PL175918B1 - N-podstawione pochodne 3-azabicyklo/3.2.0/ heptanu - Google Patents

Abstract

N-podstawione pochodne 3-azabicyklo[3.2.0]heptanu o wzorze 1, znamienne tym, że podstawniki mają niżej podane znaczenia R1 oznacza atom wodoru albo ewentualnie monopodstawioną przez atomy chlorowca, przez grupy tnfluorometylowe, hydroksylowe, aminowe, cyjanowe albo przez grupy nitrowe grupę fenylową, R~ oznacza atom wodoru albo grupę fenylową, n oznacza liczbę 1, 2 albo 3, A oznacza atom wodoru albo jeden z rodników o wzorach 9, 10 albo -CH=CH2, R3 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, R3 i R4 stanowią razem atom tlenu albo R5 oznacza atom fluoru, chloru albo grupę hydroksylową, nitrową, CrCł-alkilowąalbo metoksylową, a R6 oznacza atom wodoru albo grupę metylową oraz ich sole z fizjologicznie tolerowanymi kwasami.

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe N-podstawione pochodne azabicykloheptanu. Wiadomo, ze zasadowo podstawione pochodne butyrofenonu lub pochodne amidu kwasu benzoesowego wykazują działania jako środki neuroleptyczne lub środki osłaniające mózg (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki US 4 605 655, europejski opis patentowy EP 410 114, niemiecki opis patentowy DE 12 89 845, europejski opis patentowy EP 400 661, niemiecki opis patentowy DE 29 41 880 i europejski opis patentowy EP 190 472).

Obserwowane powinowactwa do α-receptorów obok powinowactw do dopaminy i serotoniny wydają się przy tym odgrywać szczególną rolę.

Obecnie stwierdzono, że N-podstawione pochodne 3-azabicyklo/3.2.0/heptanu o wzorze 1, w którym

R1 oznacza atom wodoru albo ewentualnie mono-podstawioną. przez atomy chlorowca, przez grupy trifluorometylowe, hydroksylowe, aminowe, cyjanowe albo przez grupy nitrowe grupę fenyl owy

R2 oznacza atom wodoru albo grupę fenylową, n oznacza liczbę 1, 2 albo 3,

A oznacza atom wodoru albo jeden z rodników o wzorach 9, 10 albo -CH=CH2, r3 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową albo r3 i r4 razem stanowią atom tlenu, albo R5 oznacza atom fluoru, chloru albo grupę hydroksylową, nitrową, C1-C4-alkilową albo metoksylową a

R⁶ oznacza atom wodoru albo grupę metylową oraz ich sole z fizjologicznie tolerowanymi kwasami wykazują cenne właściwości farmakologiczne.

We wzorze 1 podstawniki R1-R6 oraz n mają korzystnie następujące znaczenia, a mianowicie R^l oznacza grupę fenylową, która jest ewentualnie podstawiona przez atom fluoru albo chloru, przez grupę trifluorometylowy nitrową, hydroksylową albo przez grupę aminowy R² oznacza atom wodoru, n oznacza liczbę 2 i 3,

R3 oznacza grupę hydroksylową albo r3 i r4 stanowią razem atom tlenu,

R5 oznacza atom fluoru albo chloru,

R oznacza atom wodoru albo grupę metylową.

175 918

Jako szczególnie korzystne należy wymienić następujące związki:

-(4-lluorotenylo)-4-(e'gzo-6-ienylo-3-azaibicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-butan-1 -on,

-(4-fluorofenylo)-4-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-aLzabicykk>[3.2.0]heptan-3-ylo)-butan-1 om. 1-fenylo-4-(egzo-6-fenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptian-3-ylo)-butan-1-on, 1-fenylo-4-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-butan-1-on, 1-(4-fluorofenylo)-4-(egzo-6-fenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-butan-1-ol,

-(4-fluorofenylo)-^z4-(egzo-6-p-ffuo^^^)fein^-li^^3-^^uz^l^ii^c^4^1io[3.2.0']heptan-3-ylo)-butan-1 -ol,

-fenylo-4-(egzo-6-fenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-butan-1 -ol,

1-fenylo-4-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]hepitan-3-ylo)-butan-1-ol,

1-(bis-4-fluorofenylo)-4-(egzo-6-fenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-butan,

N-[3-(egzo-6-fenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-propyloj-4-fluorobenzamid,

N-[2-(egzo-6-fenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo]-4-fluorobenzamid,

N-[2-(egzo-6-fenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo]-N-metylo-4-fluorobenzamidl

N-[2-(egzo-6-fenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo]-N-metylobenzamid,

N-[3-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-propylo]-4-fluorobenzamid,

N-[2-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo]-benzamid oraz

N-[2-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo]-N-metylobenzamid.

Związki według wynalazku o wzorze 1 wytwarza się w ten sposób, ze związek o wzorze 2, w którym A i n mają podane znaczenia, a Nu oznacza nukleofugitywną grupę odszczepialną, poddaje się reakcji z pochodną 3-azabicyklo[3.2.0]heptanu o wzorze 3, w którym R1 oznacza atom wodoru albo ewentualnie mono-podstawioną przez atomy chlorowca, przez grupy trifluorometylowe, hydroksylowe, aminowe, cyjanowe albo przez grupy nitrowe, grupę fenylową, albo tienylową, a R² oznacza atom wodoru albo grupę fenylową i tak otrzymane związki ewentualnie przeprowadza się w sole addycyjne z fizjologicznie tolerowanymi kwasami.

Jako nukleofugitywną grupa odszczepialna Nu w rachubę wchodzą korzystnie atomy chlorowca, zwłaszcza bromu i chloru.

Reakcję prowadzi się korzystnie w obecności obojętnej zasady, jak trietyloaminy albo węglanu potasu, jako środka wiążącego kwas w obojętnym rozpuszczalniku, jak cyklicznym eterze nasyconym, zwłaszcza w tetrahydrofuranie albo dioksanie, albo w węglowodorze benzenowym, jak toluenie albo ksylenie.

Z reguły reakcję przeprowadza się w temperaturze 20-150°C, w czasie trwającym na ogół 1-10 godzin.

Związki według wynalazku o wzorze 1 można oczyszczać albo przez przekrystalizowanie ze zwykłych rozpuszczalników organicznych, korzystnie z niskiego alkoholu, jak etanolu, albo przez chromatografię kolumnową.

Racematy można rozdzielić na enancjomery w prosty sposób przez klasyczne rozszczepienie optycznie czynnymi kwasami karboksylowymi, np. pochodnymi kwasu winowego, w obojętnym rozpuszczalniku, np. w niskich alkoholach.

Wolne pochodne 3-azabicyklo[3.2.0]heptanu o wzorze 1 można w zwykły sposób przeprowadzić w sól addycyjną z farmakologicznie tolerowanym kwasem, korzystnie przez zadanie roztworu równoważnikiem odpowiedniego kwasu. Farmaceutycznie tolerowanymi kwasami są na przykład kwas solny, fosforowy, siarkowy, metanosulfonowy, amidosulfonowy, maleinowy, fumarowy, szczawiowy, winowy albo kwas cytrynowy.

Związki według wynalazku wykazują cenne właściwości farmakologiczne. Można je stosować jako środki neuroleptyczne, zwłaszcza nietypowe, leki przeciwdepresyjne, uspokajające, nasenne, środki osłaniające ośrodkowy układ nerwowy albo środki zmniejszające napięcie mięśni. Kilka z wymienionych rodzajów działania może występować łącznie w przypadku jednego związku według wynalazku. Stwierdzenie farmakologicznego działania następuje zarówno in vivo jak też in vitro, przy czym charakteryzowanie substancji możliwe jest szczególnie przez częściowe bardzo wysokie i selektywne powinowactwo do subtypów receptorów, np. receptorów dopaminy D1, fj, D3, D4; receptorów serotoniny 1A, 1D i 2; receptorów alfa 1 i 2; receptorów histaminy 1 oraz muskaryny.

Dla scharakteryzowania in vivo nowych substancji zastosowano następujące metody:

175 918

a) wywieranie wpływu na orientacyjną czynność ruchową

W nowym otoczeniu myszy wykazują wzmożone zachowanie badawcze, które objawia się podwyższoną aktywnością ruchową. Tę aktywność ruchową mierzy się w oświetlonej klatce szafkowej dla czasu 0-30 minut po umieszczeniu zwierząt (myszy NMRI rodzaju żeńskiego) w klatce.

ED50: dawka, która redukuje aktywność ruchową o 50%, w porównaniu do zwierząt kontrolnych potraktowanych placebo.

b) antagonizm apomorfiny

Myszy NMRI rodzaju żeńskiego otrzymują podskórnie 1,21 mg/kg apomorfiny. W tej dawce apomorfina prowadzi do ruchowego uaktywnienia, które przejawia się w ciągłym wspinaniu się zwierząt, gdy trzyma się je w klatkach z siatki drucianej. Wspinanie się oceniane jest przez punktację (co 2 minuty w czasie 30 minut), przy czym:

oznacza, że zwierzę ma cztery łapki na podłodze, oznacza, ze zwierzę ma dwie łapki na drucie, oznacza, że zwierzę ma cztery łapki na drucie (wspinanie).

Przez uprzednie potraktowanie zwierząt środkami antypsychotycznymi hamuje się wspinanie.

ED50: dawka, która hamuje aktywność wspinania się zwierząt o 50%, w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi potraktowanymi placebo.

c) antagonizm L-5-HTP

Szczury Sprague-Dawley rodzaju żeńskiego otrzymują wewnątrzotrzewnowo L-5-HTP w dawce 316 mg/kg. Potem zwierzęta rozwijają syndrom pobudzenia, którego objawy - deptanie łapkami i drżenie - ocenia się na podstawie punktacji (0 = nie występuje, 1 = umiarkowanie, 2 = wyraźnie wybitne) co 10 minut w czasie 20-60 minut po podaniu L-5-HTP. Po podaniu L-5-HTP przeciętnie osiąga się punktację 17. Badane substancje podaje się doustnie 60 minut przed L-5-HTP. Jako dawkę ED50 oblicza się dawkę, która zmniejsza średnio o 50% punktację zwierząt kontrolnych.

Podane metody są odpowiednie do scharakteryzowania substancji jako środka antypsychotycznego. Hamowaniem syndromu L-5-HTP można wskazać na działanie antagonistyczne wobec serotoniny, jakość działania, jaka jest charakterystyczna dla tak zwanych nietypowych środków neuroleptycznych.

Substancje według wynalazku wykazuj ą w tych testach dobre działanie.

Wykonano następujące testy:

Działanie sedatywne

Substancje podawano doustnie 4-8 grupom samic NMRI, obejmującym po 3 myszy.

Orientacyjna nadmierna ruchliwość wywołana nowym otoczeniem określana była fotoelektrycznie w 30 minut po podaniu substancji w ciągu 30 minut.

Określano ED50% (mg/kg) tj. dawkę, która powodowała 50% zmniejszenie orientacyjnej nadmiernej ruchliwości w porównaniu z grupą leczoną placebo.

Działanie antagonistyczne wobec apomorfiny (działanie antydopaminowe)

U myszy trzymanych w odpowiednich warunkach (np. w siatkowej klatce) podawanie apomorfiny (podskórnie w dawce 1,21 mg/kg) powoduje wzrost wspinania się. Zwierzęta obserwowano przez 30 minut po podaniu apomorfiny i oceniano ilościowo wspinanie się co minuty przy użyciu skali. Badane substancje podawano doustnie 60 minut po podaniu apomorfiny. ED50% obliczano jako dawkę (mg/kg), która zmniejsza ocenę o 50% w porównaniu z grupą kontrolną.

Antagonizm wobec L-5-HTP (antagonizm wobec serotoniny)

U szczurów L-5-hydroksytryptamina (prolek serotoniny podawany dootrzewnowo w dawce 316 mg/kg) prowadzi do objawów potrząsania, takich jak potrząsanie głową, drzenia i ruchy przedniih łap. Zwiirzętt obserwowano przze ggcdżnę po podaauu PlS-HTP i occniiaio ilościowo co 10 minut przy użyciu skali. Badane substancje podawano doustnie godzinę przed L-5-HTP. ED^% obliczano jako dawkę (mg/kg), która zmniejsza ocenę o 50% w porównaniu z grupą kontrolną.

175 918

Badania wiązania receptora

Badania wiązania wykonywano przy użyciu transformowanych komórek COS-7 wyrażających klonowane ludzkie receptory D4.

Poddane lizie komórki zawieszono w buforze do inkubacji (50 mM Tris-Cl, pH 7,4) zawierającym 5 mM EDTA, 1,5 mM CaCf, 5 mM KCl, 120 nM NaCl i 5 mM MgCl2 w gęstości 10 * komórek/test. Inkubację prowadzono w 25°C z 50 pM [¹²⁵I]-spiperonem w obecności albo pod nieobecność badanych związków. Wiązanie nieswoiste określano przy użyciu 10'⁶ M haloperidolu. Po 60 minutach inkubacji związaną i wolną radioaktywność rozdzielano przez raptowne przesączenie przez filtry z włókna szklanego GF/B (Whatman, Anglia) przy użyciu urządzenia Skatron Cell Harvester (Skatron, Lier, Norwegia). Filtry płukano zimnym buforem Tris-HCl, pH 7,0 zawierającym 20 mM Tris, 20 mM MgCb i 7% poliglikol etylenowy 6000. Związaną radioaktywność oznaczano na liczniku scyntylacyjnym w fazie ciekłej Packard 2200 CA.

Wartości Ki (nmol/1) określano analizą regresji nieliniowej stosując program LIGAND.

Załączona tabela pokazuje uzyskane wyniki.

Wyniki pokazują efekt zależności od dawki i w każdym z poszczególnych testów może on się różnić. W odniesieniu do pożądanego efektu (antagonizm wobec apomorfiny), nowe związki są w większości przypadków co najmniej równie dobre albo istotnie lepsze niż porównywana substancja, klozapina. Właściwości hamujące ruchliwość (wskazujące na niepożądane działanie sedatywne) są znacznie mniej wyrażone niż w przypadku klozapiny.

Jest to spowodowane faktem, że nowe związki są silniejszymi antagonistami receptora dopaminowego D4 (patrz test 4). Właściwość ta jest bardzo ważna, ponieważ powinowactwo do receptorów dopaminowych FD4 jest korzystne dla skuteczności przeciwpsychotycznej w świetle jej odpowiedzialności za rzadkie występowanie ubocznych efektów pozapiramidowych.

Tabela

Związek z przykładu	Test 1 EDj0 [mg/kg]	Test 2 ED50 [mg/kg]	Test 3 ED50 [mg/kg]	Test 4 Ki [nmol/1]
II	30	37	>46	7
XIV	21	7,0	>46	25
XVIII	16	6,6	46	12
XX	9,3	3,6	60	11
XXI	11	11	16	9
XXX	100	32	>100	7
XXXVIII	34	11	>46	4
XXXIX		7,6	18	16
XL	>46	15		6,9
XLI	21	5,2	46	20
XLVI	17	7,0		5,8
XLVII	-	-	-	5,5
LIX	>46	27	>46	22
Klozapina	8,0	11	5,0	30

Odpowiednio do tego wynalazek dotyczy również leczniczego środka, który charakteryzuje się tym, że zawiera związek o wzorze 1 albo jego farmakologicznie tolerowaną sól addycyjną z kwasem jako substancję czynną obok zwykłych nośników i rozcieńczalnik oraz zastosowania nowych związków przy zwalczaniu chorób.

Związki według wynalazku można stosować w zwykły sposób doustnie albo pozajelitowo, dożylnie albo domięśniowo.

175 918

Dozowanie zależy od wieku, stanu i ciężaru pacjenta oraz od sposobu podawania. Z reguły dzienna dawka substancji czynnej wynosi około 1-100 mg/kg ciężaru ciała przy podawaniu doustnym, a przy podawaniu pozajelitowym 0,1-10 mg/kg ciężaru ciała.

Nowe związki można stosować w zwykle używanych galenowych postaciach zastosowania stałych albo ciekłych, np. jako tabletki, tabletki warstewkowe, kapsułki, proszki, granulaty, drażetki, czopki, roztwory, maści, kremy albo aerozole. Wytwarza się je w zwykły sposób. Substancje czynne można przy tym przerabiać ze zwykłymi galenowymi środkami pomocniczymi, jak spoiwami tabletek, napełniaczami, środkami konserwującymi, środkami rozkruszającymi tabletki, środkami regulującymi płynięcie, zmiękczaczami, środkami zwilżającymi, dyspergatorami, emulgatorami, rozpuszczalnikami, środkami opóźniającymi, przeciwutleniaczami i/albo propelentami aerozolowymi (porównaj H Sucker i współpracownicy: Pharmazeutische Technologie, wydawnictwo Thieme, Stuttgart, 1978). Tak otrzymane postacie zastosowania zawierają normalnie substancję czynnąw ilości 1-99% wagowych.

Potrzebne jako substancje wyjściowe do syntezy nowych związków substancje o wzorze 2 są znane.

Substancje o wzorze 3 można wytwarzać w ten sposób, że aminę o wzorze 4, w którym R¹ i R² mają wyżej podane znaczenia, a R⁷ oznacza atom wodoru, grupę acetylową, benzylową albo trifluoroacetylową, poddaje się fotochemicznie cykloaddycji 2 + 2 i następnie ewentualnie odszczepia się grupę acylową albo benzylową..

Fotoreakcję prowadzi się dobrze w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w acetonie, w temperaturze 20-80°C. Jako źródło światła nadaje się szczególnie dobrze rtęciowa lampa wysokociśnieniowa. Ewentualnie korzystne jest przeprowadzanie fotocykloaddycji w aparaturze kwarcowej w atmosferze azotu ewentualnie przy dodaniu około 1 mola kwasu solnego na mol aminy.

Fotocykloaddycja w większości przypadków przebiega wysokodiastereoselektywnie do bicyklicznych związków o wzorze 3 o konfiguracji egzo odnośnie R1 i R2, jak to jest przedstawione na wzorze 11.

Przez rozszczepienie racematu, np. optycznie czynnymi pochodnymi kwasu winowego, można wyodrębnić obydwa enancjomery w stanie czystym.

Odszczepienie grupy acylowej (R ) prowadzi się korzystnie przez zmydlenie znanymi metodami. To samo dotyczy odszczepienia grupy benzylowej.

Aminy o wzorze 4 są znane z literatury albo można je wytwarzać w ten sposób, ze albo aldehyd R1-CHO poddaje się reakcji z chlorkiem winylomagnezowym do alkoholu allilowego o wzorze 5, następnie chlorowodorem przekształca się go w chlorek allilu o wzorze 6 i na koniec poddaje się reakcji z odpowiednią alliloaminą o wzorze 7 albo aldehyd cynamonowy o wzorze 8 poddaje się bezpośrednio redukcyjnemu aminowaniu alliloaminą o wzorze 7.

Następujące przykłady objaśniają wynalazek.

A) Wytwarzanie substancji wyjściowych 1. egzo-e~yfifluoro)-fenylo~3-)fabiayało[3.) (0/heptan

19,4 g (102 mmole) N-allilo-N-[3-(4-fluorofenylo)-allilo]-aminy w 130 ml acetonu zadano 130 ml 10% kwasu solnego oraz 600 mg ketonu Michlera i w atmosferze azotu naświetlano przez 55 godzin w aparaturze kwarcowej w temperaturze pokojowej za pomocą rtęciowej lampy wysokociśnieniowej 150 W. Następnie zestaw reakcyjny zatężono i pozostałość rozdzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Zalkalizowano wodnym roztworem amoniaku i fazę wodną ekstrahowano jeszcze dwukrotnie chlorkiem metylenu. Połączone fazy organiczne wysuszono siarczanem sodu i zatężono. Wydajność: 19,3 g (99%), temperatura topnienia: 165-166°C (maleinian).

W celu rozdzielenia antypod 15,0 g (78,5 mmoli) racematu zadano roztworem 31,7 g (78,5 mmoli) kwasu (-)-di-O-toluoilo-L-winowego w 300 ml wrzącego etanolu. Otrzymane przy ochłodzeniu podczas mieszania kryształy (13,8 g) odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem przy przemywaniu etanolem i przekrystalizowano z 200 ml etanolu przy dodaniu 200 ml wody. Uwolnienie zasady dało (+)-antypodę (5,5 g) o [α]ο = + 97,0° (etanol, c = 0,969).

Z powyższego ługu macierzystego przez noc wykrystalizowało 14,2 g soli, którą przekrystalizowano z 400 ml etanolu (odsączenie nierozpuszczonych części w temperaturze wrze175 918 nia; zatężenie do 300 ml). Uwolnienie zasady dało 4,0 g (-)-antypody o [α]π = - 96,0° (etanol, c = 0,940). Egzo-fenylo-konfiguracje stwierdzono za pomocą rentgenowskiej analizy strukturalnej .

egzo-6-fenylo-3-azabicyklo[3 2 0]heptan

50,0 g (28,9 mmoli) N-cynamylo-N-alliloaminy w 1600 ml acetonu zadano 300 ml 10% kwasu solnego i w atmosferze azotu naświetlano przez 48 godzin w aparaturze kwarcowej w temperaturze pokojowej za pomocą rtęciowej lampy wysokociśnieniowej 150 W Następnie zatężono zestaw reakcyjny i pozostałość rozdzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Zalkalizowano wodnym roztworem amoniaku i fazę wodną ekstrahowano jeszcze dwukrotnie chlorkiem metylenu. Połączone fazy organiczne wysuszono siarczanem sodu i zatężono. Wydajność: 49,0 g (98%) lepkiego oleju, temperatura topnienia: 177-178°C (maleinian).

egzo-6,7-difenylo-3-benzylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan

70,0 g (206 mmoli) bis-(N-cynamylo)-benzyloaminy w 2500 ml acetonu zadano 0,8 g ketonu Michlera i w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej w aparaturze ze szkła Duran naświetlano przez 25 godzin lampą rtęciową wysokociśnieniową 150 W. Następnie zatężono zestaw reakcyjny i pozostałość rozdzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Zalkalizowano wodnym roztworem amoniaku i fazę wodną ekstrahowano jeszcze dwukrotnie chlorkiem metylenu. Połączone fazy organiczne wysuszono siarczanem sodu i zatężono. Surowy produkt (65,0 g) oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, eluent: toluen/etanol 98/2). Otrzymano 58,0 g (83%) produktu, temperatura topnienia: 230-232°C (chlorowodorek).

4. egzo-6,7-difenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan

Do 12,0 g (35,4 mmoli) egzo-6,7-difenylo-3-benzylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptanu w mieszaninie złożonej z 300 ml n-propanolu i 16 ml wody dodano 16,0 g (254 mmoli) mrówczanu amonu oraz 2,0 g palladu (10%) na węglu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 4 godziny we wrzeniu przy orosieniu (wydzielanie ditlenku węgla). Po ochłodzeniu odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem katalizator, przemyto propanolem i chlorkiem metylenu i przesącz zatężono. Pozostałość rozdzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę, zalkalizowano wodnym roztworem amoniaku i fazę wodną ekstrahowano jeszcze dwukrotnie chlorkiem metylenu. Połączone fazy organiczne wysuszono siarczanem sodu i zatężono. Otrzymano 8,1 g (92%) produktu; temperatura topnienia: 140-142°C (maleinian).

egzo-6-fenylo-3-benzylo-3-azabicyklo[3.2 0]heptan

9,2 g (35,0 mmoli) N-cynamylo-N-allilobenzyloaminy w 1100 ml acetonu zadano 100 mg ketonu Michlera i w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej w aparaturze ze szkła Duran naświetlano lampą rtęciową wysokociśnieniową 150 W. Następnie zatężono zestaw reakcyjny. Surowy produkt (9,4 g) oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, eluent: chlorek metylenu/metanol 98/2). Otrzymano 3,3 g (36%) produktu, temperatura topnienia: 126-128°C (maleinian).

2,2-trifluoro-1-[egzo-6-(3-pirydylo)-3-azabicyklo[3 2.0]hept-3-ylo]-etanon

14,0 g (51,8 mmoli) N-allilo-2,2,2-trifluoro-N-[3-(3-pirydylo)-allilo]acetamidu rozpuszczono w 140 ml acetonu, dodano 30 ml 10% uwodnionego kwasu solnego i w aparaturze ze szkła Duran w atmosferze azotu naświetlano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej rtęciową lampą wysokociśnieniową 150 W. Potem roztwór reakcyjny zatężono, rozprowadzono w 150 ml wody i wodnym roztworem amoniaku doprowadzono do pH 8-9. Fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie eterem metylowo-tert-butylowym, połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatęzono. Otrzymaną pozostałość frakcjonowano drogą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, chlorek metylenu + 2% metanolu. Otrzymano 6,2 g (42%) niezmienionego N-allilo-2,2,2-trifluoro-N-[3-(3-pirydylo)-allilo]-acetamidu i 3,7 g (26%) 2,2,2-trifluoro-1-[egzo-6-(3-pirydylo)-3-azabicyklo[3.2.0]hept-3-ylo]-etanonu w postaci ciemnego oleju.

175 918 tt.

t.t.

t.t.

t.t.

t.t.

t.t.

t.t.

t.t.

t.t.

t.t.

t.t.

10.

11.

15.

16.

l1t-t20°C (maleinian) 152-154°C (maleinian) 130-2520 (maleinian) 158-t6(CC (maleinian) 122-156°C (maleinian i > 250°C (chlorowodorek) > 25°°C ((ciloTO-wOdo-ek) 168-170°°° Imaleinian) 1004 0200 (chlorowodorek) 103-145°C (chlorowodorek) 15CC (7°C (maleinian)

II

III.

IV

V

VI egzo-6-(3-pirydylo)-3-azabicyklo[3.2 0]heptan

Do roztworu 0,5 g (10,5 mmoli) 2,2.2-toifluor^r-1-[e.gzo-6-t0-pioydylo)-tazabicyklo[0.2.0]hept-0-ylo]-etanonu w 20 ml etanolu dodano 2,2 g wodorotlenku potasu w postaci pastylek. Roztwór reakcyjny mieszano dalej jeszcze pozez 2 godziny w temperaturze pokojowej i następnie wylano na 100 ml wody z lodem. Fazę wodną ekstrahowano trzykrotnie eterem metylowo-tert-butylowym, połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Wydajność: 2,0 g (96%) żółtego oleju, temperatura topnienia: 202-202°C (chlorowodorek).

Analogicznie wytworzono następujące substancje: egzo-6-(o-fluorofenylo)-3-azabicyklo[3 2 0]heptan egzo-6-(p-chlorofenylo)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan egzo-6-(m-chlorofenylo)-3-azabicyklo[3 2.0]heptan egzo-6-(p-nitrofenylo)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan egz()-6-(p--rifllU)rrmetylo-fenylo)-3--izabicyklo[[. 2. OJheptan egzo-6-Cp--eeitbutylofenylo)-3-azabicyko[3 2 0]hep-an egzo-6--(>-cyyαn)fe«yl0)-5--^zαάzcclllι>/3.2O0l·^ί^]^-ta^ egzo-6--ιen-2-ylo-3-azabicyklQ[3.2 0]heptan egzo-6--ien-3-ylo-3-azabicyklo[3 2.0]heptan egzo-6-C5-ch^lo)o--ien-2-y^lo)-3-azabⁱcyk^lo[3.2.0]hep^tan

B) Wytwarzanie produktów końcowych

Przykład I 1-(4-fluorofenylo)-4-(egco-6-fenyl)-3-azab(cykl)[3.2 0]heptan-3-ylo)butan-1-on x HCl.

8,62 g (20 mmoli) egzo-6-fenylo-0-benzylo-0-azabicyklo[0.2.0]heptanu w 100 ml ksylenu zadano 10,2 ml (60 mmoli) m-chlooo-4-fluooobutyoofenonu oraz 11,2 g (80 imnoli) subtelnie sproszkowanego węglanu potasu wraz z 0,2 g jodku potasu i utrzymywano we wrzeniu przy orosieniu przez 5 godzin podczas dobrego mieszania. Po ochłodzeniu zatężono w wyparce obrotowej i pozostałość rozdzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu i potem fazę organiczną przemyto raz wodą, wysuszono siarczanem sodu i zatężono. Surowy produkt (21 g) oczyszczono przez chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy, eluent: chlorek metylenu/metanol 94/4). Wolną zasadę rozprowadzono w 200 ml eteru, odsączono nierozpuszczone kłaczki i roztwór eterowy zadano nadmiarem eterowego roztworu chlorowodoru. Następnie odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem na zimno ciało stałe i przemyto chlorowodorek obficie eterem. Wyodrębniono 8,0 g (42%) produktu o temperaturze topnienia 169-151 °C.

Analogicznie wytworzono następujące substancje:

l-f-nylooC-C(gzc-f-fenylo-f-fzcbicyklo)3 2.00]ep-aa-C-ylo)-bbtaa-C-f) t. t.. 130--30°C (chlorowodorek)

1-(4-fluorofenylo)-4-(egzo-6,7-d-feny-o-3-azabicyk-o[3.2.0]heptan-3- .......

ylo)-butan-1-on

1-(4-fluorofenylo)-4-(egzo-6-fenylo-3-azabicyk-o[3.2.0]heptan-3-ylo) butan

1-f]nyloc2c(egco-6-feny-o-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo-cetan-1-on

1-(4-fluor-)fetιyl)))-4-(]gco-6-p-flu))rofenyd---3-azabicykl()[3 2 0]heptan-3-ylo)-butan

VII 1-44-fluorofenylo)-4-eegzo-6-m-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-butan-1 -on

VIII. 1-(4-fluorofenylo)-4-(egc)c6-o-fluorofenylo-3-azabicyklo[3 2.0]heptan-3 -ylo)-butan-1-on

IX. 1-(4-fluorofenylo)-4-(egzo-6-m-chlorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3 -ylo)-butan-1-on

t.t..

(ehloooowodorek) tt: 13tll30tC (ehlorowodorekk olej tt.

((hlo-o-wodo-ek) tt. 110-110)⁰^ ((Woro-wodorekk t.t.: .80-181-C ((hloooowodooek) tt. ^-^οε (ehlo-owodorekj

175 918

t.t.: 141-143°C (ma-eimln-) t.t.: 68-70°C (<^łlłor¢^v^c^c^oe*el-) t.t.: 184-187°C (tczizylkn^.) t.t.: 158-161°C (<^łl^c^^(^v^(^<^o^^l)) t.t.: 158-160°C

t.t.: 148-150°C (chlorowodoeek) t.t.: 151-154°C (chlorowodorek)

Przykład X 1-(4-fluorofenylo)-4-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3 2 0]heptan-3-ylo)-butan-1-on x HCl

4.5 g (23,5 mmoli) egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptanu w 50 ml toluenu zadano 6,0 g (30 mmoli) o-chloro-4-fluorobutylofenonu oraz 4,2 g (30 mmoli) subtelnie sproszkowanego węglanu potasu wraz z 0,5 g jodku potasu i ogrzewano we wrzeniu przy orosieniu przez 7 godzin podczas dobrego mieszania. Po ochłodzeniu zatężono w wyparce obrotowej i pozostałość rozdzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu i potem fazę organiczną po jednorazowym przemyciu wodą i wysuszeniu siarczanu sodu zatężono. Surowy produkt (9,4 g) oczyszczono przez chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy, eluent: chlorek metylenu/metanol 96/4). Wolną zasadę rozprowadzono w 150 ml eteru, odsączono nierozpuszczone kłaczki i roztwór eterowy zadano nadmiarem eterowego roztworu chlorowodoru. Po dodaniu 10 ml acetonu odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem na zimno ciało stałe i przemyto chlorowodorek obficie eterem. Wyodrębniono 4,9 g (53%) produktu o temperaturze topnienia 166-168°C.

Analogicznie wytworzono następujące związki:

XI 1-fenylo-4-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3 2 0]heptan-3-ylo)butan-1-on

XII 1-(4-fluorofenylo)-4-(egzo-6-p-nitrofenylo-3-azabicyklo[3 2 0]heptan-3 -ylo)-butan-1-on

XIII. 1-(4-fluorofenylo)-4-(egzo-6-m-nitrofenylo-3-azabicyklo[3 2.0]heptan-3-ylo)-butan-1-on

XIV. J-(4-jluorofenylo)-4-(egzo-6-p-trifluorometylo-fenylo-3-azabicyklo[3 2 0]heptan-3-ylo)-butan-1-on

XV 1-(4-fluorofenylo)-4-(egzo-6-p-cyjanofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-butan-1-on

XVI 1-(4-fluorofenylo)-4-(egzo-6-tien-3-ylo-3-azabicyklo[3 2.0]heptan-3-ylo)-butan-1 -on

XVII 1-(4-fluorofenylo)-3-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2 0]heptan-3-ylo)-propan-1-on Przykład XVIII l-(bis-4-fluorofenylo)-4-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3 2.0]heptan-3-ylo)-butan x HCl.

5,0 g (26,2 nmml i) egzo- 6-g-nuorofenylo-e-azabicakloic.2.0]hept0rhi w 80 ml ksylenu zadano 8,8 g (28,4 mmoli) 1,Γ-(4-chlarobutylideny)-0is-4'-fluorobenzenu oraz 7,0 g (50,6 mmoH) subtelnie sproszkowanego węglanu potasu wraz z 0,3 g jodku potasu i przy dobrym mieszaniu ogrzewano we wrzeniu przy orosieniu przez 15 godzin. Po ochłodzeniu zatężono w wyparce obrotowej i pozostałość rozdzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu i potem fazę organiczną po jednorazowym przemyciu wodą i wysuszeniu siarczanem sodu zatężono. Surowy produkt (110 g) oczyszczono przez chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy, eluent: chlorek metylenn/metanal 96/4). Wolna zasadę rozprowadzono w 350 ml eteru, odsączono nierozpuszczone kłaczki i roztwór eterowy zadano nadmiarem eterowego roztworu chlorowodoru. Zatężenie dało 4,9 g (40%) produktu o temperaturze topnienia 49-50°C.

Analogicznie wytworzono następujący związek:

XIX 1-(bis-4-fluorofenylo)-4-(egzo-6-fenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan- ffi 54-55°C

3-ylo)-butan jako chlorowodorek /

Przykład XX 1-(4-jluorofenylo)-4-(egzo-6-fenylo-3-azabicyklo[3 2.0]heptan-3ylo)-butan-1-ol

4.6 g (13,6 mmoli) 1-(4-fluorofenyla)-4-(egzy-6-fenyla-3-azabicykla[3.2.0]heptan-3ylo--butan-1-onu w 60 ml metanolu zadano w sposób porcjowany 0,6 g (16 mmoH) borowodorku sodu. Mieszano dalej jeszcze przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i zatężono w wyparce obrotowej. Pozostałość w kolbie padzielyno między chlorek metylenu i wodę przy pH = 10, ekstrahowano fazę wodną jeszcze dwukrotnie chlorkiem metylenu, połączone fazy organiczne przemyto wodą i po wysuszeniu ich siarczanem sodu zatężono. Surowy produkt (4,6 g) oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, eluent: chlorek

175 918 metylenu/metanol 96/4). Wolną zasadę rozprowadzono w 150 ml eteru, odsączono nierozpuszczone kłaczki i roztwór eterowy zadano nadmiarem eterowego roztworu chlorowodoru. Następnie odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem na zimno ciało stałe i przemyto chlorowodorek obficie eterem. Wyodrębniono 3,1 g (61%) produktu o temperaturze topnienia 147149°C.

Analogicznie wytworzono następujące związki:

XXI. 1-(4-fluorofenylo)-4-(egzo-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3 2 0]hep- t.t.: 128-129°C tan-3-ylo)-butan-1 -ol (chlorowodorek)

XXII 1-(4-fuorofenylo)-4-(egzo-6,7-difenylo-3-azabicyklo[3 2.0]heptan-3- t.t.: 228-231°C ylo)-butan-1-ol (chlorowodorek)

XXIII. 1-fenylo-4-(egzo-6-fenylo-3-azabicyklo[3 2 0]heptan-3-ylo)-butan-1-ol t.t.: 128-129°C (chlorowodorek)

XXIV. 1-(4-fluorofenylo)-4-(egzo-6-o-flu^orofenylo-3-azabicyklo[3 2.0]heptan-3-ylo)-butan-1-ol

t.t.: 167-168°C (chlorowodorek)

XXV. 1-(4-fluorofenylo)-4-(egzo-6-m-chlorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]hep- t.t.: 143-145°C (chlorowodorek) t.t.: 145-148°C (chlorowodorek) tan-3-ylo)-butan-1-ol

XXVI 1-(4-fluorofenylo)-4-(egzo-6-p-trifluorometylo-fenylo-3-azabicyklo[3 2 0]heptan-3-ylo)-butan-1-ol Przykład XXVII. 1-(4-fluorofenylo)-4-(egzo-6-p-aminofenylo-3-azabicyklo[3 2 0]heptan-3-ylo)-butan-1-oni.

6,6 g (17,2 mmoli) lli4-f1uorofenylo)-4-lcgzO(6-p-nitrofenylfr3-azabiaekSo[3.2.0]yeotan-3-ylo)-butan-1-onu rozpuszczono w 200 ml lodowatego kwasu octowego, dodano

1,7 g palladu na węglu (10%) i uwodorniono przez 4 godziny w temperaturze pbkbjbo'ej pod normalnym ciśnieniem. Po odsączeniu pod zmniejszonym ciśnieniem katalizatora zatężono łuk macierzysty, pozostałość ubznzielonb pomiędzy chlorek metylenu i wodę, podczas mieszania zanalizowano stężonym roetwbrem amoniaku i ekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu. Po wysuszeniu i zatężeniu fazy organicznej otrzymano 5,0 g surowego produktu, który oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, eluent: chlorek metylenu/metanol 95/5). Wyodrębniono 2,2 g (36%) l-(4-fluouofenylo)-4-(egzo-6-p-ammbfenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-butan-1-bnu (temperatura topnienia chlorowodorku: 136-139°C) oraz 1,4 g (23%) 1-(4-fluouofenylb)-4-(egzo-6-p-aminofenylb-3-aeabicyklb[3.2.0]yeotan-3-ylo)-butan-1-dlu (temperatura topnienia chlorowodorku: 122-125°C).

Przykład XXVIII N-f3-(egzo-6-jenylo-3-azabicyklo[3 2.0]heptan-3-ylo)-propylo]4-fluorobenzamid

Do 3,5 g (20 mmoli) egzo-6-fenylb-3-aeabicyklb[3.2.0]heotanu w 40 ml toluenu dodano N-(3-chloroouboylo)-4-fluorbbeneamid oraz 4,8 g (35 mmoli) subtelnie sproszkowanego węglanu potasu wraz z 0,5 g jodku potasu i przy dobrym mieszaniu ogrzewano we wrzeniu przy orosieniu przez 9 godzin. Po ochłodzeniu zatężono w wyparce obrotowej i pozostałość podzielono między chlorek metylenu i wodę. Wodną fazę ekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu i potem fazę organiczną wysuszono siarczanem sodu i zatężono. Surowy produkt (8,4 g) oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, eluent: chlorek metylenu/metanol 96/4). Oczyszczoną wolną zasadę rozpuszczono w mieszaninie składającej się ze 100 ml eteru i 10 ml acetonu i podczas chłodzenia lodem oraz mieszania wkzbolono powoli roztwór 1,6 g kwasu maleinowego w acetonie. Wytrąconą, sól odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem w atmosferze azotu, przemyto eterem i wysuszono pod azotem. Wyodrębniono 4,9 g (70%) higrbskbpijnego produktu jako soli kwasu maleinowego o temperaturze topnienia 122-124°C.

W analogiczny sposób wytworzono następujące substancje:

XXIX N-[3-eegzo-6-fenylo-3-azabicykl[[3.2.0]heptan-3-ylo)-propylo]i benzamid

XXX N-22-eegro-6-fenylo-3-azabicyklo[3 2 O]hepίan-[-yl⁽))-(ttyl(obenzamid

XXXI. Ń-22-eegro-6-fenylo-3-azabicyklo[3 2.0]hep-an-3-ylo)-tyro]-Νmetylo-4-fluorobenzamid

t.t.: 7t)^72^c^^ (chloczwodaczk) t.t.: 89t9 0°C

t.t.: 126-^28 (chloczwodoczk)

175 918

XXXII. N-C2XegzoX)7enyl)fXaayałcykl)f3.2 0]h.eptianC-ylof-ctylof-Nmetylobencamid

XXXIII NC2XegzoX)DenylifC-azcibłcyklo[3.2.()]heptan-C-ylif-ctylo]-!NmetyloAiizopropylobenzamid

XXXIV. N-02-(egco-6-p-trfluoromety)o-fenylo-3-ccabicyk)o03.2.0]heptani 3iylo)ietyio]i4ichlorobencamid

XXXV. N-03-(egzo-6-p-fuorofenylo-3-azabicyklo03.2 .(O-^^e^tta^-^-ilifj^r^o^p^)ilo-]^^^fluorobencamid

XXXVI N-[3Xegzo-6-p-f 17())0^^10-3-^2071(0^1013.2. propylo-ibencamid

XXXVII N-02-(egco-6-p-fluorofenylo-3-ccabicyklo03 ..O-heptani-illo-i etylo]i4ifluorobencamid

XXXVIII N-02-(egco-6-p-fluorofenylo-3-acabicyk)o03.2.0]h^^tani3^^lo)i etyloaibencamid

XXIX Nι02ι(egzo-6-p-fluorofenylo-3-acabicy1do03.2,0]heptan-3-ylo)ι etylo]-N-mety)o-4-fluorobenccmid

XL. N-[2-(egco-6-p-fluorofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptcn-3-ylo)etylo-iNimetylobencamid

XLI N-[e-(egco-6-p-fluorofenylo-3-azabicykl()33 2.0]heptan-3-ylo)etylojiNimetyloA-izopropylobencamid

XLII 2.0]heptani3iylo)i propylo]i4ichlorobencamid

XLI1I. N-03-(egco-6-p-fluorofenylo-3-accbicyklo03.2. Oi propylo]i3-metoksybenzamid

XLIV. Ni03i(egcOi6^^iflu^^ofenyloi3iacabicyklo03.2.0]heptani3--ylo)i propylo]i3initrobencamid

XLV. Ni02i(egcoi6imichlo^o^enyloi3iacabicyklo03 2.0]heptani3iylo)i etylo-F-chlorobenzamid

XLVI N-[2-(egzo-6-o-fluorofenylo-3-(yabicyk)o[3 2 0]^ep^^^^-^3i^l^l^o)etylo-A-chlorobenzamid _z

XL VII. N-02-(egco-6-p-fluorofenylo-3-ccabicyklo03.2.0]heptcn-3-ylo)etylo]-2-hydroksybenccmld tt: 121-122°C (chlorowodorek) t.t.: 184-185°C (chlorowodorek) t.t.: 112-114°C

t.t: 160-162°C (chlorowodorek) tt: 177-178°C

t.t.: 111-113°C

t.t.: 94-95°C tt: 170-171°C (chlorowodorek) tt,: 167-169°C (chlorowodorek) tt: 189-190°C (chlorowodorek) tt: : 173-175°C tt: : 130-132°C (chlorowodorek) tt : 121-123°C tt : 96-98°C tt: 91-93°C

t.t.: 93-95°C (patrz także przykład LIX)

Prcykład XLVIII. N-|2-(egco-6)-m-hydroksyfenylo-3-ccabicyk)o|3 2 0]heptani3i ylo-ietylo-Aichlorobencamid

Do 4,2 g (11 mmoli) N-[2-(egzo-6-m-metoksyfenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)etylo]-4-chlorobenzamidu w 70 ml chlorku metylenu wkroplono w temperaturze pokojowej 13 ml (13 mmoli) tribromku boru (1 molowy roztwór w chlorku metylenu) i mieszaninę mieszano przez noc. Po ochłodzeniu dodano 100 ml 2 N roztworu wodorotlenku amonu, oddzielono fazę organiczną i fazę widną ekstrahowano chlorkiem metylenu. Po wysuszeniu i zatężeniu otrzymano 4,5 g surowego produktu, który oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, eluent: chlorek metylenu/metanol 95/5). Wyodrębniono 2,8 g (69%) produktu o temperaturze topnienia 65-68°C.

Prcykład XLIX. egco-3-n-butylo-6-fenylo-3-ccabicyklo03.2.0]heptan w postaci maleinianu

Do 3,5 g (20 mmoli) egzo-6-fenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptanu w 50 ml tetrahydrofuranu dodano 4,2 ml (30 mmoli) trietyloaminy oraz 5,4 g (40 mmoli) bromku n-butylu i podczas dobrego mieszania ogrzewa się we wrzeniu przy orosieniu przez 9 godzin. Po ochłodzeniu zatężono w wyparce obrotowej i pozostałość podzielono między chlorek metylenu i wodę. Fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu i potem fazę organiczną wysuszono siarczanem sodu i zatężono. Surowy produkt (4,2 g) oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, eluent: chlorek metylenu/metanol 96/4). Oczyszczoną wolną zasadę (3,1 g) rozpuszczono w 200 ml eteru i wkroplono powoli podczas chłodzenia lodem i mieszania stechiometryczną ilość kwasu maleinowego w acetonie. Wytrą12

175 918 coną sól odsączono pod znmiejszznym ciśnieniem w atmosferze azotu, przemyto eterem i wysuszono w atmosferze azotu. Wyodrębniono 4,4 g (64%Z ηΐίύείηίυηυ o temperaturze topnienia 125-126°C.

W analogiczny sposób wytworzono następujące substancje:

L ejzo-3-metylo-6-fewlo-3-cabicyldo[3.2.0]topttan

LI. egoo-3m^etylo-6-p-floooofenylo-3-atabicyklo[3.2.0]lΊeptan

LII egoo-3-n-poopylo-6-p-floooofenylo-3-azabicyklo[3.2.0]heptan

LIII egoo-3-mietylo-6,7-difecklo-3-azabicyklo['3.2.0]'hepOm

LIV egoo-3-n-poopyl7-7m-Cddookcfenylo-3-azabicyklo[3.

(patrz także przykład XLVIII)

LV egzo-[-allilo-6m7miel()kcyfinylo-3-azabicyklo[3 2 OhhepUen

LVI. egoo-3-[3,4-dimielokcy7-feneC0o-6-fenylo-3-azabCcyklo[3.2 Of heptae

L VII egoo-3-[3,4diimιelokcy7-feneC0o-6-p-fluorofenylo-3-azabicykloz [[.2 0]heptan

L VIII. egoo-3-[3,4-diCddookcy7-fenec0o-3-attιbicyklo[3.2.0]hep-an (analogicznie do przykładu LIX)

L1X egzo-3-feneCylo-7-p-floooofecylo-3-atabi(yklo[3 2 Ο^ρίση

t.t.: 129-131°C (maleinian) ϊ.^.. 129-131°C (maleinian) tt. 124-126°C (maleinian) t.t.: 197-198°C (chlorowodorek) t.t.: 148-150°C (chlorowodorek) t.t.: 118-120°C (chlorowodorek) t.t.: 207-209°C (chlorowOdorek) t.t.: 192-193°C (chlorowodorek) t.t.: 202-205°C

t.t.: 128-129°C (maleinian)

5= _R2A

N-(CH₂)_n-A

WZÓR 1

Ri 6

Nu -(CH₂)_n-A WZÓR 2

NH ^3

R2^1 WZÓR 3

N-R⁷

WZÓR 4

175 918

OH

WZÓR 5 WZÓR 6 ^r\^/NHR7 rVa^CH0

WZÓR 7 WZOR 8

WZÓR 9

175 918 ρ5

-nr⁶-co-©^IjX

WZÓR 10

WZÓR 11

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz

Cena 4,00 zł.

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   N-podstawione pochodne 3-azabicyklo[3.2.0]heptanu o wzorze 1, znamienne tym, że podstawniki mają niżej podane znaczenia

   R¹ oznacza atom wodoru albo ewentualnie mono-podstawioną przez atomy chlorowca, przez grupy trifluorometylowe, hydroksylowe, aminowe, cyjanowe albo przez grupy nitrowe grupę fenylową,

   R² oznacza atom wodoru albo grupę fenylową, n oznacza liczbę 1, 2 albo 3,

   A oznacza atom wodoru albo jeden z rodników o wzorach 9, 10 albo -CH=CH2,

   R³ oznacza atom wodoru, grupę hydroksylowy

   R³ i R⁴ stanowią razem atom tlenu albo

   R⁵ oznacza atom fluoru, chloru albo grupę hydroksylową, nitrową, C1-C4-alkilową albo metoksylową, a lR oznacza atom wodoru albo grupę metylową oraz ich sole z fizjologicznie tolerowanymi kwasami.