8:2) zeigte ein Produkt, dessen R~-Wert - 0,4 mit demjenigen einer Probe, hergestellt nach der Methode des Beispiels 1, identisch war.

O i O I / /.

^-rf:

Methode B

4-[2-(4-Chlorbutyliden)-hydrazino]-benzolacetamid, Verbindung mit Äthanol (10:3) -

Eine Lösung von 2-(4-Hydrazinophenyl)-acetamid-hydrochlorid (0,9 g) und 4-Chlorbutanal-diäthylacetal (0,85 g) in wäßriger Essigsäure .(50#, 50 ml) wurde 90 min auf 50° erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung vorsichtig auf Natriumbicarbonatlösung (60 g) gegossen, und sodann wurden Äthylacetat (60 ml) und Wasser (100 ml) zugegeben. Nach dem Abtrennen wurde der wäßrige Teil weiter mit Äthylacetat (2x50 ml) extrahiert und die kombinierten, organischen Extrakte wurden mit Natriumbicarbonatlösung (8%, 3x60 ml), Kochsalzlösung (10%, 2x50 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch ein oranger Feststoff (1,1 g) erhalten wurde. Die Säulenchromatographie (Kieselgel G, 35 g) mit 2% Methanol/Chloroform als Elutionsmittel lieferte das Titel-Hydrazon (0,62 g) als orangen Feststoff. Eine Analysenprobe wurde aus Isopropanol umkristallisiert, Fp. 106 bis 112°.

(2) 3-(2-Aminoäthyl)-IH-.indol-5-acetamid

Eine Lösung von 4-[2-(4-Chlorbutyliden)-hydrazino ]-benzolamid (0,3 g) in Methanol (45 ml) und Wasser (5 ml) wurde 15 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, wodurch ein braunes, halbfestes Produkt (0,29 g) erhalten wurde, das zwischen Äthylacetat (20 ml) und gesättigter Kaliumcarbonatlösung (20 ml) aufgeteilt wurde. Die Einengung des organischen Teils im Vakuum lieferte die rohe Titelverbindung als braunes Öl (0,18 g). Die TLC mit Kieselsäure und Äthylacetat/Propan-2-ol/Wasser/0,88 Ammoniak (25:15:8:2) zeigte ein Basisprodukt mit einem R~ = 0,4, der mit demjenigen einer Probe identisch war, die nach der Methode des Beispiels 1 hergestellt worden war.

3131723

Beispiel 15

3-(2-Aminoäthyl)-N-methyl-IH-indol-S-acetamid, Hvdrochlorid

Ein Gemisch aus 2-(3-Hydrazinophenyl)-N-methylacetamid (0,43 g) und 4-Chlorbutanal-dimethylacetal (93%, 0,33 g) wurde 20 h in wäßrigem Äthanol (1:5, 30 ml) am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Propan-2-ol (3x20 ml) erneut eingedampft. Die Umkristallisation des Rückstands aus Äthylacetat/Methanol (2:1, 15 ml) lieferte die Titelverbindung als grauweißes Pulver (0,19 g), Fp.230 bis 234°. Die TLC mit Kieselsäure und Äthylacetat/Propan-2-ol/Wasser/0,88 Ammoniak (25:15:8:2) zeigte, daß das Material ein Produkt enthielt, dessen R--Wert =0,28 mit demjenigen einer Probe identisch war, die nach der Methode des Beispiels 3 hergestellt worden war.

B e i s -p ie I 16

3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5-acetamid

(1) 4-Hydrazinophenylacetonitril

Eine Lösung von Natriumnitrit (1,9 g) in Wasser (16 ml) wurde tropfenweise derart zu einer Suspension von 4-Aminophenylacetonitril (3,6 g) in konz. Salzsäure (37 ml) gegegeben, daß die Temperatur nicht über +2° stieg. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der gelbe Peststoff wurde gesammelt, mit kaltem Äthanol (20 ml) und Äther (50 ml) gewaschen, getrocknet (Vakuum) und lieferte die Titelverbindung als gelben Feststoff .Dieses Material wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.

(2) 3-[2-(1,3-Dihydro-i,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-IH-indol-5-acetonitril ____

Ein Gemisch aus 4-Hydrazino-phenylacetonitril-hydrochlorid

(3,15 g) und 4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-butanal-diäthylacetäl (4,95 g') in Essigsäure (2596,150 ml) wurde 2 h am Rückfluß gekocht. Es wurde auf 25° abgekühlt und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser (2x20 ml) und Äther (100 ml) gewaschen. Das Rohprodukt wurde als dunkler Feststoff (4,5 g) erhalten, der mit Äthylacetat verrieben wurde, wodurch die Titelverbindung (3,16 g), Fp. 185 bis 186°, erhalten wurde.

(3) 3-[2-(i,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5-acetamid

Eine Lösung von 3-[2-(1,3-Dihydro-1 ,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1H-5-acetonitril (0,2 g) in konz. Salzsäure (5 ml) und Eisessig (2 ml) wurde 3 h bei 40 bis 50° gerührt. Die TLC mit Polygram-Kieselsäure und 5% Methanol/ Methylenchlorid zeigte ein einziges neues Produkt, dessen R_f-Wert =0,13 mit demjenigen einer Probe identisch war, die nach der Methode des Beispiels 2(2) hergestellt worden war.

Beispiel 17

3-(2-Aminoäthyl)-N-cyclohexyl-IH-indol-5-acetamid, Verbindung mit Maleinsäure (1;1)

(1) N-Cyclohexyl-3-[2-(1,3-dihydro-1^-dioxo-^-isoindol-2-yl)-äthyl1-1H-indol-5-acetamid

Eine Lösung von 3-[2-(1,3-Dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5-essigsäure (0,2 g) und Triäthylamin (O,O61 g) in Chloroform (10 ml) wurde mit Isobutylchlorformiat (0,08 g) bei -5° behandelt. Die resultierende, rote Lösung wurde 20 h bei der gleichen Temperatur gerührt und zu dem resultierenden Anhydrid (0,06 g) wurde Cyclohexylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und 1 h gerührt. Sodann wurde das Gemisch in verdünnte Salzsäure (2N, 20 ml) gegossen und es wurde

mit Chloroform (3x10 ml) extrahiert und getrocknet Das Lösungsmittel wurde entfernt und das zurückgebliebene Öl wurde durch Chromatographie gereinigt (Kieselsäure Merck, 7734; 10 g; 1% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel). Das Produkt wurde als Öl erhalten, dessen Behandlung mit Äthylacetat/Äther die Titelverbindung als Feststoff (0,09 g), Fp. 175 bis 176°, ergab.

(2) 3-(2-Aminoäthyl)-N-cyclohexyl-1H-indol-5-acetamid, Verbindung mit Maleinsäure (1:1)

N-Cyclohexyl-3-[2-(1,3-dihydro-1^-di yl)-äthyl]-1H-indol-5-acetamid (0,39 g) in absolutem Äthanol (15 ml) wurde mit Hydrazinhydrat (0,15 g) behandelt und das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h am Rückfluß gekocht. Das gesamte Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der zurückgebliebene Feststoff wurde zwischen Äthylacetat und gesättigter Kaliumcarbonatlösung (20 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat (4 χ 50 ml) extrahiert und der Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄) Das Lösungsmittel wurde entfernt. Das zurückgebliebene Öl wurde in absolutem Äthanol (20 ml) aufgelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure (0,1 g) in absolutem Äthanol (5 ml) versetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das zurückgebliebene, halbfeste Produkt wurde aus Äthanol/Äthylacetat/Äther kristallisiert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,057 g), Fp.i40 bis 140,5°, erhalten wurde.

Analyse: für C₁₈H₂₅N₃O-C₄H₄O₄

berechnet: C 63,60% H 7,04% N 10,11% ·

gefunden : 62,98 6,97 9,78.

Beispiel 18

3- (2-Aminoäthyl) -N-(2-propenyl) -IH-indol-5-acetamid, Verbindung mit Maleinsäure (1;1)

(1)a 3-[2-(i,3-Dihydro-i,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-N- ( 2-propenyl) -1 H-indol-5-acetamid

Eine Lösung von 3-[2-(1,3-Dihydro-1 ,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5-essigsäure (1,0 g) und Triäthylamin (0,3 g) in Chloroform (5 ml) wurde unter Stickstoff mit 2-Chlor-1-methylpyridiniumjodid (0,75 g) behandelt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung wurden Allylamin (0,11 g) und Triäthylamin (0,27 ml) gegeben und es wurde weitere 3 h gerührt. Das Gemisch wurde in verdünnte Salzsäure (10 ml) eingegossen und mit Chloroform (3x30 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (MgSO.) und konzentriert. Das zurückgebliebene Öl wurde durch Chromatographie an Kieselsäure (Merck 7734, 40 g) gereinigt, wobei mit Λ% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde. Auf diese Weise wurde ein Schaum erhalten. Das Verrühren dieses Materials mit Äther lieferte die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,22 g), Fp.162 bis 163°.

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus 3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5-essigsäure (A) und dem entsprechenden Amin hergestellt.

(i)b Morpholin (0,165 g) und A (1,0 g) lieferten 4-[[3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoinol-2-yl)-äthyl]-1H-indol-5-yl]-acetyl]-morpholin als gelben Feststoff (0,2 g), Fp. 140 bis 141°.

(1)c Benzylamin (0,2 g) und A (1,0 g) lieferten 3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-N-(phenylmethyl)-IH-indol-5-acetamid als farblosen Feststoff (0,2 g), Fp. 165 bis 166°.

(2)ä 3-(2-Aminoäthyl)-N-(2-propenyl)-IH-indol-5-acetamid, Verbindung mit Maleinsäure (1;1)

Eine Lösung von 3-[2-(1,3-Dihydro-i,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-N-(2-propenyl)-IH-indol-5-acetamid (0,48 g) in absolutem Äthanol (10 ml) wurde mit Hydrazinhydrat (0,2 g) behandelt und das Gemisch wurde 2 h am Rückfluß erhitzt. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab einen weißen Feststoff, der zwischen verdünnter Kaliumcarbonatlösung und Chloroform aufgeteilt wurde. Die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform (3x30 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (0,35 g) in absolutem Äthanol (5 ml) wurde mit Maleinsäure (0,15 g) in Äthanol behandelt und konzentriert. Die Umkristallisation des Rückstands aus Äthanol/Äthylacetat lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,28 g), Fp. 120 bis 121°.

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt.

(2)b 4-[[3-(2-Aminoäthyl)-IH-indol-5-yl]-acetyl]-morpholin, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1;1;1;1)

0,45 g), Fp. 232 bis 238°; aus 4-[[3-(2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2~yl)-äthyl]-1H-indol-5-ylJ-acetyl]- morpholin (0,7 g) und Hydrazinhydrat (0,3 g)

Analyse: für C₁₆H₂₁N₃O₁C₄H₇N₃O-H₂SO^H₂O berechnet: C 46,50% H 6,24?ό Ν 16,27% gefunden : 46,50 6,15 16,23.

(2)c 3-(2-Aminoäthyl)-N-(pheny!methyl)-1H-indol-5-acetamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und

Wasser (1:7:4:4) _____

0,042 g), Fp. 234° (Zers.); aus 3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthyl]-N-(pheny!methyl)-1H-indöl-5-

acetamid (0,225 g) und Hydrazinhydrat (0,091 g). Analyse: für C₁9H₂₁N₃O'7C₄H₇N₃O-4H₂SO₄-4H₂O berechnet: C 36,1% H 5,54% N 21,5% gefunden : 36,12 5,2 22,13.

Beispiel 19

3-(2-Dimethylaminoäthyl)-IH-indol-5-acetamid

Ein Gemisch aus 4-Chlorbutanal (1,8 g) und 2-(4-Hydrazinophenyl)-acetamid-hydrochlorid (3 g) in 50%iger wäßriger Essigsäure (200 ml) wurde 45 min am Rückfluß erhitzt, sodann abgekühlt und eingedampft, wodurch 3-(2-Chloräthyl)-IH-indol-5-acetamid als dunkelorangebrauner Schaum erhalten wurde. T(DMSO) 6,3 (2H), 6,8 (2H), (CH₂CH₂Cl). Dieser Schaum wurde in Analar Äthanol (50 ml) aufgelöst und stetig im Verlauf von 2 min mit wasserfreiem Dimethylamin (10 ml) versetzt. Die Lösung wurde 16h bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen 8%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (125 ml) und Äthylacetat (100 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit 2N Salzsäure extrahiert. Durch TLC-Analyse mit Kieselsäure, Äthylacetat/lsopropanol/ Wasser/Ammoniak (25:15:8:2) wurde gezeigt, daß diese ein Hauptkomponente mit einem R--Wert von 0,5 enthielt, der mit demjenigen einer Probe von 3-(2-Dimethylaminoäthyl)-1H-indol-5-acetamid, hergestellt nach der Methode des Beispiels 9, identisch war.

Beispiel 20

3-[2-(Äthylamino)-äthyl]-1H-indo1-5-acetamid, Verbindung

mit Chlorwasserstoff (1:1) ■

Eine Lösung von 3-(2-Aminoäthyl)-IH-indol-5-acetamid (0,8 g) in absolutem Äthanol (20 ml) wurde 30 min mit Acetaldehyd (0,67 g) unter Rühren bei Zimmertemperatur be-

handelt. Natriumborhydrid (0,15 g) wurde zugesetzt und das Gemisch weitere 30 min gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und lieferte einen gelartigen Rückstand, der aus Kieselgel 60 (80 g) chromatographiertwurde, wobei Gemische aus Ammoniak (d=0,88) in Methanol (0-1%) verwendet wurden. Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol (3 ml) aufgelöst, filtriert und mit ätherischem Chlorwasserstoff (1 ml) behandelt. Das Gemisch wurde mit trockenem Äther (30 ml) verdünnt und der resultierende Feststoff abfiltriert. Das Produkt wurde mit Äther (Z x 20 ml) gewaschen und bei 60° im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung (0,16 g), Fp. 105 bis 113°, erhalten wurde.
Analyse: für

berechnet: C 59,7# H 7,2# N 14,9% gefunden : 59,6 7,0 13,4.

Be i s ρ i el 21

3-(2-Aminoäthyl)-1H-indol-5-thioacetamid (1) 3-[2-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-äthylJ-1H-indol-5*-acetamid -

Eine Lösung von 3-[2-(1,3-Dihydro-i,3-dioxo-2H-isoindOl-2-yl)-äthylJ-1H-indol-5-acetamid (17,55 g) und Hydrazinhydrat (12 ml) in Äthanol (700 ml) wurde 2 h am Rückfluß erhitzt. Die resultierende Suspension wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und das gesamte Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der resultierende, gelbe Feststoff wurde in verdünnter Natriumhydroxidlösung (250 ml) und Tetrahydrofuran (100 ml) aufgelöst und mit Benzylchlorfοrmiat (21 ml) von 5° behandelt. Nach weiterem einstündigem Rühren bei Umgebungstemperatur W[urde das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat (4x200 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel entfernt. Hierdurch erhielt man ein

Rohprodukt in Form eines Öls, das nach Verrühren mit Äthylacetat die Titelverbindung als weißen Feststoff (6,4 g), Fp. 124 bis 125°, ergab.

(2) 3-[2-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-äthyl]-1H-indol-5-thioacetamid '

Ein Gemisch von 3-[2-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-äthyl]-1H-indol-5-acetamid (1,2 g) und Phosphorpentasulfid (0,21 g) in Benzol (70 ml) wurde 40 min am Rückfluß gekocht. Die resultierende Suspension wurde auf gesättigte Ammoniumchloridlösung (20 ml) gegossen. Es wurde mit Chloroform (3x40 ml) extrahiert, die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO^) und das Lösungsmittel entfernt. Die Säulenchromatographie (Merck 7734, 70 g) unter Elution mit Λ% Methanol/Dichlormethan lieferte ein Öl, das mit Äthylacetat verrührt wurde, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,18 g), Fp. 126 bis 127°, erhalten wurde. -

Analyse: für C₂₀H₂₁N^O₂S'0,3C^HgO₂ berechnet: C 64,64# H 5,99# N 10,67# gefunden : 64,16 5,74 10,81.

(3) 3-(2-Aminoäthyl)-IH-indol-5-thioacetamid

Eine Lösung von 3-[2-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-äthyl]-1H-indol-5-thioacetamid (0,15 g) in Eisessig, der mit Bromwasserstoff gesättigt war, (5 ml) wurde 1 h bei 10° gerührt. Die TLC mit Polygram-Kieselsäure und Äthylacetat/Isopropanol/Wasser/Ammoniak (25:15:8:2) zeigte, daß die Entfernung der Schutzgruppe vervollständigt worden war; R- = 0,4.

-Ψ¹

Pharmazeutische Beispiele
Tabletten

Diese können durch direkte Komprimierung oder Naßgranulierung hergestellt werden. Das direkte Komprimierungsverfahren wird bevorzugt, doch kann es nicht in allen Fällen geeignet sein, da es von dem Dosisgehalt und den physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffs abhängig ist.

A. Direkte Komprimierung mg/Tabelle

Wirkstoff 10,0

mikrokristalline Cellulose B.P.C. 89,5

Magnesiumstearat . 0,5

100,0

■Der Wirkstoff wird durch ein 250/um Sieb gesiebt, mit den Exzipientien vermengt und unter Verwendung von Stempeln von 6,0 mm komprimiert. Tabletten mit anderen Festigkeiten können durch Veränderung des Komprimierungsgewichts und Verwendung geeigneter Stempel hergestellt werden.

	mg/Tablette
Wirkstoff	10,0
Lactose B.P.	74,5
Stärke B.P.	10,0
vorgelatinierte Malsstärke B.P.	5,0
Magnesiumstearat B.P.	0,5
Komprimierungsgewicht	100,0

Der Wirkstoff wird durch ein 250/um Sieb gesiebt und mit der Lactose, der Stärke und der vorgelatinierten Stärke vermengt. Das Mischpulver wird mit gereinigtem Wasser befeuchtet und granuliert. Diese werden getrocknet, gesiebt und mit Magnesiumstearat vermengt. Das geschmierte Granulat wird, wie oben beschrieben, komprimiert.

Die Tabletten können mit geeigneten, filmbildenden Materialien, wie Methylcellulose oder Hydroxypropyl-methylcellulose, nach Standardtechniken filmbeschichtet werden. Alternativ können die Tabletten auch mit Zucker beschichtet werden.

Kapseln

Wirkstoff
Stärke 150O⁺
Magnesiumstearat B.P.

Füllgewicht

Form einer direkt komprimierbaren Stärke, hergestellt von Colorcon Ltd., Orpington, Kent.

Der Wirkstoff wird durch ein 250/um Sieb gesiebt und mit den anderen Materialien vermengt. Das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln Nr. 2 in einer geeigneten Füllmaschine abgefüllt. Andere Dosen können hergestellt werden, indem das Füllgewicht geändert und erforderlichenfalls die Kapselgröße angepaßt wird.

^Sirup mg/5 ml Dosis

Wirkstoff 10,0

Saccharose B.P. 2750,0

Glycerin B.P. 500,0

Puffer )

Aromastoff ) wie erforderlich

Färbemittel )

Konservierungsmittel )

destilliertes Wasser 5,00 ml

Der Wirkstoff, der Puffer, der Aromastoff, das Färbemittel und das Konservierungsmittel werden in einem Teil des Wassers aufgelöst und das Glycerin wird zugegeben. Der Rest des Wassers wird auf 80° erhitzt und die Sac-

charose wird wird darin aufgelöst und das Ganze wird abgekühlt. Die zwei Lösungen werden kombiniert, auf das richtige Volumen eingestellt und vermischt. Der hergestellte Sirup wird durch Filtration geklärt.

Suppositorien

Wirkstoff 10,0 mg

Witepsol H15° auf 1,0g

Handelssorte von Adeps Solidus Ph.Eur.

Eine Suspension des Wirkstoffs in dem Produkt Witepsol H15 wird hergestellt und in einer geeigneten Abfüllmaschine in Suppositorienformen mit der Größe von 1 g eingefüllt.

Injektionszubereitung für die intravenöse Verabreichung

% Gew./Vol.

Wirkstoff 0,20

Wasser zur Injektion B.P. auf 100,00

Natriumchlorid kann zugegeben werden, um den Tonus der Lösung einzustellen, und der pH-Wert kann zur maximalen Stabilität und/oder zur Erleichterung der Auflösung des Wirkstoffs mit verdünnter Säure oder verdünntem Alkali oder durch Zugabe von geeigneten Puffersalzen eingestellt werden.

Die Lösung wird hergestellt, geklärt und in Ampullen mit geeigneter Größe eingefüllt, die durch Abschmelzen des Glases verschlossen werden. Die injizierbare Zubereitung wird durch Erhitzen in einem Autoklaven unter Anwendung eines annehmbaren Zyklus erhitzt. Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert und in sterile Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt werden. Die Lösung kann unter einer inerten Stickstoffatmosphäre abgepackt werden.

Inhalationspatronen mg/Patrone

mikronisierter Wirkstoff 1,00

Lactose B.P. 39,0

Der Wirkstoff wird in einer Fluidkraftmühle zu einem feinen Teilchengrößenbereich mikronisiert, bevor er mit der normalen Tablettierungslactose in einem Hochenergiemischer vermengt wird. Das pulverförmige Gemisch wird in Hartgelatinekapseln Nr. 3 in einer geeigneten Einkapselungsmaschine abgefüllt. Der Patroneninhalt wird unter Verwendung eines Pulverinhalationsgeräts (z.B. Glaxo Rotahaler) verabreicht.

Unter Druck gesetztes Aerosol mit abgemessener Dosis

mg/abgemessene pro Büchse Dosis

mikronisierter Wirkstoff Ölsäure B.P.

Trichlorfluormethan B.P. Dichlordifluormethan B.P.

Der Wirkstoff wird in einer Fluidkraftmühle zu einem feinen Teilchengroßenbereich mikronisiert. Die Ölsäure wird mit dem Trichlorfluormethan bei einer Temperatur von 10 bis 15°C vermischt und das mikronisierte Arzneimittel wird in diese Lösung mit einem Mischer mit hoher Scherkraft eingemischt. Die Suspension wird in Aluminiumaerosolbüchsen eindosiert und geeignete Abmessungsventile, die eine abgemessene Dosis von 85 mg der Suspension abgeben, werden auf die Büchsen aufgebördelt. Das Dichlordifluormethan wird unter Druck in die Büchsen durch Ventile eingefüllt.

0,500	120	mg
0,050	12	mg
22,25	5,34	g
60,90	14,62	g

Claims (19)

1. PATENTANWÄLTE

   DR. WALTER KRAUS OlPLOMCHEMIKER · DR.-ING. ANNEKATE WEISERT DIPL.-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 ■ D-8OOO MÜNCHEN 71 · TELEFON 089/797077-797078 ■ TELEX 05-212156 kpat d

   TELEGRAMM KRAUSPATENT

   3011 WK/My

   GLAXO GROUP LIMITED London / England

   Indo!verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

   Patentansprüche 1. Indolverbindungen der allgemeinen Formel (i)

   R₁R₂NCXCER₃ AIkNR₄R₅

   _o (D

   in der "-...·."

   R₁", R-Z, R^, Rg und R₁₇, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe stehen; ." "

   R₂ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenylgruppe steht;

   oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen gesättigten, monocycli-

   sehen, 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls eine weitere Heterofunktion enthalten kann;

   R₁- für ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe steht;

   oder R, und R₁- miteinander eine Aralkylidengruppe bilden;

   Alk für eine Alkylenkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen steht, die unsubstituiert sein kann oder durch höchstens zwei C, ,-Alkylgruppen substituiert sein kann; und

   X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht;

   sowie die physiologisch annehmbaren Salze, Solvate und Biovorlaufer davon.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ für ein Wasserstoffatom steht und daß R₂ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R-, für ein Wasserstoff atom steht.
4. 4. ' Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Alk für eine unsubstituierte Alkylengruppe mit 2 Kohlenstoffatomen steht.
5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ und R,-, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Methyloder Äthylgruppe stehen und Rg und R~ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen.
6. 6. Verbindung nach Anspruch 1, mit der allgemeinen Formel (Ia)

   R, HNCOCH₀

   ^{la 2} CH₀CH₀NR. R_c

   2 2 4a 5a

   (Ia)

   in der

   Rvj_a für ein Wasserstoff atom oder eine Alky !gruppe mit 1 bis ^""Kohlenstoffatomen,
   steht; und

   R. und Rc_a» die gleich oder verschieden sein können, jeweils für"~ein Wassers to ff atom oder eine Methyloder Äthylgruppe in der Weise ;stehen, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R^ und R- nicht über 2 hinausgeht, oder wobei R^ und r7 miteinander eine Benzylidengruppe bilden, — —

   sowie die physiologisch annehmbaren Salze, Solvate und Biovorläufer davon.
7. 7. Indo!verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, ausgewählt aus der Gruppe 3-(2-Aminomethyl)-1H-indol-5-acetamid und ^-(Z-AminoäthylJ-N-methyl-IH-indol-5-acetamid,und ihre physiologisch annehmbaren Salze, Solvate und Biovorlaufer.
8. 8. Indo!verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet, daß das physiologisch annehmbare Salz ein HydroChlorid, Hydrobromid, Sulfat, Fumarat oder ein Maleat ist.
9. 9. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein physiologisch annehmbares Salz, ein Solvat oder einen Biovorläufer davon zusammen mit einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern oder Exzipientien enthält.
10. 10. Verfahren zur Herstellung von Indolverbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines physiologisch annehmbaren Salzes, Solvats oder Biovorläufers davon, dadurch gekennzeichnet, daß man

    (A) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen X für ein Sauerstoffatom steht, ein Amin der Formel

    worin R₁ und Rp die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Säure der allgemeinen Formel (II)

    HOCOCHR.

    AIkNR.R

    (ID

    worin R^, R^, R₁

    ^, R₁-, Rg, Ry und Alk die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder mit einem der Säure entsprechenden Acylierungsmittel oder einem Salz oder einem geschützten Derivat davon kondensiert; oder daß man (B) ein Nltril der allgemeinen Formel (III)

    NCCHR

    (in)

    worin

    R₄,. R

    κ»

    Alk die in Anspruch 1 ange-

    gebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz oder ein geschütztes Derivat davon mit einer geeigneten, Sauerstoff oder Schwefel enthaltenden Verbindung umsetzt; oder daß man

    - 5 (C) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

    R₁R₂NCXCHR₃

    (IV) NR₇N=CR₆CH₂AIkQ

    worin Q für die Gruppe NR₄R₅ oder ein geschütztes Derivat davon oder eine verlassende Gruppe steht und R₁, R₂, R-*, R-, R,-, R/-, R~, X und Alk die in Anspruch 1 gegebenen Be-

    deutungen haben, cyclisiert; oder daß man

    (D) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII)

    R₁R₂NCXCHR₃^^ AIkY

    1 Il (VII)

    ^R7

    worin R₁, R₂, R,, Rg, R₇, X und Alk die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Y eine ohne weiteres verschiebbare bzw. austauschbare Gruppe ist, oder ein geschütztes Derivat davon mit einem Amin der Formel

    R₄R₅NH

    worin R₄ und R₅ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt; oder daß man

    (E) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)

    R₁R₂NCXCHR₃ w

    (VIII)

    v/orin W für eine unter Erhalt der erforderlichen AIkNR/ R_c-Gruppe reduzierbare Gruppe oder ein geschütztes Derivat davon steht und R.,, Ro, R^, R/,, Rc, Rg, Ry, X und Alk die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz oder ein geschütztes Derivat davon reduziert und erforderlichenfalls und/oder gewünschtenfalls die so · erhaltene Verbindung einer oder mehreren weiteren Reaktionsstufen unterwirft, welche

    (F)(1) die Umwandlung der resultierenden Verbindung der allgemeinen Formel -.("I) oder eines Salzes oder eines geschützten Derivats davon in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I); und/oder

    (2) die Entfernung irgendeiner Schutzgruppe oder von irgendwelchen Schutzgruppen;und/oder

    (3) die Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes davon in ein physiologisch annehmbares Salz, Solvat oder einen Biovorläufer davon

    umfassen.
11. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, .daß man die Reaktion (A) mit einer Säure der allgemeinen Formel (II) oder einem Salz oder einem geschützten Derivat davon in Gegenwart eines Kupplungsmittels bei einer Temperatur von -5 bis +30⁰C vornimmt.
12. 12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion (A) mit einem Acylierungsmittel, das der Säure der allgemeinen Formel (II) entspricht, bei einer Temperatur von -70 bis +15O⁰C durchgeführt wird.
13. 13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion (B) zur Herstellung einer Verbindung, bei der X für Sauerstoff steht, die Hydrolyse des

    Nitrile der allgemeinen Formel (III) mit einer Säure oder einem Alkali bei kontrollierten Bedingungen umfaßt oder zur Herstellung einer Verbindung, bei der X für Schwefel steht, das Erhitzen eines Nitrils der allgemeinen Formel (III) auf eine Temperatur von 20 bis 115°C mit Phosphorpentasulfid in einem Lösungsmittel oder die Behandlung des Nitrils der allgemeinen Formel (III) mit Schwefelwasserstoff in Dimethylformamid in Gegenwart von Triäthylamin bei einer Temperatur von 20 bis 100°C umfaßt.
14. 14. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierungsreaktion (C) die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)

    R₁R₂NCXCHR₃

    (V) NR₇NH₂

    (worin R₁, R₂, R₃, Ry und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben) oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel (VI)

    R₅COCH₂AIkQ (Vl)

    (worin Rg und Alk die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Q die Definition gemäß Anspruch 10 hat) oder einem Salz oder einem geschützten Derivat davon umfaßt.
15. 15. Verfahren nach Anspruch 10 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierungsreaktion (C) bei einer Temperatur von 20 bis 200⁰C vornimmt und daß man, wenn Q die Gruppe NR^R₅ oder ein geschütztes Derivat davon ist, die Reaktion in einem wäßrigen Reaktionsmedium in Gegenwart eines sauren Katalysators vornimmt und daß man, wenn Q eine verlassende Gruppe ist, die Reaktion in

    einem wäßrigen, inerten, organischen Lösungsmittel in Abwesenheit einer Mineralsäure vornimmt.
16. 16. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion (D) in einem inerten, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von —10 bis 150⁰C vornimmt.
17. 17. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion (E) folgendes umfaßt:

    (1) die Reduktion einer Verbindung der Formel (VIII), bei der W die Gruppe CHR₁₀CN, CHR₉CHR₁₀NO₂, CH=CR₁₀NO₂ oder CHR₉CR₁₀CN=NOH ist, unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators; oder

    (2) die Reduktion einer Verbindung der Formel (VIII), wobei W die Gruppe COCHR₁₀Z bedeutet, unter Erhitzen und unter Verwendung eines Alkalimetallborhydrids in einem Lösungsmittel; oder

    (3) die Reduktion einer Verbindung der Formel (VIII), worin W die Gruppe AIkN₃ oder CH(OH)CHR₁₀NR₄R₅ ist, unter Verwendung von Fasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators oder eines Alkalimetallborhydrids;

    worin R₉ und R₁₀» die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C₁_,-Alkylgruppe stehen; Z eine Azidogruppe N-, oder die Gruppe NR₄Rp- oder ein geschütztes Derivat davon bedeutet; und Alk die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R₄ und R,- die in Anspruch 1 angegebene Definition besitzen.
18. 18. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion F(1) die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der R₄ und/oder R₅ eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, durch re-

    duktive Alkylierung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der R^ und/oder R₅ Wasserstoff bedeuten, unter Verwendung eines geeigneten Aldehyds oder Ketons und eines geeigneten Reduktionsmittels umfaßt.
19. 19. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines physiologisch annehmbaren Salzes, Solvats oder Biovorläufers davon zur Behandlung von an Migräne leidenden Patienten.