CZ284463B6 - N-Substituované azabicykloheptanové deriváty - Google Patents
N-Substituované azabicykloheptanové deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284463B6 CZ284463B6 CZ932785A CZ278593A CZ284463B6 CZ 284463 B6 CZ284463 B6 CZ 284463B6 CZ 932785 A CZ932785 A CZ 932785A CZ 278593 A CZ278593 A CZ 278593A CZ 284463 B6 CZ284463 B6 CZ 284463B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- azabicyclo
- exo
- heptan
- fluorophenyl
- phenyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Jsou popsány N-substituované azabicykloheptanové deriváty obecného vzorce I, které jsou použitelné jako neuroleptika, antidepresiva, sedativa, hypnotika, látky chránící CNS nebo jako relaxační prostředky pro svaly.
ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových N-substituovaných azabicykloheptanových derivátů a jejich použití k výrobě farmaceutických prostředků.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že bazicky substituované butyrofenonové deriváty nebo deriváty amidu kyseliny benzoové mají účinek jako neuroleptika nebo látky, projevující chránící účinek na mozek (US patent č. 4 605 655, evropský patent č. 410 114, DE patentový spis č. 12 89 845, evropský patent č. 400 661, DE patentový spis č. 29 41 880 a evropský patent č. 190 472).
Přitom se ukazuje, že zvláštní úlohu hraje projevovaná afinita k σ-receptorům, vedle dopaminové a serotinové afinity.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou N-substituované 3-azabicyklo[3,2,0]heptanové deriváty obecného vzorce I
(I) ve kterém znamená
R1 fenylovou, pyridylovou, thienylovou nebo pyrrolylovou skupinu, které jsou popřípadě monosubstituovány nebo disubstituovány atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, monomethylaminoskupinou, dimethylaminoskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou,
R2 atom vodíku nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu, methoxyskupinou, hydroxyskupinou nebo aminoskupinou, n číslo 1, 2, 3 nebo 4,
A atom vodíku nebo zbytek vzorce
R3 atom vodíku, hydroxyskupinu nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována atomem fluoru, chloru nebo bromu,
- 1 CZ 284463 B6
R4 atom vodíku, nebo
R3 a R4 dohromady atom kyslíku,
R5 atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu nebo hydroxyskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo methoxyskupinu, a
R6 atom vodíku nebo methylovou skupinu, ajejich soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami, které mají cenné farmakologické vlastnosti a jsou vhodné jako neuroleptika.
V obecném vzorci I mají substituenty R1 až R7, stejně jako n s výhodou tyto významy:
R1 znamená fenyl, který je popřípadě substituován atomem fluoru, atomem chloru, methoxyskupinou, trifluormethylem, nitroskupinou, hydroxyskupinou nebo aminoskupinou,
R2 představuje atom vodíku, n znamená číslo 2 nebo 3,
R3 znamená hydroxyskupinu nebo p-fluorfenyl,
R4 znamená atom vodíku nebo dohromady s R3 představuje atom kyslíku,
R5 představuje atom vodíku, fluoru nebo chloru, a
R6 znamená atom vodíku nebo methyl.
Dále uvedené sloučeniny jsou zvláště výhodné:
l-(4-fluorfenyl)-4-(exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)butan-l-on, l-(4-fluorfenyl)-4-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]-heptan-3-yl)butan-l-on, l-fenyl-4-(exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)butan-l-on, l-fenyM-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)butan-l-on, l-(4-fluorfenyl)-4-(exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)butan-l-ol, l-(4-fluorfenyl)-4-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]-heptan-3-yl)butan-l-ol, l-fenyl-4-(exo-6-fenyI-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)butan-l-ol, l-fenyl-4-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)butan-l-ol, l-(bis-4-fluorfenyl)-4-(exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)butan, N-/3-(exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)propyl/-4-fluorbenzamid, N-/2-(exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl/-4-fluorbenzamid, N-/2-(exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl/-N-methyl^l-fluorbenzamid, N-/2-(exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl/-N-methylbenzamid, N-/3-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-propyl/-4-fluorbenzamid,
-.2CZ 284463 B6
N-/2-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl/benzamid, a
N-/2-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl/-N-methylbenzamid.
Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu se dají vyrobit, pokud se sloučenina obecného vzorce II
Nu-(CH2)n-A (II), ve kterém
A a n mají významy uvedené výše, a
Nu představuje nukleofugní odštěpitelnou skupinu, nechá reagovat s 3-azabicykIo[3,2,0]heptanovým derivátem obecného vzorce III
(III), ve kterém
R1 znamená fenylovou, pyridylovou, thienylovou nebo pyrrolylovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, monomethylaminoskupinou, dimethylaminoskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou,
R2 znamená atom vodíku nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu, methoxyskupinou, hydroxyskupinou nebo aminoskupinou, a takto získané sloučeniny se popřípadě převedou na své adiční soli s kyselinami, které jsou zvoleny z fyziologicky snášenlivých kyselin.
Jako nukleofugní odštěpitelná skupina Nu přicházejí v úvahu s výhodou atomy halogenu, zvláště atom bromu nebo atom chloru.
Reakce se účelně provádí v přítomnosti inertní báze, jako triethylaminu nebo uhličitanu draselného, jako činidla vázajícího kyselinu, v inertním rozpouštědle, jako cyklickém nasyceném etheru, zvláště tetrahydrofuranu nebo dioxanu, nebo v uhlovodíku typu benzenu, jako je toluen nebo xylen.
Reakce se provádí zpravidla za teploty od 20 do 150 °C a je obecně ukončena v průběhu 1 až 10 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu mohou být čištěny buď rekrystalizací z obvyklého organického rozpouštědla, s výhodou z nižšího alkoholu, jako ethanolu, nebo sloupcovou chromatografii.
Racemáty se mohou dělit na enantiomery jednoduchým způsobem, klasickým štěpením s opticky aktivními karboxykyselinami, jako například deriváty kyseliny vinné, v inertním rozpouštědle, například v nižších alkoholech.
Volné 3-azabicyklo[3,2,0]heptanové deriváty obecného vzorce I se mohou převést běžným způsobem na adiční soli s kyselinami, které jsou zvolené z farmakologicky přijatelných kyselin, s výhodou předložením roztoku s ekvivalentem odpovídající kyseliny. Farmaceuticky snášenlivé kyseliny jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina amidosulfonová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina oxalová, kyselina vinná nebo kyselina citrónová.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti. Tyto sloučeniny nacházejí použití jako neuroleptika (zvláště atypická), antidepresiva, sedativa, hypnotika, látky chránící centrální nervový systém, nebo relaxační prostředky pro svaly. Větší počet z uvedených účinků může nastat při použití kombinace sloučenin podle tohoto vynálezu. Důkaz farmakologického účinku se dosáhne jak in vivo, tak in vitro, přičemž charakterizace látek je zvláště možná částečně velmi vysokou a selektivní afinitou k různým typům subsystému receptorů, například dopaminovým Dj-, D2, D3- a D4-receptorům, serotinovým 1A-, ID- a 2-receptorům, a-1- a -2-receptorům, histaminovým 1-, stejně jako muskarinovým receptorům.
Pro charakterizaci nových látek in vivo lze použít tyto metody:
a) Ovlivnění orientační motility
Myši projevují v novém prostředí vzrůstající pátrací chování, které se projevuje zvýšenou motorickou aktivitou. Tato motorická aktivita se měří v kleci se světelnou závorou po dobu 0 až 30 minut po vnesení zvířete (samičí myši kmene NMRI) do klece. Hodnota ED50 představuje dávku, která snižuje motorickou aktivitu o 50 %, ve srovnání s kontrolními zvířaty ošetřenými placebem.
b) Apomorfní antagonizmus
Samičí myši kmene NMRI obdrží subkutánně dávku 1,21 mg/kg apomorfinu. Apomorfin vede v této dávce k motorické aktivitě, která se projevuje permanentním šplháním, pokud se zvíře udržuje v kleci z drátěného pletiva. Šplhání se hodnotí podle stupnice, uvedené dále (každé 2 minuty během třicetiminutového intervalu):
zvíře má všechny 4 tlapky n podlaze, zvíře má 2 tlapky na drátu, zvíře má 4 tlapky na drátu (šplhá).
Předchozím ošetřením antipsychoticky účinnou látkou se omezí chování, které se projevuje šplháním.
ED5o představuje dávku, která omezí šplhací aktivitu zvířete o 50 % ve srovnání s kontrolními zvířaty, ošetřenými placebem.
c) L-5-HTP antagonizmus
Samičí krysy kmene Sprague-Dawley obdrží intraperitoneálně L-5-HTP v dávce 316 mg/kg. Zvířata na tuto dávku reagují souborem příznaků projevujících rozčílení, z nichž se hodnotí příznaky
- našlapávání na tlapky a
-třes
-4CZ 284463 B6 pomocí stupnice (0 = příznaky se neprojevují, 1 = mírné příznaky, 2 = zřetelně výrazné příznaky) každých 10 minut po dobu od 20 do 60 minut po podání dávky L-5-HTP. V průměru se po dávce L-5-HTP dosáhne 17 bodů. Zkušební látka se podává perorálně 60 minut před podáním L-5-HTP. Jako ED50 se vypočítá dávka, která snižuje průměr o 50 % v porovnání s kontrolním stanovením.
Podle uvedených metod je vhodné látky charakterizovat jako antipsychotika. S potlačením syndromu, vyvolaného L-5-THP, se může prokázat účinek antagonistický serotoninu, přičemž je charakteristická jakost účinku, jaká je pro tak zvaná atypická neuroleptika.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají při těchto testech dobrý účinek.
Vynález se proto týká také terapeutického prostředku, který se vyznačuje obsahem sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky snášenlivé adiční soli s kyselinou jako účinné látky, vedle obvyklých nosných a ředicích látek, stejně jako použití nových sloučenin při ošetřování nemocí.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou podávat obvyklým způsobem perorálně nebo parenterálně, intravenózně nebo intramuskulámě.
Dávkování závisí na stáří, stavu nebo hmotnosti pacienta, stejně jako na druhu aplikace. Denní účinná dávka zpravidla činí přibližně od 1 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti při orálním podání a od 0,1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterální dávce.
Nové sloučeniny se mohou zpracovávat na obvyklé pevné nebo kapalné galenické aplikační formy, například jako na tablety, potažené tablety, kapsle, prášky, granuláty, dražé, čípky, roztoky, masti, krémy nebo spreje. Tyto formy se mohou vyrábět obvyklými způsoby. Přitom se účinná látka může zpracovávat s obvyklými galenickými pomocnými látkami, jako pojivý tablet, plnivy, konzervačními přísadami, látkami napomáhajícími rozpadu tablet, prostředky regulujícími tekutost, změkčovadly, povrchově aktivními látkami, dispergačními činidly, emulgátory, rozpouštědly, prostředky s retardačními účinky, antioxidačními prostředky a/nebo vynášejícími plyny (srov. H. Sucker a kol., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart /1978/). Takto získané aplikační formy obvykle obsahují účinnou látku v množství od 1 až do 99% hmotnostních.
Sloučeniny obecného vzorce II, potřebné jako výchozí sloučeniny pro syntézu nových sloučenin, jsou známé látky.
Sloučeniny obecného vzorce III se mohou vyrobit, jestliže se amin obecného vzorce IV
(IV) , ve kterém
R1 a R2 maj í významy uvedené výše, a
R7 představuje atom vodíku, acetyl, benzyl nebo trifluoracetyl, podrobí fotochemicky 2+2 cykloadici a nakonec se popřípadě odštěpí acylová nebo benzylová skupina.
-5CZ 284463 B6
Fotoreakce se dobře podaří v inertním rozpouštědle, výhodně v acetonu, za teploty od 20 do 80 °C. Jako zdroj světla se hodí zvláště dobře vysokotlaká rtuťová výbojka. Je popřípadě výhodné, aby se fotocykloadice prováděla v zařízení zhotoveném z křemíku pod dusíkovou atmosférou a popřípadě za přídavku přibližně 1 mol kyseliny chlorovodíkové na 1 mol aminu.
Fotocykloadice probíhá ve většině případů vysoce diastereoselektivně na bicyklické sloučeniny obecného vzorce III s exo-konfiguraci, s ohledem na substituenty R1 a R2:
ΙΟ
Racemickým štěpením, například s opticky aktivním derivátem kyseliny vinné, se dají izolovat čisté oba enantiomery.
Odštěpení acylového zbytku (R7) se účelně provádí zmýdelněním, které probíhá o sobě známým způsobem. Analogické platí také pro odštěpení benzylového zbytku.
Aminy obecného vzorce IV jsou známé z literatury, nebo se mohou vyrobit, pokud se nechá reagovat buď aldehyd obecného vzorce
R*-CHO s vinylmagneziumchloridem na allylalkohol obecného vzorce V (V)
(V) poté se přesmykne chlorovodíkem na allylchlorid obecného vzorce VI
Cl (VI) a nato se nechá reagovat s odpovídajícím allylaminem obecného vzorce VII
(VII) nebo se skořicovým aldehydem obecného vzorce VIII
(VIII) přímo podrobí reduktivní aminaci s allylaminem obecného vzorce VII.
-6CZ 284463 B6
Příklady provedení vynálezu
Dále uvedené příklady slouží k objasnění tohoto vynálezu.
A) Výroba výchozích sloučenin
1. exo-6-(p-Fluor)fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan
19,4 g (102 mmol) N-allyl-N-/3-(4-fluorfenyl)allyl/aminu ve 130 ml acetonu se předloží se 130 ml 10% kyseliny chlorovodíkové, stejně jako 600 mg Michlerova ketonu, a po í dusíkovou atmosférou ozařuje po dobu 48 hodin vysokotlakou rtuťovou výbojkou o výkonu 150 W zařízení z křemíku za teploty místnosti. Reakční směs se nakonec odpaří a odparek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Oddělená fáze se zalkalizuje vodným roztokem amoniaku a vodná fáze se extrahuje ještě dvakrát methylenchloridem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Výtěžek činí 19,3 g (99 % teorie). Sloučenina má teplotu tání 165 až 166 °C (maleinát).
K rozdělení antipodů se uvede do styku 15,0g (78,5 mmol) racemátu s roztokem 31,7g (78,5 mmol) kyseliny (-)-di-(O)-toluoyl-L-vinné ve 300 ml vroucího ethanolu. Po ochlazení za míchání se vysrážené krystaly (o hmotnosti 13,8 g) oddělí, promyjí ethanolem a rekrystalují z 200 ml ethanolu za přídavku 200 ml vody. Uvolnění báze poskytne 5,5 g (+)-antipodu s optickou otáčivostí [a] D = -97,0° (ethanol, c = 0,969).
Z matečných louhů, získaných jak uvedeno výše, vykrystaluje přes noc 14,2 g soli, která se podrobí rekrystalizaci ze 400 ml ethanolu (za varu se odfiltruje nerozpustný podíl a filtrát odpaří na 300 ml). Uvolněná báze poskytne 4,0 g (-)-antipodu s optickou otáčivostí [a]D = -96,0° (ethanol, c = 0,940).
exo-Konfigurace fenolu se dokáže pomocí strukturní analýzy, provedené rentgenovým zářením.
2. exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan
50,0 g (28,9 mmol) N-cinnamyl-N-allylaminu v 1600 ml acetonu se uvede do styku s 300 ml 10% kyseliny chlorovodíkové a pod dusíkovou atmosférou ozařuje po dobu 48 hodin vysokotlakou rtuťovou výbojkou o výkonu 150 W v zařízení z křemíku za teploty místnosti. Reakční směs se nakonec odpaří a odparek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Oddělená fáze se zalkalizuje vodným roztokem amoniaku a vodná fáze se extrahuje ještě dvakrát methylenchloridem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Výtěžek činí 49,0 g (98 % teorie) viskózního oleje. Maleinát sloučeniny má teplotu tání 177 až 178 °C.
3. exo-6,7-Difenyl-3-benzyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan
70,0 g (206 mmol) bis-(N-cinnamyl)benzylaminu v 2500 ml acetonu se uvede do styku s 0,8 g Michlerova ketonu a pod dusíkovou atmosférou ozařuje po dobu 25 hodin vysokotlakou rtuťovou výbojkou o výkonu 150 W v zařízení ze skla Durang za teploty místnosti. Reakční směs se nakonec odpaří a odparek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Oddělená fáze se zalkalizuje vodným roztokem amoniaku a vodná fáze se extrahuje ještě dvakrát methylenchloridem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Čištění surové látky (o hmotnosti 65,0 g) se provede sloupcovou chromatografii (na silikagelu, eluční činidlo tvoří směs toluenu a ethanolu v poměru 98:2). Získá se 58,0 g (83 % teorie) sloučeniny, která má teplotu tání 230 až 232 °C (hydrochlorid).
-7CZ 284463 B6
4. exo-6,7-Difenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan
K. 12,0g (35,4 mmol) exo-6,7-difenyl-3-benzyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptanu ve směsi 300 ml n-propanolu a 16 ml vody se přidá 16,0 g (254 mmol) mravenčanu amonného, stejně jako 2,0 g 10% palladia na uhlí, a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin (přitom dochází k vývoji oxidu uhličitého). Po ochlazení se katalyzátor odsaje, promyje propanolem a methylenchloridem a filtrát se odpaří. Odparek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Oddělená fáze se zalkalizuje vodným roztokem amoniaku a vodná fáze se extrahuje ještě dvakrát methylenchloridem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 8,1 g (92 % teorie) sloučeniny, která má teplotu tání 140 až 142 °C (maleinát).
5. exo-6-Fenyl-3-benzyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan
9.2 g (35 mmol) N-cinnamyl-N-allylbenzylaminu v 1100 ml acetonu se uvede do styku se 100 g Michlerova ketonu a pod dusíkovou atmosférou ozařuje po dobu 5 hodin vysokotlakou rtuťovou výbojkou o výkonu 150 W v zařízení ze skla Durang za teploty místnosti. Reakční směs se nakonec odpaří. Čištění surové látky (o hmotnosti 9,4 g) se provede sloupcovou chromatografii (na silikagelu, eluční činidlo tvoří směs methylenchloridu a methanolu v poměru 98:2). Získá se
3.3 g (36 % teorie) sloučeniny, která má teplotu tání 126 až 128 °C (maleinát).
6. 2,2,2-Trifluor-l-/exo-6-(3-pyridyl)-3-azabicyklo[3,2,0]-hept-3-yl/ethanon
14,0 g (51,8 mmol) N-allyl-2,2,2-trifluor-N-/3-(3-pyridyl)allyl/acetamidu se rozpustí ve 140 ml acetonu a roztok se uvede do styku s 30 ml 10% vodné kyseliny chlorovodíkové a pod dusíkovou atmosférou ozařuje po dobu 48 hodin vysokotlakou rtuťovou výbojkou o výkonu 150 W v zařízení ze skla Durang za teploty místnosti. Reakční směs se nakonec odpaří, vyjme 150 ml vody a upraví vodným roztokem amoniaku na hodnotu pH 8 až 9. Vodná fáze se dvakrát extrahuje terc.-butylmethyletherem, spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Získaný odparek se zpracuje sloupcovou chromatografii (na silikagelu, eluční činidlo tvoří směs methylenchloridu s 2% obsahem methanolu). Získá se 6,2 g (42 % teorie) nezměněného N-allyl2,2,2-trifluor-N-/3-(3-pyridyl)allyl/acetamidu a 3,7 g (26 % teorie) 2,2,2-trifluor-l-/exo-6(3-pyridyl)-3-azabicyklo[3,2,0]hept-3-yl/ethanonu jako tmavého oleje.
7. exo-6-{3-Pyridyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan
K. roztoku 3,7 g (13,7 mmol) 2,2,2-trifluor-l-/exo-6-(3-pyridyl)-3-azabicyklo[3,2,0]hept-3yl/ethanonu v 50 ml ethanolu se přidá 2,5 g pelet hydroxidu draselného. Reakční roztok se ještě dále míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin a nakonec se vylije na 100 ml ledové vody. Vodná fáze se třikrát extrahuje terc.-butylmethyletherem, spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Ve výtěžku, činícím 2,3 g (96 % teorie), se získá olej. Teplota tání hydrochloridu činí 202 až 205 °C.
Obdobným způsobem se mohou vyrobit tyto sloučeniny:
8. exo-6-(m-fluorfenyl)-3-azabicykIo[3,2,0]heptan,
9. exo-6-(o-fluorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, teplota tání 118 až 120 °C (maleinát),
10. exo-6-(p-chlorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, teplota tání 152 až 154 °C (maleinát),
11. exo-6-(m-chIorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, teplota tání 130 až 132 °C (maleinát),
12. exo-6-(|>-methoxyfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan,
13. oxo-6-(m-iTiethoxyfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan,
14. oxo-6-(p-nitrofenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, teplota tání 158 až 160 °C (maleinát),
-8CZ 284463 B6
15. exo-6-(m-nitrofenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan,
16. exo-6-(p-trifluormethylfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, teplota tání 155 až 156 °C (maleinát),
17. exo-6-(m-trifluormethylfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan,
18. exo-6-(3,4-dichlorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan,
19. exo-6-(3,5-dichlorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, teplota tání > 250 °C (hydrochlorid),
20. exo-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan,
21. exo-6-(m-hydroxyfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan,
22. exo-6-(p-hydroxyfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan,
23. exo-6-(3,4-dihydroxyfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan,
24. exo-6-(p-methylfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan,
25. exo-6-(m-methylfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan,
26. exo-6-(p-terc.butylfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, teplota tání > 255 °C (hydrochlorid),
27. exo-6-(m-aminofenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan,
28. exo-6-(p-aiTiinofenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan,
29. exo-6-(p-kyanfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, teplota tání 168 až 170 °C (maleinát),
30. exo-6-thien-2-yl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, teplota tání 180 až 182 °C (hydrochlorid),
31. exo-6-thien-3-yl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, teplota tání 143 až 145 °C (hydrochlorid),
32. exo-6-(5-chlorthien-2-yl)-3-azabicyklo-[3,2,0]heptan, teplota tání 156 až 157 °C (maleinát),
33. exo-6-pyrrol-2-yl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan,
34. exo-6-pyrid-4-yl-3-azabicykIo[3,2,0]heptan, a
35. exo-6-pyrid-2-yl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan.
B) Výroba konečných sloučenin
Příklad 1
Hydrochlorid l-(4-fluorfenyl)-4-(exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)butan-l-onu
8,65 g (50 mmol) exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptanu ve 130 ml xylenu e uvede do styku s 10,2 ml (60 mmol) a-chlor-4-fluorbutyryofenonu, stejně jako 11,5 g (80 mi,.ol) jemně práškovitého uhličitanu draselného, vedle 0,5 g jodidu draselného, a za intenzivního míchání se vše vaří pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin.
Po ochlazení se reakční směs odpaří na rotační odparce a odparek rozdělí mezi methylenchlorid a vodu.
Vodná fáze se dvakrát extrahuje methylenchloridem a organická fáze se nato jednou promyje vodou a vysuší síranem sodným. Surová látka (o hmotnosti 21 g) se čistí sloupcovou chromatografií (na silikagelu, eluční činidlo tvoří směs methylenchloridu a methanolu v poměru 94:4). Volná báze se vyjme 200 ml etheru, nerozpustné vločky se odfiltrují a etherový roztok se uvede do styku s přebytečným etherickým roztokem chlorovodíku. Pevný podíl se nakonec
-9CZ 284463 B6 odsaje za studená a poté se hydrochlorid promyje dostatečným množstvím etheru. Izoluje se
8,3 g (45 % teorie) sloučeniny, která má teplotu tání 169 až 171 °C.
Analogicky se mohou vyrobit tyto sloučeniny:
2. l-fenyl-4-(exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]-heptan-3-yl)butan-l-on, teplota tání 134 až 136 °C (hydrochlorid),
3. l-(4-fluorfenyl)-4-(exo-6,7-difenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)butan-l-on, teplota tání 174 až 176 °C (hydrochlorid),
4. l-(4-fluorfenyl)-4-(exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)butan-l-on, teplota tání 131 až 133 °C (hydrochlorid),
5. l-fenyl-2-(exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethan-l-on, olej,
6. l-(4-fluorfenyl)-4-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)butan, teplota tání 135 až 137 °C (hydrochlorid),
7. l-(4-fluorfenyl)-4-(exo-6-m-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)butan-l-on, teplota tání 137 až 139 °C (hydrochlorid),
8. l-(4-fluorfenyl)-4-(exo-6-o-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)butan-l-on, teplota tání 180 až 182 °C (hydrochlorid),
9. l-(4-fluorfenyl)-4-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)butan-l-on,
10. l-(4-fluorfenyl)-4-(exo-6-m-chlorfenyI-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)butan-l-on, teplota tání 137 až 139 °C (hydrochlorid),
11. l-(4-fluorfenyl)-4-(exo-6-p-methoxyfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)butan-l-on,
12. l-(4-fluorfenyl)-4-(exo-6-m,p-dichlorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)butan-lon,
13. l-(4-fluorfenyl)-4-(exo-6-m,p-dimethoxyfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)butan1-on.
Příklad 14
Hydrochlorid l-(4-fluorfenyl)-4-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)butan1-onu
4,5 g (23,5 mmol) exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptanu v 50 ml toluenu se uvede do styku s 6,0 g (30 mmol) omega-chlor-4-fluorbutyrofenonu, stejně jako 4,2 g (30 mmol) jemně práškovitého uhličitanu draselného, vedle 0,5 g jodidu draselného, a za intenzivního míchání se vše vaří pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin. Po ochlazení se reakční směs odpaří na rotační odparce a odparek rozdělí mezi methylenchlorid a vodu.
Vodná fáze se dvakrát extrahuje methylenchloridem a organická fáze se nato jednou promyje vodou a vysuší síranem sodným. Surová látka (o hmotnosti 9,4 g) se čistí sloupcovou chromatografií (na silikagelu, eluční činidlo tvoří směs methylenchloridu a methanolu v poměru 96:4). Volná báze se vyjme 150 ml etheru, nerozpustné vločky se odfiltrují a etherový roztok se uvede
-10CZ 284463 B6 do styku s přebytečným etherickým roztokem chlorovodíku. Pevný podíl se po přidání 10 ml acetonu odsaje za studená a získaný hydrochlorid se poté promyje dostatečným množstvím etheru. Izoluje se 4,9 g (53 % teorie) sloučeniny, která má teplotu tání 166 až 168 °C.
Obdobně se vyrobí tyto sloučeniny:
15. l-fenyl-4-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)butan-l-on, teplota tání 141 až 143 °C (maleinát),
16. l-(4-fluorfenyl)-4-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)butan,
17. l-(4-fluorfenyl)—4-(exo-6-p-nitrofenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)butan-l-on, teplota tání 68 až 70 °C (hydrochlorid),
18. l-(4-fluorfenyl)-4-(exo-6-m-nitrofenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)butan-l-on, teplota tání 184 až 187 °C (tosilát),
19. l-(4-fluorfenyl)-4-(exo-6-p-trifluormethylfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)butan1-on, teplota tání 158 až 161 °C (hydrochlorid),
20. l-(4-fluorfenyl)—4-(exo-6-p-kyanfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)butan-l-on, teplota tání 158 až 160 °C (fumarát),
21. l-(4-fluorfenyl)-4-(exo-6-thien-3-yl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)butan-l-on, teplota tání 148 až 150 °C (hydrochlorid),
22. l-(4—fluorfenyl)-4-(exo-6-pyrid-3-yl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)butan-l-on, a
23. l-(4-fluorfenyl)-3-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)propan-l-on, teplota tání 151 až 154 °C (hydrochlorid).
Příklad 24
Hydrochlorid l-(bis-4-fluorfenyl)-4-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)butanu
5,0 g (26,2 mmol) exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicykIo[3,2,0]heptan-3-yl)butanu v 80 ml xylenu se uvede do styku s 8,8 g (28,4 mmol) l,l'-(4-chlorbutyliden)bis-4'-fluorbenzenu, stejně jako 7,0 g (50,6 mmol) jemně práškovitého uhličitanu draselného, vedle 0,3 g jodidu draselného, a za intenzivního míchání se vše vaří pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin. Po ochlazení se reakční směs odpaří na rotační odparce a odparek rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Vodná fáze se dvakrát extrahuje methylenchloridem a organická fáze se nato jednou promyje vodou a vysuší síranem sodným. Surová látka (o hmotnosti 110 g) se čistí sloupcovou chromatografií (na silikagelu, eluční činidlo tvoří směs methylenchloridu a methanolu v poměru 96:4). Volná báze se vyjme 350 ml etheru, nerozpustné vločky se odfiltrují a etherový roztok se uvede do styku s přebytečným etherickým roztokem chlorovodíku. Dostane se 4,9 g (40 % teorie) sloučeniny, která má teplotu tání 49 až 50 °C.
Analogicky se vyrobí tato sloučenina:
25. l-(bis-^4-fluorfenyl)-4-(exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]-heptan-3-yl)butan, teplota tání 54 až 55 °C (hydrochlorid).
-11CZ 284463 B6
Příklad 26 l-(4-Fluorfenyl)-4-(exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)butan-l-ol
4.6 g (13,6 mmol) l-(4-fluorfenyl)-4-(exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)butan-lonu v 60 ml methanolu se po částech uvede do styku s 0,6 g (16 mmol) boranátu sodného. Reakční směs se nechá míchat ještě 2 hodiny za teploty místnosti a poté se odpaří na rotační odparce. Odparek, zbylý v baňce, se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu při hodnotě pH 10, vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje methylenchloridem, spojené organické fáze se promyjí vodou a organická fáze se odpaří dosucha po vysušení síranem sodným. Surová látka (o hmotnosti 4,6 g) se čistí sloupcovou chromatografii (silikagel, eluční činidlo tvoří směs methylenchloridu a methanolu v poměru 96:4). Volná báze se vyjme 150 ml etheru, nerozpustné vločky se odfiltrují a etherový roztok se uvede do styku s přebytečným etherickým roztokem chlorovodíku. Pevná látka se nakonec odsaje za studená a požadovaný hydrochlorid se promyje dostatečným množstvím etheru. Izoluje se 3,1 g (61 % teorie) sloučeniny, která má teplotu tání 147 až 149 °C.
Obdobně se vyrobí tyto sloučeniny:
27. l-(4-fluorfenyl)-4-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)butan-l-ol, teplota tání 128 až 129 °C (hydrochlorid),
28. l-(4-fluorfenyl)-4-(exo-6,7-difenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)butan-l-ol, teplota tání 228 až 231 °C (hydrochlorid),
29. l-feny»(exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]-heptan-3-yl)butan-l-ol, teplota tání 128 až 129 °C (hydrochlorid),
30. 1-fenyl—4-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)butan-l-ol,
31. l-(4-fluorfenyl)—4-(exo-6-o-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)butan-l-ol, teplota tání 167 až 168 °C (hydrochlorid),
32. l-(4-fluorfenyl)-4-(exo-6-m-chlorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)butan-l-ol, teplota tání 143 až 145 °C (hydrochlorid),
33. l-(4-fluorfenyl)-4-(exo-6-p-trifluormethylfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)butan1—ol, teplota tání 145 až 148 °C (hydrochlorid).
Příklad 34 l-(4-Fluorfenyl)-4-(exo-6-p-amínofenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)butan-l-on
6.6 g (17,2 mmol) l-(4-fluorfenyl)-4-(exo-6-p-nitrofenyl-3-azabicykIo[3,2,0]heptan-3-yl)butan-l-on se rozpustí ve 200 ml ledové kyseliny octové, uvede do styku s 1,7 g 10% palladia na uhlí a hydrogenuje za teploty místnosti při normálním tlaku po dobu 4 hodin. Po odsátí katalyzátoru se matečné louhy odpaří a odparek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Oddělená fáze se zalkalizuje koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a extrahuje ještě dvakrát methylenchloridem. Po vysušení a odpaření organické fáze se dostane 5,0 g surové sloučeniny, která se čistí sloupcovou chromatografii (silikagel, eluční činidlo tvoří směs methylenchloridu a methanolu v poměru 95:5). Izoluje se 2,2 g (36 % teorie) l-(4-fluorfenyl)4-(exo-6-p-aminofenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)butan-l-onu (teplota tání hydrochlo
-12CZ 284463 B6 ridu 136 až 139 °C) a 1,4 g (23% teorie) l-(4-fluorfenyl}-4-(exo-6-p-aminofenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)butan-l-olu (teplota tání hydrochloridu 122 až 125 °C).
Příklad 35
N-/3-(exo-6-Fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)propyl/-4-fluorbenzamid
3,5 g (20 mmol) exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptanu ve 40 ml toluenu se uvede do styku s N-(3-chlorpropyl)-4-fluorbenzamidem, stejně jako 4,8 g (35 mmol) jemně práškovitého uhličitanu draselného, vedle 0,5 g jodidu draselného, a za intenzivního míchání se vše vaří pod zpětným chladičem po dobu 9 hodin. Po ochlazení se reakční směs odpaří na rotační odparce a odparek rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Vodná fáze se dvakrát extrahuje methylenchloridem a organická fáze se nato vysuší síranem sodným. Surová látka (o hmotnosti 8,4 g) se čistí sloupcovou chromatografii (na silikagelu, eluční činidlo tvoří směs methylenchloridu a methanolu v poměru 96:4). Vyčištěná volná báze se rozpustí ve směsi 100 ml etheru a 10 ml acetonu a za chlazení ledem a míchání se pomalu přikape roztok 1,6 g kyseliny maleinové v acetonu. Vysrážená sůl se odsaje pod dusíkovou atmosférou, promyje etherem a vysuší v dusíkové atmosféře. Izoluje se 4,9 g (70 % teorie) hygroskopické soli sloučeniny, tvořené maleátem, který má teplotu tání 122 až 124 °C.
Analogicky se dají vyrobit tyto sloučeniny:
36. N-/3-(exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-propyl/benzamid, teplota tání 70 až 72 °C (hydrochlorid),
37. N-/2-(exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl/-4-fluorbenzamid,
38. N-/2-(exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl/benzamid, teplota tání 89 až 90 °C,
39. N-/2-(exo-6-fenyI-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl/-N-methyl-4-fluorbenzamid, teplota tání 126 až 128 °C (hydrochlorid),
40. N-/2-(exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl/-N-methylbenzamid, teplota tání 121 až 122 °C (hydrochlorid),
41. N-/2-(exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl/-N-methyl—4-izopropylbenzamid, teplota tání 184 až 185 °C (hydrochlorid),
42. N-/3-(exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-propyl/-4-chlorbenzamid,
43. N-/2-(exo-6-p-trifluormethylfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]-heptan-3-yl)ethyl/-4-chlorbenzamid, teplota tání 112 až 114 °C,
44. N-/3-(exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)propyl/-3-methoxybenzamid,
45. N-/3-{exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)propyl/-3-nitrobenzamid,
46. N-/3-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)propyl/-4-fluorbenzamid, teplota tání 160 až 162 °C (hydrochlorid),
47. N-/3-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)propyl/benzamid, teplota tání 177 až 178 °C (hydrochlorid),
-13CZ 284463 B6
48. N-/2-(exo-6-p-fIuorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl/-4-fluorbenzamid, teplota tání 111 až 113 °C,
49. N-/2-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl/benzamid, teplota tání 94 až 95 °C,
50. N-/2-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl/-N-methyl-4-fluorbenzamid, teplota tání 170 až 171 °C (hydrochlorid),
51. N-/2-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicykIo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl/-N-methylbenzamid, teplota tání 167 až 169 °C (hydrochlorid),
52. N-/2-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl/-N-methyl-4-izopropylbenzamid, teplota tání 189 až 190 °C (hydrochlorid),
53. N-/3-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)propyl/-4-chlorbenzamid,
54. N-/3-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)propyl/-3-methoxybenzamid, teplota tání 130 až 132 °C (hydrochlorid),
55. N-/3-(exo-6-p-fluorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)propyl/-3-nitrobenzamid, teplota tání 121 až 123 °C,
56. N-/2-(exo-6-m-chlorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl/-4-chlorbenzamid, teplota tání 96 až 98 °C,
57. N-/2-(exo-6-o-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl/-4-chlorbenzamid, teplota tání 91 až 93 °C, a
58. N-/2-(exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl/-2-hydroxybenzamid, teplota tání 93 až 95 °C (viz také příklad 59).
Příklad 59
N-/2-(exo-6-m-Hydroxyfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)-ethyl/-4-chlorbenzamid
K 4,2 g (11 mmol) N-/2-(exo-6-m-methoxyfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl)ethyl/-4chlorbenzamidu v 70 ml methylenchloridu se přikape 13 ml 1-molámího roztoku (13 mmol) bromidu boritého za teploty místnosti a směs se míchá přes noc. Po ochlazení se k reakční směsi přidá 100 ml 2-normálního roztoku hydroxidu amonného, organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem. Po vysušení a odpaření se dostane 4,5 g surové látky, která se čistí sloupcovou chromatografii (na silikagelu, eluční činidlo tvoří směs methylenchloridu a methanolu v poměru 95:5). Izoluje se 2,8 g (69 % teorie) sloučeniny, která má teplotu tání 65 až 68 °C.
Příklad 60
Maleinát exo-3-n-butyl-6-fenyI-3-azabicyklo[3,2,0]heptanu 3,5 g (20 mmol) exo-6-fenyl-3azabicyklo[3,2,0]heptanu v 50 ml tetrahydrofuranu se uvede do styku s 4,2 ml (30 mmol) triethylaminu, jakož i 5,4 g (40 mmol) n-butylbromidu a za intenzivního míchání se vše vaří pod zpětným chladičem po dobu 9 hodin.
-14CZ 284463 B6
Po ochlazení se reakční směs odpaří na rotační odparce a odparek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu.
Vodná fáze se dvakrát extrahuje methylenchloridem a organická fáze se nato, po vysušení síranem sodným, odpaří. Surová látka (o hmotnosti 4,2 g) se čistí sloupcovou chromatografií (na silikagelu, eluční činidlo tvoří směs methylenchloridu a methanolu v poměru 96:4). Vyčištěná volná báze (o hmotnosti 3,1 g) se rozpustí ve 200 ml etheru a za chlazení ledem a míchání se pomalu přikape stechiometrické množství kyseliny maleinové v acetonu. Vysrážená sůl se odsaje pod dusíkovou atmosférou, promyje etherem a vysuší v dusíkové atmosféře. Izoluje se 4,4 g (64 % teorie) maleinátu, soli o teplotě tání 125 až 126 °C.
Analogicky se mohou vyrobit tyto sloučeniny:
61. exo-3-methyl-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, teplota tání 129 až 131 °C (maleinát),
62. exo-3-methyl-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, teplota tání 129 až 131 °C (maleát),
63. exo-3-n-propyl-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, teplota tání 124 až 126 °C (maleát),
64. exo-3-methyl-6,7-difenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, teplota tání 197 až 198 °C (hydrochlorid),
65. exo-3-n-propyl-6-m-hydroxyfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan,
66. exo-3-allyl-6-m-methoxyfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, teplota tání 118 až 120 °C (hydrochlorid),
67. exo-3-(3,4-dimethoxy)fenethyl-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, teplota tání 207 až 209 °C (hydrochlorid),
68. exo-3-(3,4-dimethoxy)fenethyl-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, teplota tání 192 až 193 °C (hydrochlorid),
69. exo-3-(3,4-dihydroxy)fenethyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan (analogická látka jako v příkladu 59), teplota tání 202 až 205 °C,
70. exo-3-fenethyl-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptan, teplota tání 128 až 129 °C (maleinát).
Claims (2)
1. N-Substituované 3-azabicyklo[3.2.0]heptanové deriváty obecného vzorce I ve kterém
R1 znamená fenylovou, pyridylovou, thienylovou nebo pyrrolylovou skupinu, které jsou popřípadě monosubstituovány nebo disubstituovány atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, monomethylaminoskupinou, dimethylaminoskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou,
R2 znamená atom vodíku nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu, methoxyskupinou, hydroxyskupinou nebo aminoskupinou, n znamená číslo 1, 2, 3 nebo 4,
A představuje atom vodíku nebo zbytek vzorce
R3 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována atomem fluoru, chloru nebo bromu,
R4 znamená atom vodíku nebo
R3 a R4 představují dohromady atom kyslíku,
R5 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu nebo hydroxyskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo methoxyskupinu, a
R6 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, a jejich soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
2. N-Substituované 3-azabicyklo[3.2.0]heptanové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 k použití jako neuroleptika.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ932785A CZ284463B6 (cs) | 1993-12-16 | 1993-12-16 | N-Substituované azabicykloheptanové deriváty |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ932785A CZ284463B6 (cs) | 1993-12-16 | 1993-12-16 | N-Substituované azabicykloheptanové deriváty |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ278593A3 CZ278593A3 (en) | 1995-07-12 |
| CZ284463B6 true CZ284463B6 (cs) | 1998-12-16 |
Family
ID=5465589
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ932785A CZ284463B6 (cs) | 1993-12-16 | 1993-12-16 | N-Substituované azabicykloheptanové deriváty |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ284463B6 (cs) |
-
1993
- 1993-12-16 CZ CZ932785A patent/CZ284463B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ278593A3 (en) | 1995-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1499589B1 (fr) | Derives de n-¬phenyl(piperidin-2-yl)methyl|benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CZ283398B6 (cs) | Indolové deriváty jako 5-HT1A a/nebo 5-HT2 ligandy | |
| US6028073A (en) | N-substituted 3-azabicyclo (3.2.0)heptane derivatives useful as neuroleptics | |
| US5616705A (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives, their preparation and use | |
| FR2740134A1 (fr) | Derives d'amines cycliques d'aryl-piperazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US5521209A (en) | N-substituted azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives as neuroleptics, the preparation and use thereof | |
| WO1998031669A1 (fr) | Nouvelles arylpiperazines derivees de piperidine comme medicaments antidepresseurs | |
| EP0594813A1 (en) | Novel amidoalkyl- and imidoalkyl-piperazines | |
| US5753690A (en) | N-substituted azobicycloheptane derivatives, the preparation and use thereof | |
| US5852049A (en) | Aromatic ethers derived from indoles which are useful as medicaments | |
| CZ284463B6 (cs) | N-Substituované azabicykloheptanové deriváty | |
| US4859700A (en) | 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl)acetic acid compounds having antihypoxic and nootropic effects | |
| FI103667B (fi) | Menetelmä N-substituoitujen 3-atsabisyklo£3.2.0|heptaanijohdannaisten sekä niiden fysiologisesti käytettävien happojen kanssa muodostamien s uolojen valmistamiseksi | |
| RU2120439C1 (ru) | N-замещенные производные 3-азабицикло(3,2,0)-гептана и их соли с физиологически переносимыми кислотами | |
| AU682915B2 (en) | 3-substituted 1-arylindole compounds | |
| KR100305156B1 (ko) | N-치환아자비시클로헵탄유도체,그의제조방법및용도 | |
| NZ250371A (en) | N-substituted-3-azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| CA2176962C (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives, their preparation and use | |
| PL175918B1 (pl) | N-podstawione pochodne 3-azabicyklo/3.2.0/ heptanu | |
| SI9300628A (sl) | N-substituirani derivati azabicikloheptana, njihova priprava in uporaba | |
| NO180192B (no) | N-substituerte azabicykloheptanderivater og anvendelse derav | |
| HU215391B (hu) | N-Szubsztituált aza-bicikloheptán-származékok, eljárás előállításukra és eljárás ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| FR2731224A1 (fr) | Nouveaux derives bi-tryptaminiques sulfonamides, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments | |
| KR20010072407A (ko) | Ｎ-치환 아자비시클로헵탄 유도체, 그의 제조 및 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20021216 |