FR2731223A1 - Nouveaux derives bi-tryptaminiques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne de nouveaux dérivés bi-tryptaminiques de formule générale (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle: R1 , R2 identiques ou différents représentent un hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et X est un groupe divalent défini dans la description. Elle concerne également leur procédé de préparation, leur utilisation à titre de médicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant.

Description

La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés bi-tryptaminiques ainsi qu'à leurs procédés de préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicaments.

La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5HT) joue un rôle important tant au niveau du système nerveux qu'au niveau cardio-vasculaire et des récepteurs sérotoninergiques ont été identifiés que ce soit au niveau central ou périphérique. Il est généralement admis que la sérotonine peut jouer un rôle important dans divers types de conditions pathologiques tels que certains désordres psychiatriques (anxiété, dépression, agressivité, attaques de panique, désordres compulsifs obsessionnels, schizophrénie, tendance au suicide), certains désordres neurodégénératifs (maladie d'Alzheimer,
Parkinsonisme), la migraine, les céphalées et les troubles liés à l'alcoolisme (cf. E. Zifa et G. Fillion, Pharm. Reviews, 44, 401, 1992; A. Moulignier, Rev. Neuro. (Paris) 150, 3-15, 1994; S. Langer, N. Brunello, G. Racagni, J.Mendlecvicz, "Serotonin receptors subtypes : pharmacological significance and clinical implications" Karger ed.; 1992;
B.E. Leonard, Int. Clin. Psychopharmacology, 2, 13-21, 1992; D.G. Grahame-Smith,
Int. Clin. Psychopharmacology, 6, Suppl. 4, 613, 1992; E. Zifa, G. Fillion,
Pharmacological Reviews, 44, 401458, 1992; R.W. Fuller, J. Clin. Psychiatry, 53, 3645, 1992).

Les composés selon la présente invention sont des composés nouveaux ayant une très haute affinité et une très bonne sélectivité pour les récepteurs communément appelés 5HTI et plus particulièrement pour les récepteurs appelés 5HT1A et 5HT1D.

Les médicaments incluant (seuls ou en association avec d'autres agents thérapeutiques), les principes actifs de la présente invention trouvent leur emploi dans le traitement tant curatif que préventif des maladies liées au dysfonctionnement des récepteurs 5HT1 incluant les récepteurs 5HT1A, SHTIDa et SHTIDss, à leur dérégulation ou à des modifications de l'activité du ligand endogène (généralement la sérotonine).

Les composés de la présente invention sont des ligands puissants et sélectifs des récepteurs 5HT1 qui peuvent agir comme agonistes, agonistes partiels ou antagonistes au niveau de ces récepteurs, et peuvent donc trouver une application dans les désordres liés à la sérotonine mentionnés ci-dessus.

La plupart des composés de la présente invention sont plus particulièrement des agonistes puissants (tant au niveau de leur affinité qu'au niveau de leur efficacité ou activité intrinsèque) et sélectifs des récepteurs 5HT1A et 5HT1D. Les agonistes des récepteurs 5HT1 et plus particulièrement des récepteurs 5HT1D présentent une activité vasoconstrictrice sélective et trouvent leur utilisation dans le traitement de la migraine et des désordres vasospastiques [(voir par exemple A. Doenicke et al., The Lancet, 1, 1309-1311, 1988; M.D. Ferrari, P.R Saxena, Cephalalgia, il, 151-165, 1993; S.J.

Peroutka, Headache, 30, 5-11, 1990; M.A. Moskowitz, TiPS, Li, 307-311, 1992; W.

Feniuk, P.P. Humphrey, M.S. Perren, H.E. Connor, E.T. Whalley, J. Neurol., , S57
S61, 1991; A.V. Deligonis, S.J. Peroutka, Headache, 31,228-231, 1991)].

Les composés de la présente invention, qui sont, pour la plupart, des agonistes puissants et sélectifs des récepteurs 5HT1D, trouvent donc plus particulièrement leur emploi dans le traitement curatif et prophylactique des crises de migraine "classique" (avec aura), "commune" (sans aura), I'algie vasculaire de la face, les céphalées chroniques vasculaires et des désordres vasospastiques.

L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par de nombreux dérivés tryptaminiques qui sont des ligands relativement sélectifs des récepteurs 5HT1 et plus particulièrement des récepteurs 5HT1D et qui à ce titre, ont trouvé leur utilité comme agents potentiels pour le traitement de la migraine. A titre d'exemple, le sumatriptan est un agoniste 5HT1D actuellement utilisé chez l'homme pour le traitement de la migraine. Par ailleurs, des dérivés bis-tryptaminiques ont été décrits dans la littérature : certains d'entreeux ont été rapportés comme des antimétabolites de la sérotonine (D.W. Woolley, Biochem. Pharmacol. 3,51,1959), alors que certains dérivés O-acylés de bis-sérotonine ont été caractérisés sur le plan pharmacologique (Khim.Farm. Zh.,2,17,1975) et comme de possibles précurseurs ou source de sérotonine avec retard in vivo (Bioorg. Khim. 2,1381,1976 ; 3,1394,1977).

Plus récemment, des dérivés de bis-5-carboxamidoindoles ont été décrits comme des ligands très affins pour les récepteurs 5HT1D (Bioorg. Med. Chem. Lett., 5,123,1995)-
La présente invention décrit une nouvelle classe de dérivés bis-tryptaminiques qui se distingue sans ambiguïté de tous les dérivés les plus proches de l'art antérieur par leur structure chimique originale et différente, mais aussi, par leur profil biologique et leur potentiel thérapeutique puisque de nombreux composés selon la présente invention présentent une très forte affinité et sélectivité pour les récepteurs 5HT1 associée à une efficacité agoniste remarquable.Les dérivés de la présente invention trouvent donc, pour la plupart, plus particulièrement leur utilité comme principes actifs de compositions médicamenteuses pour le traitement de la migraine, de l'anxiété, de la dépression et de divers troubles voisins.

La présente invention concerne des dérivés de formule générale (I).

dans laquelle:
R1, R2 identiques ou différents représentent un hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone,
X est choisi parmi les groupes de formules X1 à X8 suivantes::
X1 = - (CH2)n - X2 = - (cH2)m - Ar- (CH2)p -

dans lesquelles
Xg représente X1, X2 ou Ar
Xlo représente X1, X2, Ar, - CH(OR3) - (CH2)q -,
- CH(OR3) -(CH2)q - CH(OR4)- ou - (CH2)q - CH = CH
n représente un nombre entier compris entre 2 et 12,
m et p représentent indépendamment un nombre entier compris entre 1 et 6,
m' et p' représentent indépendamment un nombre entier compris entre 2 et 6,
q représente zéro ou un nombre entier compris entre 1 et 6,
Y et Z représentent indépendamment un oxygène ou 2 hydrogènes formant
alors un méthylène avec le carbone auquel ils sont attachés,
R3 et R4 représentent indépendamment un hydrogène ou un résidu alkyle
comprenant de 1 à 5 atomes de carbone,
Ar représente un reste aromatique ou hétéroaromatique tel qu'un phényle,
pyridyle, thiényle, imidazole étant entendu que les substituants auxquels il est
attaché peuvent être en diverses positions relatives sur les atomes de carbone
du noyau aromatique,
leurs sels, solvats et bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique.

Les composés de formule (I) contenant 1 ou plusieurs centres asymétriques présentent des formes isomères. Les racémiques et les énantiomères purs de ces composés comme leurs mélanges en toutes proportions font également partie de cette invention.

Parmi les sels acceptables pour l'usage thérapeutique des indoles de formule générale (I), on citera des sels formés par addition avec des acides organiques ou minéraux et par exemple les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les fumarates et les maléates. D'autres sels peuvent être utiles dans la préparation des composés de formule (I), par exemple les adduits avec le sulfate de créatinine.

L'expression "bioprécurseurs" telle qu'elle est utilisée dans la présente invention s'applique à des composés dont la structure differe de celle des composés de formule (1), mais qui, administrés à un animal ou à un être humain, sont convertis dans l'organisme en un composé de formule (I).

D'une manière avantageuse, R1 et R2 identiques ou différents représentent un
hydrogène ou un méthyle.

De préférence, Ar représente un groupe phényle disubstitué en ortho, métha ou
para.

Selon différents modes avantageux de réalisation de l'invention, X représente
un groupe de formule X1 dans laquelle n est un entier compris entre 2 et 6, de
préférence 6, ou X représente
un groupe de formule X3 dans laquelle Xg représente X1 et dans ce cas n est
égal à 2 ou 3, ou Ar, Y et Z identiques représentent un oxygène, et R3 et R4
identiques représentent un atome d'hydrogène ou ungroupe méthyle, m et p étant
définis précédemment, ou X représente
un groupe de formule X4 dans laquelle Y et Z identiques représentent un
oxygène, et R3 représente un atome d'hydrogène,m et p étant définis précédemment,
ou X représente
un groupe de formule X5 dans laquelle Y et Z identiques représentent un oxygène, m et p étant définis précédemment.

Les composés de la présente invention sont généralement préparés par condensation d'un dérivé de la sérotonine de formule II

dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment,
avec un électrophile ambident de formule (III)
L-X-L (III)
dans laquelle X est défini comme dans la formule (I) et L représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, brome ou iode), un mésylate, un tosylate ou un triflate. Les méthodes, techniques et conditions utilisées pour la condensation des dérivés de sérotonine de formule II avec les électrophiles de formule (III) ainsi que le choix de la nature des groupes partant L est dépendante de la nature de R1 et R2 et surtout de la nature du résidu X.

On peut obtenir les composés de formule (I) selon l'invention en convertissant
ensuite un composé de formule générale (I) préparé selon le procédé défini ci
dessus, ou un sel ou un dérivé comportant un groupe protecteur d'un tel composé, en
un autre composé de formule générale (I).

D'une manière générale, la condensation des électrophiles de formule (III) avec des dérivés de la sérotonine de formule (II) est réalisée en présence d'une base organique (Et3N, DIPEA, DBU) ou inorganique (K2C03, CaC03, Cs2C03, KOH, NaOH) dans un solvant anhydre tel que le THF, le DMF, le DMSO, l'acétone, la diéthylcétone, l'acétonitrile ou le DME à une température comprise entre 20 et 140"C, et mettant enjeu au moins deux équivalents du dérivé tryptaminique de formule (II).

Dans le cas particulier des dérivés de formule (I) dans laquelle R1 = R2 =H qui représentent une classe de composés particulièrement appréciée, une méthode de synthèse préférée consiste à condenser le dérivé N(tbutoxycarbonyle) de la sérotonine avec un électrophile de formule (III) et ensuite de procéder à une déprotection de l'amine primaire par réaction en milieu acide tel que par exemple l'utilisation de l'acide trifluoroacétique ou de l'acide chlorhydrique dans un solvant organique polaire contenant éventuellement de l'eau. Il est entendu que les méthodes alternatives qui suivent peuvent également mettre en oeuvre un dérivé N-tbutoxycarbonylé comme précurseur de produits de formule (I) dans lesquels R1 = R2 = H.

Dans le cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle X représente X3, X4 ou X5, Z = Y = O, et m = p, une méthode alternative mais particulièrement appréciée consiste à condenser au moins deux équivalents d'un dérivé tryptaminique de formule générale (IV)

dans laquelle R1, R2 et m sont décrits comme précédemment et V représente un résidu hydroxyle, un chlore ou un autre résidu défini de façon telle à ce qu'il représente, avec le carbonyle auquel il est attaché, une forme activée d'un acide carboxylique (y compris un ester activé) avec une diamine de formule Va, Vb ou Vc

Le choix de ces diamines étant bien évidemment relié à la nature de X (X3, X4 ou Xg) dans le produit final de formule (I).

Cette réaction de condensation des intermédiaires (IV) avec les amines Va, Vb ou
Vc sera réalisée selon les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour préparer une amide à partir d'une amine et d'un dérivé d'acide carboxylique. En particulier, dans le cas où V représente OH dans la formule (IV) la condensation sera préférentiellement réalisée en utilisant les techniques mettant en oeuvre le BOP, pyBOP,
DCC, HOBT, ou encore le chloroformate d'éthyle.

Dans le cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle X représente X6 m' = p', Z = Y et R3 = R4, une méthode de synthèse alternative mais particulièrement appréciée consiste à condenser au moins deux équivalents d'une amine intermédiaire de formule (VI)

dans laquelle R1, R2, R3 et m' sont décrits comme précédemment avec un diacide de formule VII

dans laquelle X10 est décrit comme précédemment avec deux équivalents d'agents de condensation tels que BOP ou DCC en présence d'un excès de base telle que la Nméthylmorpholine, la DMAP, le DBU ou une trialkylamine.

Dans le cas des produits de formule (I) dans laquelle X représente Xg, m' = p' et
R3 = R4, une méthode de préparation plus particulièrement appréciée consiste à former l'urée par condensation d'une amine de formule générale (VI) dans laquelle R1, R2, m' et R3 sont définis comme précédemment avec un électrophile de formule générale (VIII)

dans laquelle X1 et X2, identiques ou différents réprésentent chacun un groupe partant tel qu'un halogène (en particulier le chlore) un groupe O-alkyle (en particulier le groupe OCC13), un groupe succinimyle, phtalyle ou imidazolyle. Cette méthode comprend également l'utilisation de précurseurs ou analogues bien connus de réactifs de formule vm tels que le diphosgène ou le triphosgène.C'est ainsi qu'une méthode particulièrement appréciée consiste à condenser un intermédiaire de formule VI avec du triphosgène en présence de triéthylamine dans un solvant anhydre tel que le dichlorométhane.

Dans le cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle X représente X7 et Y représente un oxygène, une méthode de préparation alternative mais particulièrement appréciée consiste à condenser une amine tryptaminique de formule (VI) dans laquelle R1, R2, R3 et m' sont décrits comme précédemment avec un dérivé d'acide carboxylique de formule générale (IV) dans laquelle R1, R2, m et V sont définis comme précédemment. Cette condensation d'une amine avec un dérivé d'acide carboxylique (tel que par exemple un chlorure d'acide ou un ester activé) est réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour ce type de transformation.

Dans le cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle X représente X4 et Z = O, une méthode de synthèse alternative faisant partie de la présente invention consiste à condenser une amine aromatique de formule (IX)

dans laquelle R1, R2, m Y et R3 sont définis comme précédemment avec un dérivé d'acide carboxylique de formule (IV) dans laquelle R1, R2 et V sont décrits comme précédemment et m doit être considéré comme équivalent à p, par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour préparer une amide à partir d'une aniline et d'un dérivé d'acide carboxylique.Les intermédiaires tryptaminiques de formule (1V) sont préparés par condensation d'un dérivé de la sérotonine de formule (X)

dans laquelle R1 et R2 sont décrits comme précédemment, avec un ester de formule générale (Xl)

dans laquelle R3 représente un reste alkyle de 1 à 6 atomes de carbone et L représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, brome ou iode), un tosylate, mésylate ou un triflate en présence d'une base organique(NaH, KH, DBU, Et3N,
DIPEA, tBuOK) ou inorganique (K2CO3, Cs2CO3, KOH) dans un solvant polaire anhydre tel que le DMF, DME, THF, diéthylcétone, acétonitrile ou t-butanol à une température comprise entre - 15 et 600C, suivi de l'hydrolyse de la fonction ester en acide qui sera lui-même utilisé (V = OH) ou transformé en ester activé.

Les intermédiaires tryptaminiques de formule générale (VI) dans laquelle R1, R2, m' et R3 sont définis comme précédemment sont préparés par condensation d'un dérivé tryptaminique de formule (X) avec un électrophile aminé de formule (XII)
L - (CH2)m' - NHR3 wI)
dans laquelle L, m' et R3 sont décrits comme précédemment par les méthodes et techniques décrites ci-dessus pour la préparation de dérivés de formule VI à partir de X et de XI. Lorsque R3 = H, une méthode alternative consiste à condenser le dérivé de sérotonine de formule (X) avec un électrophile de formules XIII ou XIV,
L - (CH2)m' - N02 (XIII)
L - (CH2)m'-1- CN (XIV)
suivi d'une étape de réduction qui permet de transformer un dérivé nitro ou un dérivé nitrile en amine primaire, par exemple à l'aide de LiAIH4, H2/Pd/C ou H2/Ni
Raney.

On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation de composés de formule générale (I) il soit nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes ou fonctions sensibles dans les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par l'utilisation de groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective groups in organic synthesis", T.W. Greene, J. Wiley & Jones, 1981 et "Protecting groups" de P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994. Les groupes protecteurs adéquats seront donc introduits puis enlevés au niveau des intermédiaires synthétiques les plus appropriés pour ce faire et en utilisant les méthodes et techniques décrites dans les références citées précédemment.

Lorsque l'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel, par exemple de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide approprié de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié.

Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de stéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative.

Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémiques ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse énantionsélective ou par résolution.

Les composés de formule (I) possédant au moins un centre asymétrique peuvent par exemple être séparés en leurs énantiomères par les techniques habituelles telles que la formation de paires diastéréomériques par formation d'un sel avec un acide optiquement actif tel que l'acide (- > di-p-toluoyl-l-taRrique, l'acide (+)-di-p-toluoyl-l-tartrique, l'acide (+)- camphorsulfonique, l'acide (-)camphorsulfonique , l'acide (+)- phénylpropionique, l'acide (-)-phénylpropionique, suivie par cristallisation fractionée et régénération de la base libre. les composés de formule (1)dans lesquels R1 est un hydrogène comprenant au moins un centre asymétrique peuvent également être résolus par formation d'amides diastéréomériques qui sont séparés par chromatographie et hydrolysés pour libérer l'auxiliaire chiral.

Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.

EXEMPLE 1
Chlorhydrate de la 2-(5-(P2-aminoéthyl)- 1 H-indoI-5-yloxymhylj- benzyloxy}-lH-indol-3-ylpéthylamine

lA - 3-I(2-N-terbutoiycarbonyl > aminoétbyli-1 H-indol-5-ol
Le sel créatine sulfate monohydrate de la sérotonine (102 g ; 252 mmol) est traité par le diterbutyle dicarbonate (82,6 g ; 378 mmol) dans l'eau (2,1 1) en présence de soude 2N (420 ml) à température ambiante. Après 1 heure la réaction est diluée par de l'acétate d'éthyle (3 1) et agitée pendant 10 minutes. Les 2 phases formées sont séparées par décantation; la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée à sec. Le sirop obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol (20:1; v/v).Le composé pur est isolé sous forme de sirop marron (65,9 g ; 95%).

Analyse élémentaíre (C15H20N2O3),
% calculés: : C65,20;H7,30 ;N 10,14
%troavés :C65,10:H7,33 ;N 10,02
RMN 1H, CDC]3(ppm): 1,44 s, 9H; 2,86 t, 2H; 3,45 m, 2H; 4,68 s, 1H; 5,59 s, 1H ; 6,77-7,26 m, 4H : 7,99 s, 1H
1B - 2-(5-{4-[3({2-N-terbutoxycarbonyl)-aminoéthyl)-1H-indol-5 yloxyméthyll-benzyloxy)-l H-indol-3-yl)-étbyla mine
Un mélange du composé 1 (400 mg; 1,44 mmol) et de α,α'-dichloro-p-xylène (127 mg ; 0,72 mmol) en solution dans la méthyléthylcétone (10 ml) en présence de carbonate de potassium (500 mg ; 3,6 mmol) et d'iodure de potassium (24 mg ; 0,144 mmol) est chauffé à reflux pendant une nuit.Du méthanol (2 ml) est ensuite additionné et le milieu est agité pendant une heure puis filtré sur coton, dilué au dichlorométhane et lavé à l'eau .

La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (10:1). Le produit pur est obtenu sous la forme d'un solide blanc (265 mg; 56 %).

RMN H.DMSOd6(ppm): 1,39 s, 18H; 2,76 t, 4H; 3,19 m, 4H; 5,10 s; 4H; 6,80 dd, 2H ;6,90 t, 2H ; 7,12 dd, 4H ; 7,23 d, 2H ; 7,51 s, 4H:10,65 s, 2H
Point de fusion : 163 C
1 - Chlorhydrate de la 2-(5-{4-[3-(2-amino-éthyl)-1H-indol-5-
yloxyméthyl]-benzyloxy}-1H-indol-3-yl)-éthylamine
Le composé 1H (250 mg ; 0,381 mmol) en solution dans le toluène (10 ml) est traité par l'acide trifluoroacétique (1 ml). Après 1 h 30 d'agitation à température ambiante le milieu est diluée au dichlorométhane, lavé à la soude 2N puis à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol-ammoniaque (75 : 23 : 2). Le produit pur est isolé sous forme de solide blanc qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au 1 (99 mg; 49 %).

Anahse éIémentaire (C28H32N402C12, O,8H20)
% calculés : C 62,06 ; H 6,25 ; N 10,34
%trouvés:C62,12;H6,18 ;N9,85
RMN H,DMSO-d6(ppm): 3,00 m, 8H ; 5,11 s, 4H; 6,81 dd, 2H ; 7,19-7,27 m, 6H ; 7,50 s, 4H ; 7,91 large s, 6H; 10,83 s, 1H
Point de fusion : 280 C (décomposition)
EXEMPLE 2
Chlorhydrate de la 2-(5-{3-(3-(2-amino-éthyl)-1H-indol-5-yloxyméthyl]- benyloxy)-1H-indol-3-yl > éthylamine

Le composé Z est obtenu à partir du composé 1A (1 g ; 3,62 mmol) et du α,α'- dichlon > m-xylène (317 mg; 1,81 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1.La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhaneméthanol-ammoniaque (78 : 19 : 3). Le produit pur est isolé sous forme de sirop incolore qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé Z sous la forme d'une poudre blanche (370 mg ; 41 %).

Analyse élémentaire (C28H32N4O2Cl2 ; 0,5H2O)
% calculés : C 62,69 ; H 6,20 ; N 10,44 ; Cl 13,22 % trouvés: C 62,75; H 5,91; N 10,23; Cl 12,24
RMN H.DMSO-d6 (ppm) : 2,99 s, 8H ; 5,12 s, 4H ; 6,81 dd, 2H ; 7,19-7,27 m, 6H ; 7,43 s, 3H ; 7,60 s, 1H ; 8,11 large s, 6H; 10,85 s, 2H.

Point de fusion : 222 C (décomposition)
EXEMPLE 3
Chlorhydrate de la 2-(5-{2-[3-(2-amino-éthyl)-1H-indol-5-yloxyméthyl]- benzyloxy)-1H-indol-3-yl)-étbylamine

Un mélange du composé 1 (lg; 3,62 mmol) et de a,a'-dichloro-o-xylène (317 mg ; 1,81 mmol) en solution dans le diméthylformamide (6,3 ml) en présence de carbonate de césium (1,77 g; 5,43 mmol) est chauffé à 70 C pendant 4 h. Le mélange est filtré sur célite, dilué à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis par une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec.Le sirop obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-acétone (10 : 1).Le produit pur est obtenu sous la forme d'une mousse blanche (820 mg ; 69 %).

Cet intermédiaire est ensuite déprotégé dans les conditions décrites pour la préparation de 1à partir de 13. La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol-ammoniaque (78 :19 : 3). Le produit pur est isolé sous forme de sirop incolore qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 3 sous forme de poudre bleutée (450 mg ; 72%).

Analyse élémentaire (C28H32N4O2Cl2 ; 0,5H2O)
% calculés : C 62,69 ; H 6,20 ; N 10,44 ; Cl 13,22
% trousés: C 62,55; H 5,99; N 10,18;Cl 13,07 RML1H. DMSO-d6 (ppm) : 2,99 s, 8H; 5,27 s, 4H ; 6,84 dd, 2H ; 7,19-7,38 m,
8H ; 7,59 dd, 2H ; 8,08 large s, 6H; 10,85 s, 2H
point de fusion: 186 C (décomposition)
EXEMPLE 4
Chlorhydrate de la 2-(5-{6-[3-(2-amino-éthyl)-1H-indol-5-yloxy]-hexyloxy}- lH-indol-3-yl) éthylamine

Le composé 4 est obtenu à partir du composé 1A (800 mg ; 2,89 mmol) et du 1,6- dibromohexane (0,22 ml; 1,44 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 3.La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhaneméthanol-ammoniaque (80 :18 : 2). Le produit pur est isolé sous forme de sirop incolore qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 4 sous forme de poudre blanche (316 mg ; 43%).

Analyse élémentaire (C28H32N4O2Cl2 ; 0,5H2O)
% calculés : C 59,42 ; H 7,29 ; N 10,66 Cl 13,49
% trouvés: C 59,60; H 6,99 . N 10,33; Cl 13,60 RMN H, DMS-d6 (ppm) 1,52 large s, 4H; 1,77 m, 4H ; 2,99 large s, 8H; 3,99 t, 4H ; 6,74 dd, 2H ; 7,08 d, 2H ; 7,17 d, 2H ; 7,24 d, 2H ; 8,10 large s, 6H; 10,82 d,2H
Point de fusion : 2350C (décomposition)
EXEMPLE 5
Chlorhydrate de la 2-[3-(2-aminoéthyl)-1H-indol-5-yloxy]-N-(4-{2-[3-(2- amino-éthyl)-1H-indol-5-yloxy]-acétylamino}-phényl)-acétamide

5A - 2-chloro-N-[4-(2-chloro-acétylamino)-phényl]-acétamide
La 1,4-phénylène diamine (500 mg ; 4,62 mmol) en solution dans la méthyléthylcétone (18 ml) en présence de carbonate de potassium (1,92 g; 13,86 mmol) est traité à 0 C par le chlorure de chloracétyle (0,77 mi ; 9,7 mmol). Après 1 h d'agitation à température ambiante, le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle, lavé à la soude 2N, à l'eau puis par une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le produit brut obtenu (1,12 g; 93 %) est utilisé sans autre purification pour l'étape suivante.

5 - Chlorhydrate de la 2-[3-(2-amino-éthyl)-1H-indol-5-yloxy]-N-(4-{2-[3-
(2-amino-éthyl)-1H-indol-5-yloxy] -acétylamino}-phényl)-acétamide
Le composé 5 est obtenu à partir du composé 1A (1 g ; 3,62 mmol) et du composé 5A (472 mg; 1,81 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 3.

La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol-ammoniaque (75 : 20 : 5). Le produit pur est isolé sous forme de solide beige qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé i sous forme de poudre marron clair (307 mg ; 27%).

Analyse élémentaire (C30H32N604 ; 2,3HCl ; 3H2O)
% calculés: C 53,10 ; H 5,99 ; N 12,39 ; Cl 12,02
% trouvés: C 52,67; H 5,51; N 12,76; Cl 12,46
RMN 1H. DMSO-d6 (ppm) : 2,99 m, 8H ; 4,69 s, 4H ; 6,87 dd, 2H ; 7,20-7,30 m, 6H; 7,63 s, 4H; 8,01 larges,6H; 10,19 s, 2H; 10,88 s, 2H
Point de fusion : 250 C (décomposition)
EXEMPLE 6
Chlorhydrate de la 2-[3-(2-amino-éthyl)-1 H-indol-5-yloxy]-1-(4-{2-[3-(2- amino-éthyl)-1H-indol-5-yloxy] -acétyl}-piperazin-1-yl)-éthanone

6A - 2 chloro-1-[4-(2-chloro-acétyl)piperazin-1-yl]-éthanone
La pipérazine (500 mg ; 5,80 mmol) en solution dans la méthyléthylcétone (20 ml) en présence de carbonate de potassium (2,4 g ; 17,4 mmol) est traité à 0 C par le chlorure de chloracétyle (0,97 mi; 12,18 mmol). Après 2 h d'agitation à température ambiante le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle, lavé à la soude (2N), à l'eau puis par une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec.Le produit brut obtenu (1,03 g ; 74%) sous la forme d'un solide blanc, est utilisé sans autre purification pour l'étape suivante.

fi - Chlorhydrate de la 2-[3-(2-amino-éthyl)-1H-indol-5-yloxy]-1-(4-(2-[3-
(2-amino-éthyl)-1H-indol-5-yloxy]-acétyl}-piperazin-1-yl)-éthanone
Le composé li est obtenu à partir du composé u (1 g ; 3,6 mmol) et du composé 1 (560 mg ; 2,34 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 3.

La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanolammoniaque (75 : 20 : 5). Le produit pur est isolé sous forme de solide blanc qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 6 sous forme de poudre blanche (424 mg ; 40%).

Analyste élémentaire (C28H36N604C12 ;3,4H20) % calculés : C 51,52; H 6,61; ;N 12,87;Cl 10,86
% trouvés: C 51,59; H 6,29; N 12,65 ;Cl 12,01
RMN H DMSO-d6 (ppm) : 2,99 large s, 8H ; 3,54 m, 8H ; 4,80 s, 4H ; 6,77 dd, 2H;7,11-7,27 m, 6H;8,l0 large s, 6H; 10,84 s, 2H
Point de fusion : 236 C (décomposition)
EXEMPLE 7
Chlorhydrate de la 2-[3-(2-amino-éthyl)-1H-indol-5-yloxy]-N-[4-(4-{2-[3-(2- amino-éthyl)-1H-indol-yloxy-acétyl}-pipérazin-l-ylfiphényll-acétamide

7A - 2-chloro-N-{4-[4-(2-chloro-acétyl)-pipérazin-1-yl]-phényl}-acétamide
La pamino-phényl-pipérazine (600 mg ; 3,38 mmol) en solution dans la méthyléthylcétone (15 ml) en présence de carbonate de potassium (1,4 g; 10,14 mmol) est traité à 0 C par le chlorure de choracétyle (0,65 mi; 8,11 mmol). Après 2 h d'agitation à température ambiante le milieu est dilué au dichlorométhane et lavé à l'eau
La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec.Le produit brut obtenu (1,1 g ; 99 %) sous la forme d'une poudre grise est engagé sans autre purification dans la réaction suivante.

2 - Chlorhydrate de la 2-[3-(2-amino-éthyl)-1H-indol-5-yloxy]-N-[4-(4-{2-
[3-(2-amino-éthyl)-1H-indol-5-yloxy]-acétyl}-pipérazin-1-yl)-phényl]-
acétamide
Le composé 2 est préparé à partir du composé u (1,86 g ; 6,76 mmol) et du composé 7A (1,1 g ; 3,38 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 3.

La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol ammoniaque (80:18 : 2 puis 75 : 20 : 5). Le produit pur est isolé sous forme de sirop incolore qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 2 sous forme de poudre beige (831 mg ; 34%).

Analyse élémentaire (C34H39N704 ; 3,5 HCl; 1,4 H20)
% calculés : C 53,55 ; H 6,00 ; N 12,86 ; Cl 16,27 %trousés:C53,70;H6,20;N 12,34;C1 15,96
RML1H, DMSO-d6 (ppm) : 2,97 m, 8H ; 3,21-3,27 m, 4H ; 3,76 m, 4H ; 4,67 s, 2H ; 4,82 s, 2H ; 6,78 dd, 1H ; 6,85 dd, 1H ; 7,19-7,29 m, 8H ; 7,63 d, 2H ; 8,04 large s, 6H; 10,16 s, 1H; 10,85 d, 2H
Point de fusion : colle à 195 C
EXEMPLE 8
Chlorhydrate de la 2-[3-(2-amino-éthyl)-1H-indol-5-yloxy]-N-(3- {2-[3-(2- amino-éthyl)-1H-indol-5-yloxy]-acétylamino}-propyl-acétamide

8A- [3-(2-amino-éthyl)-1H-indol-5-yloxy]-acétate de méthyle
Le composé u (5,5 g ; 20,7 mmol) en solution dans la méthyléthylcétone (70 ml) en présence de carbonate de potassium (6,9 g ; 50,1 mmol) et d'iodure de potassium (33 mg ; 0,2 mmol) est traité, goutte à goutte, par le bromoacétate de méthyle (3,3 mi ; 36,1 mmol). Le mélange est ensuite porté à reflux pendant 5 heures, ramené à température ambiante, filtré sur célite et évaporé à sec. Le sirop est repris dans l'éther éthylique, lavé à la soude 0,5N puis à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée à sec.Le solide jaune obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice éluée par un mélange chloroforme-méthanol-ammoniaque (95 : 4,5 : 0,5). Le composé pur est isolé sous la forme d'une mousse jaune (6,4 g ; 91 %).

Anavse éIémentaire (C18H24N205)
% calculés : C 62,06 ; H 6,94 ; N 8,04 % trouvés: C 61,44; H 6,88 ;: N 7,52
RMN H,CDCl(ppm) : 1,44 s, 9H;2,88 t, 2H;3,42 m, 2H;3,82 s, 3H;4,77 s, 3H ; 6,88-7,28 m, 4H; 8,38 s, 1H.

8B - Acide [3-(2-amino-éthyle)-1H-indol-5-yloxy]-acétique
Le composé (14,0 g ; 40,24 mmol) en solution dans l'éthanol (250 ml) et l'eau (1 ml) est traité par de la potasse en pastilles (8,9 g; 157 mmol) à température ambiante pendant 3 heures. Le mélange est ensuite concentré par évaporation, dilué à l'eau, acidifié par de l'acide chlorhydrique (1N) jusqu'à pH 3 et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée à sec.

Le sirop jaune obtenu (12,1 g ; 90 %) est utilisé sans autre purification pour l'étape suivante.

RMN H,CDCl3(ppm) : 1,44 s, 9H ; 2,88 t, 2H; 3,42 m, 2H ; 4,70 s, 2H ; 4,98 s, 1H ; 6,90-7,30 m, 4H ; 8,05 s, 1H a - Chlorhydrate de la 2-[3-(2-amino-éthyl)-1H-indol-yloxy]-N-(3-{2-[3-
(2-amino-éthyl)-1H-indol-5-yloxy] -acétylamino}-propyl-acétamide
Le composé 1B (1,2 g; 3,58 mmol) en solution dans le dichlorométhane anhydre (60 ml) sous azote, en présence de N-méthylmorpholine (0,59 mi; 5,37 mmol) est traité à - 150C par le chloroformiate d'éthyle (0,39 mi; 4,11 mmol). Après 30 min d'agitation à - 15 C le 1,3-diamino-propane (0,15 mi; 1,79 mmol) est additionné et le milieu est ramené à température ambiante. Après 1h le milieu est dilué au dichlorométhane, lavé par une solution saturée de bicarbonate de sodium, à l'eau, puis par une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol-ammoniaque (95 : 4,5 : 0,5). Le produit pur est obtenu sous la forme d'un sirop brun (815 mg ; 64%).Cet intermédiaire est ensuite déprotégé dans les conditions décrites pour la préparation de 1 à partir de 1B. La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol-ammoniaque (75 : 20: 5). Le produit pur est isolé sous forme de sirop incolore qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé S sous forme de poudre blanche (370 mg ; 57%).

Anahrse éIémentaire (C27H36N604C12 ; H20)
% calculés: C 54,27; H 6,41; N 14,06; Cl 11,87
% trouvés: C 54,24; H 6,27; N 13,80;C1 12,13 RMN 1H. DMSO d6 (ppm):l,62 m, 2H; 3,00 m, 8H ; 3,18 m, 4H; 4,84 s, 4H; 6,85 dd, 2H ; 7,14 d, 2H ; 7,21 d, 2H ; 7,28 d, 2H ; 8,09 large s, 6H ; 8,26 t, 2H; 10,90 d, 2H
Point de fusion: 260 C
EXEMPLE 9
Chlorhydrate de la 2-[3-(2-amino-éthyl)-1H-indol-5-yloxy]-N-[3-({2-[3-(2- amino-éthyl)-1H-indol-5-yloxy]-acétyl}-méthyl-amino)-propyl-N-méthyl- acétamide

Le composé 2 est préparé à partir de l'acide D (300 mg ; 0,896 mmol) et de N,N' diméthyl-l,3-propanediamine (56 l ;0,448 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de l'exemple 8.

La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanolammoniaque (75 : 20 :5). Le produit pur est isolé sous forme de sirop incolore qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 2 sous forme de poudre (97 mg ; 36%).

RESULTATS BIOLOGIQUES
Les récepteurs humains 5HTlDa et 5HT1Dss ont été clonés selon les séquences publiées par M. Hamblin et M. Metcalf, Mol. Pharmacol., 40, 143 (1991) et Weinshenk et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. 82, 3630 (1992).

La transfection transitoire et la transfection permanente de gènes de ces récepteurs a été réalisée dans des lignées cellulaires Cos-7 et CHO-K1 en utilisant un électroporateur.

La lignée cellulaire HeLa HA7 exprimant le récepteur 5HT1A humain a été obtenue de Tulco (Duke Univ., Durham, N.C., USA) et cultivée selon la méthode de
Fargin et coll., J. Biol. Chem. 264, 14848 (1989).

L'étude de la liaison des dérivés de la présente invention avec les récepteurs 5HT1Da, SHTlDss et 5HT1A humains a été réalisée selon la méthode décrite par P.

Pauwels et C. Palmier (Neuropharmacology, 33, 67, 1994).

Les milieux d'incubation pour ces mesures de liaison comprennent 0,4 ml de préparation de membrane cellulaire, 0,05 ml d'un ligand tritié [[3H]-5CT (concentration finale : 2 nM) pour les récepteurs 5HT1Dα et 5HT1Dss et [3H]-8OH-DPAT (concentration finale 1 nM) pour le récepteur 5HTlA] et 0,05 ml de la molécule à tester (concentrations finales : 0,1 à 1000 nM) ou 10 M (concentration finale) de sérotonine (5HT1Dα et 5HTlDss) ou 1 I1M (concentration finale) de spiroxatrine (5î A).

L'étude de l'inhibition de la formation d'AMP cyclique (stimulée par la forskoline) médiée par le récepteur 5HT1Db humain a été réalisée dans les cellules CHO-KI transfectées par le récepteur selon la technique décrite préalablement pour le récepteur 5HT1B (P. Pauwels et C. Palmier, Neuropharmacology,33,67,1994).

RESULTATS OBTENUS

<tb> <SEP> Ki(nM) <SEP> EC50
<tb> <SEP> Exemples <SEP> 5HT1A <SEP> 5HT1Da <SEP> 5HT1Db <SEP> 5HT1Db <SEP>
<tb> <SEP> 1 <SEP> 1.6 <SEP> 0.14 <SEP> 0.12 <SEP> 1.8
<tb> <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 0.4 <SEP> 0.4 <SEP> 1
<tb> <SEP> 3 <SEP> 4.3 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 1.6
<tb> <SEP> 4 <SEP> 1.7 <SEP> 0.4 <SEP> 0.5 <SEP> 1.1
<tb> <SEP> 5 <SEP> 2.14 <SEP> 0.04 <SEP> 0.34 <SEP> 0.5
<tb> <SEP> 6 <SEP> 20 <SEP> 0.5 <SEP> 0.4 <SEP> 0.2 <SEP>
<tb> <SEP> 7 <SEP> 5 <SEP> 0.06 <SEP> 0.1 <SEP> 1.7
<tb> Sérotonine <SEP> 2.5 <SEP> 4.8 <SEP> 7 <SEP> 2.6
<tb> Sumatriptan <SEP> 440 <SEP> 8 <SEP> 23 <SEP> 40
<tb>
Comme l'indique les exemples illustratifs rassemblés dans le tableau ci-dessus, les composés de la présente invention sont des ligands particulièrement puissants pour les récepteurs 5HT1A et 5HT1D humains. De plus, les valeurs obtenues au niveau de la cyclase couplée au récepteur 5HT1Db humain (ECso) montrent que ces dérivés sont des agonistes très efficaces au niveau de ce récepteur. Si l'on se réfère à la sérotonine, les composés de la présente invention sont des ligands plus affins que cette dernière au niveau des récepteurs 5HT1D mais une étude comparative d'affinité pour les récepteurs 5HT2, 5HT3 et 5HT4 montre que les produits de la présente invention se distinguent favorablement de la sérotonine par une très grande sélectivité vis-à-vis de ces 3 autres récepteurs.Ceci constitue une propriété avantageuse dans la mesure où les composés de la présente invention sont des ligands sélectifs pour les récepteurs 5HT1 et en particulier 5HT1Ds ce qui, en thérapeutique humaine leur confère des avantages importants puisque ces dérivés sont dénués de nombreux effets secondaires indésirables.Si l'on se réRre au sumatriptan, les composés de la présente invention, comme l'indiquent ces quelques exemples du tableau ci-dessus, sont des ligands plus affins pour les récepteurs humains 5HTlDa et 5HTlDb et sont aussi des agonistes plus puissants au niveau du récepteur 5HT1Db. Ces résultats montent que les produits de la présente invention sont particulièrement utiles pour le traitement et la prévention de la migraine et des désordres associés.

Ceci est d'ailleurs confirmé par l'évaluation de quelques exemples de la présente invention qui ont été identifiés comme des agonistes particulièrement puissants dans le modèle de la contraction des anneaux de veine saphène de lapin qui a été étudié selon une technique adaptée de Van-Heuven Nolsen et al. [Eur. J. Pharmacol. 121,375,1990] et de Martin et Mc Lennan [Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. =, 111,1990].

Dans ces conditions, les pD2 reflétant la puissance relative des produits ont été déterminés et quelques exemples représentatifs sont résumés ici:

<tb> Exemple <SEP> PD2
<tb> 4 <SEP> 7.16
<tb> 5 <SEP> 7.8
<tb> 6 <SEP> 7.66
<tb> 7 <SEP> 7.66
<tb> Sumatriptan <SEP> 5.75
<tb>
En thérapeutique humaine, les composés de formule générale (I) selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement et la prévention des désordres liés à la sérotonine au niveau du système nerveux central et du système vasculaire.Ces composés peuvent donc être utilisés dans le traitement et la prévention de la dépression, des désordres compulsifs obsessionnels, de la boulimie, de l'agressivité, de l'alcoolisme, du tabagisme, de l'hypertension, de la nausée, du dysfonctionnement sexuel, du comportement asocial, de l'anxiété, de la migraine, de la spasticité, de la maladie d'Alzheimer et des troubles de la mémoire.

La présente invention concerne également les composés de formule générale (I) à titre de médicaments. Elle concerne également les compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de formule (I) comme composant actif, dans laquelle il est associé à tout véhicule pharmaceutiquement acceptable, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les compositions selon l'invention peuvent être employés par voie orale, nasale, parentérale, rectale ou topique.

Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés.

Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.

Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions.

Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylène glycol, un polyéthylène glycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.

Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.

Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylène glycols.

Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.

Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à 50 mg.

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention [dans ces exemples, le terme "composant actif" désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule (I) selon la présente invention]:
Comprimés
On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif.

A - Par compression directe
mg pour un comprimé
composant actif 10,0
cellulose microcristalline B.P.C. 89,5
stéarate de magnésium
100,0
On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 pm de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm.

On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés.

B - Granulation au mouillé
mg pour un comprimé
composant actif 10,0
lactose Codex 74,5
amidon Codex 10,0
amidon de maïs prégélatinisé Codex 5,0
stéarate de magnésium
Poids à la compression 100,0
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 pm et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose ou l'hydroxy-propyl-méthyl-cellulose, selon des techniques classiques.On peut également revêtir les comprimés de sucre.

Capsules
mg pour une capsule
composant actif 10,0
* amidon 1500 89,5
stéarate de magnésium Codex 0,5
Poids de remplissage 100,0
*une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon
Ltd, Orpington, Kent, Royaume Uni.

On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 llm et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n"2 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule.

Sirop
mg par dose de 5 ml
composant actif 10,0
saccharose Codex 2750,0
glycérine Codex 500,0
tampon )
arôme )
colorant ) q.s.

préservateur )
eau distillée 5,0
On dissout le composant actif, le tampon, I'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80"C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration.

Suppositoires
Composant actif 10,0 mg
* witepsol H15 complément à 1,0 g
* Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée Européenne.

On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H15 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g.

Liquide pour administration par mrectlon intraveineuse g/I
composant actif 2,0
eau pour injection Codex complément à 1000,0
On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables.On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse.

Cartouches pour Inhalatlon
g/cartouche
composant actif micronisé 1,0
lactose Codex 39,0
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure n"3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre.

Aérosol sous pression à valve doseuse
mg/dose pour 1 boîte
composant actifmicronisé 0,500 120 mg
acide oléique Codex 0,050 12 mg
trichlorofluorométhane pour usage
pharmaceutique 22,25 5,34 g
dichlorodifluorométhane pour usage
pharmaceutique 60,90 14,62 g
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15"C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension ; le dichiorodifluorométhane est introduit dans les boîtes par injection au travers des valves.

Claims (12)

REVENDICATIONS

1. Composés de formule générale (I)

X2 = - (CH2)m - Ar - (CH2)p -

X est choisi parmi les groupes de formules X1 à X8 suivantes: X1 = - (CH2)n -

R1, R2 identiques ou différents représentent un hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone,

dans laquelle:

leurs sels, solvats et bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique, les racémiques et les énantiomères purs de ces composés comme leurs mélanges en toutes proportions.

du noyau aromatique,

attaché peuvent être en diverses positions relatives sur les atomes de carbone

pyridyle, thiényle, imidazole étant entendu que les substituants auxquels il est

Ar représente un reste aromatique ou hétéroaromatique tel qu'un phényle,

comprenant de 1 à 5 atomes de carbone,

R3 et R4 représentent indépendamment un hydrogène ou un résidu alkyle

alors un méthylène avec le carbone auquel ils sont attachés,

Y et Z représentent indépendamment un oxygène ou 2 hydrogènes formant

q représente zéro ou un nombre entier compris entre 1 et 6,

m' et p' représentent indépendamment un nombre entier compris entre 2 et 6,

m et p représentent indépendamment un nombre entier compris entre 1 et 6,

n représente un nombre entier compris entre 2 et 12,

- CH(OR3) -(CH2)q - CH(OR4f ou - (CH2)q - CH = CH

Xlo représente X1, X2, Ar, - CH(OR3) - (CH2)q -,

Xg représente X1, X2 ou Ar

dans lesquelles

2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R1 et R2

représentent un hydrogène ou un méthyle.

3. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que

Ar représente un groupe phényle disubstitué en ortho, métha ou para.

4. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que X

représente un groupe de formule X1 dans laquelle n est un entier compris entre 2 et

6, de préférence 6.

5. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que X représente un groupe de formule X3 dans laquelle

Xg représente X1 et dans ce cas n est égal à 2 ou 3, ou Ar,

Y et Z identiques représentent un oxygène, et

R3 et R4 identiques représentent un atome d'hydrogène ou ungroupe méthylène,

m et p étant définis précédemment.

6. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que X représente un groupe de formule X4 dans laquelle

Y et Z identiques représentent un oxygène, et

R3 représente un atome d'hydrogène,

m et p étant définis précédemment.

7. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que X représente un groupe de formule X5 dans laquelle

Y et Z identiques représentent un oxygène,

m et p étant définis précédemment.

8. Procédé de préparation des composés de formules (I) selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on fait réagir un intermédiaire de formule générale (II)

dans laquelle X est défini comme dans la formule (I) et L représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, brome ou iode), un mésylate, un tosylate ou un triflate en présence d'une base.

L-X-L (III)

dans laquelle R1 et R2 sont définis comme dans la formule (I) ou réprésentent un précurseur de R1 ou R2 avec un dérivé de formule générale (III)

9. Procédé de fabrication des composés de formule (I) selon la 8,

caractérisé en ce que l'on convertit ensuite un composé de formule générale (I)

préparé selon le procédé de la revendication 8, ou un sel ou un dérivé comportant un

groupe protecteur d'un tel composé, en un autre composé de formule générale (1).

10. A titre de médicaments, les composés selon l'une des revendications 1 à

7.

11. Médicament selon la revendication 10, utile pour le traitement tant curatif que préventif des désordres liés à la sérotonine en particulier de la migraine, de l'algie vasculaire de la face et des céphalées chroniques vasculaires, de la dépression, des désordres compulsifs obsessionnels, de la boulimie, de l'agressivité, de l'alcoolisme, des nausées, du dysfonctionnement sexuel, du comportement asocial, de l'anxiété, de la spasticité, des maladies d'Alzheimer ou de Parkinson

12. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles comprennent au mins un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 7, associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable.