DE3320521A1 - Heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE3320521A1 DE19833320521 DE3320521A DE3320521A1 DE 3320521 A1 DE3320521 A1 DE 3320521A1 DE 19833320521 DE19833320521 DE 19833320521 DE 3320521 A DE3320521 A DE 3320521A DE 3320521 A1 DE3320521 A1 DE 3320521A1
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Description

BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft heterocyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung dieser Verbindungen in der Medizin.
Gegenstand der Erfindung sind Indolverbindungen der allgemeinen Formel (I):
' (I)
worin R1 für ein Wasserstoffatom oder eine C. ,-Alkyl- oder C3_ß-Alkenylgruppe steht; R„ für ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-AIlCyI-, C3_6-Alkenyl-, Aryl-, Ar (C1-4) alkyl- oder Cn. --Cycloalkylgruppe steht; R-. für ein Wasser stoff atom
Ο— / ο
oder eine C. --Alkylgruppe steht; R. und R1-, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C1 .,-Alkyl- oder Propenylgruppe stehen oder R4 und Rr miteinander eine Aralkylidengruppe bilden; und Alk für eine Alkylenkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen steht, die unsubstituiert sein kann oder durch nicht mehr als zwei C .,o-Alkylgruppen substituiert sein kann; sowie die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (zum Beispiel Hydrate) davon.
Die Erfindung umfaßt alle optischen Isomere der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Gemische mit Einschluß der racemischen Gemische J
30
In der allgemeinen Formel (I) können die Alkylgruppen geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sein. Im Falle von R1 haben sie 1 bis 6,
vorzugsweise 1 bis 3, Kohlenstoffatome. Beispiele für solche Alkylgruppen sind die Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Isopropylgruppe. Die Alkenylgruppen enthalten vorzugsweise 3 oder
4 Kohlenstoffatome. Beispiele hierfür sind die Propenyl-und Butenylgruppe. Die Cycloalkylgruppen enthalten vorzugsweise
5 oder 6 Kohlenstoffatome. Beispiele hierfür sind die Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe. Die Bezeichnung Aryl, entweder als solche oder in der Bezeichnung Aralkyl verwendet, bedeutet vorzugsweise Phenyl. Die Alkylgruppierungen der Aralkylgruppen enthalten vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoff atome. Beispiele für Aralkylgruppen sind die Benzyl- und Phenethylgruppe. Die Aralkylidengruppe ist vorzugsweise eine Arylmethylidengruppe, wie zum Beispiel die Benzylidengruppe.
Geeignete physiologisch annehmbare Salze der Indole der allgemeinen Formel (I) sind Säureadditionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren, wie zum Beispiel die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Fumarate, Maleate und Succinate.
Auch andere Salze können zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) geeignet sein, wie zum Beispiel Kreatininsulfataddukte.
Im allgemeinen wird angenommen, daß Migräneschmerzen von den Gefäßen herrühren und durch eine zu starke Erweiterung der Verzweigungen des gemeinschaftlichen Bettes der Halsschlagader hervorgerufen werden (J.W. Lance, Mechanisms and Management of Migraine, Butterworths, Seiten 113-152 (1973)). Es hat sich gezeigt, daß eine Vielzahl von Vasokonstriktoren dazu geeignet ist, die Kopfschmerzen zu lindern. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind dem Methysergid in der Kontraktion des isolierten Streifens der Wadensehne des Hundes ähnlich (E. Apperley et al., Br. J. Pharmacol., 1980, 68, 215-224). Methysergid und Ergotamin sind bekanntlich zur Behandlung von Migräne geeignet, und sie ergeben beim anästhesierten Hund eine Erhöhung des Gefäßwiderstands der Hals-
Schlagader. Es ist gesagt worden, daß dies die Grundlage ihrer Wirksamkeit ist (P.R. Saxena, Eur. J. Pharmacol, 1974, 27, 99-105 und P.R. Saxena und G.M. De Vlaam-Schluter, Headache, 142, 1974). Die getesteten Verbindungen kontrahieren selektiv das Halsschlagaderbett des anästhesierten Hundes. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher für die Migränebehandlung geeignet.
Durch die Erfindung wird auch ein Arzneimittel zur Verfügung gestellt, das mindestens eine Verbindung der Formel (I)/ ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat (zum Beispiel Hydrat) davon enthält und das zur Verabreichung nach einem beliebigen geeigneten Weg formuliert worden ist. Solche Arzneimittel können in herkömmlicher Weise unter Verwendung von pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsbzw. Streckmitteln formuliert werden.
Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die orale, bukkale, parenterale oder rektale Verabreichung formuliert werden. Sie können auch zu einer Form formuliert werden, die für die Verabreichung durch Inhalierung oder Insufflation geeignet ist.
Für die orale Verabreichung können die Arzneimittel beispielsweise die Form von Tabletten oder Kapseln einnehmen, die durch herkömmliche Maßnahmen mit pharmazeutisch annehmbaren Exzipienzien, wie zum Beispiel Bindemitteln (zum Beispiel vorgelatinisierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffe (zum Beispiel Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat) -, Schmiermittel (zum Beispiel Magnesiumstearat, Talk oder Kieselsäure); Sprengmittel (zum Beispiel Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykollat); oder Netzmitteln (zum Beispiel Natriumlaurylsulfat), formuliert werden können. Die Tabletten können nach bekannten Methoden beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung können bei-
spielsweise Lösungen, Sirups oder Suspensionen sein. Sie können auch als Trockenprodukte zur Rekonstitution mit Wasser oder anderen geeigneten Trägern vor dem Gebrauch präsentiert werden. Solche flüssigen Zubereitungen können durch herkömmliche Maßnahmen mit pharmazeutisch annehmbaren Additiven/ wie Suspendierungsmitteln (zum Beispiel Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierten genießbaren Fetten); Emulgatoren (zum Beispiel Lecithin oder Gummiacacia); nichtwäßrigen Trägern (zum Beispiel Mandelöl, öligen Estern oder Ethylalkohol); und Konservierungsmitteln (zum Beispiel Methyloder Propyl-p-hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure), hergestellt werden.
Für die bukkale Verabreichung können die Arzneimittel in Form von Tabletten oder Lutschtabletten, die in herkömmlicher Weise formuliert worden sind, vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die parenterale Verabreichung durch Injektion mit Einschluß von herkömmlichen Katheterisierungstechniken oder durch Infusion formuliert werden. Formulierungen für die Injektion können in Einheitsdosisform, zum Beispiel in Ampullen, oder in Mehrfachdosisbehältern mit zugesetztem Konservierungsmittel präsentiert werden. Die Arzneimittel können auch solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern, darstellen, und sie können Formulierungshilfsmittel, wie Suspendierungs-j Stabilisierungs- und/ oder Dispergierungsmittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, zum Beispiel sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor dem Gebrauch vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zu Zubereitungen für die rektale Verabreichung formuliert werden, beispielsweise zu Suppositorien oder Retentionseinläufen, die beispielsweise herkömmliche Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.
- 17" -"
Zur Verabreichung durch Inhalierung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zweckmäßig in Form eines Aerosolsprays aus unter Druck gesetzten Packungen oder Zerstäubern abgegeben. Hierzu werden geeignete Treibmittel, zum Beispiel Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas, verwendet. Im Falle eines Druckaerosols kann die Dosiseinheit mittels eines Ventils zur Abgabe einer dosierten Menge eingestellt werden. Kapseln und Patronen aus beispielsweise Gelatine zur Verwendung in einer Inhalations- oder Insufflatorvorrichtung können formuliert werden, die ein Pulvergemisch aus einer erfindungsgemäßen Verbindung und einer geeigneten Pulvergrundlage, zum Beispiel Lactose oder Stärke, enthalten.
Eine vorgeschlagene Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen für die orale, parenterale, rektale oder bukkale Verabreichung bei der Migränebehandlung beim Menschen ist 0,1 bis 100 mg Wirkstoff pro Dosis. Diese Dosis kann beispielsweise ein- bis viermal täglich verabreicht werden.
AerosolZubereitungen werden vorzugsweise so gestaltet, daß jede abgemessene Dosis oder "Puff" des Aerosols 20 μg bis 1000 ]ig der erfindungsgemäßen Verbindung enthält. Die Gesamttagesdosis bei einem Aerosol liegt im Bereich von 100 iig bis 10 mg. Die Verabreichung kann mehrmals täglich, zum Beispiel zwei-, drei-, vier- oder achtmal, erfolgen, wobei beispielsweise jeweils eine, zwei oder drei Dosen verabreicht werden. Die Gesamttagesdosis und die abgemessene Dosis, die durch Kapseln und Patronen in einem Inhalator oder Insufflator verabreicht wird, kann doppelt so groß wie bei Aerosolzubereitungen sein.
Bei einer bevorzugten Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) steht R- für ein Wasserstoffatom oder eine C._g-Alky!gruppe, und R„ steht für ein Wasserstoffatom oder
eine C1--J-AIlCyI-, C-._fi-Alkenyl- oder Ar (C1-4) alkylgruppe.
Bei einer weiteren bevorzugten Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) steht R3 für ein Wasserstoffatom.
Bei einer weiteren bevorzugten Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) stehen R. und R5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Cj^-Alkylgruppe, zum Beispiel eine Methylgruppe.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist diejenige, bei der R1 für ein Wasserstoffatom oder eine C, 3-Alkylgruppe, zum Beispiel eine Methylgruppe, steht, R„ für ein Wasserstoff atom oder eine C1 _ ...-Alkyl gr uppe, zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe, eine C3_4-Alkenylgruppe, zum Beispiel eine Propenylgruppe oder eine Ar (C1--)alkylgruppe, zum Beispiel eine Benzylgruppe, steht, R3 für ein Wasserstoffatom steht und R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C, 3-Alkylgruppe, zum Beispiel eine Methylgruppe, stehen, sowie die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (zum Beispiel Hydrate) davon.
Eine besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen gemäß der Erfindung ist diejenige, bei der R^ für ein Wasserstoffatom oder eine C-^-Alkylgruppe, zum Beispiel eine Methylgruppe, steht, R» für eine C, 3-Alkylgruppe, zum Beispiel eine Methylgruppe, oder eine C3_4-Alkenylgruppe, zum Beispiel eine Propenylgruppe, steht, R3 und R4 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und R1. für ein Wasserstoff atom oder eine C1-3-Alkylgruppe, zum Beispiel eine Methylgruppe, steht, und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (zum Beispiel Hydrate) davon.
Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind zum Beispiel: 3-(2-(Methylamino)ethyl)-W-methyl-iH-indol-5-methan-
- 1.
sulfonamid; 3-(2-Aminoethyl)-N^N-dimethyl-IH-indol-S-methansulf onamid; 3- (2-Aminoethyl) -N- (2-propenyl) -iH-indol-5-methansulfonamid; und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (zum Beispiel Hydrate) dieser Verbindungen.
Eine besonders bevorzugte Verbindung gemäß der Erfindung ist; 3-(2-Aminoethyl)-N-methy1-1H-indol-5-methansulfonamid und die physiologisch annehmbaren Salze (zum Beispiel das Hydrochlorid und das Succinat) und die Solvate (zum Beispiel Hydrate) davon.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (zum Beispiel Hydrate) können nach den nachstehend angegebenen allgemeinen Methoden hergestellt werden. Hierbei werden, wenn nichts anderes angegeben ist, die Gruppen R1, R2, R_ , R4, R1. und Alk, wie im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (I) angegeben, definiert.
Wach einem allgemeinen Verfahren (A) können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II):
^^ NHN=CHCH3AIkQ
(worin Q die Gruppe NR4R5 oder ein geschütztes Derivat davon oder eine verlassende r zum Beispiel abspaltbare, Gruppe, wie ein Halogenatom (zum Beispiel Chlor oder Brom), oder eine Äcyloxygruppe, zum Beispiel Acetoxy, Chloracetoxy, Dichloracetoxy, Trifluoracetoxy oder p-Nitrobenzoyloxy, oder eine Sulfonatgruppe, zum Beispiel p-Toluolsulfonat oder Methylsulf onat, ist) hergestellt werden.
Besonders gut geeignete Ausführungsformen dieses Verfahrem. werden nachstehend beschrieben.
Wenn Q die Gruppe NR4Rn. (oder ein geschütztes Derivat davon) ist, dann wird das Verfahren zweckmäßig in einem geeigneten Reaktionsmedium, zum Beispiel einem wäßrigen organischen Lösungsmittel, wie einem wäßrigen Alkohol (zum Beispiel Methanol, Ethanol und Isopropanol) oder einem wäßrigen Ether (zum Beispiel Dioxan), in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt. (In manchen Fällen kann der saure Katalysator auch als Reaktionslösungsmittel wirken.) Geeignete saure Katalysatoren sind zum Beispiel anorganische Säuren, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, oder organische Carbonsäuren, wie Essigsäure. Alternativ kann die Cyclisierung unter Verwendung von Polyphosphatester in einem chlorierten Lösungsmittel (zum Beispiel Chloroform) oder unter Verwendung einer Lewis-Säure, wie Zinkchlorid in Ethanol oder Bortrifluorid in Essigsäure, durchgeführt werden. Die Reaktion kann geeigneterweise bei einer Temperatur von 20 bis 2000C, vorzugsweise 50 bis 1250C, durchgeführt werden.
Wenn Q eine verlassende bzw. abspaltbare Gruppe, zum Beispiel ein Chlor- oder Bromatom, ist, dann kann die Reaktion in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem wäßrigen Alkohol (zum Beispiel Methanol, Ethanol oder Isopropanol) oder einem wäßrigen Ether (zum Beispiel Dioxan) , in Abwesenheit einer anorganischen Säure zweckmäßig bei einer Temperatur von 20 bis 2000C, vorzugsweise 50 bis 1250C, durchgeführt werden. Dieses Verfahren führt zu der Bildung einer Verbindung der Formel (I), bei der beide Gruppen R, und Rj- Wasserstoff atome sind.
Nach einer besonderen Ausführungsform dieses Verfahrens können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) direkt durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):
R1R2NSO2CHR3
(III)
NHNH
oder eines Salzes (zum Beispiel des Hydrochloridsalzes) davon mit einer Verbindung der Formel (IV): 10
HCOCH2AIkQ (IV )
(worin Q wie oben definiert ist)
oder einem Salz oder geschützten Derivat davon (zum Beispiel einem Acetal, beispielsweise einem Dialkylacetal oder cyclischem Acetal, das beispielsweise mit einem geeigneten Alkylorthoformiat oder Diol gebildet worden ist oder als Bisulfitadditionskomplex geschützt worden ist) hergestellt werden, wobei die oben genannten geeigneten Reaktionsbedingungen zur Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) angewendet werden (The Fischer-Indole Synthesis, B. Robinson, Seite 488, Wiley, 1982).
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können gewünschtenfalls als Zwischenprodukte isoliert werden, indem man eine Verbindung der Formel (III) oder ein Salz oder geschütztes Derivat davon mit einer Verbindung der Formel (IV) oder einem Salz oder geschützten Derivat davon in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem wäßrigen Alkohol (zum Beispiel Methanol) oder einem wäßrigen Ether (zum Beispiel Dioxan), bei Temperaturen von beispielsweise 20 bis 3O0C umsetzt. Wenn ein Acetal einer Verbindung der Formel (IV) verwendet wird, dann kann es erforderlich sein, die Reaktion in Gegenwart
3!) einer Säure (zum Beispiel Essigsäure oder Salzsäure) durchzuführen.
Wie in den folgenden allgemeinen Verfahren (B) und (C) beschrieben wird, kann der Aminoalkylsubstituent -AIkNR-R1. in die 3-Stellung durch eine Vielzahl von herkömmlichen Techniken eingeführt werden, die beispielsweise die Modifizierung eines Substituenten in 3-Stellung oder die direkte Einführung des Aminoalkylsubstituenten in die 3-Stellung beinhalten können.
Somit sieht man bei einem weiteren allgemeinen Verfahren (B) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (V):
12 2 \ 3^ί?\ ^ AIkY
(V) L 1 ü
(worin Y eine leicht verdrängbare bzw. verschiebbare Gruppe ist) oder eines geschützten Derivats davon mit einer Verbindung der Formel R4R5NH vor.
Diese Verdrängungs- bzw. Verschiebungsreaktion kann geeigneterweise mit denjenigen Verbindungen der Formel (V) durchgeführt werden, bei denen die Substituentengruppe Y ein Halogenatom (zum Beispiel Chlor, Brom oder Jod) oder eine Gruppe OR ist, wobei OR beispielsweise eine Acyloxygruppe, wie Acetoxy, Chloracetoxy, Dichloracetoxy, Trifluoracetoxy oder p-Nitrobenzoyloxy, oder eine Sulfonatgruppe (zum Beispiel p-Toluolsulfonat oder Methylsulfonat) ist.
Die obige Reaktion wird geeigneterweise in einem inerten organischen Lösungsmittel (gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser) durchgeführt. Beispiele hierfür sind Alkohole, zum Beispiel Ethanol, Ether, zum Beispiel Tetrahydrofuran, Ester, zum Beispiel Ethylacetat, Amide, zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, und Ketone, zum Beispiel Aceton. Das Verfahren kann bei einer Temperatur von beispielsweise -10 bis +150°", vorzugsweise 20 bis 5O0C, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (V), bei denen Y ein Halogenatom ist, können dadurch hergestellt werden, daß man ein Hydrazin der Formel (III) mit einem Aldehyd (oder einem geschützten Derivat davon) der Formel (IV), wobei Q ein HaIo-, genatom ist, in einem wäßrigen Alkohol (zum Beispiel Methanol) oder einem wäßrigen Ether (zum Beispiel Dioxan), der eine Säure (zum Beispiel Essigsäure oder Salzsäure) enthält, umsetzt oder indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V), bei der Y eine Hydroxygruppe ist, mit dem geeigneten Phospnortrihalogenid umsetzt. Der als Zwischenprodukt gebildete Alkohol, bei dem Y eine Hydroxygruppe ist, kann auch dazu verwendet werden, Verbindungen der Formel (V) herzustellen, bei denen Y eine Gruppe OR ist, wobei man mit einer geeigneten aktivierten Verbindung (zum Beispiel einem Anhydrid oder Sulfonylchlorid) unter Anwendung von herkömmlichen Techniken acyliert oder sulfonyliert.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch durch ein weiteres allgemeines Verfahren (C) hergestellt werden, bei dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI):
(VI)
(worin W für eine Gruppe steht, die unter Bildung der angestrebten AIkNR4R5-GrUpPe oder eines geschützten Derivats davon reduziert werden kann) oder ein Salz oder geschütztes Derivat davon reduziert.
Die erforderlichen Alk- und NR.R5~Gruppen können durch Reduktionsstufen gebildet werden, die entweder gesondert oder miteinander in geeigneter Weise durchgeführt werden.
Beispiele für Gruppen, die durch den Substituenten W angegeben werden, sind die folgenden: TNO,, (worin T für eine
Alk- oder eine Alkenylgruppe, entsprechend der Gruppe (Alk); AIkN3; AIkNR4COR'; -COCONR4R5; (CHRg)xCHR7CN; CHR7COZ; (CHRg)xCR7=NOH; CH(OH)CHR7NR4R5; COCHR7Z ist (wobei Rg und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C._3-Alkylgruppe stehen, Z für eine Azidogruppe N^. oder die Gruppe NR4Rc- oder ein geschütztes Derivat davon steht, χ den Wert 0 oder 1 hat und RI ein Teil der Gruppe R1- oder der Gruppe OR ist, wobei R für eine Alkyl- oder eine Aralkylgruppe steht).
Gruppen, die zu der Gruppe Alk reduziert werden können, schließen entsprechende ungesättigte Gruppen und entsprechende Gruppen, die eine oder mehrere Hydroxylgruppen oder Carbonylfunktionen enthalten, ein,
Gruppen, die zu der Gruppe NR4R1- reduziert werden können, wobei R4 und R5 beide Wasserstoff sind, sind Nitro-, Azido-, Hydroxyimino- und Nitrilgruppen. Die Reduktion einer Nitrilgruppe liefert die Gruppe CH2NH3 und liefert somit eine Methylengruppe der Gruppe Alk.
Die erforderliche NR4R5-GrUpPe, bei R4 und/oder R5 eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, kann durch Reduktion eines Nitrils (CHRf-) CHR7CN oder eines Aldehyds (CHR,) CHR7-
D X / O X /
CHO (wobei Rfi, R7 und χ die oben angegebenen Bedeutungen haben) in Gegenwart eines Amins R4R5NH hergestellt werden.
Eine besonders gut geeignete Methode zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) , bei der R4 und/oder R1. eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, ist die reduktive Alkylierung der entsprechenden Verbindung, bei der R4 und/oder R5 für Wasserstoff stehen, mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton (zum Beispiel Acetaldehyd oder Benzaldehyd oder Aceton) in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels. In manchen Fällen (zum Beispiel zur Einführung der Gruppe R5, wobei R5 für Ethyl steht) kann der Aldehyd (zum Beispiel Acetaldehyd)
mit dem primären Amin kondensiert werden, und das so gebildete Zwischenprodukt kann danach mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert werden.
!> Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) , bei der R5 ein Wasserstoffatom ist, kann auch durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (I) , bei der R1. für eine Benzylgruppe steht, zum Beispiel mit Wasserstoff, in Gegenwart eines Katalysators, wie 10% Palladium auf Koh-Ie, hergestellt werden.
Die erforderliche NR4 R ,--Gruppe, bei der R. und/oder R1- eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, kann auch durch Reduktion des entsprechenden Amids, zum Beispiel AIkNR4COR^ (wobei RX die obige Definition hat), hergestellt werden.
Naturgemäß hängt die Auswahl des Reduktionsmittels und der Reaktionsbedingungen von der Natur der Gruppe W ab.
AIkN-,. (CHRC) CHRqCN, (CHR,) CR-,=NOHf CH(OH)CHR-JKR71Rc. dar-
(CHR,) CHRqCN , (CHR.) CR-,
6 χ %$a. *U-> 6 χ '
(wobei T, *RÄ*VRg und R7 u
Geeignete Reduktionsmittel, die bei dem obigen Verfahren Π7~" zur Reduktion von Verbindungen der Formel (VI) verwendet 5 t! werden können, wobei W beispielsweise die Gruppen TNO2, ψ"0-
1- Mti oft
stellt (wobei T, ♦Κΐ^^'ίζΓ und R7 und χ die obigen Definitionen g· haben), sind zum Beispiel Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie beispielsweise Raney-Nickel, oder eines Edelmetallkatalysators, wie Platin, Platinoxid, Palladium oder Rhodium, der beispielsweise auf Holzkohle, Kieselguhr oder Aluminiumoxid aufgebracht sein kann. Im Falle von Raney-Nickel kann auch Hydrazin als Wasserstoffquelle verwendet werden. Dieses Verfahren kann geeigneterweise in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, zum Beispiel Ethanol, einem Ether, zum Beispiel Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem Amid, zum Beispiel Dimethylformamid, oder einem Ester, zum Beispiel Ethylacetat, und bei einer Temperatur von -10 bis +5O0C, vorzugsweise -5 bis +3O0C, durchgeführt werden.
Das Rodukt ionnverf ahron kann nuch mil. Verbindungen der Foimel (VI), bei denen W zum Beispiel für die Gruppen TNO„, AIkN3, CH(OH)CHR7NR4R5 oder COCHR7Z steht (wobei T, R7 und Z die obigen Definitionen haben), durchgeführt werden, wobei ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallborhydrid oder Cyanoborhydrid, zum Beispiel Natrium- oder Calciumborhydrid oder Cyanoborhydrid verwendet wird. Dieses Verfahren kann geeigneterweise in einem Alkohol, wie Propanol oder Ethanol, und bei einer Temperatur von 10 bis 1000C, vorzugsweise 50 bis 1000C, durchgeführt werden. In manchen Fällen kann die Reduktion unter Verwendung eines Borhydrids in Gegenwart von Kobalt-II-chlorid durchgeführt werden.
Die Reduktion von Verbindungen der Formel (VI), bei denen W zum Beispiel für die Gruppen TNO2, AIkN^, AIkNR4COR', CHR7-COZ, (CHRg)xCR7=NOH7 CH(OH)CHR7NR4R5, -COCONR4R5 und COCHR7F steht (wobei T, Rl, Rfi, R7, Z und χ die vorstehenden Definitionen haben), kann auch unter Verwendung eines Metallhy-· drids, wie Lithiumaluminiumhydrid, durchgeführt werden. Dieses Verfahren kann in einem Lösungsmittel, zum Beispiel einem Ether, wie Tetrahydrofuran, und geeigneterweise bei einer Temperatur von -10 bis +1000C, vorzugsweise 50 bis 1000C, durchgeführt werden.
Eine besondere Ausfuhrungsform dieses Verfahrens schließt die Reduktion einer Verbindung der Formel (VI), bei der W die Gruppe CHR7CN ist, beispielsweise durch katalytische Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium oder Rhodium auf Aluminiumoxid, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Amins HNR4R1-, oder unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid ein.
Die Ausgangsmaterialien oder die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (VI) können nach analogen Methoden hergestellt werden, wie sie in der GB-OS 2 035 310 und in "A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles Part II", Kapitel
VI, herausgegeben von W.J. Houlihan (1972), Wiley, Interscience, New York beschrieben werden.
Eine Verbindung der Formel (VI), bei der W die Gruppe AIkNHCORi ist, kann durch Acylierung des entsprechenden unsubstituierten Amins unter. Anwendung von herkömmlichen Techniken hergestellt werden»
Der Fischer-Indol-Cyclisierungsprozeß kann dazu verwendet werden, um eine Verbindung der Formel (VI), bei der W die Gruppe (CHR,-) CHR7CN oder CHR^CHR7NO9 ist, in herkömmlicher Weise herzustellen.
Die folgenden Reaktionen (D) können erforderlichenfalls und/ oder gewünschtenfalls in jeder beliebigen Reihenfolge nach einem der oben beschriebenen Verfahren durchgeführt werden:
(1) die Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes oder geschützten Derivats davon in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I);
(2) die Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen; und
(3) die Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes davon in ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat (zum Beispiel Hydrat) davon.
Somit kann eine Verbindung der Formel (I) gemäß der Erfindung in eine andere Verbindung gemäß der Erfindung unter Anwendung herkömmlicher Verfahrensweisen umgewandelt werden.
So kann beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der eine oder mehrere Gruppen R-, R2, R. und R5 Älkylgruppen sind, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (I)", bei denen eine oder mehrere der Gruppen R-, R2? R. und R5 Wasserstoffatome sind, hergestellt werden, indem
man mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie einem Alky lhalogenid (zum Beispiel Methyl- oder Ethyljodid), Alkyltosylat (zum Beispiel Methyltosylat) oder Dialkylsulfat (zum Beispiel Dimethylsulfat) umsetzt. Die Alkylierungsreaktion wird geeigneterweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Amid (zum Beispiel Dimethylformamid), einem Ether (zum Beispiel Tetrahydrofuran) oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff (zum Beispiel Toluol), vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Geeignete Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Alkalimetallamide, wie Natriumamid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, oder Alkalimetallalkoxide, wie Natriumoder Kaliummethoxid, -ethoxid oder -t.-butoxid.
Naturgemäß kann es bei einigen der oben beschriebenen Umwandlungen erforderlich oder zweckmäßig sein, empfindliche Gruppen im fraglichen Molekül zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. So kann es beispielsweise während irgendeiner der oben beschriebenen Reaktionssequenzen notwendig sein, die Gruppe NR.R1-, wobei R. und/oder R1. für Wasserstoff steht, mit einer Gruppe zu schützen, die leicht am Ende der Reaktionssequenz entfernbar ist. Solche Gruppen können zum Beispiel Aralkylgruppen, wie Benzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl,.. sein, oder Acylgruppen, wie N-Benzyloxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl oder Phthaloyl, sein.
In einigen Fällen kann es auch zweckmäßig sein, den Indolstickstoff mit beispielsweise einer Aralkylgruppe, wie Benzyl, zu schützen.
Die nachfolgende Abspaltung der Schutzgruppe kann durch herkömmliche Verfahrensweisen erhalten werden. Somit kann eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Katalysators (zum Beispiel Palladium auf Holzkohle) oder Natrium und flüssigem Ammoniak abgespalten werden. Eine Acy!gruppe, wie N-Benzyloxycarbonyl, kann durch Hydrolyse
mit beispielsweise Bromwasserstoff in Essigsäure oder durch Reduktion, beispielsweise katalytische Hydrierung, entfernt werden. Die Phthaloylgruppe kann durch Hydrazinolyse (zum Beispiel durch Behandlung mit Hydrazinhydrat) oder durch Behandlung mit einem primären Amin (zum Beispiel Methylamin) entfernt werden.
Wenn es gewünscht wird, eine Verbindung gemäß der Erfindung als physiologisch annehmbares Salz, zum Beispiel als Säureadditionssalz, zu isolieren, dann kann dies in der Weise erfolgen, daß man die freie Base der allgemeinen Formel (I) mit einer geeigneten Säure (zum Beispiel Bernsteinsäure oder Salzsäure), vorzugsweise unter Anwendung einer äquivalenten Menge in einem geeigneten Lösungsmittel (zum Beispiel wäßrigem Ethanol), behandelt.
Die Ausgangsmaterialien oder Zwischenverbindungen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden, die analog zu denen sind, die in der GB-OS 2 035 310 beschrieben werden.
So wie sie als letzte Hauptstufe der Herstellungssequenz verwendet werden, können die oben angegebenen allgemeinen Methoden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Einführung der gewünschten Gruppen in einer Zwischenstufe bei der Herstellung der angestrebten Verbindung verwendet werden. So kann beispielsweise die erforderliche Gruppe in 5-Stellung entweder vor oder nach der Cyclisierung unter Bildung des Indolkerns eingeführt werden. Bei derartigen vielstufigen Verfahren sollte daher naturgemäß die Reihenfolge der Reaktionen so gewählt werden, daß die Reaktionsbedingungen keine im Molekül vorhandenen Gruppen beeinträchtigen, die im Endprodukt gewünscht werden.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Alle Temperaturen werden in 0C ausgedrückt= "Hyflo" ist ein Filtrationshilfsmittel .
Die Chromatographie wurde unter Verwendung von Silicagel (Merck, Kieselgel 6O7 Art. 7734) durchgeführt. Die Dünnschichtchromatographie (t.l.c.) wurde auf Kieselsäure (Macherly-Nagel, Polygram) durchgeführt, wenn nichts anderes angegeben wird. Bei der Chromatographie und der Dünnschichtchromatographie wurden die folgenden Abkürzungen für die Definition des Elutionsmittels verwendet:
(A) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak 100:8:1
(B) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak 40:8:1
(C) Cyclohexan-Ethylacetat 1:4
(D) Ethylacetat-Toluol 1:1
(E) Ethylacetat-Toluol 3:7
(F) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak 30:8:1 (G) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak 150:8:1
(H) Methylenchlorid-Ethanol-O,88 Ammoniak 25:8:1
(I) Chloroform-Methanol 97:3
(J) Methylenchlorid-Ethanol-O,88 Ammoniak 20:8:1
(K) Ether-Isopropanol-Wasser-0,88 Ammoniak 20:20:8:1
(L) Ethylacetat-Isopropanol-Wasser
-0,88 Ammoniak 25:15:8:2
(M) Methylenchlorid-Methanol 95:5
(N) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak 50:8:1
[O) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak 10:8:1
(P) Chloroform-Methanol 95:5
(Q) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak 200:8:1
Die Zwischenprodukte wurden routinemäßig auf die Reinheit durch Dünnschichtchromatographie überprüft, wobei UV-Licht für die Erfassung und Sprühreagenzien,- wie DNP und KaliumjernK.-nganat, verwendet wurden. Weiterhin wurden Indolzwi-
:*nenprodukte in der Weise erfaßt, daß mit wäßriger Cersulfr.·:-lösung besprüht wurde. Tryptamine wurden dadurch erfaßt, daß mit einer Lösung von Jodplatinsäure oder Cersulfat ge- !5 sprüht wurde.
Beispiel 1
3- (2-Aminoethyl) -N-methyl-IH-indol-S-methansulfonamid, Maleat
(a) 4-Amino-N-methylbenzolmethansulfonamid, Hydrochlorid
Eine Suspension von N-Methyl-4-nitrobenzolmethansulfonamid (30 g) in Ethanol (150 ml), Wasser (300 ml) und Salzsäure (2N, 65 ml) wurde auf 10% Palladiumoxid auf Holzkohle (7,5 g, 50%ige Paste mit Wasser) bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert (9,75 1). Der Katalysator wurde durch Filtration durch "hyflo" entfernt, und das Filterkissen wurde mit Wasser (30 ml) gewaschen= Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch die Titelverbindung als hellgelbes Pulver (28,2 g), Fp. 143-144°C, erhalten wurde.
(b) 4-Hydrazino-N-methylbenzolinethansulfonamid, Hydrochlorid
Eine Lösung von Natriumnitrit (13,72 g) in Wasser (160 ml) wurde langsam zu einem gekühlten gerührten Gemisch von 4-Amino-N-methylbenzolmethansulfonamid (39,3 g), Wasser (240 ml) und konz. Salzsäure (400 ml) so gegeben, daß die Temperatur nicht über 00C hinausging. Nach 15-minütigem Rühren wurde dieses Gemisch langsam zu einer kalten Lösung von Zinn-II-chloriddihydrat (221,1 g) in konz. Salzsäure (400 ml) gegeben, wobei wiederum die Temperatur unterhalb 00C gehalten wurde. Nach beendigter Zugabe wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen (1 h) » Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Diethylether (4 χ 250 ml) gut gewaschen und bei 450C getrocknet, wodurch die Titelverbindung als weißes Pulver (31,6 g) erhalten wurde. Die Perjodattitration zeigte, daß das Produkt eine Reinheit von 91,3% hatte.
T.l.c. (A) Rf. 0,4
(c) 3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-IH-indol-S-methansulfonamid, Maleat
Eine Lösung von 4-Hydrazino-N-methylbenzolmethansulfonamidhydrochlorid (10 g) und 4-Chlorbutanaldimethylacetal (6,5 g) in Ethanol/Wasser (5:1, 500 ml) wurde 2 h am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde sodann abgekühlt und zur Trockene unter vermindertem Druck eingedampft. Der orange-braune Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (B) gereinigt, wodurch das Tryptamin als Öl (3,9 g) erhalten wurde. Eine Lösung dieses Materials (3,9 g) in Ethanol (50 ml) und Methanol (10 ml) wurde mit einer Lösung von Maleinsäure (1,7 g) in Ethanol (10 ml) behandelt, und die resultierende Lösung wurde zu einem dicken öl eingeengt, das sich beim Abkühlen verfestigte. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung, Fp. 140-1410C, erhalten.
Analyse Gefunden: C 50,1 H5,3 N 10,6 Theoretische Werte für C12H17N3O2S-C4H4O4 C 50,1 H 5,5 N 11,0 T.I.e. (F) Rf. 0,26
Beispiel 2
3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-IH-indol-5-methansulfonamid, Maleat
(a) 3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid
Eine Suspension des Produkts des Beispiels 1(b) (7 g) und 2-(4,4-Diethoxybutyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (8,15 g) in verdünnter Essigsäure (25%, 450 ml) wurde 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt und sodann 1 h am Rückfluß erhitzt. Die resultierende Suspension wurde zwischen Wasser (1 1) und Ethylacetat (200 ml) aufgeteilt. Die
wäßrige Schicht wurde mit weiterm Ethylacetat (3 χ 250 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (auf pH = 7) gewaschen und getrocknet (MgSO-). Das Abdampfen des Lösungsmittels lieferte die Titelverbindung als hellorangen Schaum (4,5 g)„ Dieser wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet. T.I.e. (C) Rf. = 0,63; Verunreinigungen bei Rf. = 0,45
und = 0,07 10
(b) Phenylmethyl-[2- [5-[[(methylamino)sulfonyl]methyl]-IH-indol-3-ylj ethyl]carbamat
Eine heiße Lösung des Produkts der Stufe (a) (4,5 g) in Ethanol (70 g) wurde mit Hydrazinhydrat (2,8 ml) behandelt und 2 h Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der zurückgebliebene Feststoff wurde in Natriumcarbonatlösung (2N, 50 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) suspendiert und mit Benzylchloroformiat (3,15 ml) behandelt. Nach 2 h wurde die wäßrige Schicht mit Ethylacetat (4 χ 50 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO.), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die Chromatographie (D) lieferte die Titelverbindung als gelben Schaum (2,5 g), der in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. T.I.e. (E) Rf. = 0,35
(c) 3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-IH-indol-5-methansulfonamid, Maleat
Eine Lösung des Produkts der Stufe (b) (0,85 g) in Methanol (10 ml) wurde auf vorreduziertem Palladiumoxid auf Kohle (10%, 300 mg) bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 6 h lang hydriert (Wasserstoffaufnähme 30 ml).
Der Katalysator wurde abfiltriert (Hyflo) und mit Methanol (100 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, und
der zurückgebliebene weiße Feststoff (0,56 g) wurde durch Säulenchromatographie (F) gereinigt, wodurch das Tryptamin als weißer Schaum (0,26 g) erhalten wurde. Ein Teil dieses Produkts (0,13 g) in absolutem Ethanol (5 ml) wurde mit Maleinsäure (0,052 g) behandelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das zurückgebliebene Öl kristallisierte aus Tetrahydrofuran (5 ml) mit wenigen Tropfen Ethanol, wodurch die Titelverbindung als grauweißer Feststoff, Fp. 150-1540C, (0,11 g) erhalten wurde.
Analyse Gefunden: C 50,2 H5,6 N 10,7 Theoretische Werte für C12EL7N3O2S-C4H4O4
C 50,1 H 5,5 N 10,9% T.I.e. (F) Rf. = 0,26
Beispiel 3 3-^-Aminoethy^N-methyl-IH-indol-S-methansulfonamid
(a) 4- [2- (3-Cyanopropyliden) hydrazino] -N-methylbenzolmethartsulfonamid
Eine Lösung des Produkts des Beispiels 1(b) (2 g) und 3-Cyanopropanaldimethylacetal (1,4 g) in Wasser (25 ml) wurde mit verdünnter Salzsäure (2N, 5 Tropfen) behandelt und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Der resultierende weiße Feststoff v;urde abfiltriert, mit Wasser (20 ml), Ether (100 ml) gewaschen und im Vakuum bei 400C getrocknet, wodurch die Titelverbindung (2,1 g), Fp.
υ -1250C, erhalten wurde.
(b) 3-(Cyanomethyl)-N-methyl-iH-indol-5-methansulfonamid
Eine Suspension des Produkts der Stufe (a) (0,7 g) in Polyphosphatester (7 g) und ChI oform (14 ml) wurde 5 min am Rückfluß erhitzt und sodann auf Eis gegossen.
Die resultierende Suspension wurde 20 min mit Eis gerührt und sodann mit Chloroform (4 χ 20 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet. Hierauf wurde das Lösungsmittel entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulen-Chromatographie (G) gereinigt. Die Titelverbindung wurde als rötliches halbfestes Produkt (0,38 g) erhalten. Das Produkt war unrein und wurde direkt in der nächsten Stufe verwendet.
T.I.e. (G) Rf. = 0,4 mit Verunreinigungen bei Rf. = 0,44 und =0,46
(c) 3-(2-Aminoethyl)-N-Methyl-IH-indol-5-methansulfonamid
Eine Lösung des Produkts der Stufe (b) (0,15 g) in methanolischem Ammoniak wurde auf vorreduziertem Rhodium auf Aluminiumoxid (5%., 0,15 g) 18 h bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Die Dünnschichtchromatographie (F) zeigte, daß die Lösung eine Hauptkomponente mit Rf. = 0,26 enthielt, die identisch mit derjenigen von 3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-IH-indol-5-methansulfonamid, hergestellt nach Beispiel 1, war.
Beispiel4
3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-IH-indol-5-methansulfonamid
Zu einer Lösung des Produkts des Beispiels 3(b) (0,15 g) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (0,15 g) gegeben, und die resultierende Suspension wurde 1 h lang am Rückfluß (unter Stickstoffatmosphäre) erhitzt, überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wurde durch Zugabe von Ethylacetat (5 ml) zerstört, worauf wäßrige Kaliumcarbonatlösung (10 ml, gesättigt) zugesetzt wurde. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethanol (10 ml) extrahiert. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft, und das zurückgebliebene öl wurde durch Säulenchromatographie (H) ge-
reinigt, wodurch die leicht unreine Titelverbindung als Öl (21 mg) erhalten wurde. Die NMR- und Dünnschichtanalyse (F) Rf. = 0,26 zeigte, daß das Produkt mit einer Probe, hergestellt gemäß Beispiel 1, identisch war. 5
Beispiel 5 3-(2-Äminoethyl)-N-methyl-IH-indol-5-methansulfonamid
(a) N-Methyl-4-[2-(4-Nitrobutyliden)hydrazino]-benzolmethansulfonamid
Zu einer Lösung des Produkts des Beispiels 1(b) (1 g) in Wasser (20 ml) wurde 4-Nitrobutanal (0,5 g) gegeben. Innerhalb weniger Minuten schied sich ein Öl ab. Die resultierende Suspension wurde mit Dichlormethan (4 χ 20 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO.), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch die Titelverbindung als dickes Öl (1,08 g) erhalten wurde.
Analyse Gefunden: C 45,3 H 5,6 N 17,3 Theoretische Werte für C1-EL QN .0 ,S-0,2H0O
I /. I ο 4 4 Z C 45,6 H 5,2 N 17,7%
T.I.e. Isopropylacetat/Cyclohexan (3:1), Rf. = 0,26
(b) N-Methyl-3-(2-nitroethyl)-IH-indol-5-methansulfonamid
Eine Lösung des Produkts der Stufe (a) (2 g) in Chloroform (40 ml) und Polyphosphatester (20 g) wurde 3 min am Rückfluß erhitzt. Sodann wurde das Gemisch auf Eis (50
g) und Natriumbicarbonatlösung (8%, 20 ml) gegossen. Das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und mit Chloroform (4 χ 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO.) und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Schnellchromatographie (Merck 93f.5) (I) gereinigt, wodurch die Ti te !verbindung als Öl (0,72 g)
erhalten wurde, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde -
T.I.e. (Q) Rf. = 0,26, NMR 5,2t (Triplett CH
(c) 3- (2-Aminoethyl) -N-methyl-IH-indol-S-methansulfonamid
Eine Lösung des Produkts der Stufe (b) (0,13 g) in Ethylacetat (5 ml) wurde auf vorreduziertem 10% Palladiumoxid auf Holzkohle (0,2 gf 50%ige Paste mit Wasser) 2h lang hydriert. Danach hörte die Wasserstoffaufnähme auf (20 ml). Der Katalysator wurde durch Filtration (Hyflo) entfernt, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde durch Schnellchromatographie (Kieselgel 9385) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (8 mg) als Öl erhalten wurde. Die Dünnschichtchromatographie (F), Rf. = 0,26, zeigte, daß das Produkt mit dem Produkt des Beispiels 1 identisch war.
Bei" spiel 6
3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-IH-indol-5-methansulfonamid
(a) 4-[2-(4-Chlorbutyliden)hydrazino]-N-methylbenzolmethansulfonamid
Ein Gemisch aus dem Produkt des Beispiels 1 (b) (0,54 g), 4-Chlorbutanaldimethylacetal (0,30 g) , Wasser (4 ml) und Salzsäure (2N? 2 Tropfen) wurde 1,5h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und der Feststoff wurde mit Wasser (20 ml) gewaschen, luftgetrocknet (1 h) und über Nacht im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, wodurch die Titelverbindung als cremefarbener Feststoff (0,44 g), Fp. 77-790C (zers.), erhalten wurde.
- 32 - " · "■- '·3"3-2Ό521
(b) 3-(2-Chlorethyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid
Eine Lösung des Produkts der Stufe (a) (0,29 g) in Chloroform (3 ml) wurde zu einer Lösung von Polyphosphatester (2,92 g) in Chloroform (2 ml) gegeben. Die gelbe Lösung wurde 5 min lang am Rückfluß erhitzt. Die resultierende braune Lösung wurde dann sofort auf Eis (ca. 20 g) gegossen, sorgfältig mit Natriumbicarbonatlösung (8%, ca. 50 ml) bis zur basischen Reaktion verdünnt und bei Raumtemperatur 15 min lang gerührt. Das Gemisch wurde sodann mit Chloroform (3 χ 20 ml) extrahiert, und die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSCK) und im Vakuum eingedampft, wodurch die rohe Titelverbindung als gelbbraunes Öl (0,60 g) erhalten wurde, welches in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
T.I.e. (I), Hauptkomponenten: Rf. = 0,25, 0,32, Nebenprodukte: Rf. =0,0, 0,05, 0,43 und 0,57
(c) 3-(2-Äminoethyl)-N-methyl-IH-indol-5-methansulfonamid
Eine Lösung des Produkts der Stufe (b) (0,60 g) in Methanol (4 ml) wurde mit Ammoniumhydroxid (30 ml) ver-
;. 5 dünnt, und die Suspension wurde in einem Autoklaven bei 90"C 110 min lang gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wodurch win gelber Gummi erhalten wurde. Dieser wurde mit absolutem Ethanol (2 χ 30 ml) azeotropisch acyliert, wodurch
"0 .'in klebriger Feststoff (0,46 g) erhalten wurde. Dieses ^■pvial wurde durch Chromatographie (J) gereinigt, wodurcn cie Titelverbindung als hellgelbes Öl (0,036 g) u'halcen wurde. Die Dünnschichtchromatographie (J), Rf. ~ 0,23„ uid die NMR-Änalyse zeigten, daß das Produkt mit ■-'om ProduvL des Beispiels 1 id' _.isch war.
Beispiel7
3- (2-Aminoethyl) -N-inethyl-IH-indol-5-methansulf onamid, Hydrochlorid
Zu einer Lösung der freien Tryptaminbase (0,267 g) , hergestellt nach der Methode des Beispiels 1, in Ethanol (3 ml) wurde 3,1N ethanolischer Chlorwasserstoff zugesetzt, bis die Lösung gerade sauer reagierte. Die gelbe Lösung wurde zum Sieden erhitzt, und beim Abkühlen schied sich die Titelverbindung in Form von hellen, cremefarbenen Mikronadeln (0,26 g), Fp. 229-231°C, ab.
Analyse Gefunden: C 47,7 H 6,1 N 13,4 Theoretische Werte für C12Ii17N3O2S-HCl
C 47,4 H 6,0 N 13,8% T.I.e. (J), Rf. = 0,3
Beispiel 8
3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-IH-indol-5-methansulfonamid, Hemisuccinat
Zu einer heißen Lösung der freien Tryptaminbase (0,267 g), hergestellt nach der Methode des Beispiels 1, in Ethanol (3 ml) wurde eine heiße Lösung von Bernsteinsäure (0,059 g) in Ethanol (3 ml) gegeben. Nach dem Abkühlen schied sich die Titelverbindung als grauweißes Pulver (0,29 g), Fp. 179-1810C, ab.
Analyse Gefunden: C 51,5 H 6,2 DI 12,6 Theoretische Werte für C12H17N3O2SO^C4HgO4
C 51,5 H 6,2 N 12,9% T.I.e. (J), Rf. =0,30
Beispiel 9 3-(2-Aminoethyl)-N-(pheny!methyl)-iH-indol-5-methansulfonamid> Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1:1:1:1:Z)
(a) 4-Nitro-N-(pheny!methyl)benzo!methansulfonamid
Benzylamin (0,8 ml) wurde in einer Portion zu einer Lösung von 4-Nitrobenzolmethansulfonylchlorid (0,6 g) in Dichlormethan (50 ml), die bei Umgebungstemperatur gerührt wurde, gegeben. Ein weißer Feststoff fiel auf einmal aus. Es wurde 1 h lang weiter gerührt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der zurückgebliebene Feststoff wurde mit Wasser (100 ml), Ether (200 ml) gewasehen und getrocknet. Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff (0,64 g), Fp. 180-1810C, erhalten. Eine Probe (0,2 g) wurde aus heißem Ethanol (5 ml) umkristallisiert, wodurch analysenreines Material als grauweißer Feststoff (0,15 g), Fp. 182-183°C, erhalten wurde.
(b) 4-Amino-N-(pheny!methyl)benzolmethansulfonamid
Eine Suspension des Produkts der Stufe (a) (5 g) in Methanol (150 ml) wurde auf vorreduziertem 10% Palladiumoxid auf Holzkohle (1 g) bei Raumtemperatur und -druck hydriert. Die Wasserstoffaufnähme war nach 20 min vollständig, wobei 1,1 1 absorbiert worden waren. Der Katalysator wurde abfiltriert (Hyflo), mit weiterem Methanol (500 ml) gewaschen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das Produkt wurde als grauweißer Feststoff (3,75 g), Fp. 116-117°C, erhalten. Eine kleine Probe (0,15 g) wurde aus heißem Methanol (3 ml) und einigen Tropen Ether kristallisiert, wodurch die Titelverbinduig (0,1 g), Fp. 117-118°C, erhalten wurde.
(c) 4-Hydrazino-N-(pheny!methyl)-benzolmethansulfonamid, Hydrochlorid
Eine dicke Suspension des Produkts der Stufe (b) (3,68 g) in konz. Salzsäure (50 ml) wurde bei -5°C gerührt, während eine Lösung von Natriumnitrit (50 ml) in Wasser
(10 ml) tropfenweise zugesetzt wurde, so daß die Temperatur nicht über 00C hinausging. Es wurde weitere 30 min lang gerührt. Die resultierende Suspension wurde filtriert, um Ausgangsmaterial zu entfernen. Das Filtrat wurde in einigen Portionen zu einer Lösung von Zinn-II-chloriddihydrat (13,5 g) in Salzsäure (15 ml) bei -200C gegeben, und es wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert und aus heißem Methanol (100 ml) umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung in Form von weißen Plättchen (0,39 g) , Fp. 192-193°C, erhalten wurde. Die Mutterlaugen lieferten eine wertere Ausbeutemenge (0,52 g).
(d) 3-(2-Aminoethyl)-N-(pheny!methyl)-IH-indol-5-methansulfonamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser " (1:1;1:T;2)
Eine Lösung des Produkts der Stufe (c) (0,47 g) und A-Chlorbutanaldimethylacetal (0,24 g) in Ethanol (50 ml)
2D und Wasser (10 ml) wurde 4 h am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und das zurückgebliebene Öl wurde durch Säulenchromatographie (F) gereinigt. Auf dieses Weise wurde das geringfügig unreine Tryptamin als Öl (0,34 g) erhalten. Eine zweite Chromatographie (κ) lieferte die reine freie Base als öl (0,1 g), welche in heißem Ethanol (8 ml) und Wasser (1 ml) aufgenommen wurde und mit einer Lösung von Kreatinin und Schwefelsäure (1:1, 2N, 0,15 ml) behandelt wurde. Das nach dem Abkühlen kristallisierte Salz wurde abfiltriert, im Vakuum bei 6O0C (16h) getrocknet, und die Titelverbindung wurde in Form eines grauweißen Pulvers (0,125 g) , Fp. 230-2310C, erhalten.
Analyse Gefunden: C 45,9 H 5,7 N 14,6
Theoretische Werte für C10H01N0O0S-C^H-N-JO-H0SO,, · 1 ,2H0O C 45,7 H 5,3 N 14,2% T.I.e. (K), Rf. = 0,41
Beispiel 10
3- (2-Aminoethyl) -N-phenyl-IH-indol-5-methansulfonainid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1:1:1:1)
(a) 4-Amino-N-phenylbenzolmethansulfonamid
Eine Lösung von 4-Nitro-N-phenylbenzolmethansulfonamid (11,0 g) in Ethylacetat (400 ml) wurde bei Raumtemperatur und -druck auf vorreduziertem 10% Palladiumoxid auf Holzkohle (1,0 g, 50%ige Paste mit Wasser) 4 h lang hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte (2,7 1). Methanol (400 ml) wurde zugesetzt, und der Katalysator wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (8,98 g) , Fp. 180-1820C, erhalten wurde.
(b) 4-Hydrazino-M-phenylbenzolmethansulfonamid, Hydrochlorid
Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 9 (c) wurde das Produkt der Stufe (a) .(7,4 g) diazotisiert und sodann mit Zinn-II-chlorid reduziert, wodurch die Titelverbindung als lohfarbener Feststoff (2,0 g), F.p. 168-17O0C, (aus Ethanol) erhalten wurde.
(c) 3-(2-Aminoethyl)-N-phenyl-iH-indol-5-methansulfonamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1:1:1:1)
Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 9 (d) wurde das Produkt der Stufe (b) (0,5 g) mit 4-Chlorbutanaldimethylacetal (0,25 g) kondensiert, wodurch das Tryptamin als Öl erhalten wurde. Das öl wurde in einem heißen Gemisch aus Ethanol (40 ml) und Wasser (5 ml) aufgelöst, und es wurde eine wäßrige Lösung von Kreatinin und Schwefelsäure (1:1, 2M, 0,9 ,al) zugesetzt. Die Filtration des abgekühlten Gemirches lieferte die Titelver-
bindung als hellen lohfarbenen Feststoff (0,3 g), Fp. 198-2000C.
Analyse Gefunden: C 45,6 H5,4 N 14,8 Theoretische Werte für C17H19N OpS-C4H7N3O-H9SO4-H9O C 45,2 H 5,4 N 15,0% T.I.e. (L) , Rf. = 0,4
Beispiel 11 3-(2-Äminoethyl)-N-cyclohexyl-IH-indol-S-methansulfonamidf Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (ItI;1:1)
(a) N-Cyclohexyl-4-nitrobenzolmethansulfonamid
Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 9
(a) wurde 4-Nitrobenzolmethansulfonylchlorid (0,3 g) mit Cyclohexylamin (0,36 ml) behandelt, wodurch die Titelverbindung (0,25 g) , Fp. 170-1710C (aus Ethanol), erhalten wurde.
(b) 4-Ämino-N-cyclohexylbenzolmethansulfonamid
Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 9
(b) wurde das Produkt der Stufe (a) (6,4 g) hydriert, wodurch die Titelverbindung (5,0 g), Fp0 141-143°C (aus Isopropanol), erhalten wurde.
(c) N-Cyclohexyl-4-hydrazinobenzolmethansulfonamid, Hydrochlorid
Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 9
(c) wurde das Produkt der Stufe (b) (1,0 g) diazotisiert und sodann mit Zinn-II-chlorid reduziert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,25 g), Fp. 158 -1600C, Reinheit 90%, erhalten wurde. T.I.e. (N), Rf. = 0,16
(d) 3-(2-Aminoethyl)-N-cyclohexyl-iH-indol-5-methansulfonamid, Verbindung mit Kreatinin, Schwefelsäure und Wasser (1:1:1:1)
Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 9
(d) wurde das Produkt der Stufe (c) (0,19 g) mit 4-Chlorbutanaldimethylacetal (0,09 g) kondensiert und einer Schnellchromatographie (Kieselgel 9385) (B) unterworfen, wodurch das Tryptamin als farbloses Glas (0,1 g) erhalten wurde. Das Produkt wurde in einem heißen Gemisch aus Ethanol (9 ml) und Wasser (1 ml) aufgelöst und mit einer Lösung von Kreatinin und Schwefelsäure (2M, 1:1, 0,15 ml) behandelt. Nach dem Abkühlen und Kratzen des Glases wurde die Titelverbindung als helle cremefarbene kristalline feste Substanz abgeschieden (0,1 g), Fp. 218-221°C
(zers.) nach dem Trocknen im Vakuum über Ρ2°5 während 10 h bei 6O0C.
Analyse Gefunden: C 44,7 H6,1 N 14,7 Theoretische Werte für C17H25N3O3S -C4H7N3O-H2SO4-H2O
C 44,7 H 6,4 N 14,9%
Beispiel 12
3-(2-Aminoethyl)-NfN-dimethyl-IH-indol-S-methansulfonamid, Maleat
(a) 4-Amino-N,N-dimethylbenzolmethansulfonamid
Eine Suspension von N,N-Dimethyl-4-nitrobenzolmethansulfonamid (4,2 g) in Methanol (300 ml) wurde auf vorreduziertem 10%igem Palladiumoxid auf Holzkohle (1 g) bei Atmosphärendruck und -temperatur hydriert. Die Wasserstoff auf nähme war nach 1 h beendigt. Der Katalysator wurde abfiltriert (Hyflo), mit Ethylacetat (400 ml) gewaschen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die Titelverbindung wurde als dremefarbener Feststoff (3,3 g), Fp. 151-1520C, erhalten.
(b) 4-Hydrazino-N,N-dimethylbenzolmethansulfonamid, Hydro-. chlorid
Zu einer gerührten Suspension des Produkts der Stufe (a) (3,2 g) in konz. Salzsäure (35 ml) und Wasser (17 ml) bei -50C (Eis-Salz-Bad) wurde eine Lösung von Natriumnitrit (1,1 g) in Wasser (3 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß die Temperatur nicht über Q0C hinausging. Nach lOminütigem Rühren wurde die gelbe Lösung zu einer Lösung von Zinn-II-chloriddihydrat (17 g) in konz. Salzsäure (40 ml) bei -100C mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß die Temperatur nicht über 00C hinausging. Es wurde 1 h bei Raumtemperatur weitergerührt, und der Feststoff wurde sodann durch FiI-tration gesammelt, mit Ether (500 ml) gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Das Rohprodukt (2,95 g) wurde aus heißem Ethanol (40 ml) und Methanol (20 ml) kristallisiert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (1,6 g), Fp. 155-156°C, erhalten wurde.
(c) 3-(2-Aminoethyl) -N^-dimethyl-IH-indol-S-methansulfon— amid, Maleat
Eine Lösung des Produkts der Stufe (b) (1 g) und von 4-Chlorbutanaldimethylacetal (0,7 g) in Ethanol:Wasser (5:1, 50 ml) wurde 1 h 40 min lang am Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der rotbraune Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (B) gereinigt, wodurch das Tryptamin als Öl (0,13 g) erhalten wurde. Eine Lösung dieses Produkts in Ethanol (5 ml) wurde mit Maleinsäure (0,054 g) behandelt und sodann zu einem Schaum konzentriert. Dieser wurde mit Ether verrührt, und das Produkt wurde im Vakuum bei 800C getrocknet, wodurch die Titelverbindung als hygroskopischer Feststoff (0,06 g) erhalten wurde„
Analyse Gefunden: C 51,6 H 6,0 N 10,1 Theoretische Werte für C13H19N3O2S-C4H4O.
C 51,4 H 5,8 N 10,6% T.I.e. (F) ; Rf. = 0,34
5
Bei einem weiteren Versuch wurde eine heiße Lösung des Tryptamins (0,07 g) in Ethanol:Wasser (8:1, 6 ml) mit einer Lösung von Kreatinin und Schwefelsäure (1:1, 0,125 ml, 2N), welche in einer Portion zugegeben wurde, behandelt. Nach dem Abkühlen kristallisierte die Titelverbindung als Kreatinin-Sulfat-Addukt (85 mg), Fp. 197 -1980C, aus. Es wurde bei 6O0C getrocknet. Analyse Gefunden: C 40,3 H5,7 N 16,1 Theoretische Werte für C13H19N3O-S-C4H7N3O-HpSO4-HpO
C 40,0 H 5,9 N 16,5%
Beispiel 13
S-U-Aminoethyll-N-U-phenylethylJ-IH-indol-S-methansulfortamid, Hydrochlorid-1/4-hydrat
(a) 4-Nitro-N-(2-phenylethyl)benzolmethansulfonamid
Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 9 (a) wurde 4-Nitrobenzolmethansulfonylchlorid (6,0 g) mit 2-Phenylethylamin (8 ml) kondensiert, wodurch die Titelverbindung als leicht brauner Feststoff (7,5 g), Fp. -1030C, erhalten wurde.
(b) 4-Amino-N-(2-phenylethyl)benzolmethansulfonamid
Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 9 (b) wurde das Produkt der Stufe (a) (7,0 g) in Ethanol hydriert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (6,0 g), Fp. 123-1250C (aus Ethanol), erhalten wurde.
(c) 4-Hydrazino-N-(2-phenylethyl)benzolmethansulfonamid , Hydrochloric
Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 9 (c) wurde das Produkt der Stufe (b) (4 g) diazotisiert und reduziert, wodurch die Titelverbindung (3,0 g), Fp. 160-1630C (aus Ethanol), erhalten wurde.
(d) 3-(2-Aminoethyl)-N-(2-phenethyl)-IH-indol-5-methansulfonamid, Hydrochloride 1/4-Hydrat
Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 9 (d) wurde das Produkt der Stufe (c) (2,0 g) mit 4-Chlorbutanaldimethylacetal (1,0 g) kondensiert und schnellchromatographiert (Kieselgel 9385), wodurch das Tryptamin als gelbes öl erhalten wurde. Das Öl wurde in Methanol (10 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde mit ethanolischem Chlorwasserstoff (ca. 2 ml) angesäuert und mit Ether (200 ml) verdünnt. Der Ether wurde von dem resultierenden Gummi abdekantiert und durch weiteren trockenen Ether (200 ml) ersetzt. Das Kratzen bewirkte eine Kristallisation des Gummis. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert, im Vakuum getrocknet, und die Titelverbindung wurde als cremefarbener Feststoff (0,65 g) , Fp. 115-1190C, erhalten.
Analyse Gefunden: C 57,25 H 6,2 N 10,3 Theoretische Werte für C12H23N3O3S-HCl-O,25H2O
C 57,3 H 6,2 N 10,5%
T.I.e. (J)·, Rf.= 0,4
Beispiel 14
3-(2-Äminoethyl)-N-(2-propenyl)-IH-indol-5-methansulfonamid, Hydrochlorid
35
(a) 4-Nitro-N-(2-propeny1)benzolmethansulfonamid
4-Nitrophenylmethansulfonylchlorid (5,0 g) wurde tropfenweise in trockenem Dichlormethan (50 ml) zu einer gerührten Lösung von Allylamin (3,3 ml) in trockenem Dichlormethan (50 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff im Verlauf von 15 min gegeben. Es wirde 45 min lang weitergerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (3 χ 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch ein sehr heller gelber Feststoff (5,22 g) erhalten wurde. Eine Probe (0,26 g) wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung in Form von sehr hellen gelben Nadeln (0,182 g), Fp. 118-120,5QC, erhalten wurde.
(b) 4-Amino-N-(2-propenyl)benzolmethansulfonamid, Hydrochlorid
Natriumborhydrid (0,37 g) in Ethanol (120 ml) wurde tropfenweise im Verlauf von 30 min zu einer gerührten Lösung des Produkts der Stufe (a) (5,0 g) und von Zinn-II-chloriddihydrat (22 g) in Ethanol (400 ml) bei 650C unter Stickstoff gegeben. Nach weiterem 30minütigem Rühren bei 650C wurde das Gemisch in einem Eisbad abgekühlt und mit Eiswasser (400 ml) und anschließend mit 5N Natriumhydroxidlösung (40 ml, auf pH 8) versetzt. Auf diese Weise wurde eine milchige Emulsion erhalten. Das Ethanol wurde bei vermindertem Druck abgedampft, und weitere 5N Natriumhydroxidlösung (110 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 χ 250 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO.) und eingedampft, wodurch ein gelber Feststoff (4,96 g) erhalten wurde. Eine Probe (0,3 g) wurde in Ethanol (1,5 ml) aufgelöst, und ethanolischer Chlorwasserstoff (ca. 3M, 0,6 ml) wurde zugesetzt, wodurch ein hellgelber Niederschlag erhal-
ten wurde, der abfiltriert und im Vakuum bei 450C getrocknet wurde, wodurch die Titelverbindung in Form von hellgelben Kristallen (0,239 g), Fp. 153,5-155°C, erhalten wurde.
5
(c) 4-Hydrazino-N- (2-propenyl)benzolinethansulfonamid/ Hydrochlorid
Eine Lösung von Natriumnitrit (1,06 g) in Wasser (2,5 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension des Produkts der Stufe (b) (3,5 g) in 5N Salzsäure (28 ml) zwischen -80C und -30C unter Stickstoff gegeben. Es wurde 80 min bei ca. -30C weitergerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das klare gelbe Filtrat wurde tropfenweise aus einem eisgekühlten, ummantelten Tropftrichter in eine gerührte Lösung von Zinn-II-chloriddihydrat (17,5 g) in konz. Salzsäure (17,5 ml) zwischen -20C und +10C im Verlauf von 35 min gegeben. Nach dem Aufwärmen auf 100C im Verlauf von 15 min wurde das Gemisch filtriert, und der Rückstand wurde mit konz. Salzsäure (4 χ 5 ml) und trockenem Ether (4 χ 30 ml) gewaschen. Das Produkt wurde getrocknet, wodurch die Titelverbindung als sehr heller gelber Feststoff (2,44 g) , Fp. 163-1660C, enthaltend 5% anorganisches Material, erhalten wurde.
(d) 3-(2-Aminoethyl)-N-(2-propenyl)-IH-indol-5-methansulfonamid, Hydrochlorid
Das Produkt der Stufe (c) (1., 5 g) wurde unter Rückfluß bei 4-Chlorbutanaldimethylacetal (0,83 g) in 5:1 Etha-■ nol:WaSser (75 ml) unter Rühren unter Stickstoff über 1,5. h erhitzt. Das Gemisch wurde in 8%ige wäßrige Natriumbicarbonatlösung (25 ml) eingegossen, und das Ethanol wurde bei Raumtemperatur (Vakuumpumpe) abgedampft. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (4 χ 40 ml) extra-
hiert, und die organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, wodurch ein braunes öl (1,62 g) erhalten wurde. Die weitere Extraktion der wäßrigen Schichten mit Butanon (3 χ 40 ml), das Trocknen (MgSO4) und das Eindampfen lieferten eine weitere Menge (0,3 g) des braunen Öls.
Die kombinierten Rohprodukte wurden durch Schnellchromatographie (Kieselgel 9385, H) gereinigt, wodurch ein
heller gelber Schaum (0,55 g) erhalten wurde. Der Schaum wirde in absolutem Ethanol (2 ml) aufgelöst, und ethanolischer Chlorwasserstoff (ca. 3M, 0,6 ml) wurde zugesetzt, wodurch eine klare Lösung (pH 3) erhalten wurde. Die Zugabe von Ethylacetat (10 ml) und anschließend von trockenem Ether (60 ml) lieferte einen weißen Niederschlag, der mit trockenem Ether (3 χ 70 ml) verrührt
wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, wodurch die Titelverbindung als pulverförmiger weißer Feststoff (0,484 g), Fp.
ca. 90-1500C erhalten wurde. Das Produkt wurde bei 75°C getrocknet.
T.I.e. (L), Rf. = 0,45
Analyse Gefunden: C 50,7 H5,9 N 12,3 Theoretische Werte für C14H19N3O2S-HCl
C 51,0 H6,1 N 12,7%
Beispiel 15
3-(2-Aminoethyl)-N-(1-methylethyl) -iH-indol-5-methansulfonamid, Verbindung mit Maleinsäure (2:3)
(a) N-(1-Methylethy1)-4-nitrobenzolmethansulfonamid
Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 9 (a) wurde 4-Nitrobenzolmethansulfonylchlorid (5 g) mit Isopropylamin (5,63 ml) umgesetzt, wodurch die Titel-
verbindung (4,14 g), Fp. 146-147°C (aus Ethanol) erhalten wurde.
(b) 4-Amino-N-(1-methy le thy l)benzolinethansulf onamid 5
Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 9 (b) wurde das Produkt der Stufe (a) in Ethanol hydriert,
wodurch die Titelverbindung (2,45 g), Fp. 105-1070C, (aus Isopropanol) erhalten.
10
(c) 4-Hydrazino-N-(1-methylethy1)benzolmethansulfonamid, Hydrochlorid
Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 9 (c) wurde das Produkt der Stufe (b) diazotisiert und reduziert, wodurch die Titelverbindung als weißes Pulver (1,5 g) erhalten wurde. Die Reinheit, bestimmt durch Perjodattitration, war 79%. T.I.e. (A), Rf. = 0,36
(d) 3-(2-Aminoethyl)-N-(1-methylethyl)-IH-indol-5-methansulfonamid, Verbindung mit Maleinsäure (2:3)
Ein Gemisch des Produkts der Stufe (c) (1,5 g) und 4-Chlorbutanaldimethylacetal (0,7 g) in einem Gemisch aus Ethanol (35 ml) und Wasser (5 ml) wurde 30 min auf 5O0C erhitzt. Ammoniumacetat (0,97 g) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 4 h lang am Rückfluß erhitzt. Die Suspension wurde sodann mit Wasser (200 ml) verdünnt, und der Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat (3 χ 50 ml) gewaschen, und die Waschflüssigkeiten wurden verworfen. Die wäßrige Schicht wurde durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat (30 g) alkalisch gemacht, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (4 χ 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na„SO.) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückgebliebene öl wurde chromatographyert (B), und das Tryptamin
(0,2 g) wurde in Ethanol (5 ml) aufgelöst. Maleinsäure (78,5 g) in Ethanol (5 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde zur Trockene eingeengt, wodurch ein hellbrauner Gummi erhalten wurde. Beim Verrühren mit Isopropanol (3 χ 5 ml) wurde die Titelverbindung als hellbraunes Pulver (0,21 g), Fp. 150-1520C, erhalten. Analyse Gefunden: C 50,9 H5,9 N8,6 Theoretische Werte für C14H21N3O2S-IjSC4H4O4
C 51,2 H 5,8 N 9,0% T.I.e. (H), Rf. = 0,30
Beispiel 16
3-(2-Aminoethyl)-N-ethyl-IH-indol-5-methansulfonamid, Maleat, Hemihydratverbindung mit Diethylether (10:10:5:1)
(a) 4-Amino-N-ethylbenzolmethansulfonamid
Eine Lösung von N-Ethyl-4-nitrobenzolmethansulfonamid (4,35 g) in warmem Ethanol (125 ml) wurde zu 10% Palladiumoxid auf Kohle (0,75 g, 50%ige wäßrige Paste), das in Ethanol (25 ml) vorreduziert worden war, gegeben. Es wurde bei Atmosphärendruck hydriert. Die Wasserstoffaufnahme (1400 ml) hörte nach 20 min auf. Die Suspension wurde filtriert, und der Katalysator wurde mit Methanol (100 ml) und Ethanol (100 ml) gewaschen. Beim Eindampfen des kombinierten Filtrats und der Waschflüssigkeiten wurde ein grauer Feststoff (2,0 g) erhalten, der aus Isopropanol (120 ml) kristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung in Form von cremefarbenen Mikronadeln (1,48 g), Fp. 161-1640C, erhalten wurde.
(b) N-Ethyl-4-hydrazinbenzolmethansulfonamid, Hydrochlorid
Natriumnitrit (1,0 1) in Wasser (12 ml) wurde langsam zu einer gerührten Suspension von -50C des fein vermah-
lenen Produkts der Stufe (a) (3,14 g) in konz. Salzsäure (30 ml) gegeben, wobei die Temperatur unterhalb 00C gehalten wurde. Das resultierende Gemisch wurde bei -50C 15 min lang gerührt und sodann langsam zu einer kalten (-50C) gerührten Lösung von Zinn-II-chlorid (16,52 g) in konz. Salzsäure (30 ml) gegeben, wobei die Lösung unterhalb 00C gehalten wurde.
Nachdem das Gemisch innerhalb eines Zeitraums von 1 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen worden war, wurde die Suspension filtriert, und der Feststoff wurde mit Ether gewaschen, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (2,06 g), Fp. 169-1700C, erhalten wurde.
(c) 3-(2-Aminoethyl)-N-ethyl-1H-indol-5-methansulfonamid,
Maleat, Hemxhydratverbindung mit Diethylether (10:10:5:1)
Eine Lösung des Produkts der Stufe (b) (0,425 g) und von 4-Chlorbutanaldimethylacetal (0,244 g) in Ethanol-Wasser (5:1) (20 ml) wurde bei 500C 40 min lang gerührt. Ammoniumacetat (0,7394 g) wurde zugesetzt, und sodann wurde mit Salzsäure der pH-Wert der Lösung auf 4 eingestellt. Die resultierende Lösung wurde 2 h am Rückfluß erhitzt.
Das hellbraune Gemisch wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 χ 100 ml) gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit Kaliumcarbonat (fest) alkalisch gemacht und sodann mit Ethylacetat (4 χ 100 ml) extrahiert. Dasnachfolgende Eindampfen der getrockneten (MgSO4) organischen Extrakte lieferte einen braunen Schaum (0,38 g), der durch Chromatographie (N) gereinigt wurde, wodurch das Tryptamin als hellbrauner Gummi (0,1435 g) erhalten wurde.
Eine Lösung der Base (0,1435 g, in Methanol (2 ml)) wurde mit Maleinsäure (0,05916 g) in Methanol (2 ml) behandelt. Das nachfolgende Eindampfen der klaren Lösung bei vermindertem Druck lieferte einen hellbraunen Gummi, der mit wasserfreiem Diethylether verrührt wurde, wodurch die Titelverbindung als cremefarbenes Pulver (0,09 g) , Fp. 139-142°C, erhalten wurde. T.I.e. (H), Rf. = 0,4
Analyse Gefunden: C 50,1 H5,8 N9,4 Theoretische Werte für C13H19N3O2S-C4H4O4O7SH2O-OJC4H10O
C 50,5 H 6,1 N 10,2%
Beispiel 17 3-(2-Aminoethyl)-iH-indol-5-methansulfonamid, Hydrochlorid
(a) 4-Aminobenzolmethansulfonamid
Eine Suspension von 4-Nitrobenzolmethansulfonamid (7,11 g) und von 5% Palladiumoxid auf Holzkohle (1,4 g) in Ethanol (1,1 1) wurde bei Raumtemperatur und -druck hydriert. Die Reaktion war nach Absorption von 2,5 1 Wasserstoff beendigt, und der Katalysator wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde eingeengt, wodurch die Titelverbindung als Feststoff (4,72 g) erhalten wurde. Die Umkristallisation einer Probe aus Ethanol lieferte analysenreines Material, Fp. 1660C (Bläschen).
(b) 4-Hydrazinbenzolmethansulfonamid, Hydrochlorid 30
Eine Lösung von Natriumnitrit (1,12 g) in Wasser (10 ml) wurde tropfenweise unter Rühren über einen Zeitraum von 10 min zu einer Paste des Produkts der Stufe (a) (3,0 g) in konz. Salzsäure (4,8 ml) bei 0 bis -5°C gegeben. Das Gemisch wurde auf -50C abgekühlt und portionsweise im Verlauf von 10 min zu einer heftig gerührten Lösung von
Natriumsulfit (5,02 g) und Natriumacetat (5 g) in Wasser (40 ml) bei 0 bis -5°C gegeben. Nach 20 min wurde das Gemisch im Verlauf von 1 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und sodann 1 h lang auf 75-850C erhitzt. Die Lösung wurde filtriert und mit konz. Salzsäure (5,2 ml) angesäuert. Sie wurde auf 80-850C erhitzt und mit weiterer konz. Salzsäure (28 ml) versetzt. Die Lösung wurde hierauf abgekühlt, und die Titelverbindung schied sich als cremefarbener Feststoff (2,15 g) ab. Das Produkt wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
T.I.e. Methanol-Ethylacetat (1:4), Rf. = 0,6, 0,9 (geringfügig)
(c) 3-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-IH-indol-5-methansulfonamid
Ein Gemisch von 2-(4 ,4-Diethoxybutyl)-IH-isoindol-1,3(2H)-dion (0,58 g) , dem Produkt der Stufe (b) (0,51 g) und von 50%iger wäßriger Essigsäure (20 ml) wurde erwärmt, wodurch eine gelbe Lösung erhalten wurde, die 2 h lang in einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden erhitzt wurde. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit Ethylacetat (5 χ 25 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser (3 χ 30 ml) gewaschen, getrocknet (Na„SO,) und zu einem Gummi konzentriert. Dieser lieferte beim Verrühren mit Ether einen cremefarbenen Feststoff (0,57 g). Das Produkt wurde chromatographiert, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Auf diese Weise wurde das Produkt als Gummi erhalten, der sich beim Verrühren mit Ether verfestigte. Diese Material (0,29 g) wurde aus Aceton auf einer PLC-Platte (Merck Kieselgel 60 F254, 20 χ 20 cm) absorbieren gelassen und zweimal mit Ethylacetat-Cyclohexan (1:1) eluiert. Das reine Indol wurde von der stationären Phase durch eine Soxhlet-Extraktion mit Ether über einen Tag isoliert. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte ei-
nen Gummi, der beim Verrühren mit Ethylacetat die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff, Fp. 186-1880C, (32 mg) lieferte.
(d) 3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-methansulfonamid, Hydrochlorid
Das Produkt der Stufe (c) (0,3 g) wurde in einer Lösung von Methylamin in Ethanol (38%, 8 ml) aufgenommen, wodurch eine klare gelbe Lösung erhalten wurde, die 3 h lang bei Raumtemperatur gehalten wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der zurückgebliebene Gummi wurde mit Ethanol (2x8 ml) erneut eingedampft. Das dabei erhaltene Produkt wurde in Methanol (5 ml) aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wurde mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt und mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt. Es schied sich ein gummiartiger Feststoff ab, der aus Methanol auf einer PLC-Platte (Merck Kieselgel 60, 20 χ 20 cm) absorbieren gelassen wurde und in Ethylacetat-Isopropanol-Wasser-0,88 Ammoniak (25:15:8:2) eluiert wurde. Das Sulfonamid wurde aus der stationären Phase mit Methanol (6 χ 10 ml) extrahiert. Die Methanollösung wurde filtriert und zu einem Gummi konzentriert. Dieser wurde in Ethylacetat aufgenommen und filtriert, um Kieselsäure zu entfernen. Das Produkt wurde hierauf mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Die Titelverbindung schied sich als cremefarbener Feststoff (25 mg), Fp. 237-239°C (zers.), ab. Analyse Gefunden: C 45,5 H5,6 N 13,5 Theoretische Werte für C11H15N3O2S-HCl
C 45,6 H 5,6 N 14,5% T.I.e. (L), Rf. = 0,37
Beispiel 18 3- (2-Aminoethyl) -IH-indol-5-methansulfonamid, Maleat
(a) Pheny!methyl-[2-[5-[(aminosulfonyl)methyl]-tH-indol-3-yl]ethyl]carbamat
Eine Losung des Produkts des Beispiels 17 (c) (1,38 g) und von Hydrazinhydrat (0,72 ml) in Ethanol (80 ml) und Ethylacetat (20 ml) wurde 2 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und der resultierende gelbe Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung (2 χ 30 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und die rohe freie Base, die mit dem Produkt des Beispiels 17 (d) identisch war, wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
Eine Suspension der Base in verdünnter Natriumcarbonatlösung (2N, 50 ml) wurde mit Benzylchloroformiat (1 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Die resultierende Suspension wurde mit Ethylacetat (4 χ 30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO.). Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und das Rohprodukt, ein schwarzes Öl, (1,7 g) wurde durch Säulenchromatographie (M) gereinigt, wodurch ein Öl (0,6 g) erhalten wurde. Die Kristallisation aus Chloroform (40 ml) lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,4 g). , Fp. 74-75°C.
(b) 3-(2-Aminoethyl)-iH-indol-5-methansulfonamid, Maleat
Das Produkt der Stufe (a) (0,14 g) wurde in Methanol (10 ml) auf vorreduziertem 10% Palladiumoxid auf Kohle (0,08 g) bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnähme hydrier't. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chro-
matographie (F) gereinigt, wodurch das Tryptamin als Öl (0,057 g) erhalten wurde, das mit Maleinsäure (0,026 g) in Ethanol (5 ml) und Methanol (1 ml) behandelt wurde. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und das zurückgebliebene Öl wurde aus absolutem Ethanol (2 ml) kristallisieren gelassen, wodurch die Titelverbindung als hellbrauner Feststoff (0,03 g) , Fp. 174-175°C, erhalten wurde.
Analyse Gefunden: C 48,6 H5,2 N 10,7 Theoretische-Werte für C11H15N3O2S-C4H4O4
C 48,8 H 5,2 N 11,4% T.I.e. (L), Rf. = 0,37
Beispiel19
3- [2- (Methylamino) ethyl] -IH-indol-5-methansul fonamid, Maleat
(a) 4-[2-(3-Cyanopropyliden)hydrazino]benzolmethansulfonamid 20
Eine dicke Suspension des Produkts des Beispiels 17 (b) (0,32 g) in Wasser (2 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 3-Cyanopropanaldimethylacetal (0,26 g) in Methanol (1 ml) wurde zugesetzt, worauf SaIzsäure (2N, 5 Tropfen) zugefügt wurde. Es wurde weiter 3 h lang gerührt. Der resultierende grauweiße Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum bei 200C getrocknet, wodurch die Titelverbindung (0,31 g) , Fp. 175-1760C, erhalten wurde.
(b) 3-(Cyanomethyl)-iH-indol-5-methansulfonamid
Eine Suspension des Produkts der Stufe (a) (3,1 g) und von Polyphosphatester (30 g) in Chloroform (60 ml) wurde 10 min lang am Rückfluß erhitzt. Das Produkt wurde auf Eis gegossen und mit Chloroform (4 χ 20 ml) extrahiert.
Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das zurückgebliebene öl wurde durch Chromatographie (G) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelber Feststoff (0,32 g) , Fp. 184-1850C, erhalten wurde.
(c) 3-[2-(Methylamino)ethyl]-IH-indol-5-methansulfonamid, Maleat
Eine Lösung des Produkts der Stufe (b) (0,21 g) in ethanolisehem Methylamin (20 ml, 30% Gewicht/Gewicht) wurde auf vorreduziertem 10% Palladiumoxid auf Holzkohle (0,4 g) (als 50%ige wäßrige Paste) in Ethanol (10 ml) bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 3 h lang hydriert.
Der Katalysator wurde durch Filtration (Hyflo) entfernt, und das Filtrat wurde zu einem öl konzentriert.
Die Chromatographie (N) und (0) lieferte die freie Base als weißen Feststoff (0,18 g). Die Base wurde in heißem 2ü Ethanol (10 ml) aufgelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure (0,1 g) in Ethanol (3 ml) versetzt.
Ether (10 ml) wurde bis zum Erhalt einer trüben Lösung zugesetzt. Beim Abkühlen schied sich die Titelverbindung als cremefarbenes Pulver .(75 mg) , Fp. 153-1540C, ab.
Analyse Gefunden: C 50,0 H5,4 N 10,8 Theoretische Werte für C12H17N3O3S-C4H4O4
C 50,4 H 5,0 N 11,0% T.I.e. (O), Rf. = 0,27
Beispiel 20
3- [2-(Ethylamino)ethyl]-1H-indol-5-methansulfonamid, Hydrochlorid, Hemihydrate Verbindung mit Ethanol (5:5:2,5:1) 35
Eine Lösung des Produkts des Beispiels 19 (b) (0,32 g) in ethanolischem Ethylamin (30 ml, 33% Gewicht/Gewicht) wurde
auf vorreduziertem 10% Palladiumoxid auf Holzkohle (0,4 g, 50%ige wäßrige Paste) in Ethanol (10 ml) bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck über Nacht hydriert- Der Katalysator wurde durch Filtration (Hyflo) entfernt, und das Filtrat wurde zu einem öl (0,30 g) konzentriert. Die Chromatographie (O) lieferte die freie Base als Schaum (0,28 g). Eine Lösung des Tryptamins (0,28 g) in absolutem Ethanol (10 ml) und Methanol (10 ml) wurde mit ethanolischem Chlorwasserstoff (Eiskühlung) zu einem pH-Wert von 1 behandelt. Es wurde Ether (20 ml) zugegeben, und die resultierende Suspension .wurde über Nacht on einem Kühlschrank stehen gelassen. Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Pulvers (0,24 g), Fp. 143-1440C, abfiltriert. Analyse" Gefunden: C 48,1 H6,3 N 12,4 Theoretische Werte für C1^19N3O3S-HCl-0,5H2O-O,2C2HgO
C 47,9 H 6,7 N 12,55 t.l.c. (O), Rf. =0,48
Beispiel 21 3- [2- (Dimethylamino) ethyl] -IH-indol-5-methansulfonaiaid, Hydrochlorid, Verbindung mit Isopropanol (10:10:1,5)
Eine Lösung des Produkts des Beispiels 19 (b) (0,2 g) in methanolischem Dimethylamin (1:1, 20 ml) wurde auf vorreduziertem 10% Palladiumoxid auf Holzkohle (0,4 g, 50%ige wäßrige Paste) in Methanol (10 ml) bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 5 h lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration (Hyflo) entfernt, und das Filtrat wurde zu einem Öl konzentriert. Die Chromatographie (B) lieferte das Tryptamin als weißen Schaum (0,16 g) . Ethanolischer Chlorwasserstoff wurde tropfenweise zu einer kalten Lösung (Eisbad) der freien Base in Isopropanol· (4 ml) (bis zu einem pH von 4) zugesetzt. Die Titelverbindung fiel als weißes PuI-ver (0,14 g) , Fp. 237-239°C, aus.
Analyse Gefunden: C 49,1 H 6,5 N 12,6
ICl'O,15C0H0O J ο
C 49,4 H 6,5 N 12,9%
Theoretische Werte für C1,H1QN_.0oS-HClΌ,15C0H0O
T.I.e. (B), Rf. - 0,23
Beispiel 22
N-Methyl-3- [2- (methylamines) ethyl] -IH-indol-5-methansulfonamid, Verbindung mit Maleinsäure und Ethanol (10:10:1)
Eine Lösung des Produkts des Beispiels 2 (b) (0,9 g) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,9 g) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 2 h am Rückfluß erhitzt,, Die resultierende Suspension wurde abgekühlt, mit einer gesättigten Lösung von Kaliumcarbonat (Eiskühlung) behandelt, mit Methanol (3 χ 25 ml) extrahiert, und der Extrakt wurde konzentriert. Das zurückgebliebene Öl wurde durch Säulenchromatographie (K) gereinigt, wodurch das Tryptamin als Öl (0,37 g) erhalten wurde. Dieses wird in absolutem Ethanol (5 ml) aufgelöst und mit ethanolischer Maleinsäure (0,5M, 2,6 ml) behandelt. Es schied sich ein klebriger Niederschlag ab. Methanol wurde tropfenweise zugesetzt, bis eine klare Lösung resultierte, die sodann unter vermindertem Druck zu ungefähr 1 ml konzentriert wurde. Die Titelverbindung kristallisierte als grauweißer Feststoff (0,2 g), Fp. 123-124CC, aus.
Analyse Gefunden: C 51,0 H 5,8 N 10,1
Theoretische Werte für C13H19N3O2S-C4H4O4-OyIC2H6O
C 51,4 H 5,9 N 10,45% T.I.e. (K), Rf. = 0,32
Beispiel 23 N-Methyl-3-[2-(methylamino)ethyl]-1H-indol-5-methansulfonamid
(a) 3- (2-Chlorethyl) -N-methyl-IH-indol-5-methansulfonamid
Eine Lösung des Produkts des Beispiels 6 (a) (0,25 g) in Chloroform (3 ml) wurde zu einer Lösung von Polyphosphatester (2,5 g) in Chloroform (2 ml) gegeben, und die Lösung wurde unter Rühren 5 min lang am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dunkelgelb. Sie wurde sodann abgekühlt und auf Eis (20 g) und Chloroform (5 ml) gegossen und gerührt. Die wäßrige Phase wurde durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 8 gebracht, und die organische Schicht wurde gesammelt. Die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform (4 χ 20 ml) extrahiert, und die Extrakte wurden getrocknet (Na2SO,). Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum lieferte das rohe 3-Chlorethylindol als hellbraunes viskoses öl (0,677 g) , das im nächsten Versuch ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
T.I.e. (P), Rf. = 0,58 (Haupt.), Rf. = 0,64 (geringfügig)
(b) N-Methyl-3-[2-(methylamino)ethyl]-IH-indol-5-methansulfonamid
Das Produkt der Stufe (a) (0,677 g) wurde in 33% Methylamin in Ethanol (25 ml) aufgenommen und in einem Stahlautoklaven auf 80-900C 16 h lang erhitzt. Die dunkelgelbe Lösung wurde zu einem hellbraunen Öl (1,25 g) konzentriert, das chromatographiert wurde (J), wodurch die Titelverbindung (0,039 g) als hellgelbes Glas erhalten wurde. Die NMR- und die Dünnschichtanalyse (L), Rf. = 0,4, zeigten, daß das Produkt mit dem Produkt des Beispiels 22 identisch war.
Beispiel 24 3-(2-Aminoethyl)-iH-indol-5-methansulfonamid, Hemisuccinat
Ein Gemisch des Produkts des Beispiels 17, Stufe (b) (10,0 g) und von 4-Chlorbutanaldimethylacetal (6,23 g) in Ethanol (260 ml) und Wasser (53 ml) wurde 1,5 h lang bei 500C gerührt. Ammoniumacetat (8,69 g) wurde hierauf zugesetzt, und die resultierende Milch wurde zum Rückfluß erhitzt und 3,5 h lang gerührt. Das Gemisch wurde sodann abgekühlt und im Vakuum auf ein Volumen von ca. 30 ml eingeengt. Der orangefarbene Rückstand wurde zwischen 5N Kaliumcarbonatlösung (800 ml) und Ethylacetat (3 χ 500 ml) aufgeteilt. Die kombinierten organischen Extrakte wurden hierauf mit 5N Kaliumcarbonatlösung (200 ml) und Wasser (200 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde sodann getrocknet (Na3SO4) und im Vakuum eingeengt. Das resultierende braune Öl wurde chromatographiert (J), wodurch ein braunes Öl erhalten wurde, das langsam kristallisierte (2,12 g).
Ein Teil dieses Materials (1,0 g) wurde in siedendem Ethanol (25 ml) aufgelöst und zu einer heißen Lösung von Bernsteinsäure (0,22 g) in Ethanol (15 ml) gegeben. Der beim Abkühlen auskristallisierte Feststoff wurde abfiltriert, mit Ethanol (3x10 ml) gewaschen und im Vakuum bei 35°C 6 h lang getrocknet, wodurch die Titelsulfonamidverbindung in Form von strohgelben Mikrokristallen (1,18 g) , Fp. 230-231,5°CP (schaumartiges Produkt) erhalten wurde. Die NMR- und dünnschichtchromatographische Analyse (J, Rf. = 0,17) zeigten, daß das Produkt mit dem Produkt des Beispiels 17 (d) identisch war.
Beispiel 25
3-[2-(Methylamino)ethyl]-N-methyl-IH-indol-S-methansulfonamid, Maleat, 1/4-Hydrat
(a) 3-[2-(Formylamino)ethyl]-N-methyl-IH-indol-5-methansulfonamid
Ein Gemisch des Produkts des Beispiels 1 (c) als freie Base (0,534 g) und von N-Formylimidazol (0,211 g) wurae in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) 30 min lang gerührt, Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Eindampfen unter verringertem Druck wurde der Rückstand zwischen Chloroform (50 ml) und 2N Salzsäure (50 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Phase wurde mit 2N Natriumhydroxidlösung (pH 9) alkalisch gemacht und mit Ethylacetat (2 χ 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na„SO.) und unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch ein hellgelber Gummi erhalten wurde. Dieser wurde chromatographiert (J), wodurch die Titelverbindung als farbloser Gummi (0,35 g) erhalten wurde. T.I.e. (J), Rf. = 0,81
(b) 3- [2- (Methylamino) ethyl] -N-methyl-IH-indol-5-methansulfonamid, Maleat, 1/4-Hydrat
Zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,77 g) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) in einem Sticksotffstrom wurde eine Lösung des Produkts der Stufe (a) (0,3 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) zugegeben. Die Suspension wurde 5 h lang am Rückfluß erhitzt. Wasser (1 ml) in Tetrahydrofuran (9 ml) wurde zu dem eiskalten Gemisch gegeben, und die Suspension wurde durch ein Kissen von "Hyflo" filtriert. Beim Eindampfen des Filtrats wurde ein hellgelber Gummi erhalten, der chromatographiert wurde (J), wodurch das Tryptamin als farbloser Gummi (0,15 g) erhalten wurde. Dieser wurde in heißem 2-Propanol (2 ml) aufgelöst, und eine Lösung von Maleinsäure (0,062 g) in Ethanol (1 ml) wurde zugesetzt. Nach dem Abkühlen schied sich die Titelverbindung als grauweißes Pulver (0,18 g), Fp. 122-1240C, ab. Das Produkt war mit dem Produkt des Beispiels 22 identisch.
Beispiel 26
3- [2-(Ethylamino)ethyl]-N-methyl-IH-indol-S-methansulfonamid, Verbindung mit Kreatinin und Schwefelsäure (1:1:1)
Ein Gemisch des Produkts des Beispiels 7 (0,2 g) und von Acetaldehyd (0,044 g) wurde in Methanol (10 ml) 15 min lang gerührt. Zu der hellgelben Lösung wurde Natriumcyanoborhydrid (0,062 g) gegeben, und das Gemisch wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. 2N Salzsäure (2 ml) wurde zugegeben, und das Volumen der Lösung wurde durch Eindampfung unter vermindertem Druck auf etwa 2 ml vermindert. Wasser (20 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde mit Ethylacetat (25 ml) gewaschen. Die Phasen wurden getrennt, und Kaliumcarbonat (5 g) wurde zu der wäßrigen Phase gegeben. Diese wurde sodann mit Ethylacetat (2 χ 25 ml) extrahiert. Das Eindampfen der getrockneten (Na3SO4) kombinierten organischen Extrakte lieferte einen hellgelben Gummi, der chromatographiert (J) wurde, wodurch das Produkt als farbloser Gummi (0,08 g) erhalten wurde. Dieser wurde in Ethanol (4 ml), das Wasser (0,5 ml) enthielt, aufgelöst, und eine wäßrige Lösung von Kreatinin und Schwefelsäure (1:1, 2M, 0,14 ml) wurde zugesetzt. Nach dem Abkühlen schied sich die Titelverbindung als weißes Pulver (0,089 g), Fp. 197-198°C, ab. Analyse Gefunden: C 42,6 H 5,9 N 16,5
Theoretische Werte für C1 ^21N3O2S-C4H7N3O-H2SO4
C 42,7 H 6,0 N 16,6% T.I.e. (J), Rf. = 0,37
Beispiel 27 3-(3-Aminopropyl)-N-methyl-IH-indol-5-roethansulfonamid, Verbindung mit Chlorwasserstofff, Wasser und Ether (100:100:85:11)
(a) 2-(5,5-Dimethoxypentyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion 35
Ein Gemisch aus Kaliumphthalimid (0,48 g) und 5-Brompentanaldimethylacetal (0,50 g) in trockenem Dimethylformamid (3 ml) wurde 5 h lang bei 900C gerührt und sodann abkühlen gelassen. Die resultierende gelbe Suspension wurde hierauf zwischen Wasser (30 ml) und Ethylacetat (3 χ 30 ml) aufgeteilt. Die kombinierten organischen Extrakte wurden sodann getrocknet (Na2SCK) und im Vakuum konzentriert.
Das zurückgebliebene hellgelbe Öl wurde durch Schnellchromatographie (Kieselgel 9385, Ether) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,33 g) , Fp. 34,5-370C, erhalten wurde.
(b) 3-[3-(1 ,3-Dihydro-1 ^-dioxo^H-isoindol^-yl) propyl] -N-methyl-IH-indol-5-methansulfonamid
Eine Suspension des Produkts der Stufe (a) (2,55 g) und des Produkts von Beispiel 1 (b) (2,50 g) in 10%iger wäßriger Essigsäure (200 ml) wurde 1/2 h bei Raumtemperatur gerührt und hierauf 1 1/4 h lang am Rückfluß erhitzt. Die gelbe gummiartige Suspension wurde abkühlen gelassen und hierauf mit Ethylacetat (3 χ 200 ml) extrahiert, getrocknet (Na5SO4) und im Vakuum konzentriert, wodurch ein orangefarbener Schaum (3,59 g) erhalten wurde. Dieses Material wurde in Stufe (c) verwendet. Ein Teil dieses Schaumes (0,50 g) wurde chromatographiert (G), wodurch das unreine Titelsulfonamid als orangefarbener Schaum erhalten wurde, der in den üblichen organischen Lösungsmitteln nicht kristallisiert werden konnte, (0,14 g), Fp. 58-660C.
T.I.e. (Q), Rf. = 0,37
(c) 3-(3-Aminopropyl)-N-methyl-IH-indol-5-methansulfonamid, Verbindung mit Chlorwasserstoff r Wasser und Ether (100:100:85:11)
Hydrazinhydrat (3,0 ml) wurde zu einer gerührten, am Rückfluß erhitzten Suspension des Produkts der Stufe (b) (2,90 g) in Ethanol (90 ml) gegeben. Es wurde 3 h lang weitergerührt. Die abgekühlte gelbe Suspension wurde im Vakuum eingedampft, und der zurückgebliebene gelbe Feststoff wurde zwischen 2N Natriumbicarbonatlösung (150 ml) und Ethylacetat (3 χ 150 ml) aufgeteilt. Die kombinierten organischen Lösungen wurden sodann getrocknet (Na„-SO.) und im Vakuum eingedampft.
10
Der resultierende gelbe Schaum (1,06 g) wurde chromatographiert (J), wodurch ein orangefarbener Gummi (0,45 g) erhalten wurde*.
Ein Teil dieses Gummis (0,39 g) wurden in absolutem Ethanol (5 ml) aufgelöst und mit ethanolischem Chlorwasserstoff (1 ml) versetzt. Die gerührte Lösung wurde mit trockenem Ether (ca. 80 ml) verdünnt, und der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit trockenem Ether (4 χ 15 ml) gewaschen und getrocknet.
Der Feststoff wurde dreimal aus absolutem Ethanol (ca. 15 ml) wieder ausgefällt, wodurch das Titelsalz als hygroskopischer brauner Feststoff (0,085 g) , Fp. 212-215°C, der sich langsam in einen Gummi umwandelte, erhalten wurde.
T.I.e. (J), Rf. = 0,2
Analyse Gefunden: C 47,8 H6,7 N 12,3
Theoretische Werte für C13H19N3O2S-HCl-O,85H2O-O,HC4H10O
C 47,3 H 6,7 N 12,3%
Beispiel 28
Pheny!methyl-[2-[5- [ [(methylamino)sulfonyl]methyl]-1H-indol-3-yl]ethyl]carbamat
Natriumhydrid (80% in öl, 13 mg) wurde zu einer gerührten eisgekühlten Lösung des Produkts des Beispiels 18, Stufe (a) (150 mg) in trockenem Dimethylformamid (3 ml) unter Stickstoff gegeben. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur 1/2 h lang gerührt und sodann in Eis abgekühlt- Methyljodid (0,03 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 7 h lang gerührt. Weiteres Methyljodid (0,03 ml) wurde nach 3 h zugesetzt. Die Lösung wurde zwischen Wasser (30 ml) und Ethylacetat (4 χ 20 ml) aufgeteilt. Die kombinierten organischen Extrakte wurden sodann mit Wasser (4 χ 20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO,) und im Vakuum konzentriert. Das zurückgebliebene braune Öl (140 mg) wurde chroma tographiert (E), wodurch das Titelcarbamat als braunes Öl (16 mg) erhalten wurde. Die NMR- und dünnschichtchromatographische Analyse (E, Rf. = 0,35) zeigte, daß das Produkt mit dem Produkt des Beispiels 2 (b) identisch war.
Beispiel 29 3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-iH-indol-5-methansulfonamid
Zu einer Lösung des Produkts des Beispiels 5 (b) (0,1 g) und von Kobalt-II-chloridhexahydrat (0,19 g) in Ethanol (5 ml) wurde Natriumborhydrid (0,15 g) gegeben, und die resultierende Suspension wurde 1 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde in verdünnte Salzsäure (2N, 10 ml) eingegossen. Die Dünnschichtchromatographie (F) zeigte, daß die Lösung eine Komponente mit Rf. = 0,26 enthielt, die mit einer Probe des Produkts des Beispiels 1 (c) identisch war.
Beispiel 30
N-Methyl-3-[2-(phenylmethylidenamino)ethyl]-IH-indol-5-methansulfonamid, Verbindung mit Wasser und Ether (4:1:1) 35
Ein Gemisch des Produkts des Beispiels 1 (c) als freie Base (0,536 g) , von Benzaldehyd (0,232 g) und 2Ä-Molekularsieben (3 g) in Ethanol (20 ml) wurde 3 h am Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde sodann bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt und durch Hyflo filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, und der Rcükstand wurde mit Ether (25 ml) verrührt, wodurch die Titelverbindung als grauweißes Pulver (0,6 g), Fp. 130 bis 1320C, erhalten wurde.
Analyse Gefunden: C 63,4 H 6,0 N 11,1
Theoretische Werte für C1 gH^N^S Ό ,25H2CTO ,25C4H10O
C 63,5 H 6,4 N 11, 1i
Pharmazeutische Beispiele
15
Tabletten
Diese können nach normalen Methoden, wie Naßgranulierung oder Direktverpressung, hergestellt werden.
A. Direktverpressung
mg/Tablette
Wirkstoff 10,0
Mikrokristalline Cellulose ÜSP 188,5 Magnesiumstearat BP 1,5
Kompressionsgewicht 200,0
Der Wirkstoff wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt, mit den Streckmitteln vermischt und unter Verwendung von Stempeln mit einem Durchmesser von 7 mm verpreßt. 30
Tabletten mit anderen Festigkeiten können hergestellt werden, indem man das Verdichtungsgewicht verändert und entsprechende Stempel einsetzt.
B. Naßgranulierung
mg/Tablette Wirkstoff 10,0
143 ,5
30 ,0
15 ,0
1 /5
Lactose BP
Stärke BP
Vorgelatinisierte Maisstärke BP
Magnesiumstearat BP
Kompressionsgewicht 200,0
Der Wirkstoff wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt und mit Lactose, Stärke und vorgelatinisierter Maisstärke vermischt. Geeignete Volumina von gereinigtem Wasser werden zugesetzt, und die Pulver werden granuliert. Nach dem Trocknen werden die Körner gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermischt. Die Körner werden sodann zu Tabletten unter Verwnedung von Stempeln mit 7 mm Durchmesser verpreßt.
C. Für die bukkale Verabreichung
mg/Tablette
Wirkstoff 10,0
Lactose BP 86,8
Saccharose BP 86,7
Hydroxypropylcellulose 15,0
Magnesiumstearat BP 1,5
Kompressionsgewicht . 200,0
Der Wirkstoff wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt.und mit der Lactose, der Saccharose und der Hydroxypropylmethy!cellulose vermischt. Geeignete Volumina von gereinigtem Wasser werden zugesetzt, und die Pulver werden granuliert. Nach dem Trocknen werden die Körner gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermengt. Die Körner werden sodann unter Verwendung von geeigneten Stempeln zu Tabletten verpreßt.
Die Tabletten können mit geeigneten filmbildenden Materialien, wie Hydroxypropylmethylcellulose, nach Standardtechniken filmbeschichtet werden. Alternativ können die Tabletten mit Zucker beschichtet werden.
Kapseln
Wirkstoff
* Stärke 1500
5 Magnesiumstearat BP Füllgewicht
mg/Kapsel 10,0 89,0 1,0
100,0
* Form einer direkt verpreßbaren Stärke
Der Wirkstoff wird gesiebt und mit den Streckmitteln vermischt. Das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln Nr. 2 unter Verwendung von geeigneten Vorrichtungen eingefüllt. Andere Dosen können hergestellt werden, indem man das Füllgewicht verändert und erforderlichenfalls die Kapselgröße entspre-
15 chend anpaßt.
Sirup
Wirkstoff
20 Saccharose BP
Glycerin BP
Puffer )
Aromatisierungsmittel ) Färbemittel )
25 Konservierungsmittel ) Destilliertes Wasser
auf
mg/5-ml-Dosis 10,0 2750,0 500,0
wie erforderlich 5,0 ml
Der Wirkstoff, der Puffer, das Aromatisierungsmittel, das Färbemittel und das Konservierungsmittel werden in einem Teil des Wassers aufgelöst, und das Glycerin wird zugegeben. Der Rest des Wassers wird zur Auflösung der Saccharose erhitzt, worauf das Gemisch abgekühlt wird. Die zwei Lösungen werden kombiniert, auf das Volumen eingestellt und vermischt. Der erhaltene Sirup wird durch Filtration geklärt.
Suppositorien Wirkstoff
* Witepsol H15
auf
10,0 mg 1/0 g
* Handelsübliche Sorte von Adeps Solidus Ph. Eur.
Eine Suspension des Wirkstoffs in geschmolzenem Witepsol wird hergestellt und in einer geeigneten Vorrichtung in Suppositorienformen der Größe von 1 g eingefüllt.
Injizierbare Zubereitung für die intravenöse Verabreichung
% Gewicht/Volumen
Wirkstoff 0,2
Natriumchlorid BP ' wie erforderlich
Wasser zur Injektion BP auf 100,00
Natriumchlorid kann zugegeben werden, um die Tonizität der Lösung einzustellen. Der pH-Wert kann unter Verwendung von Säure oder Alkali auf die optimale Stabilität und/oder zur Erleichterung der Auflösung des Wirkstoffs eingestellt werden. Geeignete Puffersalze können alternativ verwendet werden.
Die Lösung wird hergestellt, geklärt und in Ampullen mit geeigneter Größe eingefüllt. Diese werden durch Einschmelzen verschlossen. Die injizierbare Zubereitung wird durch Erhitzen in einem Autoklaven unter Verwendung eines annehmbaren Cyclus sterilisiert. Alternativ kann die Lösung durch FiI-tration sterilisiert werden, und sie kann in sterile Ampullen unter aseptischen Bedingungen eingefüllt werden. Die Lösung kann unter einer inerten Atmosphäre von Stickstoff oder einem anderen geeigneten Gas abgepackt werden.
35 Inhalationspatronen
Mikronisierter Wirkstoff Lactose BP
mg/Patrone
1,0 39,0
Der Wirkstoff wird in einer Energiemediummühle zu einem Bereich feiner Teilchengröße mikronisiert, bevor er mit der normalen Tablettierungslactose in einem Hochenergiemischer vermischt wird. Das Pulvergemisch wird in Hartgelatinekapsein Nr. 3 auf einer geeigneten Einkapselungsmaschine eingefüllt. Der Inhalt der Patronen wird unter Verwendung eines pulverförmigen Inhalators, beispielsweise dem Glaxo Rotahaler, verabreicht.
Druckaerosol mit abgemessener Dosis
mg/abgemess. Dosis pro Büchse
Mikronisierter Wirkstoff 0,500 120,0 mg
Ölsäure BP 0,050 12,0 mg
Trichlorfluormethan BP 22,250 5,34 mg
Dichlorfluormethan BP 62,2 14,92 g
Der Wirkstoff wird in einer Energiemediummühle zu einem Bereich feiner Teilchengrößen mikronisiert. Die Ölsäure wird mit dem Trichlorfluormethan bei einer Temperatur von 10-150C vermischt, und das pulverisierte Arzneimittel wird in die Lösung mittels eines Hochschermischers eingemischt. Die Suspension wird in Aluminiumaerosolbüchsen eindosiert, und geeignete Dosierungsventile, die eine abgemessene Menge von 85 mg der Suspension abgeben, werden auf die Büchsen aufgebördelt. Dichlordifluormethan wird unter Druck in die Büchsen durch die Ventile eingefüllt.
Bei den obigen Beispielen ist der Wirkstoff vorzugsweise 3-{2-Aminoethyl)-N-methyl-iH-indol-5-methansulfonamid, der in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes, zum Beispiel als Hydrochlorid- oder Succinatsalz, vorliegen kann.

Claims (15)

PATENTANWÄLTE UND ZUGELASSENE VERTRETER VOR DEM EUROPÄISCHEN PATENTAMT !.WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · D R.-I N 6. AN N EKÄTE WEISERT DIPL-INS. FACHRICHTUNG CHEMIE MSARDSTRASSE 15 . D-8OOO MÜNCHEN 71 · TELEFON 089/797077-797078 · TELEX O5-212156 kpatd TELEGRAMM KRAUSPATENT 3813 WK/an GLAXO GROUP LIMITED London, England ' Heterocyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel PATENTANSPRÜCHE
1.j Heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
R1 R0NSO-CHR- „.„. _
12 2 \ 3^s. /AIkNR11R,
(I)
worin R1 für ein Wasserstoff atom oder eine C1-6-AIlCyI- oder C,_fi-Alkenylgruppe steht; R0 für ein Wasserstoffatom oder eine C-.-Alkyl-, C3_fi-Alkenyl-y Aryl-, Ar(C-.)alkyl- oder Cj-y-Cycloalkylgruppe steht; R3 für ein Wasser stoff atom oder eine C._3-Alkylgruppe steht; R- und Rt-, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C._3-Alkyl- oder Propenylgruppe stehen oder wobei R.
und R5 miteinander eine Aralkylidengruppe bilden; und Alk für eine Alkylenkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen steht, die unsubstituiert sein kann oder durch höchstens zwei C1-3-
Alkylgruppen substituiert sein kann; sowie die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) R1 für ein Wasserstoffatom oder eine C._,--Alkylgruppe steht und R2 für ein Wasserstoffatom oder eine C, -.--Alkyl-, C-, ,-Alkenyl- oder Ar (C1-.)alkylgruppe steht.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß in der allgemeinen Formel (I) R-, für ein Wasserstoff atom steht.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß in der allgemeinen Formel (I) R. und R1-, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoff atom oder eine C-^-Alkylgruppe stehen.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß in der allgemeinen Formel (I) R1 für ein Wasserstoff atom oder eine C1 _-.-Alkylgruppe steht, R-für ein Wasserstoffatom oder eine C._3-Alkylgruppe, eine C3_.-Alkenylgruppe oder eine Ar(C,2)alkylgruppe steht, R3 für ein Wasserstoffatom steht und R. und R5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C .,.,-Alkylgruppe stehen.
6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch g e k e η η zeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) R1 für ein Wasserstoff atom oder eine C., -.-Alkylgruppe steht, R9 für eine C. _3-Alkylgruppe oder eine C-._4-Alkenylgruppe steht, R3 und R. jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und
R1- für ein Wasserstoff atom oder eine C1 o -Alky lgruppe steht. 35
7. Verbindungen nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe 3- (2- (Methylamine») ethyl) -N-Methyl-iH-indol-5-methansulfonamid; 3-(2-Aminoethyl)-N^N-dimethyl-IH-indol-S-methansulfonamid; 3-(2-Aminoethyl)-N-(2-propenyl)-IH-indol-5-methansulfonamid; und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
8. 3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-IH-indol-5-methansulfonamid und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet , daß das physiologisch annehmbare Salz ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Fumarat, Maleat oder Succinat ist.
10 ο 3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-iH-indol-5-methansulfonamid, Hydrochlorid.
11. 3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-IH-indol-5-methansulfonamid, Succinat.
12„ Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet , daß es mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern oder Streckmitteln enthält.
13 ο Verfairen zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder ihrer physiologisch annehmbaren Salze oder Solvate, dadurch gekennzeichnet , daß man
(A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)« 35
-■ A "-
(II)
NHN=CHCH2AIkQ
worin R., R„, R3 und Alk die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben und Q die Gruppe NR4R5 (wobei R4 und R5 die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben), oder ein geschütztes Derivat davon oder eine verlassende bzw. abspaltbare Gruppe bedeutet, cyclisiert oder
(B) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)
AIkY
(V)
worin R-, R_, R3 und Alk die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben und Υ eine leicht verdrängbare Gruppe ist,
oder ein geschütztes Derivat davon mit einer Verbindung der Formel R4R1-NH (worin R4 und R1. die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben) umsetzt oder
(C) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI): _ W
R1R2NSO2CHR3
(VI)
worin R- , R2 und R-. die im Zusammenhang mit der allge meinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben und W
für eine Gruppe steht, die zu der Gruppe AIkNR4R1- reduziert werden kann (wobei R., R5 und Alk die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben),
5
oder ein Salz oder ein geschütztes Derivat davon reduziert und erforderlichenfalls und/oder gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung einer oder mehreren der folgenden Umsetzungen unterwirft:
10
(D) (1) die resultierende Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz oder geschütztes Derivat davon in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) umwandelt und/oder
15
(2) irgendeine Schutzgruppe oder Schutzgruppen entfernt und/oder
(3) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz davon in ein physiologisch annehmbares
Salz oder Solvat davon umwandelt.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet / daß man in Stufe A eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)
(III)
NHNH0
2
worin R1, R„ und R3 die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel (IV):
HCOCH2AIkQ (IV)
worin Alk die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung hat und Q wie in Anspruch 11 definiert ist,
oder einem Salz oder einem geschützten Derivat davon umsetzt.
15. Heterocyclische Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon zur Verwendung bei der Behandlung von Migräne.
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PT (1) PT76830B (de)
SE (1) SE452459B (de)
SK (1) SK277877B6 (de)
ZA (1) ZA834110B (de)

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2555987A1 (fr) * 1983-12-06 1985-06-07 Glaxo Group Ltd Nouveaux derives d'indole utiles comme medicaments et intermediaires et procedes pour leur preparation
EP0145459A2 (de) * 1983-12-06 1985-06-19 Glaxo Group Limited Verfahren zur Herstellung von chemischen Verbindungen
EP0147107A1 (de) * 1983-12-06 1985-07-03 Glaxo Group Limited Indolderivate
FR2568571A1 (fr) * 1984-08-01 1986-02-07 Glaxo Group Ltd Derive d'indole
EP0447727A1 (de) * 1990-03-21 1991-09-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 8-Sulfamylmethylen-2-aminotetraline
EP0462837A2 (de) * 1990-06-21 1991-12-27 Glaxo Group Limited Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten
EP0500086A1 (de) * 1991-02-22 1992-08-26 Glaxo Group Limited Indolderivate, ihre Anwendung als Arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0580539A2 (de) * 1992-07-20 1994-01-26 Vita-Invest, S.A. Amidine, abgeleitet von 3-aminoethylindole, zur Behandlung von Migräne
WO1996026922A1 (fr) * 1995-03-02 1996-09-06 Pierre Fabre Medicament Nouveaux derives bi-tryptaminiques sulfonamides, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
WO2008049116A3 (en) * 2006-10-19 2008-06-05 Auspex Pharmaceuticals Inc Substituted indoles
US7645886B2 (en) 2002-12-20 2010-01-12 Ciba Specialty Corporation Synthesis of amines and intermediates for the synthesis thereof

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5270333A (en) * 1986-01-28 1993-12-14 Glaxo Group Limited Indole derivatives
GB8601959D0 (en) * 1986-01-28 1986-03-05 Glaxo Group Ltd Indole derivatives
GB8615599D0 (en) * 1986-06-26 1986-07-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8719167D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
PT88255B (pt) * 1987-08-13 1995-03-01 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados do indole
US5225431A (en) * 1987-10-23 1993-07-06 Burroughs Wellcome Co. Therapeutic substituted indole compounds and compositions thereof
GB8903036D0 (en) * 1989-02-10 1989-03-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5155218A (en) * 1990-05-08 1992-10-13 Neurogenetic Corporation Dna encoding human 5-ht1d receptors
US5935925A (en) * 1990-05-08 1999-08-10 Synaptic Pharmaceutical Corporation Methods of treating migraine and compounds useful for such methods
MC2210A1 (fr) * 1990-06-07 1992-11-26 Wellcome Found Composes heterocycliques therapeutiques,leur utilisation et procede pour les preparer
CA2043709C (en) * 1990-06-29 2002-01-22 David W. Smith Antimigraine alkoxypyrimidine derivatives
US5077293A (en) * 1990-06-29 1991-12-31 Bristol-Myers Squibb Co. 1-indolyalkyl-4-(alkoxypyrimidinyl)piperazines
GB9022250D0 (en) * 1990-10-12 1990-11-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB9104890D0 (en) * 1991-03-08 1991-04-24 Glaxo Group Ltd Compositions
CA2084531A1 (en) * 1991-12-19 1993-06-20 David W. Smith Antimigraine 4-pyrimidinyl and pyridinyl derivatives of indol-3yl-alkyl piperazines
GB9209882D0 (en) * 1992-05-07 1992-06-24 Glaxo Lab Sa Compositions
GB9211276D0 (en) * 1992-05-28 1992-07-15 Glaxo Lab Sa Pharmaceutical compositions
GB9211277D0 (en) 1992-05-28 1992-07-15 Glaxo Group Inc Pharmaceutical compositions
GB9216009D0 (en) * 1992-07-28 1992-09-09 Almirall Lab New indol derivatives
ES2056025B1 (es) * 1992-10-08 1995-05-01 Almirall Lab Nuevos derivados de indol.
US5382592A (en) * 1993-09-16 1995-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine cyclobutenedione derivatives of tryptamines
US5468768A (en) * 1994-01-06 1995-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines
ES2079323B1 (es) * 1994-06-21 1996-10-16 Vita Invest Sa Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes.
US5618816A (en) * 1995-03-02 1997-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridnyl and pyrimidinylpiperazines
US6586458B1 (en) 1996-08-16 2003-07-01 Pozen Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US5872145A (en) * 1996-08-16 1999-02-16 Pozen, Inc. Formulation of 5-HT agonist and NSAID for treatment of migraine
US8022095B2 (en) 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US6066092A (en) * 1997-11-06 2000-05-23 Cady; Roger K. Preemptive prophylaxis of migraine device and method
US6416472B1 (en) 1997-11-06 2002-07-09 Edus Inc. Method and device for measuring cognitive efficiency
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
GB9926250D0 (en) * 1999-11-06 2000-01-12 Knoll Ag Chemical process
WO2002015899A1 (en) * 2000-08-23 2002-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for the treatment of migraine
IL157771A0 (en) * 2001-03-27 2004-03-28 Galen Chemicals Ltd Intravaginal drug delivery devices for the administration of an antimicrobial agent
EP1435945B1 (de) * 2001-06-05 2008-08-13 Aung-din, Ronald Topische migränetherapie
US8329734B2 (en) 2009-07-27 2012-12-11 Afgin Pharma Llc Topical therapy for migraine
EP2266590A3 (de) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Wirkstoff-Abgabesystem und Verfahren zum Schutz und zur Verabreichung von Wirkstoffen
AU2003243605A1 (en) * 2002-06-13 2003-12-31 Dr. Reddy's Laboratories Limited 3-'2-(dimethylamino) ethyl!-n-methyl-1h-indole-5-methanesulfonamide and the succinate thereof
US20040068000A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-08 Mintong Guo Compression coated tablets
JP4616009B2 (ja) 2002-12-26 2011-01-19 ポーゼン インコーポレイテッド ＮＳＡＩＤｓおよびトリプタンを含有する多層剤型
US20080213363A1 (en) * 2003-01-23 2008-09-04 Singh Nikhilesh N Methods and compositions for delivering 5-HT3 antagonists across the oral mucosa
WO2004076403A1 (en) * 2003-02-24 2004-09-10 Transform Pharmaceuticals, Inc. Sumatriptan crystalline forms, pharmaceutical compositions and methods
WO2004110492A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 Glaxo Group Limited Composition comprising triptans and nsaids
CA2529528A1 (en) 2003-06-20 2004-12-29 Ronald Aung-Din Topical therapy for the treatment of migraines, muscle sprains, muscle spasm, spasticity and related conditions
NZ546183A (en) * 2003-09-26 2011-04-29 Alza Corp Controlled release formulations exhibiting an ascending rate of release
JP5563731B2 (ja) * 2003-09-26 2014-07-30 アルザ・コーポレーシヨン オピオイドおよび非オピオイド鎮痛薬の制御放出製剤
ATE504288T1 (de) * 2003-09-26 2011-04-15 Alza Corp Oros-push-stick für die kontrollierte abgabe von wirkstoffen
JP4919801B2 (ja) * 2003-09-26 2012-04-18 アルザ・コーポレーシヨン 高い薬剤配合量を提供する薬剤コーティング及びそれを提供する方法
EP1765300A2 (de) * 2004-06-10 2007-03-28 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Formulierungen von sumatriptan zur absorption durch biologische membranen, und herstellungs- und anwendungsverfahren
US8541026B2 (en) * 2004-09-24 2013-09-24 Abbvie Inc. Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics
CN101247853B (zh) 2005-04-13 2014-11-12 轴突公司 具有nos抑制活性的取代的吲哚化合物
WO2007070504A2 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable and palatable oral liquid sumatriptan compositions
AR060451A1 (es) * 2006-04-13 2008-06-18 Neuraxon Inc Compuestos de indol 1,5 y 3,6-sustituidos con actividad inhibitoria de nos
AU2008321353A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Methods for treating visceral pain
CA2705833A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Subhash C. Annedi 3,5-substituted indole compounds having nos and norepinephrine reuptake inhibitory activity
NZ586082A (en) * 2007-11-16 2013-03-28 Neuraxon Inc Indole compounds and methods for treating visceral pain
US20090252791A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Venkata Nookaraju Sreedharala Pharmaceutical compositions comprising a triptan and a nonsteroidal anti-inflammatory drug
KR20110019759A (ko) 2008-05-27 2011-02-28 비오타 사이언티픽 매니지먼트 피티와이 엘티디 항바이러스 염
CA2765866C (en) * 2008-06-20 2016-06-21 Alphapharm Pty Ltd Single phase pharmaceutical composition of a 5-ht1 inhibitor and an nsaid
US8592424B2 (en) * 2008-06-30 2013-11-26 Afgin Pharma Llc Topical regional neuro-affective therapy
NZ599344A (en) * 2009-09-25 2015-02-27 Reddy’S Lab Ltd Dr Formulations comprising triptan compounds
US11337962B2 (en) 2009-09-25 2022-05-24 Upsher-Smith Laboratories, Llc Formulations comprising triptan compounds
BR112017018944A2 (pt) 2015-03-02 2018-05-15 Afgin Pharma Llc método de tratamento de um estado ou condição de doença em humanos com um medicamento carbinóide, e, método de tratamento de um estado ou condição de doença em um mamífero diferente de um humano com medicamento(s) carbinóide(s)
US10383816B2 (en) 2015-03-02 2019-08-20 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products
US10537554B2 (en) 2015-08-05 2020-01-21 Upsher-Smith Laboratories, Llc Pharmaceutical composition for treating migraine
US20210069122A1 (en) 2016-01-27 2021-03-11 Instar Technologies A.S. Oromucosal nanofiber carriers for therapeutic treatment
US20180049994A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene
EP3766483A1 (de) 2019-07-19 2021-01-20 BioPharma Synergies, S. L. Orodispergierbare pulverzusammensetzung mit einem triptan

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2081717A (en) * 1980-08-12 1982-02-24 Glaxo Group Ltd Hereocyclic compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ES8300699A1 (es) * 1980-08-12 1982-11-01 Glaxo Group Ltd Procedimiento para la preparacion de derivados del indol.
ZA815540B (en) * 1980-08-12 1983-03-30 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB2082175B (en) * 1980-08-12 1984-05-02 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2081717A (en) * 1980-08-12 1982-02-24 Glaxo Group Ltd Hereocyclic compounds

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0145459A2 (de) * 1983-12-06 1985-06-19 Glaxo Group Limited Verfahren zur Herstellung von chemischen Verbindungen
EP0147107A1 (de) * 1983-12-06 1985-07-03 Glaxo Group Limited Indolderivate
EP0145459A3 (de) * 1983-12-06 1985-07-10 Glaxo Group Limited Verfahren zur Herstellung von chemischen Verbindungen
FR2555987A1 (fr) * 1983-12-06 1985-06-07 Glaxo Group Ltd Nouveaux derives d'indole utiles comme medicaments et intermediaires et procedes pour leur preparation
FR2568571A1 (fr) * 1984-08-01 1986-02-07 Glaxo Group Ltd Derive d'indole
DE3527648A1 (de) * 1984-08-01 1986-02-13 Glaxo Group Ltd., London Indolderivat und verfahren zu seiner herstellung
AT386196B (de) * 1984-08-01 1988-07-11 Glaxo Group Ltd Verfahren zur herstellung eines neuen indolderivates und seiner salze
EP0447727A1 (de) * 1990-03-21 1991-09-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 8-Sulfamylmethylen-2-aminotetraline
EP0451008A1 (de) * 1990-03-21 1991-10-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 8-Sulfamylmethylen-2-aminotetraline
EP0462837A3 (en) * 1990-06-21 1992-09-23 Glaxo Group Limited Preparation of indole derivatives
EP0462837A2 (de) * 1990-06-21 1991-12-27 Glaxo Group Limited Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten
EP0500086A1 (de) * 1991-02-22 1992-08-26 Glaxo Group Limited Indolderivate, ihre Anwendung als Arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
WO1992014708A1 (en) * 1991-02-22 1992-09-03 Glaxo Group Limited Indole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0580539A2 (de) * 1992-07-20 1994-01-26 Vita-Invest, S.A. Amidine, abgeleitet von 3-aminoethylindole, zur Behandlung von Migräne
EP0580539A3 (en) * 1992-07-20 1994-05-18 Vita Invest Sa Amidines derived from 3-aminoethyl indoles for the treatment of migraines
WO1996026922A1 (fr) * 1995-03-02 1996-09-06 Pierre Fabre Medicament Nouveaux derives bi-tryptaminiques sulfonamides, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
FR2731224A1 (fr) * 1995-03-02 1996-09-06 Pf Medicament Nouveaux derives bi-tryptaminiques sulfonamides, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
US7645886B2 (en) 2002-12-20 2010-01-12 Ciba Specialty Corporation Synthesis of amines and intermediates for the synthesis thereof
US7968730B2 (en) 2002-12-20 2011-06-28 Basf Se Synthesis of amines and intermediates for the synthesis thereof
EP2666772A1 (de) 2002-12-20 2013-11-27 Basf Se Synthese von Aminen und Zwischenverbindungen für die Synthese davon
US8822702B2 (en) 2002-12-20 2014-09-02 Basf Se Synthesis of amines and intermediates for the synthesis thereof
WO2008049116A3 (en) * 2006-10-19 2008-06-05 Auspex Pharmaceuticals Inc Substituted indoles

Also Published As

Publication number Publication date
SE452459B (sv) 1987-11-30
IE55358B1 (en) 1990-08-29
CY1458A (en) 1989-07-21
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CZ280529B6 (cs) 1996-02-14
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AU566149B2 (en) 1987-10-08
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NL193694B (nl) 2000-03-01
ES8601880A1 (es) 1985-11-16
IT1170387B (it) 1987-06-03
ES523039A0 (es) 1984-10-01
PT76830B (en) 1986-04-21
IT8348422A0 (it) 1983-06-03
CA1199643A (en) 1986-01-21
FR2530625B1 (fr) 1986-04-18
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GB2124210A (en) 1984-02-15
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JPH0329069B2 (de) 1991-04-23
FR2530625A1 (fr) 1984-01-27
FI832035A0 (fi) 1983-06-07
DE3320521C2 (de) 1992-06-25
NL193694C (nl) 2000-07-04
IL68913A (en) 1987-08-31
ES529802A0 (es) 1985-11-16
GB8315564D0 (en) 1983-07-13
MY8700179A (en) 1987-12-31
KR900006681B1 (ko) 1990-09-17
KR840005095A (ko) 1984-11-03
IL68913A0 (en) 1983-10-31
CZ404091A3 (en) 1993-04-14
ES8609247A1 (es) 1986-07-16
IE831335L (en) 1983-12-07
FI832035L (fi) 1983-12-08
CH657359A5 (fr) 1986-08-29
LU84852A1 (fr) 1985-03-29
KE3833A (en) 1988-11-18
AT381933B (de) 1986-12-10
FI79530C (fi) 1990-01-10
GR79215B (de) 1984-10-22
US4816470A (en) 1989-03-28
ES8407473A1 (es) 1984-10-01

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