FR2731224A1 - Nouveaux derives bi-tryptaminiques sulfonamides, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne de nouveaux dérivés bi-tryptaminiques sulfonamides de formule générale (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle: R, k, et X sont définis dans la description. Elle concerne également leur procédé de préparation, leur utilisation à titre de médicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant.

Description

La présente invention se rapporte à de nouvelles sulfonamides indoliques ainsi qu'à leurs procédés de préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicament.

La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5HT) joue un rôle important tant au niveau du système nerveux qu'au niveau eardio-vasculaire et des récepteurs sérotoninergiques ont été identifiés que ce soit au niveau central ou périphérique. Il est généralement admis que la sérotonine peut jouer un rôle important dans divers types de conditions pathologiques tels que certains désordres psychiatriques (anxiété, dépression, agressivité, attaques de panique, désordres compulsifs obsessionnels, schizophrénie, tendance au suicide), certains désordres neurodégénératifs (maladie d'Alzheimer,
Parkinsonisme), la migraine, les céphalées et les troubles liés à l'alcoolisme (cf. E. Zifa et G. Fillion, Pharm. Reviews, 44, 401, 1992; A. Moulignier, Rev.Neuro. (Paris) 150, 3-15, 1994; S. Langer, N. Brunello, G. Racagni, J. Mendlecvicz, "Serotonin receptors subtypes : pharmacological significance and clinical implications" Karger ed.; 1992;
B.E. Leonard, Int. Clin. Psychopharmacology, 2, 13-21, 1992; D.G. Grahame-Smith,
Int. Clin. Psychopharmacology, 6, Suppl. 4, 6-13, 1992; E. Zifa, G. Fillion,
Pharmacological Reviews, 44, 401458, 1992; R.W. Fuller, J. Clin. Psychiatry, 53, 3645, 1992).

Les composés selon la présente invention sont des composés nouveaux ayant une très haute affinité et une très bonne sélectivité pour les récepteurs communément appelés SHT1-like et plus particulièrement pour les récepteurs appelés 5HT1B et 5HT1D, selon la nouvelle nomenclature récemment proposée par P. Humphrey, P.

Hartig et D. Hoyer CLIPS, 14, 233-236, 1993).

Les médicaments incluant (seuls ou en association avec d'autres agents thérapeutiques), les principes actifs de la présente invention trouvent leur emploi dans le traitement tant curatif que préventif des maladies liées au dysfonctionnement des récepteurs SHT1-like incluant les récepteurs 5HT1B, 5HTlDa et 5HT1DB, à leur dérégulation ou à des modifications de l'activité du ligand endogène (généralement la sérotonine).

Les composés de la présente invention sont des ligands puissants et sélectifs des récepteurs SHTl,like qui peuvent agir comme agonistes, agonistes partiels ou antagonistes au niveau de ces récepteurs, et peuvent donc trouver une application dans les désordres liés à la sérotonine mentionnés ci-dessus.

La plupart des composés de la présente invention sont plus particulièrement des agonistes puissants (tant au niveau de leur affinité qu'au niveau de leur efficacité ou activité intrinsèque) et sélectifs des récepteurs 5HT1B et 5HT1D. Les agonistes des récepteurs SHT1-like et plus particulièrement des récepteurs 5HT1D présentent une activité vasoconstrictrice sélective et trouvent leur utilisation dans le traitement de la migraine et des désordres vasospastiques [(voir par exemple A. Doenicke et al., The
Lancet, 1, 1309-1311, 1988; M.D. Ferrari, P.R Saxena, Cephalalgia, 1l, 151-165, 1993;
S.J. Peroutka, Headache, 21, 5-11, 1990; M.A. Moskowitz, TiPS, 1l, 307-311, 1992;
W. Feniuk, P.P. Humphrey, M.S. Perren, H.E. Connor, E.T. Whalley, J.Neurol., ,
S57-S61, 1991; A V. Deligonis, S.J. Peroutka, Headache, IL, 228-231, 1991)1.

Les composés de la présente invention, qui sont, pour la plupart, des agonistes puissants et sélectifs des récepteurs SHT1-like, trouvent donc plus particulièrement leur emploi dans le traitement curatif et prophylactique des crises de migraine "classique" (avec aura), "commune" (sans aura), I'algie vasculaire de la face, les céphalées chroniques vasculaires et des désordres vasospastiques.

L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par:
les demandes de brevet EP-0303507-A2, WO 93/14087, WO
94/02460, WO 92/14708 et les brevets US 4,839,377, GB 2124210A et GB
2162532A qui décrivent des sulfonamides dérivées de tryptamines (incluant
le sumatriptan) comme antimigraineux;
les demandes de brevet GB 2191488A, GB 2185020A et GB
2168347A qui décrivent des alkylamides dérivées de tryptamine;
la publication décrivant des indoles bivalents comme ligands des
récepteurs 5HT1D et 5HT1A (Bioorg. Med. Chem.Lett. 5,123,1995);
les demandes de brevet européen 0313397, 0486666, 0494774-A1,
0494774, 0497512-A2, 0501568-A1, 0464558, 0548813-A1 et la demande
de brevet WO 92/13856 et 93/11106 qui décrivent des dérivés
hétérocycliques dérivés de tryptamine comme agonistes des récepteurs 5HTl-like.

La présente invention décrit une nouvelle classe de sulfonamides indoliques qui se distingue sans ambiguïté de tous les dérivés les plus proches de l'art antérieur par leur structure chimique originale et différente, mais aussi, par leur profil biologique et leur potentiel thérapeutique puisque de nombreux composés selon la présente invention présentent une très forte affinité et sélectivité pour les récepteurs "5HT1.like", et une efficacité remarquable. Les dérivés de la présente invention trouvent donc, pour la plupart, plus particulièrement leur utilité comme principes actifs de compositions médicamenteuses pour le traitement de la migraine et de divers troubles voisins.

La présente invention concerne des dérivés de formule générale (I)

dans laquelle
R représente un reste aminé de formule (i) ou (ii)

dans lesquelles R1 et R2 identiques ou différents représentent un hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et pour la formule (ii), la ligne pointillée représente une double liaison éventuelle
k représente un nombre entier compris entre 1 et 2,
X est choisi parmi les groupes de formules X1 à X8 suivantes::
X1 =-(CH2)n
X2=-(CH2)m Ar-(CH2)p-

dans lesquelles
X9 représente X1, X2 ou Ar
Xlo représente X1, X2, Ar, - CH(OR3) - (CH2)q -,
- CH(OR3) -(CH2)q - CH(OR4)- ou- (CH2)q - CH = CH
n représente un nombre entier compris entre 2 et 12,
m et p représentent indépendamment un nombre entier compris entre I et
6,
m' et p' représentent indépendamment un nombre entier compris entre 2 et 6,
q représente zéro su un nombre entier compris entre I et 6,
Y et Z représentent indépendamment un oxygène ou 2 hydrogènes
formant alors un méthylène avec le carbone auquel ils sont attachés,
R3 et R4 représentent indépendamment un hydrogène ou un résidu alkyle
comprenant de I â 6 atomes de carbone,
Ar représente un reste aromatique ou hétéroaromatique tel qu'un phényle,
pyridyle, thiényle, imidazole étant entendu que les substituants auxquels
il est attaché peuvent être en diverses positions relatives sur les atomes de
carbone du noyau aromatique,
leurs sels, solvats et bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique.

Les composés de formule (I) contenant un ou plusieurs centres asymmétriques présentant des formes isomères. Les racémiques et les énantiomères purs de ces composés comme leurs mélanges en toutes proportions sont également partie de cette invention.

Panni les sels acceptables pour l'usage thérapeutique des indoles de formule générale (I), on citera des sels formés par addition avec des acides organiques ou minéraux et par exemple les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les fimiarates et les maléates. D'autres sels peuvent être utiles dans la préparation des composés de formule (1), par exemple les adduits avec le sulfate de créatinine.

L'expression "bioprécurseurs" telle qu'elle est utilisée dans la présente invention s'applique à des composés dont la structure diffère de celle des composés de formule (1), mais qui, administrés à un animal ou à un être humain, sont convertis dans l'organisme en un composé de formule (I).

D'une manière avantageuse, R1 et R2 identiques ou différents représentent un
hydrogène ou un méthyle.

De préférence, Ar représente un groupe phényle disubstitué en ortho, métha ou
para.

Selon différents modes avantageux de réalisation de l'invention, X représente
un groupe de formule X1 dans laquelle n est un entier compris entre 2 et
6, de préférence 6, ou X représente
un groupe de formule X3 dans laquelle Xg représente X1 et dans ce cas n
est égal à 2 ou 3, ou Ar, Y et Z identiques représentent un oxygène, et R3 et R4
identiques représentent un atome d'hydrogène ou ungroupe méthyle, m et p étant
définis précédemment, ou X représente
un groupe de formule X4 dans laquelle Y et Z identiques représentent un
oxygène, et R3 représente un atome d'hydrogène,m et p étant définis
précédemment, ou X représente
un groupe de formule X5 dans laquelle Y et Z identiques représentent un oxygène, lr. et p étant définis précédemment.

Les composés de la présente invention sont généralement préparés par condensation de au moins deux équivalents d'une sulfonamide indolique de formule générale (II)

dans laquelle R et k sont définis comme précédemment avec un électrophile ambident de formule (III)
L-X-L (III)
dans laquelle X est décrit comme précédemment et L représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, brome ou iode), un tosylate, un mésylate ou un triflate.Cette réaction de condensation est réalisée d'une manière générale en milieu basique, de préférence en utilisant une base inorganique (par exemple l'hydrure de sodium ou de potassium) ou organique (telle que par exemple le t-butylate de potassium ou le diisopropyl-amidure de lithium) dans un solvant polaire anhydre tel que le DMF, le THF, le DMSO, le DME, le t-butanol à une température comprise entre - 200 et 600C en présence ou non d'un co-solvant tel que le HMPT, le DABCO ou un éther couronne.

On peut obtenir les composés de formule (I) selon l'invention en convertissant
ensuite un composé de formule générale (I) préparé selon le procédé défini ci
dessus, ou un sel ou un dérivé comportant un groupe protecteur d'un tel composé, en
un autre composé de formule générale (I).

L'utilisation d'un nombre d'équivalents de base identique à celui du composé (11) est généralement préférée pour ce type de transformation. Dans le cas de la préparation de composés de formule (I) dans lesquels sont présents des groupes sensibles ou base forte on utilisera plutôt des intermédiaires (lI) et (III) transformés par des groupes protecteurs adéquats pour effectuer la condensation qui sera alors suivie d'une étape de déprotection pour conduire au composé de formule (I).

Dans le cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle X = X3, X4 ou X5,m=petZ=Y=oxygène
une méthode de préparation alternative mais appréciée consiste à condenser au moins deux équivalents d'un dérivé d'acide carboxylique de formule (IV)

dans laquelle R et k sont définis comme précédemment et P représente OH ou Cl ou encore le reste "COP" représente un ester activé, avec une diamine de formule Va,
VbouVc

en utilisant les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour la préparation d'amides à partir d'acides carboxyliques (ou de leurs dérivés) et d'amines primaires ou secondaires.

A titre d'exemple, lorsque P représente Cl dans la formule (IV), la condensation avec une des diamines Va, Vb ou Vc peut être réalisée en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire (DBU, DBN, N-méthyl morpholine, DIPEA, triéthylamine) dans un solvant anhydre tel que le dichlorométhane ou le THF à une température compnse entre - 20"C et 600C. De même, la condensation de l'intermédiaire (IV) dans lequel P représente OH avec une amine de formule (V) peut être réalisée directement en utilisant des réactifs de couplage peptidique tels que par exemple BOP, pyBOP, DCC, HOBT ou encore le chloroformiate d'éthyle.

Dans le cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle X représente X, m' = p', R3 = R4 et X = Y = oxygène, une méthode de synthèse alternative mais particulièrement appréciée consiste à condenser au moins deux équivalents d'une amine de formule VI

dans laquelle R, k, m' et R3 sont définis comme précédemment avec un dérivé électrophile de formule (VII)

dans laquelle X10 est décrit comme précédemment et P représente Cl ou OH, ou encore les groupes "COP" représentent chacun un ester activé. La condensation des intermédiaires VI et VII est effectuée par les techniques et méthodes bien connues pour ce type de transformation telles que par exemple celles décrites précédemment.

Dans le cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle X représente
X7 tel que défini précédemment une méthode de synthèse alternative mais particulièrement appréciée consiste à condenser une amine de formule (VI) avec un dérivé d'acide carboxylique de formule (IV) par les méthodes et techniques bien connues pour ce type de transformation telles que par exemple celles décrites précédemment
Dans le cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle X représente Xg, m' = p' et R3 = R4 une méthode de préparation alternative mais particulièrement appréciée consiste à condenser au moins deux équivalents d'une amine de formule (VI) avec un électrophile tel que le phosgène (CICOCI), le carbonyldiimidazole ou tout autre synthon équivalent qui conduit à la formation d'une urée symétrique après réaction avec une amine primaire ou secondaire.

Les intermédiaires de formule (IV) sont préparés par condensation d'un intermédiaire de formule (II) avec un électrophile de formule (VIII)

dans laquelle R3 et m sont définis comme précédemment, L représente un groupe partant tel qu'un halogène (Cl, Br ou I), un tosylate, un mésylate ou un triflate, suivi de la déprotection de la fonction ester. La condensation initiale peut être effectuée en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou de potassium ou le t-butylate de potassium dans un solvant polaire anhydre tel que le DMF, le THF, le DMSO ou le
DME. La transformation de l'ester ainsi formé en acide carboxylique de formule (IV) dans laquelle P = OH peut être accomplie par les méthodes classiques d'hydrolyse d'ester en acide telles que l'utilisation de conditions acides ou basiques.

Les intermédiaires de formule (VI) sont préparés par condensation d'un intermédiaire de formule (II) avec un électrophile de formule (IX)
L-(CH2)m-P (IX)
dans laquelle m' est défini comme précédemment L représente un groupe partant et P représente une fonction qui sera ultérieurement transformée en amine. A titre d'exemple, P peut représenter un reste NO2 qui sera transformé en amine par une réaction de réduction faisant appel à des réactifs bien connus pour ce type de transformation tels que par exemple SnC12, H2 sur palladium ou rhodium.

Dans le cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle R est représenté par le reste (ii) comme défini précédemment, une méthode de synthèse alternative mais qui doit être considérée comme faisant partie de la présente invention, consiste à condenser un intermédiaire de formule (X)

dans laquelle k et X sont définis comme précédemment avec au moins deux équivalents d'une pipéridone de formule (XI)

dans laquelle R1 est défini comme précédemment suivi d'une éventuelle réduction de la pipéridine insaturée intermédiaire.La condensation initiale du dérivé bis-indolique de structure répondant à la formule (X) avec une pipéridone est effectuée en présence d'une base telle que un alcoolate de sodium ou la pyrrolidine dans un solvant polaire tel que le méthanol, I'éthanol ou l'isopropanol à une température comprise entre 20 et 8O0C. Lorsque l'on souhaite préparer par cette méthode un composé de formule (I) dans laquelle R représente une pipéridine saturée,
I'intermédiaire saturé obtenu comme ci-dessus est ensuite soumis à une réduction de la double liaison du cycle pipéridine en utilisant par exemple une réaction d'hydrogénation à pression atmosphérique d'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique tel que PtO2.

On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation de composés de formule générale (I) il soit nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes ou fonctions sensibles dans les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions sécondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par utilisation de groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective groups in organic synthesis", T.W. Greene, J. Wiley & Jones, 1981 et "Protecting groups" de P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994. Les groupes protecteurs adéquats seront donc introduits puis enlevés au niveau des intermédiaires synthétiques les plus appropriés pour ce faire et en utilisant les méthodes et techniques décrites dans les références citées précédemment.

Lorsque l'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel, par exemple de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide approprié de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié.

Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de stéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative.

Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse énantionsélective ou par résolution. Les composés de formule (I) possédant au moins un centre asymétrique peuvent par exemple être séparés en leurs énantiomères par les techniques habituelles telles que la formation de paires diastéréomériques par formation d'un sel avec un acide optiquement actif tel que l'acide (-)-di-p-toluoyl-1-tartrique, I'acide (+ > di-p-toluoyl-l- tartrique, I'acide (+)-camphoruulfonique, I'acide (-)camphorsulfonique, I'acide (+f phénylpropionique, l'acide (- > phénylpropionique suivie par cristallisation fractionnée et régénération de la base libre. Les composés de formule (I) dans lesquels R1 est un hydrogène comprenant au moins un centre asymétrique peuvent également être résolus par formation d'amides diastéréomériques qui sont séparés par chromatographie et hydrolysés pour libérer l'auxiliaire chiral.

Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.

EXEMPLE I
Chlorhydrate de la C-[3(2-diméthylamino-éthyl)-1H-indol-5-yl]-N-(4-{[13- (2-dimethylaminFethylE1 H-indol-Sylméthanesulfonyll -méthyl-aminométhyl > -
benzyl > N-méthyl-métbanesulfonamide

Le 3-(2-diméthylamino-éthyl)- 1 H-indol-5-yl-N-méthyl-méthanesulfonamide (Humphrey P.P.A. et al. Drugs of the future 1989,14,35-39) (1,1 g ; 3,72 mmol) en solution dans le diméthylformamide sec (22 ml) est traité à 0 C par l'hydrure de sodium (60 % dans l'huile) (186 mg ; 4,65 mmol). Après 1 h d'agitation de 0 C à température ambiante le a,a'-dichlor > xylène (325 mg; 1,86 mmol) est additionné.Après une nuit d'agitation à température ambiante le milieu est traité par du sulfate de sodium humide puis filtré sur sulfate de sodium et évaporé à sec. Le sirop obtenu est chromatographié sur colonne "Flash" de gel de silice éluée par un mélange dichîorométhane/méthanoVtriéthylamine (49,5 :49,5:1). Le produit pur est obtenu sous la forme d'un sirop incolore qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 1 sous la forme d'une poudre blanche (467 mg ; 33%).

Analyse élémentafre (C361150C12N6O4S2; 1.5H20)
% calcules: C 54,57; H 6,76; N 10,48; Cl 9,05
% trouvés : C 54,53 ;H6,74;N 10,60; Cl 8,94
RMN 1H DMSO-d6 (ppm): 2,57 s, 6H; 2,83 s, 12 H; 3,18 m, 4H; 3,32 m, 4H;4,14s,4H;4,53s,4H;7,17d,2H;7,25s,4H;7,28d,2H;7,40d,2H;7,68s, 2H; 10,67 s, 2H; 11,15 d,2H.

Point de fusion: 140 C
EXEMPLE 2
2-{[3-(2(diméthylamino-éthyl)-1H-indol-5-ylméthanesulfonyl]-méthyl-
aminol-N-[4-(2-{[3-(2-diméthylamino-ethyl)-1H-indol-5-ylméthanesulfonyll-
méthyl-amino}-acétlaminofiphenyll-acétamide

> - 2-chloro-N-14 (2-chloro-acétylaminofiphényll-acétamide
La 1,4-phénylêne diamine (500 mg ; 4,62 mmol) en solution dans la méthyléthylcétone (18 ml) en présence de carbonate de potassium (1,92 g; 13,86 mmol) est traité à 0 C par le chlorure de chloracétyle (0,77 mi; 9,7 mmol). Après 1 h d'agitation à température ambiante, le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle, lavé à la soude 2N, à l'eau puis par une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le produit brut obtenu (1,12 g; 93 %) est utilisé sans autre purification pour l'étape suivante.

2. - 2-{[3-(2(diméthylamino-éthyl)-1H-indol-5-ylméthanesulfonyll-
méthyl-amino)-N-[4-(2-[(3-(2-diméthylamino-éthyl-1 H-indol-
ylmethanesulfonyll-méthyl-amino}-acétylaminopphenyll-acétamide
Le composé Z est préparé à partir de la 3-(2-diméthylamino-éthyl)-1H-indol-5- yl-N-méthyl-méthanesulfonamide (50 mg ; 0,17 mmol) et du composé ZA (22 mg 0,085 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1.Le sirop obtenu est chromatographié sur colonne "Flash" de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/triéthylarnine (49,5 :49,5:1). Le produit pur est obtenusous la forme d'un sirop jaune pâle qui conduit, aprés traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé Z sous la forme d'une poudre blanche (10 mg; 15%).

RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 2,81 s, 12H ; 2,84 s, 6H ; 3,05 m, 4H ; 3,33 s, 4H ;3,95s,4H;4,52s,4H;7,15d,2H;7,26d,2H;7,35d,2H;7,53s,4H;7,63s,2H; 10,10 s, 2H; 11,08 s, 2H.

EXEMPLE 3
Chlorhydrate de la C-[3-(2-diméthylamino-éthyl)-1H-indol-5-yl]- N-(4-{13-
(2-diméthylamino-éthylfil H-indol-5-ylméthanesulfonyl]-méthyl-amino}-hexyl)-N-
méthyl-méthanesulfonamide

Le composé 3 est préparé à partir de la 3-(2-diméthylamino-éthyl)-lH-indol-5- yl-N-méthyl-méthanesulfonamide (50 mg ; 0,17 mmol) et du l,6-:libromohexane (13 p1 ; 0,085 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1.

Le sirop obtenu est chromatographié sur colonne "Flash" de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/triéthylamine (49,5 : 49,5 1). Le produit pur est obtenu sous la forme d'un sirop jaune pâle qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 3 sous la forme d'une poudre blanche (12 mg; 21%).

EXEMPLE 4
Chlorhydrate de la 2-{[3-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-1H-indol-5-yl]-4- (méthyl-{2-[3-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-1H-indol-5-yl] -éthanesulfonyl-
aminométhyl)-benzyl}-éthanaulfonamide

Le composé 4 est préparé à partir de la 2-[3-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-1H-indol- 5-yl]-N-méthyl-éthanesulfonamide (250 mg; 0,746 mmol) et du a,a'-dichloro- xylène (65 mg ; 0,373 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation de l'exemple 1.

Le sirop obtenu est chromatographié sur colonne "Flash" de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/triéthylamine (49,5 : 49,5 1). Le produit pur est obtenu sous la forme d'un sirop incolore qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 4 sous la forme d'une poudre blanche ( 34 mg; 12 O/o).

RESULTATS BIOLOGIOUES
Les récepteurs humains 5HT1D, et 5HT1DB ont été clonés selon les séquences publiées par M. Hamblin et M. Metcalf, Mol. Pharmacol., 40, 143 (1991) et Weinshenk et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. 89, 3630(1992).

La transfection transitoire et la transfection permanente de gènes de ces récepteurs a été réalisée dans des lignées cellulaires Cos-7 et CHO-KI en utilisant un électroporateur.

La lignée cellulaire HeLa HA7 exprimant le récepteur 5HT1A humain a été obtenue de Tulco (Duke Univ., Durharn, N.C., USA) et cultivée selon la méthode de
Fargin et coll., J. Biol. Chem.S, 14848 (1989).

L'étude de la liaison des dérivés de la présente invention avec les récepteurs 5HTlDa, 5HT1DB et 5HT1A humains a été réalisée selon la méthode décrite par P.

Pauwels et C. Palmier (Neuropharmacology, , 67, 1994).

Les milieux d'incubation pour ces mesures de liaison comprennent 0,4 ml de préparation de membrane cellulaire, 0,05 ml d'un ligand tritié [[3H1-5CT (concentration finale : 2 nM) pour les récepteurs 5HT1Da et 5HT1DB et [3H]-80H-DPAT (concentration finale : 1 nM) pour le récepteur 5HTIA] et 0,05 ml de la molécule à tester (concentrations finales : 0,1 à 1000 nM) ou 10 IlM (concentration finale) de sérotonine (5HTlDa et 5HT1DB) ou 1 M (concentration finale) de spiroxatrine (5HT1A).

L'étude de l'inhlbition de la formation d'AMP cyclique (stimulée par la forskoline) médiée par le récepteur 5HTlDss humain a été réalisée dans les cellules
CHO-KI transfectées par le récepteur selon la technique décrite préalablement pour le récepteur 5HTlg (P. Pauwels et C. Palmier, Neuropharmacology,33,67,1994).

A titre illustratif, le tableau ci-dessous compare les résultats obtenus avec le composé décrit comme exemple n0 1, en comparaison avec le sumatriptan et le naratriptan.

<tb>

<SEP> ici <SEP> (nM) <SEP> <SEP> ECSo <SEP> (nM) <SEP>
<tb> <SEP> 5HT1A <SEP> 5HT1D, <SEP> 5HTlD <SEP> SHTlDss <SEP>
<tb> Exemple <SEP> n l <SEP> 7,8 <SEP> 0,1 <SEP> 0,1 <SEP> 1
<tb> Sumatriptan <SEP> 440 <SEP> 8 <SEP> 23 <SEP> <SEP> 40 <SEP>
<tb> Naratriptan <SEP> 57 <SEP> 2,2 <SEP> 1 <SEP> N.D.
<tb>

Si l'on se réfère au sumatriptan, les composés de la présente invention, comme l'indiquent l'exemple illustratif du tableau ci-desssus, sont des ligands plus affins pour les récepteurs humains 5HTlDa et 5HT1Dss et sont aussi des agonistes plus puissants au niveau du récepteur SHTlDp. Ces résultats montrent que les produits de la présente invention sont particulièrement utiles pour le traitement et la prévention de la migraine et des désordres associés.

Ceci est d'ailleurs confirmé par l'évaluation des composés de la présente invention qui ont été identifiés comme des agonistes particulièrement puissants dans le modèle de la contraction des anneaux de veine saphène de lapin qui a été étudié selon une technique adaptée de Van-Heuven Nolsen et al. [Eur. J. Pharmacol. 191,375,1990] et de Martin et Mc Lennan [Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. =,111,1990].

Dans ces conditions, les pD2 reflétant la puissance relative des produits ont été déterminés. C'est ainsi que l'exemple 1 de la présente invention (pD2 = 6.50) s'est avéré être sensiblement plus puissant que le sumatriptan (pD2 = 5.75) ou le naratriptan (pD2 = 5.68).

En thérapeutique humaine, les composés de formule générale (I) selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement et la prévention des désordres liés à la sérotonine au niveau du système nerveux central et du système vasculaire. Ces composés peuvent donc être utilisés dans le traitement et la prévention de la dépression, des désordres compulsifs obsessionnels, de la boulimie, de l'agressivité, de l'alcoolisme, du tabagisme, de l'hypertension, de la nausée, du dysfonctionnement sexuel, du comportement asocial, de l'anxiété, de la migraine, de la spasticité, de la maladie d'Alzheimer et des troubles de la mémoire.

La présente invention concerne également à titre de médicaments les composés.

de formule (I). Elle concerne également les compositions pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule gélérale (I) comme composant actif, dans laquelle il est associé à tout véhicule pharmaceutiquement acceptable, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les compositions selon l'invention peuvent être employés par voie orale, nasale, parentérale, rectale ou topique.

Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des graillés.

Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vemis.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.

Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions.

Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylène glycol, un polyéthylène glycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.

Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.

Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylène glycols.

Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.

Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à 50 mg.

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention [dans ces exemples, le terme "composant actif" désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule (I) selon la présente invention]: Comprimés
On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif.

A - Par compression directe
mg pour un comprimé
composant actif 10,0
cellulose microcristalline B.P.C. 89,5
stéarate de magnésium 0.5
100,0
On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 pm de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés.

B - Granulation au mouillé
mg pour uncomprimé
composant actif 10,0
lactose Codex 74,5
amidon Codex 10,0
amidon de mats prégélatinisé Codex 5,0
stéarate de magnésium 0.5
Poids à la compression 100,0
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 pm et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose ou l'hydroxy-propyl-méthyl-cellulose, selon des techniques classiques.On peut également revêtir les comprimés de sucre.

Capsules
mg pour une capsule
composant actif 10,0
* amidon 1500 89,5
stéarate de magnésium Codex 0.5
Poids de remplissage 100,0
*une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon
Ltd, Orpington, Kent, Royaume Uni.

On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 llm et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n"2 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule.

Sirop
mg par dose de 5 ml
composant actif 10,0
saccharose Codex 2750,0
glycérine Codex 500,0
tampon )
arôme )
colorant ) q.s.

préservateur )
eau distillée 5,0
On dissout le composant actif, le tampon, I'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80"C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration.

SuDwsitoires
Composant actif 10,0 mg
* Witepsol H15 complément à 1,0 g
* Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée Européenne.

On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H15 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g.

Liquide pour administration par mrectlon intraveineuse g/l
composant actif 2,0
eau pour injection Codex complément à 1000,0
On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables.On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse.

Cartouches pour inhalation
g/cartouche
composant actif micronisé 1,0
lactose Codex 39,0
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure n"3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre.

Aérosol sous pression à valve doseuse
mg/dose pour 1 boîte
composant actif micronisé 0,500 120 mg
acide oléique Codex 0,050 12 mg
trichlorofluorométhane pour usage
pharmaceutique 22,25 5,34 g
dichlorodifluorométhane pour usage
pharmaceutique 60,90 14,62 g
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15"C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension ; le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boîtes par injection au travers des valves.

Claims (13)

REVENDICATIONS

1 - Composés répondant à la formule générale (I)

dans laquelle

R représente un reste aminé de formule (i) ou (ii)

X2 = - (CH2)m - Ar - (CH2)p

X est choisi parmi les groupes de formules X1 à X8 suivantes X1 =-(CH2)n

k représente un nombre entier compris entre 1 et 2,

R1, R2 identiques ou différents représentent un hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et pour la formule (ii), la ligne pointillée représente une double liaison éventuelle

dans lesquelles

leurs sels, solvats et bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique, les racémiques et les énantiomères purs de ces composés comme leurs mélanges en toutes proportions.

carbone du noyau aromatique,

est attaché peuvent être en diverses positions relatives sur les atomes de

pyridyle, thiényle, imidazole étant entendu que les substituants auxquels il

Ar représente un reste aromatique ou hétéroaromatique tel qu'un phényle,

comprenant de I à 5 atomes de carbone,

R3 et R4 représentent indépendamment un hydrogène ou un résidu alkyle

alors un méthylène avec le carbone auquel ils sont attachés,

Y et Z représentent indépendamment un oxygène ou 2 hydrogènes formant

q représente zéro ou un nombre entier compris entre I et 6,

m' et p' représentent indépendamment un nombre entier compris entre 2 et 6,

m et p représentent indépendamment un nombre entier compris entre 1 et 6,

n représente un nombre entier compris entre 2 et 12,

- CH(OR3) -(CH2)q - CH(OR4)- ou - (CH2)q - CH = CH-

X10 représente X1, X2, Ar, - CH(OR3) - (CH2)q.,

Xg représente X1, X2 ou Ar

dans lesquelles

reste aminé de formule (i) dans laquelle R1 et R2 représentent un méthyle.

2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R représente un

3. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R représente un reste aminé de formule (ii) dans laquelle R1 représente un méthyle.

4. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que Ar représente un groupe phényle disubstitué en ortho, métha ou para.

5. Composés selon l'une des revendications I à 3, caractérisé en ce que X représente un groupe de formule X1 dans laquelle n est un entier compris entre 2 et 6, de préférence 6.

m et p étant définis précédemment.

R3 et R4 identiques représentent un atome d'hydrogène ou ungroupe méthyle,

Y et Z identiques représentent un oxygène, et

Xg représente X1 et dans ce cas n est égal à 2 ou 3, ou Ar,

6. Composés selon l'une des revendications I à 4, caractérisé en ce que X représente un groupe de formule X3 dans laquelle

m et p étant définis précédemment.

R3 représente un atome d'hydrogène,

Y et Z identiques représentent un oxygène, et

7. Composés selon l'une des revendications I à 3, caractérisé en ce que X représente un groupe de formule X4 dans laquelle

m et p étant définis précédemment.

Y et Z identiques représentent un oxygène,

8. Composés selon l'une des revendications I à 3, caractérisé en ce que X représente un groupe de formule X5 dans laquelle

9. Procédé de préparation des composés de formules (I) selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé en ce que l'on fait réagir au moins deux équivalents d'une sulfonamide indolique de formule générale (II)

dans laquelle X est décrit comme précédemment et L représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, brome ou iode), un tosylate, un mésylate ou un triflate en présence d'une base.

L-X-L (III)

dans laquelle R et k sont définis comme précédemment avec un électrophile ambident de formule (III)

10. Procédé de fabrication des composés de formule (I) selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on convertit ensuite un composé de formule générale e) préparé selon le procédé de la revendication 9, ou un sel ou un dérivé comportant un groupe protecteur d'un tel composé, en un autre composé de formule générale (I).

11. A titre de médicaments, les composés selon l'une des revendications 1 à 8.

12. Médicament selon la revendication 11, utile pour le traitement tant curatif que préventif des désordres liés à la sérotonine en particulier de la migraine, de l'algie vasculaire de la face et des céphalées chroniques vasculaires, de la dépression, des désordres compulsifs obsessionnels, de la boulimie, de l'agressivité, de l'alcoolisme, des nausées, du dysfonctionnement sexuel, du comportement asocial, de l'anxiété, de la spasticité, des maladies d'Alzheimer ou de Parkinson.

13. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles comprennent au mins un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 8, associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable.