FR2731222A1

FR2731222A1 - Nouveaux derives de piperazine aminoindoles cycliques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments

Info

Publication number: FR2731222A1
Application number: FR9502424A
Authority: FR
Inventors: Michel Perez; Serge Halazy; Gareth John; Jean Pierre Valentin
Original assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Current assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Priority date: 1995-03-02
Filing date: 1995-03-02
Publication date: 1996-09-06
Also published as: AU4883996A; WO1996026936A1

Abstract

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pipérazine amidoindoles cycliques de formule générale (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle: R1 , R2 , R3 , Ar et X sont définis dans la description. Elle concerne également leur procédé de préparation, leur utilisation à titre de médicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant.

Description

La présente invention se rapporte à de nouvelles pipérazines dérivées d'amino-indole ainsi qu'à leurs procédés de préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicament.

La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5HT) joue un rôle important tant au niveau du système nerveux qu'au niveau cardio-vasculaire et des récepteurs sérotoninergiques ont été identifiés que ce soit au niveau central ou périphérique. Il est généralement admis que la sérotonine peut jouer un rôle important dans divers types de conditions pathologiques tels que certains désordres psychiatriques (anxiété, dépression, agressivité, attaques de panique, désordres compulsifs obsessionnels, schizophrénie, tendance au suicide), certains désordres neurodégénératifs (maladie d'Alzheimer, Parkinsonisme), la migraine, les céphalées et les troubles liés à l'alcoolisme (cf. E. Zifa et G. Fillion, Pharm. Reviews, 44, 401, 1992; A.

Moulignier, Rev. Neuro. (Paris) 150, 3-15, 1994; S. Langer, N. Brunello, G. Racagni, J.

Mendlecvicz, "Serotonin receptors subtypes : pharmacological significance and clinical implications" Karger ed.; 1992; B.E. Leonard, Int. Clin. Psychopharmacology, 7, 13-21, 1992;
D.G. Grahame-Smith, Int. Clin. Psychopharmacology, 6, Suppl. 4, 6-13, 1992; E. Zifa, G.

Fillion, Pharmacological Reviews, 44, 401-458, 1992; R.W. Fuller, J. Clin. Psychiatry, X, 3645, 1992).

Les composés selon la présente invention sont des composés nouveaux ayant une très haute affinité et une très bonne sélectivité pour les récepteurs communément appelés 5HT1 like et plus particulièrement pour les récepteurs appelés 5HT1B et 5HT1D, selon la nouvelle nomenclature récemment proposée par P. Humphrey, P. Hartig et D. Hoyer (TIPS, 14, 233236, 1993).

Les médicaments incluant (seuls ou en association avec d'autres agents thérapeutiques), les principes actifs de la présente invention trouvent leur emploi dans le traitement tant curatif que préventif des maladies liées au dysfonctionnement des récepteurs SHT1-like incluant les récepteurs 5HT1B. 5HTlDa et 5HT1DB, à leur dérégulation ou à des modifications de l'activité du ligand endogène (généralement la sérotonine).

Les composés de la présente invention sont des ligands puissants et sélectifs des récepteurs 5HTI-ike qui peuvent agir comme agonistes, agonistes partiels ou antagonistes au niveau de ces récepteurs, et peuvent donc trouver une application dans les désordres liés à la sérotonine mentionnés ci-dessus.

La plupart des composés de la présente invention sont plus particulièrement des agonistes puissants (tant au niveau de leur affinité qu'au niveau de leur efficacité ou activité intrinsèque) et sélectifs des récepteurs 5HT1B et 5HT1D. Les agonistes des récepteurs 5HTI like et plus particulièrement des récepteurs 5HT1D présentent une activité vasoconstrictrice sélective et trouvent leur utilisation dans le traitement de la migraine et des désordres vasospastiques [(voir par exemple A. Doenicke et al., The Lancet, 1, 1309-1311, 1988; M.D.

Ferrari, P.R Saxena, Cephalalgia, Li, 151-165, 1993; S.J. Peroutka, Headache, ssQ, 5-11, 1990; M.A. Moskowitz, TiPS, Li, 307-311, 1992; W. Feniuk, P.P. Humphrey, M.S. Perren,
H.E. Connor, E.T. Whalley, J. Neurol., 2S, S57-S61, 1991; A.V. Deligonis, S.J. Peroutka,
Headache, 11, 228-231, 1991)].

Les composés de la présente invention, qui sont, pour la plupart, des agonistes puissants et sélectifs des récepteurs SHTl,like, trouvent donc plus particulièrement leur emploi dans le traitement curatif et prophylactique des crises de migraine "classique" (avec aura), "commune" (sans aura), I'algie vasculaire de la face, les céphalées chroniques vasculaires et des désordres vasospastiques.

L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par:
les demandes de brevet EP-0303507-A2, WO 93/14087, WO 94/02460,
WO 92/14708 et les brevets US 4,839,377, GB 2124210A et GB 2162532A qui
décrivent des sulfonamides dérivées de tryptamines (incluant le sumatriptan)
comme antimigraineux,
les demandes de brevet GB 2191488A, GB 2185020A et GB 2168347A qui
décrivent des alkylamides dérivées de tryptamine,
les demandes de brevets français FR 9215919 (30/12/92) et FR 9307982
(30/6/93) qui décrivent de nouveaux composés indoliques dérivés respectivement
de pipérazines et d'arylamines comme ligands des récepteurs 5HTlB - 5HT1D,
la demande de brevet d'invention FR 9411305 (22.09.94) qui décrit de
nouveaux éthers aromatiques dérivés d'indole comme ligands des récepteurs SHTI D,
les demandes de brevet européen 0313397, 0486666, 0494774-A1,
0494774, 0497512-A2, 0501568-A1, 0464558, 0548813-A1 et la demande de
brevet WO 92/13856 et 93/11106 qui décrivent des dérivés hétérocycliques dérivés
de tryptamine comme agonistes des récepteurs 5HTllike.

La présente invention décrit une nouvelle classe de pipérazines dérivées d'amine indole qui se distingue de tous les dérivés les plus proches de l'art antérieur par leur structure chimique originale et différente, mais aussi, par leur profil biologique et leur potentiel thérapeutique puisque de nombreux composés selon la présente invention présentent une très forte affinité et sélectivité pour les récepteurs "5HT1-like", une efficacité remarquable et un profil hémodynamique particulièrement intéressant.Les dérivés de la présente invention trouvent donc, pour la plupart, plus particulièrement leur utilité comme principes actifs de compositions médicamenteuses pour le traitement de la migraine et de divers troubles voisins.
La présente invention concerne des dérivés de formule générale (I)

dans laquelle
R1 représente un reste aminé correspondant à l'une des formules (i) ou (ii)

dans lesquelles
m, n et p représentent indépendamment zéro ou un nombre entier compris entre 1
et 4, sachant que lorsque l'un de m ou n représente zéro alors l'autre de n ou m
doit être supérieur à 1,
R2 représente un hydrogène, ou
R1 et R2, pris ensemble, forment un cycle à 6 atomes de carbone substitué par une fonction amine de formule -NR4R5 avec
R4 représente un hydrogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié
comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un résidu de type (CH2)q-OCH3 dans
lequel q représente un nombre entier compris entre I et 5, et
R5 représente un hydrogène, ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié
comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.

R3 représente un hydrogène, ou un résidu alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un résidu aromatique tel qu'un phényle substitué.

X représente un radical divalent choisi parmi les groupes -CO-, -S 02-, -CS-, -(CH2)k-,-(CH2)kCO-,-(CH2)k-SO2-,-(CH2)k-CS-,dans lesquels k représente un nombre entier compris entre I et 5,
Ar représente un résidu aromatique tel qu'un phényle ou un naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents et choisis parmi les groupes -R7, -OR7, -OH, -SR7, -SH, -COR7, ONRR7, -CO2R7, -CONH2, -OCONR6R7, -CN, -NO2, -NH2, -NR6R7, -NH-NH2, -NHOH, -NHCOR7,-NHCONR6R7,-NHSO2R7,-NHCO2R7,-SO2NR6R7,-SO2R7, -S 2NH2, -N(SO2R7)2, -CH2NR6R7, -CH2NH2, -CH2NHCOR7,
-CH2NHCONR6R7, -CH2NHCONH2, -CH2NHS02R7, -CH2NHC02R7,
-OSO2R7, -CF3, -F, -C1, ou -Br, dans lesquels
R6 représente un hydrogène, un résidu alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1
à 6 atomes de carbone ou un reste trifluorométhyle,
R7 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de
carbone, un 2,2,2-trifluoroéthyle, un radical aryle (tel qu'un phényle), un
hétérocycle (tel qu'un hétérocycle à 5 atomes contenant un ou plusieurs atomes de
soufré, oxygène ou azote), un arylalkyle (tel qu'un benzyle ou un phénéthyle) dans
lesquels le noyau aromatique peut être diversement substitué en diverses positions
par des résidus alkyle (méthyle, éthyle, propyle ou butyle), trifluorométhyle, 2,2,
trifluoroéthyle, hydroxyle, thiol, éther (OCH3, OC2H5, OCH(Me)2), thioéther
(SCH3, SC2Hs), halogène (chlore, fluor, brome ou iode), nitrile, acétyle,
carbonyle, carboxyle, nitro, amine, amide, carbamate, urée, sulfonamide,
leurs sels, solvats et bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique.

Les composés de formule (I) contenant 1 ou plusieurs centres asymétriques présentent des formes isomères. Les racémiques et les énantiomères purs de ces composés comme leurs mélanges en toutes proportions font également partie de cette invention.

Parmi les sels acceptables pour l'usage thérapeutique des indoles de formule générale (I), on citera des sels formés par addition avec des acides organiques ou minéraux et par exemple les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les fumarates et les maléates.

D'autres sels peuvent être utiles dans la préparation des composés de formule (I), par exemple
les adduits avec le sulfate de créatinine.

L'expression "bioprécurseurs" telle qu'elle est utilisée dans la présente invention
s'applique à des composés dont la structure diffère de celle des composés de formule (I), mais
qui, administrés à un animal ou à un être humain, sont convertis dans l'organisme en un
composé de formule (I).

Les composés de la présente invention sont généralement préparés par condensation
d'un dérivé indolique de formule générale (II).

dans laquelle R2 est défini comme précédemment et R'1 peut être équivalent à R1 ou à un précurseur de R1 (qui sera restauré en fin de synthèse par une réaction appropriée telle que par exemple la coupure d'un groupe protecteur) avec un dérivé de formule générale (III).

dans laquelle X Ar et R3 sont définis comme précédemment et L représente un groupe partant tel qu'un halogène (iode, brome ou chlore), un mésylate, un tosylate ou un triflate.

La préparation des dérivés de formule (I) par condensation des dérivés de formule (II) avec les dérivés de formule (III) peut être réalisée, d'une manière générale, en présence d'une base organique (NaH, KH, Et3N, DBU, DBN, TMP, DIPEA, tBuOK) ou inorganique (K2CO3, KHCO3, NaHCO3, Cs2CO3, KOH, NaOH, CaCO3) dans un solvant anhydre tel que le THF, la DMF, le DMSO, l'acétone, la diéthylcétone, la méthyléthylcétone, l'acétonitrile ou la DME à une température comprise entre 20 et 140"C, en présence ou non d'un sel comme catalyseur et qui peut être KI, Bu4NI, LiI, AgBF4, AgC104, Ag2C03, KF, Bu4NF ou
CsF.Le choix des conditions expérimentales et des réactifs pour réaliser la condensation entre les dérivés de formules (II) et (III) pour obtenir les dérivés de formule (I) est bien évidemment dépendant de la nature des substituants R'1, R2, X, Ar, R3 et L et sera réalisé selon les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier.

A titre d'exemples, quelques méthodes et variations (en particulier au niveau du choix de R'1 comme précurseur de R1 au cours de la synthèse) sont décrites ci-dessous:
a. Dans le cas particulier des dérivés de formule Ia

une méthode appréciée de préparation consiste à condenser un intermédiaire de formule (IIa)

avec un électrophile de formule (ici) selon les méthodes et techniques décrites précédemment suivi de la déprotection du groupe t-butoxycarbonyle par réaction avec un acide tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide trifluoroacétique.

b. Dans le cas particulier des dérivés de formule (lob)

une méthode appréciée de préparation consiste à condenser un intermédiaire de formule (IIb)

dans laquelle Pht représente un phtalimide, avec un électrophile de formule (1II) selon les méthodes et techniques décrites précédemment suivi de la déprotection du groupe phtalimide par réaction avec l'hydrazine ou l'éthylène diamine. L'intermédiaire de formule (IIb) (Cf. J. Chem. Soc., N 2, 325-326, 1970) est préparé par déméthylation sélective d'un intermédiaire de structure (IV) à l'aide de BBr3.

c. Dans le cas particulier des produits de structure (Ic)

une méthode très appréciée de préparation consiste à condenser un intermédiaire de formule (IIc)

avec un électrophile de structure (III) selon les méthodes et techniques décrites précédemment. L'intermédiaire de formule (IIc) est quant à lui préparé par O-déméthylation sélective à l'aide de BBr3 à basse température à partir de l'éther méthylique (V)

qui est préparé selon la méthode décrite dans J. Med. Chem. , 4503 (1992);
I'utilisation de proline comme produit de départ permet la préparation énantiosélective des isomères R ou S des intermédiaires (V) et (IIc) et dès lors de chacun de ces isomères au niveau du carbone asymétrique du cycle pyrrolidine dans les produits finaux de structures (Ic).

d. Dans le cas particulier des composés de formule générale (Id)

une méthode de préparation particulièrement appréciée consiste à condenser un intermédiaire de formule générale (IId)

avec un électrophile de formule générale (III) selon les méthodes et techniques décrites précédemment.L'intermédiaire de formule (IId) est préparé par condensation du 5-hydroxyindole avec un dérivé carbonylé de formule (VI)

en présence de méthylate de sodium dans le méthanol ou d'hydroxyde de potassium dans un alcool suivi de la réduction de la double liaison par hydrogénation catalytique sur
PtO2 par l'hydrogène à pression atmosphérique dans le méthanol, suivi de la réduction du groupe t-butoxycarbonyl par l'hydrure de lithium et d'aluminium dans le THF à 600C.

Les composés de formule (I) peuvent également être préparés par une méthode alternative qui consiste à condenser une aryl pipérazine de formule (VII)

dans laquelle Ar est défini comme précédemment avec un électrophile indolique de formule (VIII)

dans laquelle R'1 représente R1 comme décrit précédemment ou un précurseur de R1 qui sera restauré en fin de synthèse, R2, R3, X sont définis comme précédemment et L représente un groupe partant tel qu'un halogène (ou encore un tosylate, mésylate ou triflate lorsque X est équivalent à (CH2). Cette réaction de condensation est réalisée selon les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier et dont le choix dépendra essentiellement de la nature de X et de L.A titre d'exemple, lorsque X représente CO ou (CH2)kCO et L représente Cl la condensation de VII avec VIII est réalisée selon les méthodes bien connues pour la préparation d'amide à partir d'une amine et d'un chlorure d'acide. De même, lorsque X représente CO (ou(CH2)kCO) et L représente OH, la condensation de VII avec VIII peut être réalisée directement selon les méthodes et techniques bien connues pour ce type de réaction utilisant par exemple BOP, pyBOP, DCC, HOBT, ClC02Et.

Lorsque X représente (CH2)k, la condensation de l'aryl pipérazine VII avec l'intermédiaire VIII dans lequel L représente Cl, Br, I, un mésylate ou un triflate se fera dans les conditions habituelles de réaction de substitution nucléophile par une amine secondaire pouvant mettre en oeuvre l'utilisation d'une base organique (amine tertiaire, NaH, tBuOK) ou inorganique (Cs2C03, K2C03) dans un solvant anhydre polaire tel que le DMF, le THF, le
DMSO ou le tbutanol à une température comprise entre 0 et 500C.

Les intermédiaires de formule VIII sont préparés par condensation d'un dérivé indolique de formule générale (II) dans laquelle R'1 et R2 sont décrits précédemment avec un électrophile de formule (IX)

dans laquelle L' représente soit L soit un précurseur de L comme défini dans la formule (VIII), P représente un groupe partant (chlore, brome, iode, mésylate, tosylate ou triflate) et R3 est défini comme précédemment.C'est ainsi que les intermédiaires de formule (VIII) dans lesquels X représente CO et L représente Cl peuvent être préparés par condensation d'un intermédiaire de formule (II) avec un électrophile de formule (IX) dans laquelle P représente un chlore ou un brome, R3 est défini comme précédemment, X représente CO et L' représente OEt suivi de l'hydrolyse de l'ester intermédiaire ainsi formé (par KOH ou NaOH dans l'eau ou un alcool) et transformation de l'acide obtenu en chlorure d'acide par réaction avec le chlorure de thionyle ou d'oxalyte dans un solvant aprotique anhydre tel que le dichlorométhane à une température comprise entre - 20 et 400C.Dans le cas des intermédiaires de formule (VIII) dans lesquels X représente (CH2)k et X représente Cl lorsque R3 représente un hydrogène, une méthode particulièrement appréciée consiste à condenser un précurseur de formule (II) avec un électrophile répondant à la formule Br (CH2)k-C1 en présence d'une base telle que K2CO3 ou Cs2CO3 dans le DMF ou le DMSO.

On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation de composés de formule générale (I) il soit nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes ou fonctions sensibles dans les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par l'utilisation de groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective groups in organite synthesis", T.W. Greene, J. Wiley & Jones, 1981 et "Protecting groups" de P.J. Kocienski,
Thieme Verlag, 1994. Les groupes protecteurs adéquats seront donc introduits puis enlevés au niveau des intermédiaires synthétiques les plus appropriés pour ce faire et en utilisant les méthodes et techniques décrites dans les références citées précédemment.

Doivent également être considérées comme faisant partie intégrale de la présente invention toutes les méthodes qui permettent de transformer un dérivé de formule (I) en un autre dérivé de formule I par les techniques et méthodes bien connues de l'homme de l'art.

C'est ainsi, et à titre d'exemple, que les dérivés de formule (I) dans laquelle Ar est substitué par un nitrile (CN) peuvent être transformés en dérivés de formule (I) dans laquelle Ar est substitué par CH2NH2 par une réaction de réduction qui peut être effectuée par exemple à l'aide de Nickel de Raney.

De même, un dérivé de formule (I) dans laquelle Ar est substitué par COUR6 peut également être transformée en amide (CONH2) par réaction avec l'ammoniaque en présence de chlorure d'ammonium dans le méthanol. Les composés de formule générale (I) dans laquelle Ar est substitué par NH2 sont des intermédiaires particulièrement appréciés pour la préparation de composés de formule (I), dans laquelle Ar est substitué par NHR7, NHCOR7, NHCO2R7, NHCONHR7, NHSO2R7 ou NHSO2NHR7, par les méthodes et techniques bien connues pour transformer une amine primaire en amine secondaire, amide, carbamate, urée, sulfonamide ou sulfonurée.

Une méthode particulièrement appréciée de synthèse de dérivés de formule (I) dans laquelle X représente CS ou (CH2)k-CS consiste à traiter un dérivé de formule (I) dans laquelle X représente CO ou (CH2)kCO avec P2Ss ou encore le réactif de Lawesson [2,4bis(4 méthoxyphénylkl,3-dithia-2,4,-diphosphetane-2,4-disulfure] dans le toluène.

Lorsque l'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel, par exemple de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide approprié de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié.

Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de stéréo isomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative.

Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse énantionsélective ou par résolution. Les composés de formule (I) possédant au moins un centre asymétrique peuvent par exemple être séparés en leurs énantiomères par les techniques habituelles telles que la formation de paires diastéréomériques par formation d'un sel avec un acide optiquement Oactif tel que l'acide (- > di-ptoluoyl-l-tartnque, I'acide (+)ai-ptoluoyl-l-tartrique, l'acide (+ > camphorsulfonique, l'acide (-).camphorsulfonique , l'acide (+)- phénylpropionique, l'acide (- > phénylpropionique, suivie par cristallisation fractionée et régénération de la base libre. les composés de formule (I) dans lesquels Rl est un hydrogène comprenant au moins un centre asymétrique peuvent également être résolus par formation d'amides diastéréomériques qui sont séparés par chromatographie et hydrolysés pour libérer l'auxiliaire chiral.

Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
Exemple 1
Chlorhydrate du 2-[3-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-1H-indol-5-yloxyl-1-(4-o-tolyl piperazin-1-yl)-étbanone

1A 3-(N-terbutoxycarbonyl-1,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl)-1H-indol-5-ol
Sur une solution de méthanolate de sodium (210 mmol) dans le méthanol sec (130 ml) sont ajoutés à température ambiante le 5-hydroxy-indole (4 g ; 30,04 mmol) et la Nterbutoxycarbonyl-pipéridone (8,9 g ; 45,1 mmol).

Le mélange est chauffé au reflux pendant 6 heures puis la solution est concentrée par évaporation sous pression réduite. Le sirop obtenu est repris dans le dichlorométhane, lavé par une solution molaire d'acide chlorhydrique puis à l'eau; la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-acétone (10/1) puis dichlorométhane-méthanol (20/1) . Le produit pur est isolé sous forme de poudre rose (6,35 g ,67%).

RMN1H. DMSO-d6 (ppm):1,40 s, 9H ; 2,46 m, 2H ; 3,51 t, 2H ; 3,99 m, 2H ; 5,94 m, lH;6,58dd, lH;7,10-7,29m,3H;8,65s, 1H; 10,84 s, 1H.

Point de fusion : 224-226 C
1B 3-(N-terbutoxycarbonyl-piperidin-4-yl)-1H-indol-5-ol
Le composé 1 (5g ;15,9 mmol) en solution dans le méthanol (100 ml) en présence d'une quantité catalytique d'oxyde de platine (4 spatules) est hydrogéné sous 40 psi dans un appareil de Parr pendant une nuit.

La solution est ensuite filtrée sur célite puis évaporée à sec. Le sirop obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-acétone (10/1). Le produit pur est isolé sous forme de sirop incolore cristallisant dans l'éther pour donner une poudre blanche (4,17 g; 83%).

Analyse élémentaire (C18H24N2O3),
% calculés : C 68,33 ; H 7,65 ; N 8,85 % trouvés : C 68,35 ; H 7,71 ; N 8,86
RMN1H, DMSO-d6 (ppm) : 1,40-1,54 m, 11 H ; 1,84 m, 2H; 2,79 m, 3H ; 4,00 m, 2H ;6,53dd, 1H;6,81 d, 1H;6,96d, 1H;7,07d, 1 H ; 8,53 s, 1H; 10,45 s, 1H
Point de fusion: 1700C
1C 3-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-1H-indol-5-ol
Le composé 1B (1 g ; 3,16 mmol) en solution dans le tétrahydrofurane anhydre (30 ml) est traité, sous azote et à température ambiante, par une solution molaire d'hydrure de lithium aluminium (6,3 ml ; 6,32 mmol). Le mélange est chauffé à 65 C pendant 3 heures puis ramené à 0 C et traité par un mélange sulfate de sodium-eau.La pâte formée est filtrée sur célite et le filtrat est évaporé à sec pour donner une poudre blanche (625 mg ; 86%). Ce produit est utilisé sans purification pour l'étape suivante.

RMN1H. DMSO-d6 (ppm) : 1,58-2,07 m, 6H; 2,21 s, 3H ; 2,58 m, 1H ; 2,83 d, 2H; 6,59 dd, 1H ; 6,84 d, 1H ; 6,96 d, 1H ; 7,09 d, 1H ; 855 s, 1H ; 10,44 s, 1H.

1 Chlorbydrate du 2-[3-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-1H-indol-5-yloxy]-1(4-o- tolyl-piperazin-i-yl)-étbanone.

Le composé 1C (290 mg ; 1,25 mmol) en solution dans le diméthylformamide sec (8ml) est traité par le carbonate de césium (820 mg ; 2,5 mmol) à température ambiante pendant 15 minutes.

Le 1-chloro-acétyl-4-o-tolyl-pipérazide (477 mg; 1,87 mmol) est ensuite additionné et le mélange est agité à température ambiante pendant 15 heures. Le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle et filtré sur coton. La phase organique est lavée à l'eau puis par une solution saturée de chlorure de sodium, filtrée et évaporée à sec.

Le sirop obtenu est chromatographié sur colonne de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol-ammoniaque (85/14/1). La poudre blanche obtenue (150 mg 27%) est recristallisée dans l'éthanol pour conduire au produit pur sous forme de poudre blanche.

Ce produit conduit, aprés traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 1.

Analyse élémentaire : (C27H36N4O2Cl2, 2,5 H2O) :
% calculés: C 57,44; H 7,32; N 9,92; Cl 12,56; % trouvés: : C 57,16; H 7,00; N 9,76;
Cl 11,29.

RMN1H. DMSO-d6 (ppm) : 2,08 m, 4H ; 2,27 s, 3H ; 2,73-3,15 m, 10H ; 3,45 m, 2H ; 3,67 m, 4H ; 4,81 s, 2H ; 6,80 dd, 1H ; 6,95-7,26 m, 7H; 10,57 m, 1H ; 10,76 s, 1H.

Point de fusion : 154 C
Exemple 2
Chlorhydrate du 2-[3-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-1H-indol-5-yloxy]-1-[4-(4-nitro
phényl)-pipérazin-1-yl]-éthanone

Le composé 2 est préparé à partir du composé 1C (280 mg ; 1,22 mmol) et du 1chloro-acétyl-4-(4-nitro-phényl)-pipéazide (518 mg ; 1,82 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation de l'exemple 1 à partir de 1C.

Le sirop obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol-ammoniaque (90/9/1). Le produit pur est isolé sous la forme de cristaux jaunes qui conduisent, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 2 sous la forme d'une poudre jaune-orangée (313 mg ; 50%).

Analyse élémentaire (C26H32N5O4Cl, 2H2O)
% calculés: : C 56,77 ; H 6,60 ; N 12,73 ; Cl 6,45 % trouvés: : C 56,87 ; H 6,34 ; N 12,58;C17,51
RMNlH DMSO-d6 (ppm) 1,95-2,30 m, 4H ; 2,72 d, 311 ; 2,90-3,10 m, 3H ; 3,47-3,72 m, 10 H ; 4,83 s, 2H ; 6,76 d, 1H ; 6,97-7,08 m, 3H; 7,11-7,30 m, 211 ; 8,05 d, 2H; 10,77 s, 1H ; 10,96 m, 1H
Pointdefilsion: 1740C
Exemple 3
Chlorhydrate de la N-[4-(4-{2-[3-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-1H-indol-5-yloxy]-
acétyl}-pipérazin-1-yl)-phényl]-méthanesulfonamide

3A 2-[3-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-1H-indol-5-yloxy]-1-[4-(4-amino-phényl) pipér zin-l-yll-éthanone
Le composé 2, sous forme de base, (2,27 g ; 4,76 mmol) en solution dans un mélange méthanol-tétrahydrofurane 1/1 (200 ml) en présence de palladium sur charbon (250 mg; 0,23 mmol) est hydrogéné sous pression atmosphérique. Après une nuit d'agitation à température ambiante le milieu est filtré sur célite ; la célite est lavée au méthanol, tétrahydrofurane et dichlorométhane. Le filtrat est évaporé à sec pour conduire à un solide brun. Ce solide est chromatographié sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhaneméthanol-ammoniaque (85/14/1) qui conduit à un solide blanc, recristallisé dans le toluène, pour donner le composé 3A sous la forme de cristaux blancs (1,48 g; 70 %).

RMN1H. DMSO-d6 (ppm!: : 1,63-1,99 m, 6H ; 2,12 s, 3H ; 2,59 m, 1H ; 2,75-2,93
m, 6H ; 3,62 m, 4H ;4,61 s, 2H ; 4,77 s, 2H ; 6,676,75 m, 3H ; 6,98 dd, 2H ; 7,19 m, 1H
3 Chlorhydrate de la N-[4-(4-{2-[3-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-1H-indol-5 yloxyl-acétyl}-pipérazin-lylfiphényll-méthanesulfonamide
Le composé 3A (600 mg; 1,34 mmol) en solution dans la pyridine (16 ml) est traité à 0 C par le chlorure de mésyle (0,11 mi ; 1,47 mmol). Après 2 heures d'agitation de 0 C à température ambiante le milieu est évaporé à sec et coévaporé 3 fois au toluène. Le sirop obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice éluée par un mélange acétoneammoniaque (97/3 puis 96/4). Le produit pur est isolé sous la forme d'une poudre blanche qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 3(561 mg ; 70 %).

Analyse élémentaire (C27H35N5O4S, 1,7HCI, 1H2O) % calculés: : C 53,54; H 6,44; N 11,56; Cl 9,95 %trouvés: C 53,55 ; H 6,47 ; N 11,42; Cl 9,66
RMN1H. DMSO-d6 (ppm) : 1,98-2,18 m, 4H ; 2,72 d, 3H ; 2,89 s, 3H ; 2,90-3,20 m, 7H ; 3,43 d, 2H; 3,70 m, 4H ; 4,82 s, 2H ; 6,77 dd, 1H ; 7,09-7,26 m, 7H, 9,45 s, 1H; 10,75 large s, 2H
Point de fusion : 170 C (décomposition)
Exemple 4
Chlorhydrate de la 1-(4-naphatlen-1-yl-pipérazin-1-yl)-2[3-(1,2,3,6-tétrahydro-
pyridin-4-yl)-1H-indol-5-yloxyl-éthanone

4A 1-(4-naphtalen-1-yl-pipérazin-1-yl)-2-[3-(N-terbutoxycarbonyl-1,2,3,6
tétrahydro-pyridin-4-yl)-1H-indol-5-yloxy]-éthanone
Un mélange du composé 1a (150 mg ; 0,477 mmol) et de l-chloro-acétyl-4-naphtyl- pipérazide (207 mg; 0,71 mmol) dans la méthyléthylcétone (4 ml) en présence de carbonate de potassium (165 mg; 1,19 mmol) et d'iodure de potassium (8 mg ; 0,048 mmol) est chauffé à reflux pendant 4 heures. Le milieu est ensuite dilué à l'acétate d'éthyle, lavé par une solution 2N de soude puis à l'eau et enfin par une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec.Le sirop obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-acétone (10/1). Le produit est isolé sous la forme d'une poudre blanche (230 mg ; 85%).

RMN1H. CDCl3 (ppm) : 1,51 s, 9H ; 2,55 large s, 2H ; 2,87 large s, 1H ; 3,13 m, 5H ; 3,68t,2H;3,92m,3H;4,16d,2H;4,83 s,2H;6,11 s, 1H; 7,03 dd, I H,7,11-7,66m,8H; 7,86 m, 1H ; 8,23 m, 2H
4 Chlorhydrate de la 1-(4-naphtalen-1-yl-pipérazin-1-yl)-2-[2-(1,2,3,6-
tétrahydro-pyridin-4-yl)-1H-indol-5-yloxy]-éthanone
Le composé 48 (220 mg ; 0,388 mmol) en suspension dans le toluène (2,5 ml) est traité, à température ambiante, par l'acide trifluoroacétique (2 ml). Après 15 minutes le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle, lavé à la soude 2N, à l'eau puis par une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec.Le sirop obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice éluée par un mélange chloroforme-méthanol-ammoniaque (85/14/1). Le produit pur est isolé sous forme de sirop qui conduit, aprés traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 4 sous la forme d'une poudre jaune (152 mg ; 78 %).

Analyse élémentaire (C29H37N4O5Cl, 3H2O)
% calculés : C 62, 53 ; H 6,69 ; N 10.05 % trouvés : C 62,82 ; H 6,12 ; N 9,72
RMN1H. DMSOd6 (ppm) : 2,72 large s, 2H ; 3,04 m, 4H ; 3,31 large s, 2H ; 3,76 large s, 6H ; 4,88 s, 2H ; 6,12 s, 1H ; 6,88 d, 1H ; 7,32-7,66 m, 7H ; 7,90 t, 1H ; 9,17 large s, 2H; 11,24 s, 1H
Point de fusion: 1670C
Exemple 5
Chorhydrate du 3-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-5-{2-(4-(4-nitro-phényl)-pipérazin-1
yl]-éthoxy}-1H-indole

5A 5-(2-chloro-éthoxy)-3-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-1H-indole
Le produit 1C (300 mg; 1,30 mmol) en solution dans la méthyléthylcétone (4 ml), en présence de carbonate de potassium (1,08 g ; 7,8 mmol), est traité par le 1-bromo-2-chloro- éthane (0,65 ml ; 7,8 mmol).Après 24 heures à reflux le milieu est dilué au dichlorométhane, filtré sur célite et évaporé à sec. Le sirop obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol-ammoniaque (85/14/1). Le produit pur est obtenu sous forme de sirop (266 mg; 70 %).

5 Chorhydrate du 3-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-5-{2-[4-(4-nitro-phényl)
pipérazin-1-yl]-éthoxy}-1H-indole
Un mélange du produit 5A (250 mg ; 0,854 mmol) et de 4-nitrophényl-pipérazine (177 mg ; 0,854 mmol) dans le diméthylformamide (1,5 ml) en présence de carbonate de potassium (359 mg ; 2,6 mmol) et d'iodure de potassium (17 mg ; 0,1 mmol) est chauffé à 800C pendant une nuit Le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis par une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le sirop jaune obtenu est purifié sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol-ammoniaque (80/18/2).Le produit est isolé sous la forme d'un sirop qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 5 sous la forme d'une poudre jaune (214 mg ; 47 %).

Exemple 6
Chlorhydrate du 2-[3-(1-méthyl-pipétridin-4-yl)-1H-indol-5-yloxyl]-1-[4-(4-nitro
phényl)-pipérazin-1-yl]-hexan-1-one

6A 6-chloro-1-[4-(4-nitro-phényl)-pipérazin-1-yl]-hexan-1-one
La 4-nitro-phényl-pipérazine (3,0 8 ; 14,48 mmol) en solution dans la méthyléthylcétone (105 ml), en présence de carbonate de potassium (6 g ; 43,4 mmol) est traité, sous azote et à OOC, par le chlorure de 6-chloro-hexanoique (10,2 g ; 58 mmol). Aprés 2 heures d'agitation de 0 C à température ambiante le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle et lavé à la soude (2N) puis à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec.

Le sirop obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/acétone (30:1 puis 10:1, v/v). Le produit 6A est obtenu sous forme de cristaux jaunes (4,1 g; 84 %).

6 Chlorhydrate du 2-[3-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-1H-indol-5-yloxyl-1-[4-(4
nitro-phényl)-pipérazin-1-yl]-hexan-1-one
Un mélange du composé 1C (250 mg; 1,08 mmol) et du composé 68 (658 mg; 1,96 mmol) dans le diméthylformamide (3 ml), en présence de carbonate de césium (525 mg; 1,62 mmol) est chauffé à 700C pendant 24 h. Le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle puis lavé à l'eau et par une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le sirop jaune obtenu est purifié sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol-ammoniaque (85/14/1).Le produit est isolé sous la forme d'un sirop qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé li sous la forme d'une poudre jaune (245 mg ; 40 %).

Exemple 7
Chlorhydrate de la 2-(6-amino-6,7,8,9-tétrahydro-5H-carbazol-3-yloxy)-1-[4-(4- nitro-phénylEpipérazin-l -yllethanone

Un mélange du N-phtalimide du 3-amino-1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxycarbazole (référence G.E.A. COOMBES et al. J. Chem. Soc. n 2, 1970, 325-326) (1,37 g ; 4,12 mmol) et du 1-chloro-acétyl-4-(4-nitro-phényl)-pipérazide (1,75 g ; 6,18 mmol) en solution dans la méthyléthylcétone (40 ml) en présence de carbonate de potassium (1,42 g ; 10,3 mmol) et d'iodure de potassium (68 mg ; 0,41 mmol) est chauffé à reflux pendant une nuit. Le milieu est dilué au dichlorométhane, lavé à la soude 2N puis à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-acétone (15/1). Le produit pur est isolé sous la forme d'un solide jaune (650 mg ; 27 /O).

Ce produit est déprotégé par chauffage à 900C dans l'éthylène diamine (10 ml) pendant 2 heures. Le milieu est coévaporé 4 fois au toluène et le solide jaune obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhaneméthanol-ammoniaque (85/14/1). Le produit pur est isolé sous la forme d'un solide jaune vif qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 1 sous la forme d'une poudre ocre jaune (217 mg ; 40 %).

analyse élémentaire (C24H28N5O4Cl, 1,5 H2O)
% calculés : C 56,19 ; H 6,09 ; N 13,65 % trouvés : C 56,01 ; H 5,67 ; N 13,89
RMN1H, DMSO-D6 (ppm) : 1,91 m, 1H ; 2,16 m, 1H ; 2,58-3,10 m, 4H ; 3,51-3,73 m, 9H ; 4,79 s, 2H ; 6,72 dd, 1H ; 6,91 d, 1H ; 7,02 d, 2H ; 7,17 d, 1H ; 7,50 m, 1H ; 8,05 d, 2H;8,28 large s, 3H; 10,71 s, 1H
Point de fusion : 172 C (décomposition)
Exemple 8
Chorhydrate du (R)-2-[3-(1-méthyl-pyrrolidin-2-ylméthyl)-1H-indol-5-yloxy]-1
[4-(4-nitrophényl)-pipérazin-1-yl]-éthanone

8A (R)-5-hydroxy-3-(N-méthyl-pyrrolidin-2-ylméthyl)-1H-indole
Le (R)-5-méthoxy-3-(N-méthyl-pyrrolidin-2-ylméthyl)- 1 H-indole (Référence: J.E.

Macor et al.: J. Med. Chem. 1992, 35, 45034505) (800 mg ; 3,27 mmol) en solution dans le dichlorométhane anhydre (32 ml) est traité, sous azote et à - 780C par une solution 1M de tribomure de bore (13 ml; 13,2 mmol). Le mélange est agité 2 heures à - 78 C puis une heure à température ambiante puis ramenée à - 78 C pour être traitée par 4 ml d'éthanol. Le milieu est évaporé à sec et le sirop obtenu est purifé sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol-ammoniaque (85/14/1). Le produit pur est isolé sous forme de sirop incolore (429 mg; 57 %).

RMN1H. DMSO-d6 (ppm) : : 1,45-1,62 m, 4H ; 2,03 m, 1H ; 2,342,43 m, 5H ; 2,92 m, 2H ; 6,55 dd, lH;6,79d, 1H ; 7,01 d, lH;7,08d, lH;8,56s, 1H; 10,44 s, 1H
a Chlorhydrate du (R)-2-[2-(1-méthyl-pyrrolidium-2-ylméthyl)-1H-indol-5-
yloxyl-1-[4-(4-nitrophényl)-pipérazin-1-yl]-éthanone
Un màlange de composé 8A (90 mg ; 0,39 mmol) et du 1-chloro-acétyL-4-(4-nitro phényl > pipérazide (133 mg ; 0,47 mmol) dans le diméthylformamide (2 ml) en présence de carbonate de césium (190 mg ; 0,58 mmol) est agité à température ambiante pendant une nuit.

Le milieu est filtré sur célite ; la célite est lavée au dichlorométhane et le filtrat est évaporé à sec. Le sirop obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-(méthanol + 1 % de triéthylamine) (85/15). Le produit est obtenu légèrement impur et doit être de nouveau purifié mais cette fois par HPLC prép. (colonne SiO2, 2,5 x 20) éluée par dichlorométhaneRméthanol + 1 % triéthylamine) (85/15). Le produit est isolé sous la forme d'un sirop jaune qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé i sous la forme d'une poudre orange (90 mg ; 45 %).

analyse élémentaire (C26H32N5O4Cl, 2,3H2O)
% calculés : C 56,22 ; H 6,64 ; N 12,61 % trouvés ; c 56,28 ; H 6,01 ; N 12,38
RMN1H. DMSO-d6 (ppm) : 1,70-2,05 m,4H ;2,81 d, 3H; 3,01 m, 2H ; 3,29dd, 1H; 3,62 m, 10 H ; 4,85 s, 2H ; 6,81 dd, 1H : 7,04 d, 2H ; 7,13 d, 1H ; 7,27 m, 2H ; 8,09 d, 2H ; 10,40 large s, 1H; 10,89 s, 1H
Point de fusion : 129 C (décomposition) Pouvoir rotatoire : + 7,40 (c 0,176 ;MeOH)
Exemple 9
Chorhydrate du (R)-2-[3-(1-méthyl-pyrrolidin-2-ylméthyl)-1H-indol-5-yloxy]-1
[4-(o-tolyl)-pipérain-1-yl]-éthanone

Le composé 2 est préparé à partir du composé u (135 mg ; 0,59 mmol) et du 1 chloro-acétylXtolyl-pipérazide (179 mg ; 0,71 mmol) dans les conditions décrites pour la préparation de l'exemple 8. Le sirop obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-(méthanol + 1 % de triéthylamine) (85/15). Le produit est isolé sous la forme d'un sirop qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans réther, au composé 2 sous la forme d'une poudre (100 mg ; 35 %).

Exemple 10
Chorhydrate du (R)-3-(1-méthyl-pyrrolidin-2-ylméthyl)-5-{2-[4-(4-nitro-phényl) pipérazin-l-yl)9thoxy)-1H-indole

10A (R)-5-(2-chloro-éthoxy)-3-(1-méthyl-pyrrolidin-2-ylméthyl)-1H-indole
Le produit 8A (800 mg ; 3,47 mmol) en solution dans la méthyléthylcétone (8 ml), en présence de carbonate de potassium (2,88 g ; 20,84 mmol), est traité par le 1-bromo-2-chloro- éthane (1,7 mi ; 20,8 mmol). Après 24 heures à reflux le milieu est dilué au dichlorométhane, filtré sur célite et évaporé à sec. Le sirop obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol-ammoniaque (85/14/1). Le produit pur est obtenu sous forme de sirop (609 mg ; 60 %).

111 Chorbydrate du (5)-3-(1-méthyl-pyrrolidin-2-ylméthyl)-5-{2-[4-(4-nitro-
phényl)-pipérazin-1-yl]-éthoxy}-1H-indole
Un mélange du produit IQA (250 mg ; 0,853 mmol) et de 4-nitrophényl-pipérazine (177 mg ; 0,853 mmol) dans le diméthylformamide (1,5 ml) en présence de carbonate de potassium (359 mg ; 2,6 mmol) et d'iodure de potassium (17 mg ; 0,1 mmol) est chauffé à 80 C pendant une nuit. Le milieu est alors dilué à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis par une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le sirop jaune obtenu est purifié sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-(méthanol + 1 % de triéthylamine) (85/15).Le produit est isolé sous la forme d'un sirop qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 111 sous la forme d'une poudre jaune (251 mg; 55 %).

PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Les dérivés de la présente invention sont des ligands très affins pour les récepteurs
SHT1D et en particulier pour les récepteurs SHT1Dor et SHT1Dp humains.

L'étude de la liaison de quelques exemples de composés de la présente invention pour ces récepteurs qui a été réalisée selon la méthode décrite par P. PAUWELS et C. PALMIER (Neuropharmacology, 33,67, 1994) montre que ces composés ont une affinité inférieure à 100 nM pour les récepteurs humains SHTlDa et SHTlDp. Les dérivés de la présente invention sont en outre capables, comme la sérotonine, d'induire la constriction des anneaux de veine saphène de lapin médiée par les récepteurs SHT1D. La technique mise en oeuvre a été adaptée de Van Heuven-Nolsen D. et al. [Eur. J. Pharmacol. 191,375, (1990)] et de Martin G.R et Mc
Lennan jNaunyn-Schmideberg's Arch.Pharmacol., =, 111, (1990)] et permet d'identifier des composés, faisant partie de la présente invention qui sont capables de contracter la veine dans ce modèle avec un effet maximum pouvant atteindre 40% de plus que la sérotonine ellemême.

Ces résultats pharmacologiques illustrent l'intérêt des composés de la présente invention qui sont de nouveaux et puissants agonistes des récepteurs 5HT1D.

En thérapeutique humaine, les composés de formule générale (I) selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement et la prévention des désordres liés à la sérotonine au niveau du système nerveux central et du système vasculaire. Ces composés peuvent donc être utilisés dans le traitement et la prévention de la dépression, des désordres compulsifs obsessionnels, de la boulimie, de l'agressivité, de l'alcoolisme, du tabagisme, de l'hypertension, de la nausée, du dysfonctionnement sexuel, du comportement asocial, de l'anxiété, de la migraine, de la spasticité, de la maladie d'Alzheimer et des troubles de la mémoire.

La présente invention concerne également à titre de médicaments les composés de formule (I). Elle concerne également les compositions pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule générale (I) dans laquelle il est associé à tout véhicule pharmaceutiquement acceptable, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les compositions selon l'invention peuvent être employés par voie orale,nasale, parentérale, rectale ou topique.

Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.

Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylène glycol, un polyéthylène glycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.

Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylène glycols.

Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.

Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et I g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de mgà50mg.

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention [dans ces exemples, le terme "composant actif" désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule (I) selon la présente invention] : Comprimés
On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif.

A - Par compression directe mgpouruncomprimé
composant actif 10,0
cellulose microcristalline B.P.C. 89,5
stéarate de magnésium 0.5
100,0
On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 pm de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés.

B - Granulation au mouillé
mg pour un comprimé
composant actif 10,0
lactose Codex 74,5
amidon Codex 10,0
amidon de maïs prégélatmisé Codex 5,0
stéarate de magnésium
Poids à la compression 100,0
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 llm et on mélange avec le lactose, I'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe.On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose ou l'hydroxy-propyl-méthyl-cellulose, selon des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre.

Capsules
mg pour une capsule
composant actif 10,0
* amidon 1500 89,5
stéarate de magnésium Codex 0.5
Poids de remplissage 100,0
*une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon Ltd,
Orpington, Kent, Royaume Uni.

On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 pm et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n"2 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule.

mg par dose de 5 ml
composant actif 10,0
saccharose Codex 2750,0
glycérine Codex 500,0
tampon )
arôme )
colorant ) q.s.

préservateur )
eau distillée 5,0
On dissout le composant actif, le tampon, I'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80"C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration.

Suppositoires
Composant actif 10,0mg
* Witepsol H1S complément à 1,0 g
* Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée Européenne.

On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H 15 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g.

g/l
composant actif 2,0
eau pour injection Codex complément à 1000,0
On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scellé par fusion du verre. On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse.

Cartouches pour inhalation
g/cartouche
composant actif micronisé 1,0
lactose Codex 39,0
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure n"3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre.

Aerosol sous pression a valve doseuse
mg/dose pour 1 boîte
composant actif micronisé 0,500 120 mg
acide oléique Codex 0,050 12 mg
trichlorofluorométhane pour usage
pharmaceutique 22,25 5,34 g
dichlorodifluorométhane pour usage
pharmaceutique 60,90 14,62 g
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15"C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension ; le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boîtes par injection au travers des valves.

Claims

REVENDICATIONS

1. Composés répondant à la formule générale (I)

dans laquelle

R1 représente un reste aminé correspondant à l'une des formules (i) ou (ii)

comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.

R5 représente un hydrogène, ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié

lequel q représente un nombre entier compris entre 1 et 5, et

comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un résidu de type (CH2)q-OCH3 dans

R4 représente un hydrogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié

R1 et R2, pris ensemble, forment un cycle à 6 atomes de carbone substitué par une fonction amine de formule -NR4Rs avec

R2 représente un hydrogène, ou

doit être supérieur à 1,

et 4, sachant que lorsque l'un de m ou n représente zero alors l'autre de n ou m

m, n et p représentent indépendamment zéro ou un nombre entier compris entre 1

dans lesquelles

proportions..

racémiques et les énantiomères purs de ces composés comme leurs mélanges en toutes

leurs sels, solvats et bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique, les

carbonyle, carboxyle, nitro, amine, amide, carbamate, urée, sulfonamide,

(SCH3, SC2H5), halogène (chlore, fluor, brome ou iode), nitrile, acétyle,

trifluoroéthyle, hydroxyle, thiol, éther (OCH3, OC2H5, OCH(Me ), thioéther

par des résidus aryle (méthyle, éthyle, propyle ou butyle), trifluorométhyle, 2,2,

lesquels le noyau aromatique peut être diversement substitué en diverses positions

soufre, oxygène ou azote), un arylalkyle (tel qu'un benzyle ou un phénéthyle) dans

hétérocycle (tel qu'un hétérocycle à 5 atomes contenant un ou plusieurs atomes de

carbone, un 2,2,2-trifluoroéthyle, un radical aryle (tel qu'un phényle), un

R7 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de

à 6 atomes de carbone ou un reste trifluorométhyle,

R6 représente un hydrogène, un résidu alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1

-OSO2R7, -CF3, -F, -Cl, ou -Br, dans lesquels

-CH2NHCONR6R7, -CH2NHCONH2, -CH2NHS02R7, -CH2NHC02R7,

-S 2NH2, -N(S 2R7)2, -CH2NR6R7, -CH2NH2, -CH2NHCOR7,

-NHCOR7, -NHCONR6R7, -NHSO2R7, -NHCO2R7, -SO2NR6R7, -SO2R7,

Ar représente un résidu aromatique tel qu'un phényle ou un naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents et choisis parmi les groupes -R7, -OR7, -OH, -SR7, -SH, -COR7, -CONR6R7, -CO2R7, -CONH2, -OCONR6R7, -CN, -NO2, -NH2, -NR6R7, -NH-NH2, -NHOH,

X représente un radical divalent choisi parmi les groupes -CO-, -S02-, -CS-, CH2)k- -(CH2)kCO-, -(CH2)k-SO2-, -(CH2)k-CS- ,dans lesquels k représente un nombre entier compris entre 1 et 5,

2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R1 est représenté par la formule (i) dans laquelle m et n sont égaux à 2 et p représente 0.

3. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R1 est représenté par la formule (i) dans laquelle m représente 2, n représente 1 et p représente 0 ou 1.

4. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R1 est représenté par la formule (i) dans laquelle m représente 3, n représente 0 et p représente 1.

5. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R1 et R2 pris ensemble, forment un cycle à 6 atomes de carbone substitué par NH2.

6. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R1 est représenté par la formule (ii) dans laquelle n représente 2 et p représente 0.

7 Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R4 représente un hydrogène ou un méthyle.

8. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R3 représente un hydrogène.

9. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que X représente un groupe carbonyle (-CO-).

10. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que X représente (CH2)k, k étant défini précédemment.

11. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que Ar représente un reste phényle substitué par un groupe -CN, -NO2, -CONHR7, -CO2R6, -NHCO2R6, - NHS02R6, -CH2NHCO2R6

12. Composés selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisés en ce que les sels acceptables pour l'usage thérapeutique sont des chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, méthanesulfonates, fumarates, maléates ou succinates.

13. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une des revendication 1 à 12, caractérisé en ce que l'on fait réagir un intermédiaire de formule générale (II)

dans laquelle R2 est défini comme précédemment et R'1 peut être équivalent à R1 ou à un précurseur de R1 avec un dérivé de formule générale (III)

on transforme R1 en R'1.

tosylate ou un triflate, et le cas échéant,

représente un groupe partant tel qu'un halogène (iode, brome ou chlore), un mésylate, un

sur laquelle X, R3 et Ar sont définis comme dans la revendication 1 et L

14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'on convertit ebsuite un composé de formule générale (I) préparé selon le procédé de la revendication 12, ou un sel ou un dérivé comportant un groupe protecteur d'un tel composé, en un autre composé de formule générale (I).

15. A titre de médicaments, les composés de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 12.

16. Médicaments selon la revendication 16, utile pour le traitement tant curatif que préventif des désordres liés à la sérotonine, en particulier pour le traitement tant curatif que préventif de la migraine, de l'algie vasculaire de la face et des céphalées chroniques vasculaires, de la dépression, des désordres compulsifs obsessionnels, de la boulimie, de l'agressivité, de l'alcoolisme, des nausées, du dysfonctionnement sexuel, du comportement asocial, de l'anxiété, de la spasticité, des maladies d'Alzheimer ou de Parkinson.

17. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule générale (I) selon lune des revendications 1 à 12, comme composant actif, associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable.