PL182810B1 - N podstawione pochodne -azabicyklo[ .2.0]-heptanu oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents
N podstawione pochodne -azabicyklo[ .2.0]-heptanu oraz sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL182810B1 PL182810B1 PL95318459A PL31845995A PL182810B1 PL 182810 B1 PL182810 B1 PL 182810B1 PL 95318459 A PL95318459 A PL 95318459A PL 31845995 A PL31845995 A PL 31845995A PL 182810 B1 PL182810 B1 PL 182810B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- naphthyl
- azabicyclo
- hydrogen
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
- C07D209/92—Naphthostyrils
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Abstract
1. N-podstawione pochodne 3-azabicyklo[3.2.0]heptanu zwlaszcza o wlasnosciach neuro- leptycznych stanowiace zwiazki o wzorze 1 wzór 1 w którym: R1 oznacza ewentualnie podstawiona przez atom chlorowca grupe naftylowa albo fenan trylowa n oznacza liczbe 1,2,3 albo 4, A oznacza grupe wzór 2 albo grupe naftylowa, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, oraz ich sole z fizjoliogicznie tolerowanymi kwasami. PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe N-podstawione pochodne 3-azabicyklo[3.2.0]heptanu zwłaszcza o własnościach neuroleptycznych oraz sposób ich wytwarzania. Te związki znajdują zastosowanie zwłaszcza do zwalczania chorób.
Wiadomo, że N-podstawione pochodne azabicykloheptanu wykazują nieoczekiwanie powinowactwa do podtypów receptorów dopaminy i serotoniny, opisy patentowe DE 42 43 287, DE 42 19 973. Przy tym szczególną rolę odgrywają zaobserwowane wysokie powinowactwa do podtypu, D4-receptora dopaminy.
Obecnie stwierdzono, że nowe N-podstawione pochodne 3-azabicyklo[3.2.0]heptanu o wzorze 1
wzór 1 w którym
R1 oznacza ewentualnie podstawioną przez atom chlorowca grupę naftylową albo fenantrylową,
182 810 n oznacza liczbę 1,2, 3 albo 4, A oznacza grupę
albo grupę naftylową,
R2 oznacza atom wodoru,
R3 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza atom wodoru, oraz ich sole z fizjologicznie tolerowanymi kwasami mają cenne właściwości farmakologiczne.
We wzorze 1 podstawniki R1 - R4 oraz n mają korzystnie następujące znaczenia, a mianowicie
R1 oznacza grupę naftylową n oznacza liczbę 2,
R2 oznacza atom wodoru,
R3 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza atom wodoru,
Zgodne z wynalazkiem związki o wzorze 1 można wytwarzać w ten sposób, że związek o wzorze 2
Nu - (CH^n - A wzór 2 w którym A oraz n mają podane znaczenia, a Nu oznacza nukleofugity wną grupę odszczepialną, poddaje się reakcji z pochodną 3-azabicyklo[3.2.0]heptanu o wzorze 3
wzór 3 w którym:
R1 oznacza ewentualnie podstawioną przez atom chlorowca grupę naftylową albo fenantrylową
182 810 i tak otrzymane związki ewentualnie przeprowadza się w sole addycyjne z fizjologicznie tolerowanymi kwasami. Jako nukleofugitywna grupa odszczepialna Nu w rachubę wchodzą korzystnie atomy chlorowca, zwłaszcza bromu albo chloru.
Reakcję przeprowadza się korzystnie w obecności obojętnej zasady, jak trietyloaminy albo węglanu potasu, jako środka wiążącego kwas, w obojętnym rozpuszczalniku, jak cyklicznym eterze nasyconym, zwłaszcza tetrahydrofuranie albo dioksanie, albo w węglowodorze benzenowym, jak toluenie lub ksylenie.
Reakcję prowadzi się z reguły w temperaturze 20 - 150°C i jest ona zakończona na ogół w ciągu 1-10 godzin.
Zgodne z wynalazkiem związki o wzorze 1 można oczyszczać albo przez przekrystalizowanie ze zwykłych rozpuszczalników organicznych, korzystnie z niższego alkoholu, jak etanolu, albo na drodze chromatografii kolumnowej.
Racematy można rozdzielić na enancjomery w prosty sposób w wyniku klasycznego rozszczepiania optycznie aktywnymi kwasami karboksylowymi, np. pochodnymi kwasu winowego, w obojętnym rozpuszczalniku, np. w niższych alkoholach.
Wolne pochodne 3-azabicyklo[3.2.0]heptanu o wzorze 1 można w zwykły sposób przeprowadzić w sól addycyjną z kwasem stosując farmakologicznie tolerowany kwas, korzystnie przez potraktowanie roztworu równoważnikiem odpowiedniego kwasu. Farmaceutycznie tolerowane kwasy stanowią na przykład kwas solny, kwas fosforowy, siarkowy, metanosulfonowy, amidosulfonowy, maleinowy, fumarowy, szczawiowy, winowy albo kwas cytrynowy.
Związki według wynalazku wykazują cenne właściwości farmakologiczne. Mogą one znaleźć zastosowanie jako środki neuroleptyczne (zwłaszcza nietypowe), leki przeciwdepresyjne, uspokajające, nasenne, osłaniające ośrodkowy układ nerwowy albo jako środki zmniejszające napięcie mięśni. W przypadku jednego związku według wynalazku może występować kombinacja więcej wymienionych jakości działania. Wykazanie farmakologicznego działania następujące zarówno in vivo jak też in vitro, przy czym scharakteryzowanie substancji możliwe jest zwłaszcza przez częściowe bardzo wysokie i selektywne powinowactwo do podtypów receptorów, przede wszystkim D4-receptorów dopaminy.
W celu scharakteryzowania in vivo zastosowano następujące metody:
a) Wywieranie wpływu na orientacyjną aktywność ruchową
Myszy w nowym otoczeniu wykazują zwiększone zachowanie badawcze, które uzewnętrznia się w podwyższonej aktywności ruchowej. Tę aktywność ruchową mierzy się w naświetlanych klatkach szafkowych w czasie 0-30 minut po umieszczeniu zwierząt (myszy NMRI, samice) w klatkach. ED50: dawka, która redukuje aktywność ruchową o 50% w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi potraktowanymi plecebo.
b) Antagonizm apomorfiny
Samice myszy NMRI otrzymują podskórnie 1,21 mg/kg apomorfiny. W tej dawce apomorfina prowadzi do ruchowego uaktywnienia, które objawia się w ciągłym wspinaniu się, kiedy zwierzęta trzyma się w klatkach z siatki drucianej. Wspinanie ocenia się przez punktację (co 2 minuty podczas 30 minut), przy czym oznacza, że zwierzę ma cztery łapki na podłodze, oznacza, że zwierzę ma dwie łapki na drucie, oznacza, że zwierzę ma cztery łapki na drucie (wspina się).
W wyniku uprzedniego potraktowania zwierząt środkami antypsychotycznymi hamuje się wspinanie.
ED50: dawka, która hamuje aktywność wspinania się zwierząt o 50% w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi potraktowanymi placebo.
c) Antagonizm L-5-HTP
Samice szczurów Sprague-Dawley otrzymują wewnątrzotrzewnowe L-5-HTP w dawce 316 mg/kg. Po tym zwierzęta rozwijają syndrom pobudzenia, którego objawy
- deptanie łapkami i
- drżenie
182 810 ocenia się za pomocą punktacji (0 = nie występują, 1 = występują umiarkowanie, 2 występują wyraźnie) co 10 minut w czasie 20 - 60 minut po podaniu L-5-HTP. Po podaniu
L-5-HTP przeciętnie uzyskuje się punktację wynoszącą 17. Badane substancje podaje się doustnie 60 minut przed L-5-HTP. Jako ED50 oblicza się dawkę, która zmniejsza punktację zwierząt kontrolnych średnio o 50%
Przytoczone metody przydatne są do scharakteryzowania substancji jako środka antypsychotycznego. Hamowaniem syndromu L-5-HTP można wskazać na działanie antagonistyczne wobec serotoniny, jakość działania, jaka jest charakterystyczna dla tak zwanych nietypowych środków neuroleptycznych.
W tych testach nowe związki wykazują dobre działanie.
Związki według wynalazku znajdują zatem zastosowanie w zwalczaniu chorób. Środki lecznicze zawierają związek o wzorze 1 albo farmakologicznie tolerowaną sól addycyjną z kwasem jako substancję czynną obok zwykłych nośników i rozcieńczalników.
Związki według zwynalazku można stosować w zwykły sposób doustnie albo pozajelitowo, dożylnie albo domięśniowo.
Dozowanie zależy od wieku, stanu i ciężaru pacjenta oraz od sposobu stosowania leku. Z reguły dzienna dawka substancji czynnej wynosi około 1-100 mg/kg ciężaru ciała w przypadku podawania doustnego, a 0,1 -10 mg/kg ciężaru ciała przy podawaniu pozajelitowym.
Nowe związki można stosować w postaci zwykłych galenowych postaci stałych albo ciekłych, np. jako tabletki, tabletki powlekane, kapsułki, proszki, granulaty, drażetki, czopki, roztwory, maści, kremy albo aerozole. Wytwarza się je w zwykły sposób. Substancje czynne można przy tym przerabiać ze zwykłymi galenowymi środkami pomocniczymi, jak spoiwami tabletek, napełniaczami, środkami konserwującymi, środkami rozkruszającymi tabletki, środkami regulującymi płynięcie, zmiękczaczami, środkami zwilżającymi, dyspergującymi, emulgatorami, rozpuszczalnikami, środkami opóźniającymi, przeciwutleniaczami i/albo z propelentami aerozolowymi, (porównaj H. Sucker i współpracownicy: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Tak otrzymane postacie zastosowania zawierają substancję czynną zazwyczaj w ilości wynoszącej 1 - 99% wagowych.
Substancje o wzorze 2, potrzebne jako substancje wyjściowe do syntezy nowych związków są znane.
Substancje o wzorze 3 można wytwarzać w ten sposób, że aminę o wzorze 4
wzór 4 w którym R1 ma wyżej podane znaczenia, a R6 oznacza atom wodoru, grupę acetylową benzylową albo trifluoroacetylową poddaje się fotochemicznie [2+2] cykloaddycji i następnie ewentualnie odszczepia się grupę acylową lub benzylową.
Fotoreakcję prowadzi się dobrze w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie acetonie, w temperaturze 20 - 80°C. Jako źródło światła nadaje się szczególnie dobrze wysokociśnieniowa lampa rtęciowa. Ewentualnie korzystne jest takie postępowanie, że fotocykloaddycję przeprowadza się w aparaturze kwarcowej w atmosferze azotu, ewentualnie z dodatkiem około mola kwasu solnego na mol aminy.
W większości przypadków fotocykloaddycja przebiega z dużą diastereoselektywnością do bicyklicznych związków o wzorze 3 posiadających konfigurację egzo odnośnie R1:
182 810
Obydwa enancjomery można wyodrębnić w stanie czystym przez rozszczepienie racematu, np. optycznie czynnymi pochodnymi kwasu winowego.
Grupę acylową (R6) odszczepia się korzystnie przez zmydlenie znanymi metodami. Analogiczne dotyczy odszczepiania grupy benzylowej.
Aminy o wzorze 4 są znane z literatury albo można je wytwarzać w ten sposób, że albo aldehyd o wzorze R'-CHO poddaje się reakcji z chlorkiem winylomagnezowym do alkoholu allilowego o wzorze 5
OH
wzór 5 następnie chlorowodorem przegrupowuje do chlorku allilu o wzorze 6
wzór 6 i wreszcie poddaje się reakcji z odpowiednią alliloaminą o wzorze 7
NHR6 wzór 7 albo aldehyd cynamonowy o wzorze 8 wzór 8 poddaje się wprost redukcyjnemu aminowaniu alliloaminą o wzorze 7.
Poniższe przykłady objaśniają wynalazek:
A. Wytwarzanie substancji wyjściowych aa) Alkohol l-(l-naftylo)-allilowy
W kolbie o pojemności 2 1 zaopatrzonej w mieszadło umieszczono pod azotem 277 ml (360 mmoli) 1,3 M roztworu chlorku winylomagnezowego w tetrahydrofuranie. Następnie podczas mieszania i pod azotem dodano w ciągu 60 minut w temperaturze 30 - 35°C roztwór 50 g (320 mmoli) 1-naftyloaldehydu w 250 ml tetrahydrofuranu. Całość mieszano jeszcze
182 810 przez 4,5 godziny pod azotem w temperaturze pokojowej. Potem podczas mieszania i chłodzenia lodem dodano 90 ml nasyconego roztworu chlorku amonu, odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość na filtrze przemyto trzykrotnie 150 ml tetrahydrofuranu.
Przesącze połączono, wysuszono siarczanem sodu i zatężono. Otrzymano 58,3 g (99%) surowego produktu w postaci brunatnego oleju.
ab) Chlorek 3-(l-naftylo)-allilu
58,3 g (317 mmoli) alkoholu 1-(1-nafty lo)-allilowego rozpuszczono w 400 ml dichlorometanu. Następnie przepuszczano chlorowodór aż do nasycenia, przy czym temperatura wzrosła do 37°C. Mieszano dalej przez godzinę. Po przemyciu 200 ml lodowato zimnej wody fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Otrzymano 59,2 g (92%) brunatnawej substancji stałej.
ac) N-allilo-N-[3-(l-naftylo)-allilo]-amina
Do 167 g (2,9 mola) alliloaminy dodano przy orosieniu podczas godziny 59,2 g (0,29 mola) chlorku 3-(l-naftylo)-allilu rozpuszczonego w 250 ml toluenu. Całość mieszano dalej przez 2 godziny w temperaturze orosienia. Następnie roztwór reakcyjny zatężono, pozostałość rozprowadzono w 250 ml wody i 50% ługiem sodowym ustawiono na pH 12. Fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem, fazę organiczną wysuszono siarczanem sodu i zatężono.
Wydajność: 67,6 g (97%) ciemnobrunatnego oleju.
ad) Egzo-6-( 1 -naftylo)-3 -azabicyklo[3.2.0]heptan
50,0 g (193 mmoli) chlorku N-allilo-N-[3-(l-naftylo)-allilo]-amoniowego rozpuszczono w 1600 ml acetonu i dodano 210 ml 10% kwasu solnego. Klarowny żółty roztwór naświetlano pod azotem w kwarcowej aparaturze w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej za pomocą wysokociśnieniowej lampy rtęciowej 700 W. Następnie roztwór reakcyjny zatężono, pozostałość rozprowadzono w wodzie i 50% ługiem sodowym nastawiono na pH 12. Mieszano dalej przez 30 minut i ekstrahowano dwukrotnie eterem tert-butylowo-metylowym. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Ciemnobrunatną pozostałość oleistą (43,2 g) rozpuszczono w 150 ml izopropanolu i dodano 25,5 g (220 mmoli) kwasu maleinowego rozpuszczonego w 220 ml izopropanolu. Wytrącony maleinian odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto izopropanolem i suszono w próżniowej suszarce szafkowej w temperaturze 40°C przez noc. Otrzymano 43,9 g (67%) bezbarwnego proszku; temperatura topnienia: 162 - 164°C (maleinian).
Analogicznie można wytworzyć następujące substancje:
ae) egzo-6-(2-naftylo)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan, temperatura topnienia: 145 - 147°C (maleinian), af) egzo-6-(5-chloro-l-naftylo)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan, ag) egzo-6-(9-fenantrylo)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan, ah) egzo-6-(6-chloro-2-naftylo)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan, temperatura topnienia: 164 - 165°C.
B. Wytwarzanie produktów końcowych
Przykład I.
N-[2-(egzo-6-(l-naftylo)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo]-benzamid
Do 4,0 g (17,8 mmoli) egzo-6-(l-naftylo)-3-azabicyklo[3.2.0]heptanu w 70 ml toluenu dodano 6,6 g (32,2 mmoli) N-(2-chloroetylo)-benzamidu oraz 2,5 g (18,1 mmoli) subtelnie sproszkowanego węglanu potasu i 0,5 g jodku potasu, i przy dobrym mieszaniu utrzymywano całość we wrzeniu przy orosieniu przez 6 godzin. Po ochłodzeniu zatężono w wyparce obrotowej i pozostałość podzielono między chlorek metylenu i wodę. Fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu i potem fazę organiczną wysuszono siarczanem sodu i zatężono. Surowy produkt (8,9 g) oczyszczono przez chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy, eluent chlorek metylenu/metanol 96/4). Wolną zasadę (3,0 g) rozpuszczono w 100 ml eteru tertbutylowo-metylowego i zadano przy chłodzeniu lodem nadmiarem eterowego roztworu chlorowodoru. Wytrącony chlorowodorek odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem
182 810 pod azotem, przemyto obficie eterem tert-butylowo-metylowym i wysuszono na nuczy w strumieniu azotu. Wyodrębniono 2,6 g (35%) produktu w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 184 - 186°C.
Analogicznie można wytworzyć:
2. N-[2-(egzo-6-(2-naftylo)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo-etylo]benzamid, temperatura topnienia: 233 - 235 °C (chlorowodorek),
3. 3-[2-(l-naftylo)-etylo]-egzo-6-(l-naftylo)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan, temperatura topnienia: 227 - 229°C (chlorowodorek),
4. 3-[2-(l-naftylo)-etylo]-egzo-6-(2-naftylo)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan, temperatura topnienia: 208 - 210°C (chlorowodorek),
5. 1 -[2-(egzo-6-(l -naftylo)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo]-1 H-benzo[cd]indol-2-on, temperatura topnienia: 174 - 176°C (chlorowodorek),
6. l-[2-(egzo-6-(2-naftylo)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo]-lH-benzo[cd]indol-2-on, temperatura topnienia: 258 - 260°C (chlorowodorek),
7. 3,3-dimetylo-l-[2-(egzo-6-(2-nafłylo)-3-azabicyklo-[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo]-l,3-dihydroindol-2-on, temperatura topnienia: 124- 125°C,
8. N- [2-(egzo-6-(6-chloro-2-naftylo)-3 -azabicyklo [3.2.0]heptan-3 -y lo)-etylo]-benzamid, temperatura topnienia: 102 - 104°C,
9. N-[2-(egzo-6-(9-fenatrylo)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo]-benzamid, temperatura topnienia: 110 - 112°C (chlorowodorek).
182 810
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. N-podstawione pochodne 3-azabicyklo[3.2.0]heptanu zwłaszcza o własnościach neuroleptycznych stanowiące związki o wzorze 1wzór 1 w którym:R1 oznacza ewentualnie podstawioną przez atom chlorowca grupę naftylową albo fenantrylową, n oznacza liczbę 1, 2, 3 albo 4,A oznacza grupęwzór 2 albo grupę naftylową,R2 oznacza atom wodoru,R3 oznacza atom wodoru,R4 oznacza atom wodoru, oraz ich sole z fizjoliogicznie tolerowanymi kwasami.
- 2. Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którymR1 oznacza ewentualnie podstawioną przez atom chlorowca grupę naftylową albo fenan trylową, n oznacza liczbę 1,2,3 albo 4, A oznacza grupę182 810albo grupę naftylową,R2 oznacza atom wodoru,R3 oznacza atom wodoru,R4 oznacza atom wodoru, lub ich sole z fizjologicznie tolerowanymi kwasami, znamienny tym, że związek o wzorze 2Nu - (CH2)n - A wzór 2 w którym A oraz n mają wyżej podane znaczenia, a Nu oznacza nukleofugitywną grupę odszczepialną, poddaje się reakcji z pochodną 3-azabicyklo[3.2.0]heptanu o wzorze 3wzór 3 w którym:R1 oznacza ewentualnie podstawioną przez atom chlorowca grupę naftylową albo fenantrylową i tak otrzymane związki ewentualnie przeprowadza się w sole addycyjne z fizjologicznie tolerowanymi kwasami.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4427647A DE4427647A1 (de) | 1994-08-04 | 1994-08-04 | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| PCT/EP1995/002912 WO1996004245A1 (de) | 1994-08-04 | 1995-07-22 | N-substituierte azabicycloheptan-derivate als neuroleptika usw. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL318459A1 PL318459A1 (en) | 1997-06-09 |
| PL182810B1 true PL182810B1 (pl) | 2002-03-29 |
Family
ID=6524943
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95318459A PL182810B1 (pl) | 1994-08-04 | 1997-03-04 | N podstawione pochodne -azabicyklo[ .2.0]-heptanu oraz sposób ich wytwarzania |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5753690A (pl) |
| EP (1) | EP0775113B1 (pl) |
| JP (1) | JPH10503504A (pl) |
| KR (1) | KR970704685A (pl) |
| CN (1) | CN1064959C (pl) |
| AT (1) | ATE200482T1 (pl) |
| AU (1) | AU699021B2 (pl) |
| BG (1) | BG63632B1 (pl) |
| CA (1) | CA2196700A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ289080B6 (pl) |
| DE (2) | DE4427647A1 (pl) |
| DK (1) | DK0775113T3 (pl) |
| ES (1) | ES2156212T3 (pl) |
| FI (1) | FI970449A (pl) |
| GR (1) | GR3035744T3 (pl) |
| HR (1) | HRP950437B1 (pl) |
| HU (1) | HUT77768A (pl) |
| IL (1) | IL114719A (pl) |
| MX (1) | MX9700854A (pl) |
| NO (1) | NO307376B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ290429A (pl) |
| PL (1) | PL182810B1 (pl) |
| PT (1) | PT775113E (pl) |
| RU (1) | RU2160254C2 (pl) |
| SI (1) | SI9520086B (pl) |
| TW (1) | TW378203B (pl) |
| UA (1) | UA44736C2 (pl) |
| WO (1) | WO1996004245A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA956476B (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6458821B1 (en) | 1998-08-12 | 2002-10-01 | Abbott Laboratories | N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof |
| DE19836406A1 (de) * | 1998-08-12 | 2000-02-17 | Basf Ag | N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE19836404A1 (de) * | 1998-08-12 | 2000-02-17 | Basf Ag | N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE19854147A1 (de) * | 1998-11-24 | 2000-05-25 | Basf Ag | Verwendung von N-substituierten Azabicycloalkan-Derivaten zur Verwendung bei der Bekämpfung der Cocainsucht |
| JP4754570B2 (ja) * | 2004-10-14 | 2011-08-24 | アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー | ドーパミンｄ３受容体の調節に応答する障害の治療に好適なアザビシクロヘプチル化合物 |
| EP1874801A4 (en) * | 2005-03-07 | 2009-03-25 | Univ North Carolina | RECA ACTIVITY INHIBITORS TO CONTROL ANTIBIOTIC-RESISTANT BACTERIAL PATHOGENS |
| FR2953514B1 (fr) * | 2009-12-09 | 2011-12-23 | Servier Lab | Nouveaux derives azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO2020239073A1 (zh) * | 2019-05-30 | 2020-12-03 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种并环化合物、其制备方法和用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4219973A1 (de) * | 1992-06-19 | 1993-12-23 | Basf Ag | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE4243287A1 (de) * | 1992-06-19 | 1993-12-23 | Basf Ag | N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| GB9321481D0 (en) * | 1993-10-18 | 1993-12-08 | Alcan Int Ltd | Tin oxide |
| DE4341402A1 (de) * | 1993-12-04 | 1995-06-08 | Basf Ag | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
-
1994
- 1994-08-04 DE DE4427647A patent/DE4427647A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-07-22 CA CA002196700A patent/CA2196700A1/en not_active Abandoned
- 1995-07-22 UA UA97030905A patent/UA44736C2/uk unknown
- 1995-07-22 CZ CZ1997311A patent/CZ289080B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-22 DE DE59509186T patent/DE59509186D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-22 HU HU9700330A patent/HUT77768A/hu unknown
- 1995-07-22 US US08/776,583 patent/US5753690A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-22 RU RU97103533/04A patent/RU2160254C2/ru active
- 1995-07-22 ES ES95926973T patent/ES2156212T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-22 SI SI9520086A patent/SI9520086B/sl unknown
- 1995-07-22 WO PCT/EP1995/002912 patent/WO1996004245A1/de active IP Right Grant
- 1995-07-22 EP EP95926973A patent/EP0775113B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-22 DK DK95926973T patent/DK0775113T3/da active
- 1995-07-22 KR KR1019970700754A patent/KR970704685A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-07-22 CN CN951949071A patent/CN1064959C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-22 AU AU31165/95A patent/AU699021B2/en not_active Ceased
- 1995-07-22 PT PT95926973T patent/PT775113E/pt unknown
- 1995-07-22 JP JP8506150A patent/JPH10503504A/ja not_active Ceased
- 1995-07-22 AT AT95926973T patent/ATE200482T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-22 NZ NZ290429A patent/NZ290429A/en unknown
- 1995-07-22 MX MX9700854A patent/MX9700854A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-07-25 IL IL11471995A patent/IL114719A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-07-27 TW TW084107778A patent/TW378203B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-08-03 ZA ZA9506476A patent/ZA956476B/xx unknown
- 1995-08-04 HR HR950437A patent/HRP950437B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-02-03 NO NO970474A patent/NO307376B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-02-03 FI FI970449A patent/FI970449A/fi unknown
- 1997-02-12 BG BG101221A patent/BG63632B1/bg unknown
- 1997-03-04 PL PL95318459A patent/PL182810B1/pl unknown
-
2001
- 2001-04-12 GR GR20010400486T patent/GR3035744T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3935201B2 (ja) | 神経弛緩薬ａｆｓとしてのｎ−置換されたアザビシクロアルカン誘導体 | |
| MX2008010645A (es) | Derivado de amida o sal del mismo. | |
| JPH03291275A (ja) | 新規の（１−ナフチル）ピペラジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する薬剤組成物 | |
| JPH02204479A (ja) | １，３，４，５―テトラヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール | |
| PL183526B1 (pl) | N-podstawione pochodne 3-azabicyklo [3.2.0] heptanu oraz sposób ich wytwarzania | |
| ES2202348T3 (es) | Derivados del azabicicloheptano n-substituidos, como por ejemplo neurolepticos. | |
| PL182810B1 (pl) | N podstawione pochodne -azabicyklo[ .2.0]-heptanu oraz sposób ich wytwarzania | |
| EP0482183A1 (fr) | Nouveaux composes agonistes du recepteur h 3? de l'histamine a usage therapeutique, compositions pharmaceutiques agissant comme agonistes dudit recepteur et procede de preparation. | |
| JP3171261B2 (ja) | 神経弛緩薬等としてのｎ−置換された３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン誘導体 | |
| EP0301936B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JP3174158B2 (ja) | ６−オキソ−アゼピノインドール化合物、該化合物を含有する、胃の運動機能を調整する作用を有する医薬品および抗偏頭痛作用するセロトニン拮抗作用を有する医薬品並びに該化合物を製造する方法および該化合物を製造するための中間生成物 | |
| FR2731223A1 (fr) | Nouveaux derives bi-tryptaminiques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments | |
| IE914298A1 (en) | Alkylaminoalkylamine and ether compounds and process and¹intermediates for their preparation and medicaments¹containing these compounds | |
| DK156396B (da) | 2-(n-pyrrolidino)-3-isobutoxy-n-substituerede phenyl-n-benzyl-propylamin-forbindelser og farmaceutiske midler indeholdende disse | |
| WO1996026936A1 (fr) | Nouveaux derives de piperazine amino-indole cycliques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments | |
| EP0625514B1 (fr) | Dérivés de 2-aminopyrazine-5-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| SK111098A3 (en) | Urea derivatives, process for producing the same and medicaments containing them | |
| US3968230A (en) | Compositions containing benzodiazepindiones and method of use | |
| FR2731224A1 (fr) | Nouveaux derives bi-tryptaminiques sulfonamides, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments | |
| CZ284463B6 (cs) | N-Substituované azabicykloheptanové deriváty | |
| PL175918B1 (pl) | N-podstawione pochodne 3-azabicyklo/3.2.0/ heptanu |