DE3320521C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft heterocyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung dieser Verbindungen in der Medizin.

Gegenstand der Erfindung sind heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

worin
R₁ für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe steht,
R₂ für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe steht,
R₃ für ein Wasserstoffatom steht und
R₄ und R₅, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe stehen und
Alk für eine Alkylenkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen steht,

sowie die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.

Die Erfindung umfaßt alle optischen Isomere der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Gemische mit Einschluß der racemischen Gemische.

In der allgemeinen Formel (I) können die Alkylgruppen geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sein. Beispiele für solche Alkylgruppen sind die Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Isopropylgruppe.

Geeignete physiologisch annehmbare Salze der Indole der allgemeinen Formel (I) sind Säureadditionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren, wie z. B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Fumarate, Maleate und Succinate. Auch andere Salze können zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) geeignet sein, wie z. B. Kreatininsulfataddukte. Geeignete physiologisch annehmbare Solvate sind z. B. die Hydrate.

Im allgemeinen wird angenommen, daß Migräneschmerzen von den Gefäßen herrühren und durch eine zu starke Erweiterung der Verzweigungen des gemeinschaftlichen Bettes der Halsschlagader hervorgerufen werden [J. W. Lance, Mechanisms and Management of Migraine, Butterworths, Seiten 113-152 (1973)]. Es hat sich gezeigt, daß eine Vielzahl von Vasokonstriktoren dazu geeignet ist, die Kopfschmerzen zu lindern. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind dem Methysergid in der Kontraktion des isolierten Streifens der Wadensehne des Hundes ähnlich (E. Apperley et al., Br. J. Pharmacol., 1980, 68, 215-224). Methysergid und Ergotamin sind bekanntlich zur Behandlung von Migräne geeignet, und sie ergeben beim anästhesierten Hund eine Erhöhung des Gefäßwiderstandes der Halsschlagader. Es ist gesagt worden, daß dies die Grundlage ihrer Wirksamkeit ist (P. R. Saxena, Eur. J. Pharmacol., 1974, 27, 99-105, und P. R. Saxena und G. M. De Vlaam-Schluter, Headache, 142, 1974). Die getesteten Verbindungen kontrahieren selektiv das Halsschlagaderbett des anästhesierten Hundes. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher für die Migränebehandlung geeignet.

Durch die Erfindung wird auch ein Arzneimittel zur Verfügung gestellt, das mindestens eine Verbindung der Formel (I), ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat (z. B. Hydrat) davon enthält und das zur Verabreichung nach einem beliebigen geeigneten Weg formuliert worden ist. Solche Arzneimittel können in herkömmlicher Weise unter Verwendung von pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungs- bzw. Streckmitteln formuliert werden.

Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die orale, bukkale, parenterale oder rektale Verabreichung formuliert werden. Sie können auch zu einer Form formuliert werden, die für die Verabreichung durch Inhalierung oder Insufflation geeignet ist.

Für die orale Verabreichung können die Arzneimittel beispielsweise die Form von Tabletten oder Kapseln einnehmen, die durch herkömmliche Maßnahmen mit pharmazeutisch annehmbaren Exzipienzien, wie z. B. Bindemittel (z. B. vorgelatinisierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffe (z. B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat); Schmiermittel (z. B. Magnesiumstearat, Talk oder Kieselsäure); Sprengmittel (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat) oder Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat), formuliert werden können. Die Tabletten können nach bekannten Methoden beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung können beispielsweise Lösungen, Sirupe oder Suspensionen sein. Sie können auch als Trockenprodukte zur Rekonstitution mit Wasser oder anderen geeigneten Trägern vor dem Gebrauch präsentiert werden. Solche flüssigen Zubereitungen können durch herkömmliche Maßnahmen mit pharmazeutisch annehmbaren Additiven, wie Suspendierungsmitteln (z. B. Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierte genießbare Fette); Emulgatoren (z. B. Lecithin oder Gummiacacia); nichtwäßrigen Trägern (z. B. Mandelöl, ölige Ester oder Ethylalkohol) und Konservierungsmitteln (z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure), hergestellt werden.

Für die bukkale Verabreichung können die Arzneimittel in Form von Tabletten oder Lutschtabletten, die in herkömmlicher Weise formuliert worden sind, vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die parenterale Verabreichung durch Injektion mit Einschluß von herkömmlichen Katheterisierungstechniken oder durch Infusion formuliert werden. Formulierungen für die Injektion können in Einheitsdosisform, z. B. in Ampullen, oder in Mehrfachdosisbehältern mit zugesetztem Konservierungsmittel präsentiert werden. Die Arzneimittel können auch solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern darstellen, und sie können Formulierungshilfsmittel, wie Suspendierungs-, Stabilisierungs- und/ oder Dispergierungsmittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor dem Gebrauch vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zu Zubereitungen für die rektale Verabreichung formuliert werden, beispielsweise zu Suppositorien oder Retentionseinläufen, die beispielsweise herkömmliche Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.

Zur Verabreichung durch Inhalierung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zweckmäßig in Form eines Aerosolsprays aus unter Druck gesetzten Packungen oder Zerstäubern abgegeben. Hierzu werden geeignete Treibmittel, z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas, verwendet. Im Falle eines Druckaerosols kann die Dosiseinheit mittels eines Ventils zur Abgabe einer dosierten Menge eingestellt werden. Kapseln und Patronen aus beispielsweise Gelatine zur Verwendung in einer Inhalations- oder Insufflatorvorrichtung können formuliert werden, die ein Pulvergemisch aus einer erfindungsgemäßen Verbindung und einer geeigneten Pulvergrundlage, z. B. Lactose oder Stärke, enthalten.

Eine vorgeschlagene Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen für die orale, parenterale, rektale oder bukkale Verabreichung bei der Migränebehandlung beim Menschen ist 0,1 bis 100 mg Wirkstoff pro Dosis. Diese Dosis kann beispielsweise ein- bis viermal träglich verabreicht werden.

Aerosolzubereitungen werden vorzugsweise so gestaltet, daß jede abgemessene Dosis oder "Puff" des Aerosols 20 µg bis 1000 µg der erfindungsgemäßen Verbindung enthält. Die Gesamttagesdosis bei einem Aerosol liegt im Bereich von 100 µg bis 10 mg. Die Verabreichung kann mehrmals täglich, z. B. zwei-, drei-, vier- oder achtmal, erfolgen, wobei beispielsweise jeweils eine, zwei oder drei Dosen verabreicht werden. Die Gesamttagesdosis und die abgemessene Dosis, die durch Kapseln und Patronen in einem Inhalator oder Insufflator verabreicht wird, kann doppelt so groß wie bei Aerosolzubereitungen sein.

In der allgemeinen Formel (I) bedeuten R₁ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe, z. B. eine Methylgruppe, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe, z. B. eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe, und R₄ und R₅, die gleich oder verschieden sein können, ein Wassterstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe, z. B. eine Methylgruppe.

Eine besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen gemäß der Erfindung ist diejenige, bei der R₁ für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe, z. B. eine Methylgruppe, steht, R₂ für eine C_1-3-Alkylgruppe, z. B. eine Methylgruppe, steht, R₃ und R₄ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und R₅ für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe, z. B. eine Methylgruppe, steht, und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z. B. Hydrate) davon.

Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind z. B.: 3-(2-Methylamino)ethyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid; 3-(2-Aminoethyl)-N,N-dimethyl-1H-indol-5-methansulfonamid; 3-(2-Aminoethyl)-N-(2-propenyl)-1H-indol-5-methansulfonamid; und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z. B. Hydrate) dieser Verbindungen.

Eine besonders bevorzugte Verbindung gemäß der Erfindung ist: 3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid und die physiologisch annehmbaren Salze (z. B. das Hydrochlorid und das Succinat) und die Solvate (z. B. Hydrate) davon.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z. B. Hydrate) können nach den nachstehend angegebenen allgemeinen Methoden hergestellt werden. Hierbei werden, wenn nichts anderes angegeben ist, die Gruppen R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und Alk, wie im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (I) angegeben, definiert.

Nach einem allgemeinen Verfahren (A) können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

[worin Q die Gruppe NR₄R₅ oder ein geschütztes Derivat davon oder eine verlassende, z. B. abspaltbare Gruppe, wie ein Halogenatom (z. B. Chlor oder Brom), oder eine Acyloxygruppe, z. B. Acetoxy, Chloracetoxy, Dichloracetoxy, Trifluoracetoxy oder p-Nitrobenzoyloxy, oder eine Sulfonatgruppe, z. B. p-Toluolsulfonat oder Methylsulfonat, ist] hergestellt werden.

Besonders gut geeignete Ausführungsformen dieses Verfahrens werden nachstehend beschrieben.

Wenn Q die Gruppe NR₄R₅ (oder ein geschütztes Derivat davon) ist, dann wird das Verfahren zweckmäßig in einem geeigneten Reaktionsmedium, z. B. einem wäßrigen organischen Lösungsmittel, wie einem wäßrigen Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol und Isopropanol) oder einem wäßrigen Ether (z. B. Dioxan), in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt. (In manchen Fällen kann der saure Katalysator auch als Reaktionslösungsmittel wirken.) Geeignete saure Katalysatoren sind z. B. anorganische Säuren, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, oder organische Carbonsäuren, wie Essigsäure. Alternativ kann die Cyclisierung unter Verwendung von Polyphosphatester in einem chlorierten Lösungsmittel (z. B. Chloroform) oder unter Verwendung einer Lewis-Säure, wie Zinkchlorid in Ethanol oder Bortrifluorid in Essigsäure, durchgeführt werden. Die Reaktion kann geeigneterweise bei einer Temperatur von 20 bis 200°C, vorzugsweise 50 bis 125°C durchgeführt werden.

Wenn Q eine verlassende bzw. abspaltbare, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, ist, dann kann die Reaktion in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel, z. B. einem wäßrigen Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol) oder einem wäßrigen Ether (z. B. Dioxan), in Abwesenheit einer anorganischen Säure zweckmäßig bei einer Temperatur von 20 bis 200°C, vorzugsweise 50 bis 125°C durchgeführt werden. Dieses Verfahren führt zu der Bildung einer Verbindung der Formel (I), bei der beide Gruppen R₄ und R₅ Wasserstoffatome sind.

Nach einer besonderen Ausführungsform dieses Verfahrens können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) direkt durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)

oder eines Salzes (z. B. des Hydrochloridsalzes) davon mit einer Verbindung der Formel (IV)

HCOCH₂AlkQ (IV)

(worin Q wie oben definiert ist) oder einem Salz oder geschützten Derivat davon (z. B. einem Acetal, beispielsweise einem Dialkylacetal oder cyclischem Acetal, das beispielsweise mit einem geeigneten Alkylorthoformiat oder Diol gebildet worden ist oder als Bisulfitadditionskomplex geschützt worden ist) hergestellt werden, wobei die obengenannten Reaktionsbedingungen zur Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) angewendet werden (The Fischer-Indole Synthesis, B. Robinson, Seite 488, Wiley, 1982).

Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können gewünschtenfalls als Zwischenprodukte isoliert werden, indem man eine Verbindung der Formel (III) oder ein Salz oder geschütztes Derivat davon mit einer Verbindung der Formel (IV) oder einem Salz oder geschützten Derivat davon in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem wäßrigen Alkohol (z. B. Methanol) oder einem wäßrigen Ether (z. B. Dioxan), bei Temperaturen von beispielsweise 20 bis 30°C umsetzt. Wenn ein Acetal einer Verbindung der Formel (IV) verwendet wird, dann kann es erforderlich sein, die Reaktion in Gegenwart einer Säure (z. B. Essigsäure oder Salzsäure) durchzuführen.

Wie in den folgenden allgemeinen Verfahren (B) und (C) beschrieben wird, kann der Aminoalkylsubstituent -AlkNR₄R₅ in die 3-Stellung durch eine Vielzahl von herköppe ist) oder eines geschützten Derivats davon mit einer Verbindung der Formel R₄R₅NH vor.

Diese Verdrängungs- bzw. Verschiebungsreaktion kann geeigneterweise mit denjenigen Verbindungen der Formel (V) durchgeführt werden, bei denen die Substituentengruppe Y ein Halogenatom (z. B. Chlor, Brom oder Jod) oder eine Gruppe OR ist, wobei OR beispielsweise eine Acyloxygruppe, wie Acetoxy, Chloracetoxy, Dichloracetoxy, Trifluoracetoxy oder p-Nitrobenzoyloxy, oder eine Sulfonatgruppe (z. B. p-Toluolsulfonat oder Methylsulfonat) ist.

Die obige Reaktion wird geeigneterweise in einem inerten organischen Lösungsmittel (gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser) durchgeführt. Beispiele hierfür sind Alkohole, z. B. Ethanol, Ether, z. B. Tetrahydrofuran, Ester, z. B. Ethylacetat, Amide, z. B. N,N-Dimethylformamid, und Ketone, z. B. Aceton. Das Verfahren kann bei einer Temperatur von beispielsweise -10 bis +150°C, vorzugsweise 20 bis 50°C durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel (V), bei denen Y ein Halogenatom ist, können dadurch hergestellt werden, daß man ein Hydrazin der Formel (III) mit einem Aldehyd (oder einem geschützten Derivat davon) der Formel (IV), wobei Q ein Halogenatom ist, in einem wäßrigen Alkohol (z. B. Methanol) oder einem wäßrigen Ether (z. B. Dioxan), der eine Säure (z. B. Essigsäure oder Salzsäure) enthält, umsetzt oder indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V), bei der Y eine Hydroxygruppe ist, mit dem geeigneten Phosportrihalogenid umsetzt. Der als Zwischenprodukt gebildete Alkohol, bei dem Y eine Hydroxygruppe ist, kann auch dazu verwendet werden, Verbindungen der Formel (V) herzustellen, bei denen Y eine Gruppe OR ist, wobei man mit einer geeigneten aktivierten Verbindung (z. B. einem Anhydrid oder Sulfonylchlorid) unter Anwendung von herkömmlichen Techniken acyliert oder sulfonyliert.

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch durch ein weiteres allgemeines Verfahren (C) hergestellt werden, bei dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)

(worin W für eine Gruppe steht, die unter Bildung der angestrebten AlkNR₄R₅-Gruppe oder eines geschützten Derivats davon reduziert werden kann) oder ein Salz oder geschütztes Derivat davon reduziert.

Die erforderlichen Alk- und NR₄R₅-Gruppen können durch Reduktionsstufen gebildet werden, die entweder gesondert oder miteinander in geeigneter Weise durchgeführt werden.

Beispiele für Gruppen, die durch den Substituenten W angegeben werden, sind die folgenden: TNO₂ [worin T für eine Alk- oder eine Alkenylgruppe, entsprechend der Gruppe (Alk); AlkN₃; AlkNR₄COR₅′; -COCONR₄R₅; (CHR₆)_xCHR₇CN; CHR₇COZ; (CH_R₆x CR₇=NOH; CH(OH)CHR₇NR₄R₅; COCHR₇Z ist (wobei R₆ und R₇, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe stehen, Z für eine Azidogruppe N₃ oder die Gruppe NR₄R₅ oder ein geschütztes Derivat davon steht, x den Wert 0 oder 1 hat und R₅′ ein Teil der Gruppe R₅ oder der Gruppe OR _c ist, wobei R _c für eine Alkyl- oder eine Aralkylgruppe steht)].

Gruppen, die zu der Gruppe Alk reduziert werden können, schließen entsprechende ungesättigte Gruppe und entsprechende Gruppen, die eine oder mehrere Hydroxylgruppen oder Carbonylfunktionen enthalten, ein.

Gruppen, die zu der Gruppe NR₄R₅ reduziet werden können, wobei R₄ und R₅ beide Wasserstoff sind, sind Nitro-, Azido-, Hydroxyimino- und Nitrilgruppen. Die Reduktion einer Nitrilgruppe liefert die Gruppe CH₂NH₂ und liefert somit eine Methylengruppe der Gruppe Alk.

Die erforderliche NR₄R₅-Gruppe, bei der R₄ und/oder R₅ eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, kann durch Reduktion eines Nitrils (CHR₆) _x CHR₇CN oder eines Aldehyds (CHR₆) _x CHR₇ CHO (wobei R₆, R₇ und x die oben angegebenen Bedeutungen haben) in Gegenwart eines Amins R₄R₅NH hergestellt werden.

Eine besonders gut geeignete Methode zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), bei der R₄ und/oder R₅ eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, ist die reduktive Alkylierung der entsprechenden Verbindung, bei der R₄ und/oder R₅ für Wasserstoff stehen, mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton (z. B. Acetaldehyd oder Benzaldehyd oder Aceton) in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels. In manchen Fällen (z. B. zur Einführung der Gruppe R₅, wobei R₅ für Ethyl steht) kann der Aldehyd (z. B. Acetaldehyd) mit dem primären Amin kondensiert werden, und das so gebildete Zwischenprodukt kann danach mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert werden.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der R₅ ein Wasserstoffatom ist, kann auch durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der R₅ für eine Benzylgruppe steht, z. B. mit Wasserstoff, in Gegenwart eines Katalyators, wie 10% Palladium auf Kohle, hergestellt werden.

Die erforderliche NR₄R₅-Gruppe, bei der R₄ und/oder R₅ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, kann auch durch Reduktion des entsprechenden Amids, z. B. AlkNR₄COR₅′ (wobei R₅′ die obige Definition hat), hergestellt werden.

Naturgemäß hängt die Auswahl des Reduktionsmittels und der Reaktionsbedingungen von der Natur der Gruppe W ab.

Geeignete Reduktionsmittel, die bei dem obigen Verfahren zur Reduktion von Verbindungen der Formel (VI) verwendet werden können, wobei W beispielsweise die Gruppen TNO₂, AlkN₃, (CHR₆)_xCHR₈CN, (CHR₆)_xCR₇=NOH, CH(OH)CHR₇NR₄R₅ darstellt (wobei T, R₅′, R₆ und R₇ und x die obigen Definitionen haben), sind z. B. Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie beispielsweise Raney-Nickel, oder eines Edelmetallkatalysators, wei Platin, Platinoxid, Palladium oder Rhodium, der beispielsweise auf Holzkohle, Kieselgur oder Aluminiumoxid aufgebracht sein kann. Im Falle von Raney-Nickel kann auch Hydrazin als Wasserstoffquelle verwendet werden. Dieses Verfahren kann geeigneterweise in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. Ethanol, einem Ether, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem Amid, z. B. Dimethylformamid, oder einem Ester, z. B. Ethylacetat, und bei einer Temperatur von -10 bis +50°C, vorzugsweise -5 bis +30°C durchgeführt werden.

Das Reduktionsverfahren kann auch mit Verbindungen der Formel (VI), bei denen W z. B. für die Gruppen TNO₂, AlkN₃, CH(OH)CHR₇NR₄R₅ oder COCHR₇Z steht (wobei T, R₇ und Z die obigen Definitionen haben), durchgeführt werden, wobei ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallborhydrid oder Cyanoborhydrid, z. B. Natrium- oder Calciumborhydrid oder Cyanoborhydrid verwendet wird. Dieses Verfahen kann geeigneterweise in einem Alkohol, wie Propanol oder Ethanol, und bei einer Temperatur von 10 bis 100°C, vorzugsweise 50 bis 100°C durchgeführt werden. In manchen Fällen kann die Reduktion unter Verwendung eines Borhydrids in Gegenwart von Kobalt-II-chlorid durchgeführt werden.

Die Reduktion von Verbindungen der Formel (VI), bei denen W z. B. für die Gruppen TNO₂, AlkN₃, AlkNR₄COR₅′, CHR₇ COZ, (CHR₆)_xCR₇=NOH, CH(OH)CHR₇NR₄R₅, -COCONR₄R₅ und COCHR₇Z steht (wobei T, R₅′, R₆, R₇, Z und x die vorstehenden Definitionen haben), kann auch unter Verwendung eines Metallhydrids, wie Lithiumaluminiumhydrid, durchgeführt werden. Dieses Verfahren kann in einem Lösungsmittel, z. B. einem Ether, wie Tetrahydrofuran, und geeigneterweise bei einer Temperatur von -10 bis +100°C, vorzugsweise 50 bis 100°C durchgeführt werden.

Eine besondere Ausführungsform dieses Verfahrens schließt die Reduktion einer Verbindung der Formel (VI), bei der W die Gruppe CHR₇CN ist, beispielsweise durch katalytische Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium oder Rhodium auf Aluminiumoxid, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Amins HNR₄R₅ oder unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid ein.

Die Ausgangsmaterialien oder die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (VI) können nach analogen Methoden hergestellt werden, wie sie in der GB-OS 20 35 310 und in "A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles Part II", Kapitel VI, herausgegeben von W. J. Houlihan (1972), Wiley, Interscience, New York, beschrieben werden.

Eine Verbindung der Formel (VI), bei der W die Gruppe AlkNHCOR₅′ ist, kann durch Acylierung des entsprechenden unsubstituierten Amins unter Anwendung von herkömmlichen Techniken hergestellt werden.

Der Fischer-Indol-Cyclisierungsprozeß kann dazu verwendet werden, um eine Verbindung der Formel (VI), bei der W die Gruppe (CHR₆) _x CHR₇CN oder CHR₆CHR₇NO₂ ist, in herkömmlicher Weise herzustellen.

Die folgenden Reaktionen (D) können erforderlichenfalls und/ oder gewünschtenfalls in jeder beliebigen Reihenfolge nach einem der oben beschriebenen Verfahren durchgeführt werden:

• (1) Die Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes oder geschützten Derivats davon in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I);
• (2) die Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen und
• (3) die Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes davon in ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat (z. B. Hydrat) davon.

Somit kann eine Verbindung der Formel (I) gemäß der Erfindung in eine andere Verbindung gemäß der Erfindung unter Anwendung herkömmlicher Verfahrensweisen umgewandelt werden.

So kann beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der eine oder mehrere Gruppen R₁, R₂, R₄ und R₅ Alkylgruppen sind, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (I), bei denen eine oder mehrere der Gruppen R₁, R₂, R₄ und R₅ Wasserstoffatome sind, hergestellt werden, indem man mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie einem Alkylhalogenid (z. B. Methyl- oder Ethyljodid), Alkyltosylat (z. B. Methyltoxylat) oder Dialkylsulfat (z. B. Dimethylsulfat) umsetzt. Die Alkylierungsreaktion wird geeigneterweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Amid (z. B. Dimethylformamid), einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran) oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Toluol), vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Geeignete Basen sind z. B. Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Alkalimetallamide, wie Natriumamid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, oder Alkalimetallalkoxide, wie Natrium- oder Kaliummethoxid, -ethoxid oder -t-butoxid.

Naturgemäß kann es bei einigen der oben beschriebenen Umwandlungen erforderlich oder zweckmäßig sein, empfindliche Gruppen im fraglichen Molekül zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. So kann es beispielsweise während irgendeiner der oben beschriebenen Reaktionssequenzen notwendig sein, die Gruppe NR₄R₅, wobei R₄ und/oder R₅ für Wasserstoff steht, mit einer Gruppe zu schützen, die leicht am Ende der Reaktionssequenz entfernbar ist. Solche Gruppen können z. B. Aralkylgruppen, wie Benzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl, sein oder Acylgruppen, wie N- Benzyloxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl oder Phthaloyl, sein.

In einigen Fällen kann es auch zweckmäßig sein, den Indolstickstoff mit beispielsweise einer Aralkylgruppe, wie Benzyl, zu schützen.

Die nachfolgende Abspaltung der Schutzgruppe kann durch herkömmliche Verfahrensweisen erhalten werden. Somit kann eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Katalysators (z. B. Palladium auf Holzkohle) oder Natrium und flüssigem Ammoniak abgespalten werden. Eine Acylgruppe, wie N-Benzyloxycarbonyl, kann durch Hydrolyse mit beispielsweise Bromwasserstoff in Essigsäure oder durch Reduktion, beispielsweise katalytische Hydrierung, entfernt werden. Die Phthaloylgruppe kann durch Hydrazinolyse (z. B. durch Behandlung mit Hydrazinhydrat) oder durch Behandlung mit einem primären Amin (z. B. Methylamin) entfernt werden.

Wenn es gewünscht wird, eine Verbindung gemäß der Erfindung als physiologisch annehmbares Salz, z. B. als Säureadditionssalz, zu isolieren, dann kann dies in der Weise erfolgen, daß man die freie Base der allgemeinen Formel (I) mit einer geeigneten Säure (z. B. Bernsteinsäure oder Salzsäure), vorzugsweise unter Anwendung einer äquivalenten Menge in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. wäßrigem Ethanol), behandelt.

Die Ausgangsmaterialien oder Zwischenverbindungen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden, die analog zu denen sind, die in der GB-OS 20 35 310 beschrieben werden.

So wie sie als letzte Hauptstufe der Herstellungssequenz verwendet werden, können die oben angegebenen allgemeinen Methoden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Einführung der gewünschten Gruppen in einer Zwischenstufe bei der Herstellung der angestrebten Verbindung verwendet werden. So kann beispielsweise die erforderliche Gruppe in 5-Stellung entweder vor oder nach der Cyclisierung unter Bildung des Indolkerns eingeführt werden. Bei derartigen vielstufigen Verfahren sollte daher naturgemäß die Reihenfolge der Reaktionen so gewählt werden, daß die Reaktionsbedingungen keine im Molekül vorhandenen Gruppen beeinträchtigen, die im Endprodukt gewünscht werden.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Alle Temperaturen werden in °C ausgedrückt. "Hyflo" ist ein Filtrationshilfsmittel.

Die Chromatographie wurde unter Verwendung von Silicagel (Merck, Kieselgel 60, Art. 7734) durchgeführt. Die Dünnschichtchromatographie (t.l.c.) wurde auf Kieselsäure (Macherly- Nagel, Polygram) durchgeführt, wenn nichts anderes angegeben wird. Bei der Chromatorgraphie und der Dünnschichtchromatographie wurden die folgenden Abkürzungen für die Definition des Elutionsmittels verwendet:

(A) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak 100 : 8 : 1
(B) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak 40 : 8 :1
(C) Cyclohexan-Ethylacetat 1 : 4
(D) Ethylacetat-Toluol 1 : 1
(E) Ethylacetat-Toluol 3 : 7
(F) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak 30 : 8 : 1
(G) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak 150 : 8 : 1
(H) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak 25 : 8 : 1
(I) Chloroform-Methanol 97 : 3
(J) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak 20 : 8 : 1
(K) Ether-Isopropanol-Wasser-0,88 Ammoniak 20 : 20 : 8 :1
(L) Ethylacetat-Isopropanol-Wasser-0,88 Ammoniak 25 : 15 : 8 : 2
(M) Methylenchlorid-Methanol 95 : 5
(N) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak 50 : 8 : 1
(O) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak 10 : 8 : 1
(P) Chloroform-Methanol 95 : 5
(Q) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak 200 : 8 : 1

Die Zwischenprodukte wurden routinegemäß auf die Reinheit durch Dünnschichtchromatographie überprüft, wobei UV-Licht für die Erfassung und Sprühreagenzien, wie DNP und Kaliumpermanganat, verwendet wurden. Weiterhin wurden Indolzwischenprodukte in der Weise erfaßt, daß mit wäßriger Cersulfatlösung besprüht wurde. Tryptamine wurden dadurch erfaßt, daß mit einer Lösung von Jodplatinsäure oder Cersulfat gesprüht wurde.

Beispiel 1 3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid, Maleat (a) 4-Amino-N-methylbenzolmethansulfonamid, Hydrochlorid

Eine Suspension von N-Methyl-4-nitrobenzolmethansulfonamid (30 g) in Ethanol (150 ml), Wasser (300 ml) und Salzsäure (2N, 65 ml) wurde auf 10% Palladiumoxid auf Holzkohle (7,5 g, 50%ige Paste mit Wasser) bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert (9,75 l). Der Katalysator wurde durch Filtration durch "Hyflo" entfernt, und das Filterkissen wurde mit Wasser (30 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch die Titelverbindung als hellgelbes Pulver (28,2 g), Fp. 143-144°C, erhalten wurde.

(b) 4-Hydrazino-N-methylbenzolmethansulfonamid, Hydrochlorid

Eine Lösung von Natriumnitrit (13,72 g) in Wasser (160 ml) wurde langsam zu einem gekühlten gerührten Gemisch von 4-Amino-N-methylbenzolmethansulfonamid (39,3 g), Wasser (240 ml) und konz. Salzsäure (400 ml) so gegeben, daß die Temperatur nicht über 0°C hinausging. Nach 15minütigem Rühren wurde dieses Gemisch langsam zu einer kalten Lösung von Zinn-II-chloriddihydrat (221,1 g) in konz. Salzsäure (400 ml) gegeben, wobei wiederum die Temperatur unterhalb 0°C gehalten wurde. Nach beendigter Zugabe wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen (1 h). Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Diethylether (4×250 ml) gut gewaschen und bei 45°C getrocknet, wodurch die Titelverbindung als weißes Pulver (31,6 g) erhalten wurde. Die Perjodattitration zeigte, daß das Produkt eine Reinheit von 91,3% hatte.
T.l.c. (A) Rf.=0,4

(c) 3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid, Maleat

Eine Lösung von 4-Hydrazino-N-methylbenzolmethansulfonamidhydrochlorid (10 g) und 4-Chlorbutanaldimethylacetal (6,5 g) in Ethanol/Wasser (5 : 1, 500 ml) wurde 2 h am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde sodann abgekühlt und zur Trockene unter vermindertem Druck eingedampft. Der orange-braune Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (B) gereinigt, wodurch das Tryptamin als Öl (3,9 g) erhalten wurde. Eine Lösung dieses Materials (3,9 g) in Ethanol (50 ml) und Methanol (10 ml) wurde mit einer Lösung von Maleinsäure (1,7 g) in Ethanol (10 ml) behandelt, und die resultierende Lösung wurde zu einem dicken Öl eingeengt, das sich beim Abkühlen verfestigte. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung, Fp. 140-141°C, erhalten.

Analyse
Gefunden:
C 50,1 H 5,3 N 10,6
Theoretische Werte für C₁₂H₁₇N₃O₂S · C₄H₄O₄
C 50,1 H 5,5 N 11,0
T.l.c. (F) Rf.=0,26

Beispiel 2 3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid, Maleat (a) 3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-N-methyl-1H-indo-l-5-methansulfonamid

Eine Suspension des Produktes des Beispiels 1 (b) (7 g) und 2-(4,4-Diethoxybutyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (8,15 g) in verdünnter Essigsäure (25%, 450 ml) wurde 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt und sodann 1 h am Rückfluß erhitzt. Die resultierende Suspension wurde zwischen Wasser (1 l) und Ethylacetat (200 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit weiterem Ethylacetat (3×250 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (auf pH =7) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Abdampfen des Lösungsmittels lieferte die Titelverbindung als hellorangen Schaum (4,5 g). Dieser wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
T.l.c. (C) Rf.=0,63
Verunreinigungen bei Rf.=0,45 und 0,07

(b) Phenylmethyl-[2-[5-[[(methylamino)sulfonyl]methyl]-1H-indol-3-yl]eth-yl]carbamat

Eine heiße Lösung des Produktes der Tufe (a) (4,5 g) in Ethanol (70 g) wurde mit Hydrazinhydrat (2,8 ml) behandelt und 2 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der zurückgebliebene Feststoff wurde in Natriumcarbonatlösung (2N, 50 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) suspendiert und mit Benzylchloroformiat (3,15 ml) behandelt. Nach 2 h wurde die wäßrige Schicht mit Ethylacetat (4×50 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die Chromatographie (D) lieferte die Titelverbindung als gelben Schaum (2,5 g), der in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
T.l.c. (E) Rf.=0,35

(c) 3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid, Maleat

Eine Lösung des Produktes der Stufe (b) (0,85 g) in Methanol (10 ml) wurde auf vorreduziertem Palladiumoxid auf Kohle (10%, 300 mg) bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 6 h lang hydriert (Wasserstoffaufnahme 30 ml). Der Katalysator wurde abfiltriert (Hyflo) und mit Methanol (100 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, und der zurückgebliebene weiße Feststoff (0,56 g) wurde durch Säulenchromatographie (F) gereinigt, wodurch das Tryptamin als weißer Schaum (0,26 g) erhalten wurde. Ein Teil dieses Produktes (0,13 g) in absolutem Ethanol (5 ml) wurde mit Maleinsäure (0,052 g) behandelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das zurückgebliebene Öl kristallisierte aus Tetrahydrofuran (5 ml) mit wenigen Tropfen Ethanol, wodurch die Titelverbindung als grauweißer Feststoff, Fp. 150-154°C, (0,11 g) erhalten wurde.

Analyse
Gefunden:
C 50,2 H 5,6 N 10,7
Theoretische Werte für C₁₂H₁₇N₃O₂S · C₄H₄O₄
C 50,1 H 5,5 N 10,9
T.l.c. (F) Rf.=0,26

Beispiel 3 3-(2-Aminoethyl)N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid 4-[2-(3-Cyanopropyliden)hydrazino]-N-methylbenzolmethansulfonamid

Eine Lösung des Produktes des Beispiels 1 (b) (2 g) und 3-Cyanopropanaldimethylacetal (1,4 g) in Wasser (25 ml) wurde mit verdünnter Salzsäure (2N, 5 Tropfen) behandelt und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Der resultierende weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser (20 ml), Ether (100 ml) gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet, wodurch die Titelverbindung (2,1 g), Fp. 124- 125°C, erhalten wurde.

(b) 3-(Cyanomethyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid

Eine Suspension des Produktes der Stufe (a) (0,7 g) in Polyphosphatester (7 g) und Chloroform (14 ml) wurde 5 min am Rückfluß erhitzt und sodann auf Eis gegossen. Die resultierende Suspension wurde 20 min mit Eis gerührt und sodann mit Chloroform (4×20 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet. Hierauf wurde das Lösungsmittel entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (G) gereinigt. Die Titelverbindung wurde als rötliches halbfestes Produkt (0,38 g) erhalten. Das Produkt war unrein und wurde direkt in der nächsten Stufe verwendet.
T.l.c. (G) Rf.=0,4
Verunreinigungen bei Rf.=0,44 und 0,46

(c) 3-(2-Aminoethyl)-N-Methyl-1H-indol-5-methansulfonamid

Eine Lösung des Produktes der Stufe (b) (0,15 g) in methanolischem Ammoniak wurde auf vorreduziertem Rhodium auf Aluminiumoxid (5%, 0,15 g) 18 h bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Die Dünnschichtchromatographie (F) zeigte, daß die Lösung eine Hauptkomponente mit Rf.=0,26 enthielt, die identisch mit derjenigen von 3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid, hergestellt nach Beispiel 1, war.

Beispiel 4 3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid

Zu einer Lösung des Produktes des Beispiels 3 (b) (0,15 g) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (0,15 g) gegeben, und die resultierende Suspension wurde 1 h lang am Rückfluß (unter Stickstoffatmosphäre) erhitzt. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wurde durch Zugabe von Ethylacetat (5 ml) zerstört, worauf wäßrige Kaliumcarbonatlösung (10 ml, gesättigt) zugesetzt wurde. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethanol (10 ml) extrahiert. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft, und das zurückgebliebene Öl wurde durch Säulenchromatographie (H) gereinigt, wodurch die leicht unreine Titelverbindung als Öl (21 mg) erhalten wurde. Die NMR- und Dünnschichtanalyse (F), Rf.=0,26, zeigte, daß das Produkt mit einer Probe, hergestellt gemäß Beispiel 1, identisch war.

Beispiel 5 3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid (a) N-Methyl-4-[2-(4-Nitrobutyliden)hydrazino]-benzolmethansulfonamid

Zu einer Lösung des Produktes des Beispiels 1 (b) (1 g) in Wasser (20 ml) wurde 4-Nirobutanal (0,5 g) gegeben. Innerhalb weniger Minuten schied sich ein Öl ab. Die resultierende Suspension wurde mit Dichlormethan (4×20 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch die Titelverbindung als dickes Öl (1,08 g) erhalten wurde.

Analyse
Gefunden:
C 45,3 H 5,6 N 17,3
Theoretische Werte für C₁₂H₁₈N₄O₄S · 0,2 H₂O
C 45,6 H 5,2 N 17,7
T.l.c. Isopropylacetat/Cyclohexan (3 : 1), Rf.=0,26

N-Methyl-3-(2-nitroethyl)-1H-indol-5-methansulfonamid

Eine Lösung des Produktes der Tufe (a) (2 g) in Chloroform (40 ml) und Polyphosphatester (20 g) wurde 3 min am Rückfluß erhitzt. Sodann wurde das Gemisch auf Eis (50 g) und Natriumbicarbonatlösung (8%, 20 ml) gegossen. Das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und mit Chloroform (4×50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Schnellchromatographie (Merck 9385) (I) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als Öl (0,72 g) erhalten wurde, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
T.l.c. (Q) Rf.=0,26
NMR 5,2 τ (Triplett CH₂NO₂)

(c) 3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid

Eine Lösung des Produktes der Stufe (b) (0,13 g) in Ethylacetat (5 ml) wurde auf vorreduziertem 10% Palladiumoxid auf Holzkohle (0,2 g, 50%ige Paste mit Wasser) 2 h lang hydriert. Danach hörte die Wasserstoffaufnahme auf (20 ml). Der Katalysator wurde durch Filtration (Hyflo) entfernt, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde durch Schnellchromatographie (Kieselgel 9385) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (8 mg) als Öl erhalten wurde. Die Dünnschichtchromatographie (F(), Rf.=0,26, zeigte, daß das Produkt mit dem Produkt des Beispiels 1 identisch war.

Beispiel 6 3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid (a) 4-[2-(4-Chlorbutyliden)hydrazino]-N-methylbenzolmethansulfonamid

Ein Gemisch aus dem Produkt des Beispiels 1 (b) (0,54 g), 4-Chlorbutanaldimethylacetal (0,30 g), Wasser (4 ml) und Salzsäure (2N; 2 Tropfen) wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und der Feststoff wurde mit Wasser (20 ml) gewascehn, luftgetrocknet (1 h) und über Nacht im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, wodurch die Titelverbindung als cremefarbener Feststoff (0,44 g), Fp. 77-79°C (zers.), erhalten wurde.

(b) 3-(2-Chlorethyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid

Eine Lösung des Produktes der Stufe (a) (0,29 g) in Chloroform (3 ml) wurde zu einer Lösung von Polyphosphatester (2,92 g) in Chloroform (2 ml) gegeben. Die gelbe Lösung wurde 5 min lang am Rückfluß erhitzt. Die resultierende braune Lösung wurde dann sofort auf Eis (ca. 20 g) gegossen, sorgfältig mit Natriumbicarbonatlösung (8%, ca. 50 ml) bis zur basischen Reaktion verdünnt und bei Raumtemperatur 15 min lang gerührt. Das Gemisch wurde sodann mit Chloroform (3×20 ml) extrahiert, und die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingedampft, wodurch die rohe Titelverbindung als gelbbraunes Öl (0,60 g) erhalten wurde, welches in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
T.l.c. (I)
Hauptkomponenten:Rf.=0,25, 0,32
Nebenprodukte: Rf.=0,0, 0,05, 0,43 und 0,57

(c) 3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid

Eine Lösung des Produktes der Stufe (b) (0,60 g) in Methanol (4 ml) wurde mit Ammoniumhydroxid (30 ml) verdünnt, und die Suspension wurde in einem Autoklaven bei 90°C 110 min lang gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wodurch ein gelber Gummi erhalten wurde. Dieser wurde mit absolutem Ethanol (2×30 ml) azeotropisch acyliert, wodurch ein klebriger Feststoff (0,46 g) erhalten wurde. Dieses Material wurde durch Chromatograpie (J) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als hellgelbes Öl (0,36 g) erhalten wurde. Die Dünnschichtchromatographie (J), Rf. =0,23, und die NMR-Analyse zeigten, daß das Produkt mit dem Produkt des Beispiels 1 identisch war.

Beispiel 7 3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid, Hydrochlorid

Zu einer Lösung der freien Tryptaminbase (0,267 g), hergestellt nach der Methode des Beispiels 1, in Ethanol (3 ml) wurde 3,1N ethanolischer Chlorwasserstoff zugesetzt, bis die Lösung gerade sauer reagierte. Die gelbe Lösung wurde zum Sieden erhitzt, und beim Abkühlen schied sich die Titelverbindung in Form von hellen, cremefarbenen Mikronadeln (0,26 g), Fp. 229-231°C, ab.

Analyse
Gefunden:
C 47,7 H 6,1 N 13,4
Theoretische Werte für C₁₂H₁₇N₃O₂S · HCl
C 47,4 H 6,0 N 13,8%
T.l.c. (J) Rf.=0,3

Beispiel 8 3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid, Hemisuccinat

Zu einer heißten Lösung der freien Tryptaminbase (0,267 g), hergestellt nach der Methode des Beispiels 1, in Ethanol (3 ml) wurde eine heiße Lösung von Bernsteinsäure (0,059 g) in Ethanol (3 ml) gegeben. Nach dem Abkühlen schied sich die Titelverbindung als grauweißes Pulver (0,29 g), Fp. 179-181°C, ab.

Analyse
Gefunden:
C 51,5 H 6,2 N 12,6
Theoretische Werte für C₁₂H₁₇N₃O₂S · 0,5 C₄H₆O₄
C 51,5 H 6,2 N 12,9
T.l.c. (J) Rf.=0,30

Beispiel 9 3-(2-Aminoethyl)-N,N-dimethyl-1H-indol-5-methansulfonamid, Maleat (a) 4-Amino-N,N-dimethylbenzolmethansulfonamid

Eine Suspension von N,N-Dimethyl-4-nitrobenzolmethansulfonamid (4,2 g) in Methanol (300 ml) wurde auf vorreduziertem 10%igem Palladiumoxid auf Holzkohle (1 g) bei Atmoshärendruck und -temperatur hydriert. Die Wasserstoffaufnahme war nach 1 h beendigt. Der Katalysator wurde abfiltriert (Hyflo), mit Ethylacetat (400 ml) gewaschen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die Titelverbindung wurde als cremefarbener Feststoff (3,3 g), Fp. 151-152°C, erhalten.

(b) 4-Hydrazino-N,N-dimethylbenzolmethansulfonamid, Hydrochlorid

Zu einer gerührten Suspension des Produktes der Stufe (a) (3,2 g) in konz. Salzsäure (35 ml) und Wasser (17 ml) bei -5°C (Eis-Salz-Bad) wurde eine Lösung von Natriumnitrit (1,1 g) in Wasser (3 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß die Temperatur nicht über 0°C hinausging. Nach 10minütigem Rühren wurde die gelbe Lösung zu einer Lösung von Zinn-II-chloriddihydrat (17 g) in konz. Salzsäure (40 ml) bei -10°C mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß die Temperatur nicht über 0°C hinausging. Es wurde 1 h bei Raumtemperatur weitergerührt, und der Feststoff wurde sodann durch Filtration gesammelt, mit Ether (500 ml) gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Das Rohprodukt (2,95 g) wurde aus heißem Ethanol (40 ml) und Methanol (20 ml) kristallisiert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (1,6 g), Fp. 155-156°C, erhalten wurde.

(c) 3-(2-Aminoethyl)-N,N-dimethyl-1H-indol-5-methansulfonamid, Maleat

Eine Lösung des Produktes der Stufe (b) (1 g) und von 4- Chlorbutanaldimethylacetal (0,7 g) in Ethanol : Wasser (5 : 1, 50 ml) wurde 1 h 40 min lang am Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der rotbraune Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (B) gereinigt, wodurch das Tryptamin als Öl (0,13 g) erhalten wurde. Eine Lösung dieses Produktes in Ethanol (5 ml) wurde mit Maleinsäsure (0,054 g) behandelt und sodann zu einem Schaum konzentriert. Dieser wurde mit Ether verrührt, und das Produkt wurde im Vakuum bei 80°C getrocknet, wodurch die Titelverbindung als hygroskopischer Feststoff (0,06 g) erhalten wurde.

Analyse
Gefunden:
C 51,6 H 6,0 N 10,1
Theoretische Werte für C₁₃H₁₉N₃O₂S · C₄H₄O₄
C 51,4 H 5,8 N 10,6
T.l.c. (F) Rf.=0,34

Bei einem weiteren Versuch wurde eine heiße Lösung des Tryptamins (0,07 g) in Ethanol : Wasser (8 : 1, 6 ml) mit einer Lösung von Kreatinin und Schwefgelsäure (1 : 1, 0,125 ml, 2N), welche in einer Portion zugegeben wurde, behandelt. Nach dem Abkühlen kristallisierte die Titelverbindung als Kreatinin-Sulfat-Addukt (85 mg), Fp. 197 -198°C, aus. Es wurde bei 60°C getrocknet.

Analyse
Gefunden:
C 40,3 H 5,7 N 16,1
Theoretische Werte für C₁₃H₁₉N₃O₂S · C₄H₇N₃O · H₂SO₄ · H₂O
C 40,0 H 5,9 N 16,5

Beispiel 10 3-(2-Aminoethyl)-N-(1-methylethyl)-1H-indol-5-methansulfonamid, Verbindung mit Maleinsäure (2 : 3) (a) N-(1-Methylethyl)-4-nitrobenzolmethansulfonamid

Isopropylamin (5,63 ml) wurde in einer Portion zu einer Lösung von 4-Nitrobenzolmethansulfonylchlorid (5 g) in Dichlormethan, die bei Umgebungstemperatur gerührt wurde, gegeben. Ein weißer Feststoff fiel aus. Es wurde 1 h lang weitergerührt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der verbleibende Feststoff wurde mit Wasser und Ether gewaschen und getrocknet, wodurch die Titelverbindung (4,14 g), Fp. 146-147°C (aus Ethanol), erhalten wurde.

(b) 4-Amino-N-(1-methylethyl)benzolmethansulfonamid

Eine Suspension des Produktes der Stufe (a) (5 g) in Methanol (150 ml) wurde auf vorreduziertem 10% Palladiumoxid auf Holzkohle (1 g) bei Raumtemperatur und -druck hydriert. Die Wasserstoffaufnahme war nach 20 Minuten vollständig. Der Katalysator wurde abfiltriert (Hyflo), mit weiterem Methanol (500 ml) gewaschen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch die Titelverbindung (2,45 g), Fp. 105-107°C (aus Isopropanol), erhalten wurde.

(c) 4-Hydrazin-N-(1-methylethyl)benzolmethansulfonamid, Hydrochlorid

Eine Suspension des Produktes der Stufe (b) in konz. Salzsäure (50 ml) wurde bei -5°C gerührt, während eine Lösung von Natriumnitrit (50 ml) in Wasser (10 ml) tropfenweise zugesetzt wurde, so daß die Temperatur nicht über 0°C hinausging. Es wurde weitere 30 min lang gerührt. Die resultierende Suspension wurde filtriert, um Ausgangsmaterial zu entfernen. Das Filtrat wurde in einigen Portionen zu einer Lösung von Zinn-II-chloriddihydrat in Salzsäure bei -20°C gegeben, und es wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert und aus heißem Methanol (100 ml) umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung als weißes Pulver (1,5 g) erhalten wurde. Die Reinheit, bestimmt durch Perjodattitration, war 79%.
T.l.c. (A), Rf.=0,36

(d) 3-(2-Aminoethyl)-N-(1-methylethyl)-1H-indol-5-methansulfonamid, Verbindung mit Maleinsäure (2 : 3)

Ein Gemisch des Produktes der Stufe (c) (1,5 g) und 4- Chlorbutanaldimethylacetal (0,7 g) in einem Gemisch aus Ethanol (35 ml) und Wasser (5 ml) wurde 30 min auf 50°C erhitzt. Ammoniumacetat (0,97 g) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 4 h lang am Rückfluß erhitzt. Die Suspension wurde sodann mit Wasser (200 ml) verdünnt, und der Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat (3×50 ml) gewaschen, und die Waschflüssigkeiten wurden verworfen. Die wäßrige Schicht wurde durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat (30 g) alkalisch gemacht, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (4×50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückgebliebene Öl wurde chromatographiert (B), und das Tryptamin (0,2 g) wurde in Ethanol (5 ml) aufgelöst. Maleinsäure (78,5 g) in Ethanol (5 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde zur Trockene eingeengt, wodurch ein hellbrauner Gummi erhalten wurde. Beim Verrühren mit Isopropanol (3×5 ml) wurde die Titelverbindung als hellbraunes Pulver (0,21 g), Fp. 150-152°C, erhalten.

Analyse
Gefunden:
C 50,9 H 5,9 N 8,6
Theoretische Werte für C₁₄H₂₁N₃O₂S · 1,5 C₄H₄O₄
C 51,2 H 5,8 N 9,0
T.l.c. (H) Rf.=0,30

Beispiel 11 3-(2-Aminoethyl)-N-ethyl-1H-indol-5-methansulfonamid, Maleat, Hemihydratverbindung mit Diethylether (10 : 10 : 5 : 1) (a) 4-Amino-N-ethylbenzolmethansulfonamid

Eine Lösung von N-Ethyl-4-nitrobenzolmethansulfonamid (4,35 g) in warmem Ethanol (125 ml) wurde zu 10% Palladiumoxid auf Kohle (0,75 g, 50%ige wäßrige Paste), das in Ethanol (25 ml) vorreduziert worden war, gegeben. Es wurde bei Atmosphärendruck hydriert. Die Wasserstoffaufnahme (1400 ml) hörte nach 20 min auf. Die Suspension wurde filtriert, und der Katalysator wurde mit Methanol (100 ml) und Ethanol (100 ml) gewaschen. Beim Eindampfen des kombinierten Filtrats und der Waschflüssigkeiten wurde ein grauer Feststoff (2,0 g) erhalten, der aus Isopropanol (120 ml) kristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung in Form von cremefarbenen Mikronadeln (1,48 g), Fp. 161-164°C, erhalten wurde.

(b) N-Ethyl-4-hydrazinbenzolmethansulfonamid, Hydrochlorid

Natriumnitrit (1,0 l) in Wasser (12 ml) wurde langsam zu einer gerührten Suspension von -5°C des fein vermahlenen Produktes der Stufe (a) (3,14 g) in konz. Salzsäure (30 ml) gegeben, wobei die Temperatur unterhalb 0°C gehalten wurde. Das resultierende Gemisch wurde bei -5°C 15 min lang gerüht und sodann langsam zu einer kalten (-5°C) gerührten Lösung von Zinn-II-chlorid (16,52 g) in konz. Salzsäure (30 ml) gegeben, wobei die Lösung unterhalb 0°C gehalten wurde.

Nachdem das Gemisch innerhalb eines Zeitraumes von 1 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen worden war, wurde die Suspension filtriert, und der Feststoff wurde mit Ether gewaschen, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (2,06 g), Fp. 169-170°C, erhalten wurde.

(c) 3-(2-Aminoethyl)-N-ethyl-1H-indol-5-methansulfonamid, Maleat, Hemihydratverbindung mit Diethylether (10 : 10 : 5 : 1)

Eine Lösung des Produktes der Stufe (b) (0,425 g) und von 4-Chlorbutanaldimethylacetal (0,244 g) in Ethanol- Wasser (5 : 1) (20 ml) wurde bei 50°C 40 min lang gerührt. Ammoniumacetat (0,7394 g) wurde zugesetzt, und sodann wurde mit Salzsäure der pH-Wrt der Lösung auf 4 eingestellt. Die resultierende Lösung wurde 2 h am Rückfluß erhitzt.

Das hellbraune Gemisch wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3×100 ml) gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit Kaliumcarbonat (fest) alkalisch gemacht und sodann mit Ethylacetat (4×100 ml) extrahiert. Das nachfolgende Eindampfen der getrockneten (MgSO₄) organischen Extrakte lieferte einen braunen Schaum (0,38 g), der durch Chromatographie (N) gereinigt wurde, wodurch das Tryptamin als hellbrauner Gummi (0,1435 g) erhalten wurde.

Eine Lösung der Base [0,1435 g, in Methanol (2 ml)] wurde mit Maleinsäure (0,05916 g) in Methanol (2 ml) behandelt. Das nachfolgende Eindampfen der klaren Lösung bei vermindertem Druck lieferte einen hellbraunen Gummi, der mit wasserfreiem Diethylether verrührt wurde, wodurch die Titelverbindung als cremefarbenes Pulver (0,09 g, Fp. 139-142°C, erhalten wurde.

Analyse
Gefunden:
C 50,1 H 5,8 N 9,4
Theoretische Werte für C₁₃H₁₉N₃O₂S · C₄H₄O₄ · 0,5 H₂O · 0,1 C₄H₁₀O
C 50,5 H 6,1 N 10,2
T.l.c. (H) Rf.=0,4

Beispiel 12 3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-methansulfonamid, Hydrochlorid (a) 4-Aminobenzolmethansulfonamid

Eine Suspension von 4-Nitrobenzolmethansulfonamid (7,11 g) und von 5% Palladiumoxid auf Holzkohle (1,4 g) in Ethanol (1,1 l) wurde bei Raumtemperatur und -druck hydriert. Die Reaktion war nach Absorption von 2,5 l Wasserstoff beendigt, und der Katalysator wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde eingeengt, wodurch die Titelverbindung als Feststoff (4,72 g) erhalten wurde. Die Umkristallisation einer Probe aus Ethanol lieferte analysenreines Matrial, Fp. 166°C (Bläschen).

(b) 4-Hydrazinbenzolmethansulfonamid, Hydrochlorid

Eine Lösung von Natriumnitrit (1,12 g) in Wasser (10 ml) wurde tropfenweise unter Rühren über einen Zeitraum von 10 min zu einer Paste des Produktes der Stufe (a) (3,0 g) in konz. Salzsäure (4,8 ml) bei 0 bis -5°C gegeben. Das Gemisch wurde auf -5°C abgekühlt und portionsweise im Verlauf von 10 min zu einer heftig gerührten Lösung von Natriumsulfit (5,02 g) und Natriumacetat (5 g) in Wasser (40 ml) bei 0 bis -5°C gegeben. Nach 20 min wurde das Gemisch im Verlauf von 1 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und sodann 1 h lang auf 75-85°C erhitzt. Die Lösung wurde filtriert und mit konz. Salzsäure (5,2 ml) angesäuert. Sie wurde auf 80-85°C erhitzt und mit weiterer konz. Salzsäure (28 ml) versetzt. Die Lösung wurde hierauf abgekühlt, und die Titelverbindung schied sich als cremefarbener Feststoff (2,15 g) ab. Das Produkt wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
T.l.c. Methanol-Ethylacetat (1 : 4)
Rf.=0,6, 0,9 (geringfügig)

(c) 3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-1H-indol-5-metha-nsulfonamid

Ein Gemisch von 2-(4,4-Diethoxybutyl)-1H-isoindol-1,3(2H)- dion (0,58 g), dem Produkt der Stufe (b) (0,51 g) und von 50%iger wäßriger Essigsäure (20 ml) wurde erwärmt, wodurch eine gelbe Lösung erhalten wurde, die 2 h lang in einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden erhitzt wurde. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit Ethylacetat (5×25 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser (3×30 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und zu einem Gummi konzentriert. Dieser lieferte beim Verrühren mit Ether einen cremefarbenen Feststoff (0,57 g). Das Produkt wurde chromatographiert, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Auf diese Weise wurde das Produkt als Gummi erhalten, der sich beim Verrühren mit Ehter verfestigte. Dieses Material (0,29 g) wurde aus Aceton auf einer PLC- Platte (Merck Kieselgel 60 F254, 20×20 cm) absorbieren gelassen und zweimal mit Ethylacet-Cyclohexan (1 : 1) eluiert. Das reine Indol wurde von der stationären Phase durch eine Soxhlet-Extraktion mit Ether über einen Tag isoliert. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte einen Gummi, der beim Verrühren mit Ethylacetat die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff, Fp. 186-188°C, (32 mg) lieferte.

(d) 3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-methansulfonamid, Hydrochlorid

Das Produkt der Stufe (c) (0,3 g) wurde in einer Lösung von Methylamin in Ethanol (38%, 8 ml) aufgenommen, wodurch eine klare gelbe Lösung erhalten wurde, die 3 h lang bei Raumtemperatur gehalten wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der zurückgebliebene Gummi wurde mit Ethanol (2×8 ml) erneut eingedampft. Das dabei erhaltene Produkt wurde in Methanol (5 ml) aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wurde mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt und mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt. Es schied sich ein gummiartiger Feststoff ab, der aus Methanol auf einer PLC-Platte (Merck Kieselgel 60, 20×20 cm) absorbieren gelassen wurde und in Ethylacetat-Isopropanol-Wasser-0,88 Ammoniak (25 : 15 : 8 : 2) eluiert wurde. Das Sulfonamid wurde aus der stationären Phase mit Methanol (6×10 ml) extrahiert. Die Methanollösung wurde filtriert und zu einem Gummi konzentriert. Dieser wurde in Ethylacetat aufgenommen und filtriert, um Kieselsäure zu entfernen. Das Produkt wurde hierauf mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Die Titelverbindung schied sich als cremefarbener Feststoff (25 mg), Fp. 237-239°C (zers.), ab.

Analyse
Gefunden:
C 45,5 H 5,6 N 13,5
Theoretische Werte für C₁₁H₁₅N₃O₂S · HCl
C 45,6 H 5,6 N 14,5
T.l.c. (L) Rf.=0,37

Beispiel 13 3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-methansulfonamid, Maleat (a) Phenylmethyl-[2-[5-[(aminosulfonyl)methyl]-1H-indol-3-yl]ethyl]carba-mat

Eine Lösung des Produktes des Beispiels 12 (c) (1,38 g) und von Hydrazinhydrat (0,72 ml) in Ethanol (80 ml) und Ethylacetat (20 ml) wurde 2 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und der resultierende gelbe Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung (2×30 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und die rohe freie Base, die mit dem Produkt des Beispiels 12 (d) identisch war, wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.

Eine Suspension der Base in verdünnter Atriumcarbonatlösung (2N, 50 ml) wurde mit Benzylchloroformiat (1 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Die resultierende Suspension wurde mit Ethylacetat (4×30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und das Rohprodukt, ein schwarzes Öl, (1,7 g) wurde durch Säulenchromatographie (M) gereinigt, wodurch ein Öl (0,6 g) erhalten wurde. Die Kristallisation aus Chloroform (40 ml) lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,4 g), Fp. 74-75°C.

(b) 3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-methansulfonamid, Maleat

Das Produkt der Stufe (a) (0,14 g) wurde in Methanol (10 ml) auf vorreduziertem 10% Palladiumoxid auf Kohle (0,08 g) bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (F) gereinigt, wodurch das Tryptamin als Öl (0,057 g) erhalten wurde, das mit Maleinsäure (0,026 g) in Ethanol (5 ml) und Methanol (1 ml) behandelt wurde. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und das zurückgebliebene Öl wurde aus absolutem Ethanol (2 ml) kristallisieren gelassen, wodurch die Titelverbindung als hellbrauner Feststoff (0,03 g), Fp. 174-175°C, erhalten wurde.

Analyse
Gefunden:
C 48,6 H 5,2 N 10,7
Theoretische Werte für C₁₁H₁₅N₃O₂S · C₄H₄O₄
C 48,8 H 5,2 N 11,4
T.l.c. (L), Rf.=0,37

Beispiel 14 3-[2-(Methylamino)ethyl]-1H-indol-5-methansulfonamid, Maleat (a) 4-[2-(3-Cyanopropyliden)hydrazino]benzolmethansulfonamid

Eine dicke Suspension des Produktes des Beispiels 12 (b) (0,32 g) in Wasser (2 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 3-Cyanopropanaldimethylacetal (0,26 g) in Methanol (1 ml) wurde zugesetzt, worauf Salzsäure (2N, 5 Tropfen) zugefügt wurde. Es wurde weiter 3 h lang gerührt. Der resultierende grauweiße Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum bei 20°C getrocknet, wodurch die Titelverbindung (0,31 g), Fp. 175-176°C, erhalten wurde.

(b) 3-(Cyanomethyl)-1H-indol-5-methansulfonamid

Eine Suspension des Produktes der Stufe (a) (3,1 g) und von Polyphosphatester (30 g) in Chloroform (60 ml) wurde 10 min lang am Rückfluß erhitzt. Das Produkt wurde auf Eis gegossen und mit Chlorofornm (4×20 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das zurückgebliebene Öl wurde durch Chromatographie (G) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelber Feststoff (0,32 g), Fp. 184-185°C, erhalten wurde.

(c) 3-[2-[Methylamino)ethyl]-1H-indol-5-methansulfonamid, Maleat

Eine Lösung des Produktes der Stufe (b) (0,21 g) in ethanolischem Methylamin (20 ml. 30% Gewicht/Gewicht) wurde auf vorreduziertem 10% Palladiumoxid auf Holzkohle (0,4 g) (als 50%ige wäßrige Paste) in Ethanol (10 ml) bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 3 h lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration (Hyflo) entfernt, und das Filtrat wurde zu einem Öl konzentriert.

Die Chromatographie (N) und (O) lieferte die freie Base als weißen Feststoff (0,18 g). Die Base wurde in heißem Ethanol (10 ml) aufgelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure (0,1 g) in Ethanol (3 ml) versetzt.

Ether (10 ml) wurde bis zum Erhalt einer trüben Lösung zugesetzt. Beim Abkühlen schied sich die Titelverbindung als cremefarbenes Pulver (75 mg), Fp. 153-154°C, ab.

Analyse
Gefunden:
C 50,0 H 5,4 N 10,8
Theoretische Werte für C₁₂H₁₇N₃O₂S · C₄H₄O₄
C 50,4 H 5,0 N 11,0
T.l.c. (O), Rf.=0,27

Beispiel 15 3-[2-(Ethylamino)ethyl]-1H-indol-5-methansulfonamid, Hydrochlorid, Hemihydrat, Verbindung mit Ethanol (5 : 5 : 2,5 : 1)

Eine Lösung des Produktes des Beispiels 14 (b) (0,32 g) in ethanolischem Ethylamin (30 ml, 33% Gewicht/Gewicht) wurde auf vorreduziertem 10% Palladiumoxid auf Holzkohle (0,4 g, 50%ige wäßrige Paste) in Ethanol (10 ml) bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck über Nacht hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration (Hyflo) entfernt, und das Filtrat wurde zu einem Öl (0,30 g) konzentriert. Die Chromatographie (O) lieferte die freie Base als Schaum (0,28 g). Eine Lösung des Tryptamins (0,28 g) in absolutem Ethanol (10 ml) und Methanol (10 ml) wurde mit ethanolischem Chlorwasserstoff (Eiskühlung) zu einem pH-Wert von 1 behandelt. Es wurde Ether (20 ml) zugegeben, und die resultierende Suspension wurde über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen. Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Pulvers (0,24 g), Fp. 143-144°C, abfiltriert.

Analyse
Gefunden:
C 48,1 H 6,3 N 12,4
Theoretische Werte für C₁₃H₁₉N₃O₂S · HCl · 0,5 H₂O · 0,2 C₂H₆O
C 47,9 H 6,7 N 12,5
T.l.c. (O), Rf.=0,48

Beispiel 16 3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-methansulfonamid, Hydrochlorid, Verbindung mit Isopropanol (10 : 10: 1,5)

Eine Lösung des Produktes des Beispiels 14 (b) (0,2 g) in methanolischem Dimethylamin (1 : 1, 20 ml) wurde auf vorreduziertem 10% Palladiumoxid auf Holzkohle (0,4 g, 50%ige wäßrige Paste) in Methanol (10 ml) bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 5 h lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration (Hyflo) entfernt, und das Filtrat wurde zu einem Öl konzentriert. Die Chromatographie (B) lieferte das Tryptamin als weißen Schaum (0,16 g). Ethanolischer Chlorwasserstoff wurde tropfenweise zu einer kalten Lösung (Eisbad) der freien Base in Isopropanol (4 ml) (bis zu einem pH von 4) zugesetzt. Die Titelverbindung fiel als weißes Pulver (0,14 g), Fp. 237-239°C, aus.

Analyse
Gefunden:
C 49,1 H 6,5 N 12,6
Theoretische Werte für C₁₃H₁₉N₃O₂S · 0,15 C₃H₈O
C 49,4 H 6,5 N 12,9
T.l.c. (B), Rf.=0,23

Beispiel 17 N-Methyl-3-[2-(methylamino)ethyl]-1H-indol-5-methansulfonamid, Verbindung mit Maleinsäure und Ethanol (10 : 10 : 1)

Eine Lösung des Produktes des Beispiels 2 (b) (0,9 g) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,9 g) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 2 h am Rückfluß erhitzt. Die resultierende Suspension wurde abgekühlt, mit einer gesättigten Lösung von Kaliumcarbonat (Eiskühlung) behandelt, mit Methanol (3×25 ml) extrahiert, und der Extrakt wurde konzentriert. Das zurückgebliebene Öl wurde durch Säulenchromatographie (K) gereinigt, wodurch das Tryptamin als Öl (0,37 g) erhalten wurde. Dieses wird in absolutem Ethanol (5 ml) aufgelöst und mit ethanolischer Maleinsäure (0,5M, 2,6 ml) behandelt. Es schied sich ein klebriger Niederschlag ab. Methanol wurde tropfenweise zugesetzt, bis eine klare Lösung resultierte, die sodann unter vermindertem Druck zu ungefähr 1 ml konzentriert wurde. Die Titelverbindung kristallisierte als grauweißer Feststoff (0,2 g), Fp. 123-124°C, aus.

Analyse
Gefunden:
C 51,0 H 5,8 N 10,1
Theoretische Werte für C₁₃H₁₉N₃O₂S · 0,1 C₂H₆O
C 51,4 H 5,9 N 10,4
T.l.c. (K), Rf.=0,32

Beispiel 18 N-Methyl-3-[2-(methylamino)ethyl]-1H-indol-5-methansulfonamid (a) 3-(2-Chlorethyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid

Eine Lösung des Produktes des Beispiels 6 (a) (0,25 g) in Chloroform (3 ml) wurde zu einer Lösung von Polyphosphatester (2,5 g) in Chloroform (2 ml) gegeben, und die Lösung wurde unter Rühren 5 min lang am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dunkelgelb. Sie wurde sodann abgekühlt und auf Eis (20 g) und Chloroform (5 ml) gegossen und gerührt. Die wäßrige Phase wurde durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 8 gebracht, und die organische Schicht wurde gesammelt. Die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform (4×20 ml) extrahiert, und die Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄). Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum lieferte das rohe 3-Chlorethylindol als hellbraunes viskoses Öl (0,677 g), das im nächsten Versuch ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
T.l.c. (P), Rf.=0,58 (Haupt.), Rf.=0,64 (geringfügig)

(b) N-Methyl-3-[2-(methylamino)ethyl]-1H-indol-5-methansulfonamid

Das Produkt der Stufe (a) (0,677 g) wurde in 33% Methylamin in Ethanol (25 ml) aufgenommen und in einem Stahlautoklaven auf 80-90°C 16 h lang erhitzt. Die dunkelgelbe Lösung wurde zu einem hellbraunen Öl (1,25 g) konzentriert, das chromatographiert wurde (J), wodurch die Titelverbindung (0,039 g) als hellgelbes Glas erhalten wurde. Die NMR- und die Dünnschichtanalyse (L), Rf.= 0,4, zeigten, daß das Produkt mit dem Produkt des Beispiels 17 identisch war.

Beispiel 19 3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-methansulfonamid, Hemisuccinat

Ein Gemisch des Produktes des Beispiels 12 (b) (10,0 g) und von 4-Chlorbutanaldimethylacetal (6,23 g) in Ethanol (260 ml) und Wasser (53 ml) wurde 1,5 h lang bei 50°C gerührt. Ammoniumacetat (9.69 g) wurde hierauf zugesetzt, und die resultierende Milch wurde zum Rückfluß erhitzt und 3,5 h lang gerührt. Das Gemisch wurde sodann abgekühlt und im Vakuum auf ein Volumen von ca. 30 ml eingeengt. Der orangefarbene Rückstand wurde zwischen 5N Kaliumcarbonatlösung (800 ml) und Ethylacetat (3×500 ml) aufgeteilt. Die kombinierten organischen Extrakte wurden hierauf mit 5N Kaliumcarbonatlösung (200 ml) und Wasser (200 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde sodann getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingeengt. Das resultierende braune Öl wurde chromatographiert (J), wodurch ein braunes Öl erhalten wurde, das langsam kristallisierte (2,12 g).

Ein Teil dieses Materials (1,0 g) wurde in siedendem Ethanol (25 ml) aufgelöst und zu einer heißen Lösung von Bernsteinsäure (0,22 g) in Ethanol (15 ml) gegeben. Der beim Abkühlen auskristallisierte Feststoff wurde abfiltriert, mit Ethanol (3×10 ml) gewaschen und im Vakuum bei 35°C 6 h lang getrocknet, wodurch die Titelsulfonamidverbindung in Form von strohgelben Mikrokristallen (1,18 g), Fp. 230-231,5°C, (schaumartiges Produkt) erhalten wurde. Die NMR- und dünnschichtchromatographische Analyse (J, Rf.=0,17) zeigten, daß das Produkt mit dem Produkt des Beispiels 12 (d) identisch war.

Beispiel 20 3-[2-(Methylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid, Maleat, 1/4-Hydrat (a) 3-[2-(Formylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid

Ein Gemisch des Produktes des Beispiels 1 (c) als freie Base (0,534 g) und von N-Formylimidazol (0,211 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) 30 min lang gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Eindampfen unter verringertem Druck wurde der Rückstand zwischen Chloroform (50 ml) und 2N Salzsäure (50 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Phase wurde mit 2N Natriumhydroxidlösung (pH 9) alkalisch gemacht und mit Ethylacetat (2×50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch ein hellgelber Gummi erhalten wurde. Dieser wurde chromatographiert (J), wodurch die Titelverbindung als farbloser Gummi (0,35 g) erhalten wurde.
T.l.c. (J), Rf.=0,81

(b) 3-[2-(Methylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid, Maleat, 1/4 Hydrat

Zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,77 g) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) in einem Stickstoffstrom wurde eine Lösung des Produktes der Stufe (a) (0,3 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) zugegeben. Die Suspension wurde 5 h lang am Rückfluß erhitzt. Wasser (1 ml) in Tetrahydrofuran (9 ml) wurde zu dem eiskalten Gemisch gegeben, und die Suspension wurde durch ein Kissen von "Hyflo" filtriert. Beim Eindampfen des Filtrats wurde ein hellgelber Gummi erhalten, der chromatographiert wurde (J), wodurch das Tryptamin als farbloser Gummi (0,15 g) erhalten wurde. Dieser wurde in heißem 2-Propanol (2 ml) aufgelöst, und eine Lösung von Maleinsäure (0,062 g) in Ethanol (1 ml) wurde zugesetzt. Nach dem Abkühlen schied sich die Titelverbindung als grauweißes Pulver (0,18 g), Fp. 122-124°C, ab. Das Produkt war mit dem Produkt des Beispiels 17 identisch.

Beispiuel 21 3-[2-(Ethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid, Verbindung mit Kreatinin und Schwefelsäure (1 : 1 : 1)

Ein Gemisch des Produktes des Beispiels 7 (0,2 g) und von Acetaldehyd (0,044 g) wurde in Methanol (10 ml) 15 min lang gerührt. Zu der hellgelben Lösung wurde Natriumcyanoborhydrid (0,062 g) gegeben, und das Gemisch wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. 2N Salzsäure (2 ml) wurde zugegeben, und das Volumen der Lösung wurde durch Eindampfung unter vermindertem Druck auf etwa 2 ml vermindert. Wasser (20 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde mit Ethylacetat (25 ml) gewaschen. Die Phasen wurden getrennt, und Kaliumcarbonat (5 g) wurde zu der wäßrigen Phase gegeben. Diese wurde sodann mit Ethylacetat (2×25 ml) extrahiert. Das eindampfen der getrockneten (Na₂SO₄) kombinierten organischen Extrakte lieferte einen hellgelben Gummi, der chromatographiert (J) wurde, wodurch das Produkt als farbloser Gummi (0,08 g) erhalten wurde. Dieser wurde in Ethanol (4 ml), das Wasser (0,5 ml) enthielt, aufgelöst, und eine wäßrige Lösung von Kreatinin und Schwefelsäure (1 : 1, 0,14 ml) wurde zugesetzt. Nach dem Abkühlen schied sich die Titelverbindung als weißes Pulver (0,089 g), Fp. 197-198°C,. ab.

Analyse
Gefunden:
C 42,6 H 5,9 N 16,5
Theoretische Werte für C₁₄H₂₁N₃O₂S · C₄H₇N₃O · H₂SO₄
C 42,7 H 6,0 N 16,6
T.l.c. (L), Rf.=0,37

Beispiel 22 3-(3-Aminopropyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid, Verbindung mit Chlorwasserstoff, Wasser und Ether (100 : 100 : 85 : 11) (a) 2-(5,5-Dimethoxypentyl)-1H-indol-1,3(2H)-dion

Ein Gemisch aus Kaliumphthalimid (0,48 g) und 5-Brompentanaldimethylacetal (0,50 g) in trockenem Dimethylformamid (3 ml) wurde 5 h lang bei 90°C gerührt und sodann abkühlen gelassen. Die resultierende gelbe Suspension wurde hierauf zwischen Wasser (30 ml) und Ethylacetat (3×30 ml) aufgeteilt. Die kombinierten organischen Extrakte wurden sodann getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert.

Das zurückgebliebene hellgelbe Öl wurde durch Schnellchromatographie (Kieselgel 9385, Ether) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,33 g), Fp. 34,5-37°C, erhalten wurde.

(b) 3-[3-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)propyl]-N-methyl-1H-ind-ol-5-methansulfonamid

Eine Suspension des Produktes der Stufe (a) (2,55 g) und des Produktes von Beispiel 1 (b) (2,50 g) in 10%iger wäßriger Essigsäure (200 ml) wurde ½ h bei Raumtemperatur gerührt und hierauf 1¼ h lang am Rückfluß erhitzt. Die gelbe gummiartige Suspension wurde abkühlen gelassen und hierauf mit Ethylacetat (3×200 ml) extrahiert, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, wodurch ein orangefarbener Schaum (3,59 g) erhalten wurde. Dieses Material wurde in Stufe (c) verwendet. Ein Teil dieses Schaumes (0,50 g) wurde chromatographiert (G), wodurch das unreine Titelsulfonamid als orangefarbener Schaum erhalten wurde, der in den üblichen organischen Lösungsmitteln nicht kristallisiert werden konnte (0,14 g), Fp. 58-66°C.
T.l.c. (Q), Rf.=0,37

(c) 3-(3-Aminopropyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid, Verbindung mit Chlorwasserstoff, Wasser und Ether (100 : 100 : 85 : 11)

Hydrazinhydrat (3,0 ml) wurde zu einer gerührten, am Rückfluß erhitzten Suspension des Produktes der Stufe (b) (2,90 g) in Ethanol (90 ml) gegeben. Es wurde 3 h lang weitergerührt. Die abgekühlte gelbe Suspension wurde im Vakuum eingedampft, und der zurückgebliebene gelbe Feststoff wurde zwischen 2N Natriumbicarbonatlösung (150 ml) und Ethylacetat (3×150 ml) aufgeteilt. Die kombinierten organischen Lösungen wurden sodann getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft.

Der resultierende gelbe Schaum (1,06 g) wurde chromatographiert (J), wodurch ein orangefarbener Gummi (0,45 g) erhalten wurde.

Ein Teil dieses Gummis (0,39 g) wurden in absolutem Ethanol (5 ml) aufgelöst und mit ethanolischem Chlorwasserstoff (1 ml) vesetzt. Die gerührte Lösung wurde mit trockenem Ether (ca. 80 ml) verdünnt, und der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit trockenem Ether (4×15 ml) gewaschen und getrocknet.

Der Feststoff wurde dreimal aus absolutem Ethanol (ca. 15 ml) wieder ausgefällt, wodurch das Titelsalz als hygroskopischer brauner Feststoff (0,085 g), Fp. 212-215°C, der sich langsam in einen Gummi umwandelte, erhalten wurde.

Analyse
Gefunden:
C 47,8 H 6,7 N 12,3
Theoretische Werte für C₁₃H₁₉N₃O₂S · 0,85 H₂O · 0,11 C₄H₁₀O
C 47,3 H 6,7 N 12,3
T.l.c. (J), Rf.=0,2

Beispiel 23 3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid

Zu einer Lösung des Produktes des Beispiels 5 (b) (0,1 g) und von Kobalt-II-chloridhexahydrat (0,19 g) in Ethanol (5 ml) wurde Natriumborhydrid (0,15 g) gegeben, und die resultierende Suspension wurde 1 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde in verdünnte Salzsäure (2N, 10 ml) eingegossen. Die Dünnschichtchromatographie (F) zeigte, daß die Lösung eine Komponente mit Rf.=0,26 enthielt, die mit einer Probe des Produktes des Beispiels 1 (c) identisch war.

Pharmazeutische Beispiele Tabletten

Diese können nach normalen Methoden, wie Naßgranulierung oder Direktverpressung, hergestellt werden.

A. Direktverpressung
mg/Tablette
Wirkstoff
10,0
Mikrokristalline Cellulose USP	188,5
Magnesiumstearat BP	1,5
Kompressionsgewicht	200,0

Der Wirkstoff wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt, mit den Streckmitteln vermischt und unter Verwendung von Stempeln mit einem Durchmesser von 7 mm verpreßt.

Tabletten mit anderen Festigkeiten können hergestellt werden, indem man das Verdichtungsgewicht verändert und entsprechende Stempel einsetzt.

B. Naßgranulierung
mg/Tablette
Wirkstoff
10,0
Lactose BP	143,5
Stärke BP	30,0
Vorgelatinisierte Maisstärke BP	15,0
Magnesiumstearat BP	1,5
Kompressionsgewicht	200,0

Der Wirkstoff wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt und mit Lactose, Stärke und vorgelatinisierter Maisstärke vermischt. Geeignete Volumina von gereinigtem Wasser werden zugesetzt, und die Pulver werden granuliert. Nach dem Trocknen werden die Körner gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermischt. Die Körner werden sodann zu Tabletten unter Verwendung von Stempeln mit 7 mm Durchmesser verpreßt.

C. Für die bukkale Verabreichung
mg/Tablette
Wirkstoff
10,0
Lactose BP	86,8
Saccharose BP	86,7
Hydroxypropylcellulose	15,0
Magnesiumstearat BP	1,5
Kompressionsgewicht	200,0

Der Wirkstoff wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt und mit der Lactose, der Saccharose und der Hydroxypropylmethylcellulose vermischt. Geeignete Volumina von gereinigtem Wasser werden zugesetzt, und die Pulver werden granuliert. Nach dem Trocknen werden die Körner gesiebt und mit dem Magensiumstearat vermengt. Die Körner werden sodann unter Verwendung von geeigneten Stempeln zu Tabletten verpreßt.

Die Tabletten können mit geeigneten filmbildenden Materialien, wie Hydroxypropylmethylcellulose, nach Standardtechniken filmbeschichtet werden. Alternativ könen die Tabletten mit Zucker beschichtet werden.

Kapseln
mg/Kapsel
Wirkstoff
10,0
Stärke 1500 (Form einer direkt verpreßbaren Stärke)	89,0
Magnesiumstearat BP	1,0
Füllgewicht	100,0

Der Wirkstoff wird gesiebt und mit den Streckmitteln vermischt. Das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln Nr. 2 unter Verwendung von geeigneten Vorrichtungen eingefüllt. Andere Dosen können hergestellt werden, indem man das Füllgewicht verändert und erforderlichenfalls die Kapselgröße entsprechend anpaßt.

Sirup
mg/5-ml-Dosis
Wirkstoff|10,0
Saccharose BP	2750,0
Glycerin BP	500,0
Puffer	wie erforderlich
Aromatisierungsmittel	wie erforderlich
Färbemittel	wie erforderlich
Konservierungsmittel	wie erforderlich
Destilliertes Wasser, auf	5,0 ml

Der Wirkstoff, der Puffer, das Aromatisierungsmittel, das Färbemittel und das Konservierungsmittel werden in einem Teil des Wassers aufgelöst, und das Glycerin wird zugegeben. Der Rest des Wassers wird zur Auflösung der Saccharose erhitzt, worauf das Gemisch abgekühlt wird. Die zwei Lösungen werden kombiniert, auf das Volumen eingestellt und vermischt. Der erhaltene Sirup wird durch Filtration geklärt.

Suppositorien
Wirkstoff|10,0 mg
Witepsol H15 (handelsübliche Sorte von Adeps Solidus Ph. Eur.) auf	1,0 g

Eine Suspension des Wirkstoffes in geschmolzenem Witepsol wird hergestellt und in einer geeigneten Vorrichtung in Suppositorienformen der Größe von 1 g eingefüllt.

Injizierbare Zubereitung für die intravenöse Verabreichung
% Gewicht/Volumen
Wirkstoff
0,2
Natriumchlorid BP	wie erforderlich
Wasser zur Injektion BP, auf	100,00

Natriumchlorid kann zugegeben werden, um die Tonizität der Lösung einzustellen. Der pH-Wert kann unter Verwendung von Säure oder Alkali auf die optimale Stabilität und/oder zur Erleichterung der Auflösung des Wirkstoffes eingestellt werden. Geeignete Puffersalze können alternativ verwendet werden.

Die Lösung wird hergestellt, geklärt und n Ampullen mit geeigneter Größe eingefüllt. Diese werden durch Einschmelzen verschlossen. Die injizierbare Zubereitung wird durch Erhitzen in einem Autoklaven unter Verwendung eines annehmbaren Cyclus sterilisiert. Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert werden, und sie kann in sterile Ampullen unter aseptischen Bedingungen eingefüllt werden. Die Lösung kann unter einer inerten Atmosphäre von Stickstoff oder einem anderen geeigneten Gas abgepackt werden.

Inhalationspatronen
mg/Patrone
Mikronisierter Wirkstoff
1,0
Lactose BP	39,0

Der Wirkstoff wird in einer Energiemediummühle zu einem Bereich feiner Teilchengröße mikronisiert, bevor er mit der normalen Tablettierungslactose n einem Hochenergiemischer vermischt wird. Das Pulvergemisch wird in Hartgelatinekapseln Nr. 3 auf einer geeigneten Einkapselungsmaschine eingefüllt. Der Inhalt der Patronen wird unter Verwendung eines pulverförmigen Inhalators, beispielsweise dem Glaxo Rotahaler, verabreicht.

Druckaerosol mit abgemessener Dosis

Der Wirkstoff wird in einer Energiemediummühle zu einem Bereich feiner Teilchengrößen mikronisiert. Die Ölsäure wird mit dem Trichlorfluormethan bei einer Temperatur von 10-15°C vermischt, und das pulverisierte Arzneimittel wird in die Lösung mittels eines Hochschermischers eingemischt. Die Suspension wird in Aluminiumaerosolbüchsen eindosiert, und geeignete Dosierventile, die eine abgemessene Menge von 85 mg der Suspension abgeben, werden auf die Büchsen aufgebördelt. Dichlordifluormethan wird unter Druck in die Büchsen durch die Ventile eingefüllt.

Bei den obigen Beispielen ist der Wirkstoff vorzugsweise 3- (2-Aminoethyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid, der in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes, z. B. als Hydrochlorid- oder Succinatsalz, vorliegen kann.

Claims (10)

1. Heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel (I): worin
R₁ für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe steht,
R₂ für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe steht,
R₃ für ein Wasserstoffatom steht und
R₄ und R₅, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe stehen und
Alk für eine Alkylenkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen steht,
sowie die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe 3-(2-(Methylamino)ethyl)-N-Methyl-1H-indol-5-methansulfonamid; 3-(2-Aminoethyl)-N,N-dimethyl-1H-indol-5-methansulfonamid; und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.

3. 3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.

4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das physiologisch annehmbare Salz ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Fumarat, Maleat oder Succinat ist.

5. 3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid, Hydrochlorid.

6. 3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid, Succinat.

7. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern oder Streckmitteln enthält.

8. Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder ihrer physiologisch ananehmbaren Salze oder Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man

• (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) worin R₁, R₂, R₃ und Alk die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben und Q die Gruppe NR₄R₅ [wobei R₄ und R₅ die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben], oder ein geschütztes Derivat davon oder eine verlassende bzw. abspaltbare Gruppe bedeutet, cyclisiert oder
• (B) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) worin R₁, R₂, R₃ und Alk die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben und Y eine leicht verdrängbare Gruppe ist, oder ein geschütztes Derivat davon mit einer Verbindung der Formel R₄R₅NH [worin R₄ und R₅ die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben] umsetzt oder
• (C) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) worin R₁, R₂ und R₃ die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben und W für eine Gruppe steht, die zu der Gruppe AlkNR₄R₅ reduziert werden kann [wobei R₄, R₅ und Alk die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben], oder ein Salz oder ein geschütztes Derivat davon reduziert und erforderlichenfalls und/oder gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung einer oder mehreren der folgenden Umsetzungen unterwirft:
• (D) (1) die resultierende Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder Salz oder geschütztes Derivat davon in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) umwandelt und/oder
• (D) (2) irgendeine Schutzgruppe oder Schutzgruppen entfernt und/oder
• (D) (3) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz davon in ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon umwandelt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe A eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) worin R₁, R₂ und R₃ die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel (IV):HCOCH₂AlkQ (IV)worin Alk die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung hat und Q wie in Anspruch 6 definiert ist oder einem Salz oder einem geschützten Derivat davon umsetzt.

10. Verwendung der heterocyclischen Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder eines Solvats davon zur Behandlung von Migräne.