DE3688397T2 - 3-(2-aminoethyl)indol und -indolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. - Google Patents
3-(2-aminoethyl)indol und -indolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft Verbindungen mit pharmakologischer Wirksamkeit, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
- Verschiedene 3-(2-Aminoethyl)indole werden in der Literatur beschrieben. So beschreibt z. B. GB-A-781 390 die Herstellung von 3-(2-Aminoethyl)indolen durch Reduktion eines 3-Indolglyoxylylamids der Formel
- in der Ra ein Wasserstoffatom, oder ein Arylrest, ein substituierter Aryl-, Aralkyl- oder substituierter Aralkylrest, vorzugsweise mit nicht mehr als 15 Kohlenstoffatomen, oder ein Alkylrest mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen ist, Rb ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, oder ein Cyano-, Carboxy- oder Carbalkoxyrest ist, (wobei der Alkylrest 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält), ein Dialkylamino- oder Alkyl- oder Alkoxyrest (mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen), oder ein substituierter oder unsubstituierter Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy-, Benzyloxy oder Benzhydryloxyrest, ein Acyloxyrest, (wobei der Acylrest von einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen stammt) oder ein kondensierter Arylenrest ist, wobei Rb vorzugsweise ein Rest mit nicht mehr als 15 Kohlenstoffatomen ist, n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, und Z ein primärer, sekundärer oder tertiärer Amidorest ist, der geeignet von Ammoniak abgeleitet ist, ein primäres oder sekundäres Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylamin oder ein heterocyclisches Amin, wie Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin, Pyrrolidin, Hexamethylenimin, Tetrahydroisochinolin oder Hexahydroisochinolin ist.
- Beispiele von 3-(2-Aminoethyl)indolen, die auf diesem Weg hergestellt wurden, schließen 7-Methoxy-2-benzyl-3-(2-N- benzylaminoethyl)indol und 2-Hexyl-3-(2-N-phenethylaminoethyl)-indol ein.
- Das US-Patent mit der Nr. 4 021 431 offenbart 1-Acyl- 3-(aminoniederalkyl)indole, die als entzündungshemmend beschrieben werden.
- Die FR-A-2 181 559 beschreibt bestimmte Indolderivate, die als wirksam zur Behandlung von Erkrankungen des Nervensystems beschrieben werden.
- J. Heterocyclic Chem. 18 (1981), 1269 offenbart bestimmte Indolderivate, für die eine cardiovaskuläre und anti-Parkinsonwirksamkeit beschrieben wird.
- Für eine Gruppe von Verbindungen wurde nun anti-hypoxische Wirksamkeit und/oder Wirksamkeit gegen zerebralen Sauerstoffmangel gefunden.
- Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (1) oder dessen pharmazeutisch verträgliches Salz zur Verfügung,
- in der
- R&sub1; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxyrest oder ein Halogenatom bedeutet;
- R&sub2; und R&sub3; beide Wasserstoffatome sind oder zusammengenommen eine Bindung darstellen;
- R&sub4; ausgewählt ist aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Phenyl-, Phenyl- C&sub1;&submin;&sub4;-alkylresten, einem Rest der Formel COR&sub8;, in der R&sub8; eine Hydroxygruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest oder einen Rest der Formel NR&sub9;R&sub1;&sub0; bedeutet, wobei R&sub9; und R&sub1;&sub0; unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste darstellen sowie einen Rest der Formel CH&sub2;OR&sub1;&sub1;, in der R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoylrest; R&sub5; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylrest darstellt;
- R&sub6; einen Phenyl-C&sub1;&submin;&sub7;-alkylrest bedeutet, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls mit ein oder zwei Halogenatomen, ortho-Nitro-, meta- oder para-Methoxy-, Methylgruppen oder Gruppen der Formel NR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3; substituiert ist, in der R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste bedeuten oder R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; zusammengenommen einen C&sub2;&submin;&sub6;- Polymethylenrest bedeuten oder der Phenylrest mit Methylendioxyresten oder Ethylendioxyresten 3,4-disubstituiert ist; und R&sub7; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen anti-hypoxische Wirksamkeit und/oder Wirksamkeit gegen zerebralen Sauerstoffmangel und sind deshalb bei der Behandlung von cerebrovaskulären Erkrankungen und Erkrankungen, die mit cerebraler Senilität verbunden sind, nützlich.
- Geeignete Beispiele für den Rest R&sub1; schließen Wasserstoffatome, Methyl-, Ethyl-, n- und Isopropyl-, n-, sec-, iso- und tert.-Butyl-, Methoxy- und Ethoxygruppen und Fluor- und Chloratome ein. R&sub1; ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, wobei Wasserstoff am meisten bevorzugt ist.
- R&sub2; und R&sub3; stellen vorzugsweise zusammen eine Bindung dar.
- R&sub4; ist vorzugsweise ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest oder ein Rest der Formel COR&sub8;, wobei R&sub8; wie vorstehend definiert ist. Beispiele von R&sub4; schließen Methyl-, Ethyl-, n- und Isopropyl-, n-, iso-, sec- und tert.-Butyl-, und Methoxycarbonylgruppen ein.
- R&sub5; ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest. Beispiele für R&sub5; schließen Wasserstoffatome, Methyl- und Ethylgruppen ein.
- Beispiele für R&sub6; schließen Benzyl-, Phenethyl- oder 1-Methyl-2-phenethylgruppen ein, wobei der Phenylrest gegebenenfalls mit einem oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatomen, Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, neo-Pentylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Di-isopropylamino-, 1-Pyperidyl-, 1-Pyrrolidyl-, ortho-Nitro-, meta- oder para-Methoxy- oder Methylgruppen substituiert oder mit Methylendioxygruppen 3,4-disubstituiert ist.
- Vorzugsweise ist R&sub6; eine Benzylgruppe oder 1-Methyl- 2-phenethylgruppe, wobei der Phenylrest gegebenenfalls mit NR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3; monosubstituiert ist.
- Geeignete Beispiele für R&sub7; schließen Wasserstoffatome, Methyl-, Ethyl-, n- und Isopropyl-, n-, sec-, iso- und tert.-Butylgruppen ein.
- Die Verbindungen der Formel (I) können Säureadditionssalze mit Säuren, wie den üblichen pharmazeutisch verträglichen Säuren bilden, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Milchsäure, Mandelsäure, Weinsäure, Oxalsäure und Methansulfonsäure.
- Verbindungen der Formel (II) stellen eine vorteilhafte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) dar
- wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub7; wie in Formel (1) definiert sind und R&sub6;¹ ein Phenyl-C&sub1;&submin;&sub7;-alkylrest ist, der gegebenenfalls mit NR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3; monosubstituiert ist, wobei R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; wie in Formel (I) definiert sind.
- Geeignete und bevorzugte Werte für die verbleibenden Variablen in Formel (II) sind wie für die entsprechenden Variablen der Formel (I) beschrieben.
- Verbindungen der Formel (IIa) stellen eine Untergruppe der Verbindungen der Formel (II) dar
- wobei R&sub1;, R&sub2;&sub1; R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub7; wie in Formel (I) definiert sind und R&sub6;² ein Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylrest ist, der gegebenenfalls mit einem Rest NR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3; monosubstituiert ist, wobei R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; wie in Formel (II) definiert sind.
- Geeignete und bevorzugte Werte der Variablen sind wie für die entsprechenden Variablen der Formel (I) beschrieben.
- Vorzugsweise ist R&sub1; ein Wasserstoffatom.
- Vorzugsweise stellen R&sub2; und R&sub3; eine Bindung dar.
- Vorzugsweise ist R&sub4; eine Methyl- oder Methoxycarbonylgruppe.
- Vorzugsweise ist R&sub5; ein Wasserstoffatom, ein Methyl- oder Ethylrest.
- Vorzugsweise ist R&sub6;² eine Benzyl- oder 1-Methyl-2- phenylethylgruppe, die gegebenenfalls durch einen Aminorest meta- oder para-substituiert ist, der gegebenenfalls durch eine oder zwei Methyl- oder Ethylgruppen substituiert ist.
- Vorzugsweise ist R&sub7; ein Wasserstoffatom.
- Falls die Verbindung in der Formel (I) in mehr als einer stereoisomeren Form existieren können, erstreckt sich die Erfindung auf jede dieser Formen und auf deren Gemische.
- Ferner stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz zur Verfügung, das die Alkylierung einer Verbindung der Formel (III)
- umfaßt, in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie in Formel (I) definiert sind R&sub4;' und R&sub5;' R&sub4; oder R&sub5;, wie in Formel (I) definiert, bedeuten oder in sie umwandelbare Reste sind, wobei eine Verbindung der Formel (IV)
- erhalten wird, in der R&sub6;' ein Rest R&sub6; ist, wie definiert mit einem Aminosubstituenten, der gegebenenfalls geschützt ist, oder enthaltend eine Aminvorstufe, und nachfolgend, gegebenenfalls und falls notwendig, Entschützen eines geschützten Aminosubstituenten oder Umwandlung einer Aminovorstufe zum Amin in R&sub6;', Umwandlung von R&sub4;' und/oder R&sub5;', falls anders als R&sub4; oder R&sub5;, in R&sub4; und/oder R&sub5;, gegenseitige Umwandlung von R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und/oder R&sub7; in andere Reste R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; oder R&sub7;, Reduzierung der R&sub2;/R&sub3;-Bindung und/oder Bildung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
- Geeignete Beispiele von R&sub6;', die in den Rest R&sub6; umwandelbar sind, schließen Phenyl-C&sub1;&submin;&sub7;-alkylreste ein, die im Phenylrest mit einem geschützten Aminorest oder einer Aminovorstufe substituiert sind.
- Die Alkylierung der Verbindung der Formel (III) kann mittels üblicher Aminalkylierung durchgeführt werden, oder, mehr bevorzugt, durch Acylierung gefolgt durch Reduktion des Amids oder mittels reduktive Alkylierung.
- Die Acylierung kann unter Verwendung des geeigneten Acylchlorids oder -anhydrids und die nachfolgende Reduktion des erhaltenen Amids mit LiAlH&sub4; in einem geeigneten, inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und gegebenenfalls in Gegenwart von AlCl&sub3; durchgeführt werden.
- Das reduktive Alkylierungsverfahren kann durch Erhitzen des Aldehyds oder Ketons in einer organischen Säure, wie Essigsäure, dann Reduzierung des Produkts in situ unter Verwendung von alkalischem Borhydrid, wie Natriumborhydrid oder Cyanoborhydrid durchgeführt werden. Die Umsetzung kann auch in einem Alkohol durchgeführt werden, wobei in diesem Fall die Reduktion entweder chemisch z. B. mit einem Boran, wie Trimethylammoniumboran oder alkalischem Borhydrid oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney- Nickel durchgeführt werden.
- Es ist auch möglich, ein aprotisches Lösungsmittel zu verwenden, z. B. ein aromatisches Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, wobei das Wasser, das gebildet wird, entweder bei Raumtemperatur mittels eines Trockenmittels entfernt wird oder unter Rückflußkochen des Lösungsmittels durch einen Dean-Stark-Wasserabscheider; die Reduktion kann dann vorteilhaft mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Kohle oder Platinoxid durchgeführt werden. In Abhängigkeit von der Art des verwendeten Aldehyds oder Ketons können diese Verfahren bestimmten Beschränkungen unterliegen.
- Es ist auch möglich, ein allgemeineres Verfahren zu verwenden. Zum Beispiel werden die Verbindung der Formel (III) und der Aldehyd oder das Keton, die kondensiert werden, in einem Lösungsmittelgemisch, das vorteilhaft ein Methanol-Dichlormethangemisch sein kann, in Gegenwart eines Komplex-Reduzierungsmittels, wie quartäres Ammoniumcyanoborhydrid oder, einfacher, eines alkalischen Cyanoborhydrids, das mit einem Phasentransferkatalysator löslich gemacht wurde, z. B. Natriumcyanoborhydrid und Aliquat®336, gelöst (vgl. Hutchins, R.O. und Markowitz, M., Journal of Organic Chemistry 46 (1981), 3571-3574).
- Die Verbindungen der Formel (I), in denen R&sub6; ein substituierter Phenyl-C&sub1;&submin;&sub7;-Rest ist, können einschließlich der aromatischen Substituenten mittels üblicher Verfahren ineinander umgewandelt werden. So kann, falls ein Phenylrest in R&sub6;' mit einer Aminvorstufe substituiert ist, die Umwandlung der Vorstufe in einen Aminorest auf übliche Weise ausgeführt werden. Zum Beispiel kann die Umwandlung, falls die Vorstufe eine Nitrogruppe ist, mittels katalytischer Reduktion, z. B. in Gegenwart von Raney-Nickel, durchgeführt werden.
- Falls R&sub6;' ein R&sub6;-Rest mit einem geschützten Aminorest ist, kann die Schutzgruppe auf übliche Weise entfernt werden oder der geschützte Rest R&sub6; kann zur gewünschten Gruppe R&sub6; durch Reduktion z. B. mit LiAlH&sub4; und AlCl&sub3; umgewandelt werden.
- Die Substitution des erhaltenen primären Amins durch R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; kann mittels üblicher Verfahren durchgeführt werden. So können übliche Aminalkylierung, -acylierung gefolgt von Reduktion oder reduktive Alkylierung, wie vorstehend für die Alkylierung der Verbindung der Formel (III) beschrieben, verwendet werden.
- Wenn das Acylierungs-Reduktionsverfahren verwendet wird, wobei ein Zwischenprodukt erhalten wird, bei dem das Amin der Formel (III) durch einen Phenyl-C&sub1;&submin;&sub7;-alkanoylrest, substituiert durch Alkanoylamino, substituiert ist, kann die gleichzeitige Reduktion beider Alkanoylreste durchgeführt werden, wobei die gewünschte Verbindung der Formel (I) erhalten wird.
- Die Reduktion der R&sub2;/R&sub3;-Bindung kann auf übliche Weise unter Verwendung eines alkalischen Borhydrids in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid oder mittels Nitromethan in Gegenwart einer starken, organischen Säure, wie Methansulfonsäure oder in reiner Trifluoressigsäure durchgeführt werden. Alternativ kann die Bindung katalytisch mit Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxidkatalysator in einem Lösungsmittel reduziert werden, das die Protonierung des indolischen Stickstoffs erlaubt, wie Ethanol, enthaltend Fluorborsäure oder Essigsäure, enthaltend Trifluoressigsäure.
- Die Reste R&sub5;', die in den Rest R&sub5; umwandelbar sind, beinhalten übliche Aminoschutzgruppen, wie C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkanoylreste, die mittels üblicher Verfahren entfernt werden können, oder, falls geeignet durch Reduktion mit LiAlH&sub4; und AlCl&sub3; direkt in den entsprechenden Rest R&sub5; umgewandelt werden können.
- Die Reste R&sub4;', die in den Rest R&sub4; umwandelbar sind, schließen die vorstehend für den Rest R&sub5;' erwähnten Reste ein und die Reste COR&sub8;' wobei R&sub8;' ein geschützter Aminorest ist, die, wie vorstehend für R&sub5; beschrieben, direkt in den entsprechenden Rest R&sub4; umgewandelt werden können.
- Die gegenseitige Umwandlung von R&sub4; und R&sub5; kann auf übliche Weise durchgeführt werden, z. B. durch Umwandlung von Wasserstoff in einen Alkylrest mittels üblicher Alkylierung, wie für die Verbindung der Formel (III) beschrieben und die gegenseitige Umwandlung der Reste R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; in den Rest R&sub5; durch übliche Veresterung/Entesterung bzw. Aminalkylierung.
- Es sei darauf hingewiesen, daß diese Umwandlungen in jeder gewünschten oder notwendigen Reihenfolge durchgeführt werden können.
- Pharmazeutisch verträgliche Salze der- Verbindungen der Formel (I) können auf übliche Weise durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure, wie vorstehend für Formel (I) beschrieben, gebildet werden.
- Verbindungen der Formeln (III) sind bekannt oder können nach einem geeigneten Verfahren der üblichen Indolchemie hergestellt werden. So kann der Aminoethylrest in die Verbindung der Formel (V) eingeführt werden
- oder der Aminoethylrest kann in das Indol während der Indolsynthese eingebracht werden.
- Beispiele für das erstere Verfahren schließen ein:
- i) Mannich-Reaktion der Verbindung der Formel (V) mit Formaldehyd und Dimethylamin, gefolgt von der Behandlung mit Cyanid und Reduktion des Nitrils mit Standardverfahren, wie Hydrierung mit PtO&sub2; in Essigsäure oder Raney-Nickel in Alkohol und Ammoniak; oder Reduktion mit LiAlH&sub4;/AlCl&sub3;;
- ii) Umsetzung der Verbindung der Formel (V) mit 2- Nitroethylacetat und nachfolgende Reduktion der Nitrogruppe mittels Standardverfahren;
- iii) Umwandlung der Verbindung der Formel (V) in das Indolylmagnesiumhalogenid und Umsetzung mit α-Haloacetonitril, gefolgt von Reduktion des Nitrils wie vorstehend in i).
- Verbindungen der Formel (III) können auch aus Verbindungen der Formel (V) über eine Verbindung der Formel (VI) hergestellt werden
- wobei R&sub1;, R&sub4;' und R&sub5;' wie in Formel (III) definiert sind und Y eine übliche Aminvorstufe ist.
- Geeignete Beispiele für Y schließen einen Rest CN, COQ ein, wobei Q ein Wasserstoffatom oder eine Austrittsgruppe, wie Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder carbocyclisches Acyloxy ist, und einen Rest CH&sub2;L, wobei L ein Rest CON&sub3;, N&sub3;, NO&sub2; oder X ist, wobei X eine Austrittsgruppe, wie Hydroxy, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyloxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyloxy, Tosyloxy oder Mesyloxy ist.
- Die Verbindung der Formel (VI) kann bezüglich des Restes Y auf übliche Weise hergestellt werden. So kann z. B. eine Verbindung der Formel (VI) erhalten werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel (V) mit
- (i) ClCOCOR&sub1;&sub4;, wobei R&sub1;&sub4; ein Alkoxyrest ist, wie Ethoxy oder ein Halogenatom, wie Chlor, gefolgt von der Reduktion mit LiAlH&sub4;, wobei eine Verbindung der Formel (VI) erhalten wird, wobei Y ein Rest -CH&sub2;OH ist, der danach mit einem Azidion umgesetzt werden kann, wobei die entsprechende Verbindung erhalten wird, in der Y die Gruppe -CH&sub2;N&sub3; ist;
- (ii) CH&sub2;=CH-R&sub1;&sub5;, wobei R&sub1;&sub5; ein Rest ist, der eine 1- Carbonylgruppe enthält, oder eine Cyanogruppe unter basischen Bedingungen, gefolgt durch Hydrolyse und Umsetzung der erhaltenen Säuregruppe mit einem Azidion, wie vorstehend beschrieben, wobei eine Verbindung der Formel (VI) erhalten wird, in der Y eine Gruppe -CH&sub2;CON&sub3; ist;
- (iii) Formaldehyd in Gegenwart von Dimethylamin, gefolgt von einer Umsetzung des Cyanidions am erhaltenen tertiären Amin, falls notwendig nach Quaternisierung, wobei eine Verbindung der Formel (VI) erhalten wird in der Y eine Gruppe -CN ist, die durch Umsetzung mit Diisobutylaluminiumhydrid in eine Verbindung umgewandelt werden kann, in der Y eine Gruppe -CHO ist, oder durch Hydrolyse des Nitrils unter sauren Bedingungen in eine Verbindung, in der Y ein Rest -COQ ist, wobei die entsprechende Säure erhalten wird, gefolgt von der Umsetzung der Hydroxylgruppe in eine Austrittsgruppe Q, wie Chlor, mit einem Chlorierungsmittel, wie Oxalylchlorid;
- (iv) CH&sub2;=CHNO&sub2; unter basischen Bedingungen, wobei eine Verbindung der Formel (VI) erhalten wird, in der Y eine Gruppe -CH&sub2;NO&sub2; ist.
- Die Umsetzung zur Umwandlung der Verbindung der Formel (VI) in die der Formel (III) kann unter üblichen Bedingungen, die für den besonderen Rest Y in Formel (VI) geeignet sind, durchgeführt werden.
- So ist die Umwandlung, wenn Y eine Gruppe CH&sub2;CON&sub3; ist, ein Curtius-Abbau, der auf übliche Weise, durch Erhitzen in einem trockenen, inerten Lösungsmittel, wie Benzol, durchgeführt wird, und dann nachfolgend Hydrolyse des so gebildeten Isocyanats unter sauren Bedingungen.
- Wenn Y eine Gruppe CN ist, ist die Umwandlung eine Reduktion zu dem primären Amin, z. B. mit einem Reduktionsmittel, wie Diboran oder LiAlH&sub4; bei erhöhter Temperatur und in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, oder mit Wasserstoff über Raney-Nickel in Gegenwart von Ammoniak bei Raumtemperatur in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol.
- Wenn Y eine Gruppe CHO ist, ist die Umwandlung eine Kondensation mit Hydroxylamin, gefolgt von Reduktion des so gebildeten Oxims über einem metallischen Katalysator oder ist eine reduktive Aminierung mit einem primären oder sekundären Amin unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie NaBH&sub3;CN in einem polaren Lösungsmittel, wie CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH bei erhöhter Temperatur.
- Alternativ kann das Zwischenprodukt-Imin in einem nicht-polaren Lösungsmittel, wie Benzol, in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure hergestellt werden und mit einem Reduktionsmittel, wie NaBH&sub4; reduziert werden.
- Wenn Y ein Rest COQ ist, wobei Q eine Austrittsgruppe ist, ist die Umwandlung eine nucleophile Substitution mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin unter üblichen Bedingungen, die für die Austrittsgruppe Q geeignet sind, gefolgt von einer Reduktion des erhaltenen Amids mit, z. B. LiAlH&sub4; in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran bei erhöhter Temperatur, gefolgt von Aufarbeitung. Wenn Q ein Halogen, wie Chlor ist, kann die nucleophile Substitution z. B. bei Raumtemperatur oder niederer Temperatur in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Triethylamin in einem polaren Lösungsmittel, wie CH&sub2;Cl&sub2;, durchgeführt werden, gefolgt von Aufarbeitung, wobei das Amid erhalten wird, das wie vorstehend beschrieben, reduziert werden kann.
- Wenn Y eine Gruppe CH&sub2;N&sub3; ist, ist die Umwandlung eine Reduktion des Azids zum primären Amin mit z. B. Wasserstoff über einem metallischen Katalysator.
- Wenn Y eine Gruppe CH&sub2;NO&sub2; ist, ist die Umwandlung eine Reduktion der Nitrogruppe in das primäre Amin mit einem Reduktionsmittel, wie LiAlH&sub4;, oder Wasserstoff über Raney- Nickel oder Pd/C-Katalysator in einem polaren Lösungsmittel, wie Ethanol.
- Wenn Y ein Rest CH&sub2;X ist, ist die Umwandlung eine nucleophile Substitution mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin oder Azidion unter üblichen Bedingungen, die für die Austrittsgruppe X geeignet sind. Wenn X eine Hydroxygruppe ist, wird sie zunächst in eine gute Austrittsgruppe, wie Mesylat oder Tosylat (unter Verwendung von Mesyl- bzw. Tosylchlorid) oder Chlorid (unter Verwendung von SOCl&sub2;) umgewandelt. Die nucleophile Substitution kann bei erhöhter Temperatur in einem polaren Lösungsmittel, wie Acetonitril, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Diisopropylethylamin, durchgeführt werden. Alternativ kann die Austrittsgruppe durch Nitril substituiert werden, wobei eine Verbindung der Formel (VI) erhalten wird, in der Y=CH&sub2;CN. Die Hydrolyse und Umwandlung nach üblichen Verfahren liefert eine Verbindung, in der Y=CH&sub2;CON&sub3; über die Säure durch Bildung des Säurechlorids, gefolgt durch Umsetzung mit dem Azidion.
- Alternativ kann der Aminoethylrest während der Indolsynthese eingebracht werden, z. B. durch Umsetzung von Phenylhydrazin mit
- a) Ethyl-2-oxo-5-phthalimidovalerat, wobei eine Verbindung
- erhalten wird, gefolgt von Hydrolyse mit Hydrazin;
- b) Diethyl-2-oxo-5-carbethoxamidoadipat, wobei eine Verbindung
- erhalten wird, gefolgt von Verseifung und Decarboxylierung;
- c) 6, 6-Dimethyl-5-oxo-heptansäure. Die erhaltene Säure kann durch Curtius-Abbau über die vorstehend beschriebenen -CON&sub3;-Verbindung in das Amin umgewandelt werden;
- d) Ketosäuren der allgemeinen Formel
- gefolgt von Reduktion der Doppelbindung und Umwandlung der Säure zum Amin wie vorstehend in c).
- Für weitere Beispiele bekannter Idolsyntheseverfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln (III) und (V) siehe R.J.Sundberg, "The Chemistry of Indoles", Academic Press, New York, N.Y., 1970 und R.K.Brown in "Indoles" Part 1, W.J. Houlihan, Ed. Wiley-Interscience, New York, N.Y., 1972 und Paul G. Grassmann et al., J.Am.Chem.Soc. 96 (1974), 5495-5517.
- Verbindungen der Formel (III), in denen R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome sind, können aus dem entsprechenden Indol durch Reduktion, wie vorstehend für die Reduktion einer R&sub2;/R&sub3;-Bindung in der Verbindung der Formel (IV) beschrieben, hergestellt werden.
- In den vorstehenden Formeln (V) und (VI) sind die Variablen, wie in Formel (I) oder in Formel (III) definiert.
- Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder dessen pharmazeutisch verträgliches Salz zur Verfügung, das die Umwandlung einer Verbindung der Formel (VII)
- umfaßt, in der R&sub1;, R&sub4;' und R&sub5;' wie in Formel (V) definiert sind und W ein Rest ist, der in den Rest (CH&sub2;)&sub2;NR&sub6;''R&sub7;' umwandelbar ist, wobei R&sub6;'' definiert ist wie R&sub6; in Formel (I) oder ein in ihn umwandelbarer Rest ist und R&sub7;' definiert ist wie R&sub7; in Formel (I) oder eine Aminoschutzgruppe ist, in eine Verbindung der Formel (VIIa)
- und danach gegebenenfalls oder notwendigerweise Umwandlung der Reste R&sub3;', R&sub5;', R&sub6;t'' und/oder R&sub7;', falls anders als die Reste R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; oder R&sub7; in die Reste R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; oder R&sub7;, gegenseitige Umwandlung der Reste R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und/oder R&sub7; in andere Reste R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; oder R&sub7;, Reduktion der R&sub2;/R&sub3;-Bindung und/oder Bildung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
- Beispiele für den Rest R&sub6;'', der in den Rest R&sub6; umwandelbar ist, schließen Wasserstoffatom, und den Rest R&sub6;' ein, wie er in Formel (IV) definiert ist oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub7;-alkanoyl, gegebenenfalls substituiert durch einen Substituenten, der für R&sub6; definiert ist, wobei jeder Aminosubstituent gegebenenfalls geschützt ist oder durch eine Aminovorstufe.
- Beispiele für W schließen ein:
- (i) Wasserstoff, wobei die Umwandlungsreaktion wie vorstehend für die Herstellung einer Verbindung der Formel (III) aus einer Verbindung der Formel (V) ist, gefolgt von Alkylierung der Verbindung der Formel (III), wie beschrieben;
- (ii) CH&sub2;Y, wobei Y eine übliche Aminvorstufe ist, wie vorstehend beispielhaft ausgeführt, die in das primäre Amin der Formel (VIIa) umgewandelt werden kann, wobei R&sub6;'' und R&sub7; beide Wasserstoffatome sind, wie für die Umwandlung der Verbindung der Formel (VI) beschrieben und nachfolgend alkyliert werden kann, wie für die Alkylierung der Verbindung der Formel (III) beschrieben. Alternativ kann, wenn die Umwandlung ein primäres oder sekundäres Amin für die Umsetzung mit der Verbindung der Formel (VII) verwendet, eine Verbindung der Formel (VIIa) erhalten werden, in der R&sub6;'' ein Rest R&sub6;' ist, wie vorstehend definiert;
- (iii) COCOL, wobei L eine Austrittsgruppe ist, wie Halogen, die in die Gruppe (CH&sub2;)&sub2;NR&sub6;''R&sub7;' durch Umsetzung mit den geeignet substituierten Aminen, gefolgt von einer Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, wie allgemein in GB-A-781 390 beschrieben, umgewandelt werden kann.
- (iv) Ein Rest ausgewählt aus
- und
- der wie vorstehend beschrieben, in das primäre Amin umgewandelt werden kann.
- Im Falle, wenn der Rest R&sub7;' eine Aminoschutzgruppe ist, wie C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub7;-alkanoyl, kann die Schutzgruppe mittels üblicher Verfahren entfernt werden. Die gegenseitige Umwandlung eines R&sub7;-Wasserstoffatoms kann mittels üblicher Aminalkylierung, wie vorstehend für die Alkylierung der Verbindung der Formel (111) beschrieben, durchgeführt werden.
- Umwandlung der Reste R&sub4;' und R&sub5;' in der Verbindung der Formel (VIIa) und gegenseitige Umwandlung der Reste R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6;, kann, wie vorstehend für die Umwandlung der entsprechenden Variablen in der Verbindung der Formel (IV) beschrieben, durchgeführt werden.
- Es sei darauf hingewiesen, daß die Umwandlungen und die gegenseitige Umwandlungen der Variablen in der Verbindung der Formel (VIIa) in jeder gewünschten oder notwendigen Reihenfolge durchgeführt werden kann.
- Die Erfindung stellt ferner ein Arzneimittel zur Verfügung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder dessen pharmazeutisch verträgliches Salz und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
- Die Mittel können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Lutschtabletten, Suppositorien, wiederlösbaren Pulver oder flüssigen Präparaten, wie orale oder sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen sein.
- Um eine gleichmäßige Verabreichung zu erreichen, ist es bevorzugt, daß ein erfindungsgemäßes Mittel in Form einer Einheitsdosis vorliegt.
- Einheitsdosis-Darbietungsformen zur oralen Verabreichung können Tabletten und Kapseln sein und können übliche Exzipientien, wie Bindemittel, z. B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbitol, Traganth oder Polyvinylpyrrolidon enthalten; Füllstoffe, z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbitol oder Glycin, Tablettier-Gleitstoffe, z. B. Magnesiumstearat; Sprengmittel, z. B. Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglycollat oder mikrokristalline Cellulose; oder pharmazeutisch verträgliche Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat.
- Die festen, oralen Mittel können durch übliche Verfahren, wie Mischen, Füllen, Tablettieren oder dgl. hergestellt werden. Wiederholte Mischoperationen können verwendet werden, um den Wirkstoff in solchen Mitteln, die große Mengen Füllstoffe verwenden, zu verteilen. Derartige Operationen sind natürlich auf dem Fachgebiet üblich. Die Tabletten können nach Verfahren beschichtet werden, die in der gängigen pharmazeutischen Praxis bekannt sind, insbesondere mit einem Magensaft-resistenten Überzug.
- Orale, flüssige Präparate können in Form von z. B. Emulsionen, Sirupe, oder Elixiere sein, oder können als trockene Produkte dargeboten werden zur Wiederauflösung vor der Benutzung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger. Derartige flüssige Präparate können übliche Zusatzstoffe, wie Suspendierungsmittel, z. B. Sorbitol, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel, hydrierte eßbare Fette; Emulgiermittel, z. B. Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wäßrige Träger, (die eßbare Öle einschließen können) z. B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, wie Ester des Glycerins, Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, z. B. Methyl oder Propyl- p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und falls gewünscht, übliche Geschmacks- oder Färbemittel enthalten.
- Für die parenterale Verabreichung werden flüssige Einheitsdosisformen hergestellt, unter Verwendung der Verbindung und eines sterilen Trägers, die, in Abhängigkeit von der verwendeten Konzentration, entweder suspendiert oder im Träger gelöst sein kann. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in Wasser zur Injektion gelöst werden und kann vor dem Einfüllen in ein geeignetes Glasfläschchen oder Ampulle und vor dem Versiegeln filtersterilisiert werden. Vorteilhaft können Adjuvanzien, wie ein Lokalanaesthetikum, ein Konservierungsmittel und Puffermittel im Träger gelöst werden. Zur Verbesserung der Stabilität kann das Mittel nach dem Einfüllen in das Glasfläschchen gefroren werden und das Wasser kann unter vermindertem Druck entfernt werden. Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Verbindung im Träger suspendiert wird, anstatt gelöst zu werden und die Sterilisation kann nicht mittels Filtration ausgeführt werden. Die Verbindung kann vor der Suspendierung in dem sterilen Träger sterilisiert werden, indem man sie Ethylenoxid aussetzt. Vorteilhaft ist ein Tensid oder Netzmittel im Mittel eingeschlossen, um die gleichförmige Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
- Die Mittel können 0,1 Gew.-% bis 99 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 60 Gew.-% des Wirkstoffes, in Abhängigkeit vom Verfahren der Verabreichung, enthalten.
- Die bei der Behandlung derartiger Störungen verwendete Dosis der Verbindung wird in üblicher Weise in Abhängigkeit von der Ernsthaftigkeit der Störungen, dem Gewicht des Patienten und der relativen Wirksamkeit der Verbindung variieren. Jedoch, als Faustregel, können geeignete Einheitsdosen, 0,05 bis 100 mg, z. B. 0,2 bis 50 mg, betragen und derartige Einheitsdosen können mehr als einmal pro Tag verabreicht werden, z. B. zweimal oder dreimal pro Tag, so daß die Gesamttagesdosis im Bereich von etwa 0,1 bis 100 mg/kg liegt; und eine derartige Therapie kann von einigen Wochen auf Monate ausgedehnt werden.
- Mit dem vorstehend angedeuteten Dosisbereich zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen keine toxikologischen Wirkungen.
- In einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung als therapeutische Wirksubstanz zur Verfügung.
- Ferner stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder dessen pharmazeutisch verträgliches Salz zur Verwendung bei der Behandlung von cerebrovaskulären Störungen und/oder Störungen, die mit cerebraler Senilität einhergehen, zur Verfügung.
- Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung und die folgenden Beschreibungen verdeutlichen die Herstellung der Zwischenprodukte dafür.
- Verbindung D1 wurde nach üblichen Verfahren aus 1,2- Dimethylindol hergestellt.
- D1 wird in JP-590 73568-A (Kawaken Fine Chemicals Co. Ltd.) beschrieben.
- Verbindung D2 wurde nach üblichen Verfahren aus 2-Methylindol hergestellt.
- D2 wird von Grandberg, 1.1. und Bobrova, N.I. in Khim. Geterotsikl Soedin. 1974, 8, 1085 beschrieben.
- 50 g Indol-2-carbonsäure wurden mit 400 ml Methanol/10 % H&sub2;SO&sub4; 48 Stunden gerührt. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Methanol gewaschen, wobei 51,3 g Produkt erhalten wurden.
- 51 g Ester von (a) wurden mit einem Gemisch aus 38 ml Dimethylamin, 40 ml Essigsäure und 23,5 ml Formaldehyd (35 % in Wasser) versetzt. Nach 20stündigem Rühren bei 80ºC wurde das Gemisch gekühlt und das Produkt wurde durch Säure-Base- Trennung isoliert.
- 40,6 g Produkt aus b) wurden in 300 ml DMSO gelöst und mit 14,5 ml Ethylbromid versetzt. Nach 10 Minuten wurden 11,4 g KCN zugegeben und das Gemisch wurde 48 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Citronensäure geleert und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei 26 g gelber Rückstand erhalten wurden.
- 26 g Produkt aus c) wurden in 1 Liter Essigsäure gelöst, mit 2 g Pt/C versetzt und das Gemisch wurde bei 70 bar 2 Tage hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Säure-Base-Trennung lieferte 20,3 g D3 als Öl.
- NMR: (d&sub6;-DMSO)
- δ: 7,85-6,95[4]m; 3,93[3]s; 3,40-2,70[4]m.
- 4 g (0,018 Mol) D1 wurden in 100 ml Methanol gelöst. Molekularsieb von 3 Ä wurde hinzugegeben und das Gemisch wurde ½ Stunde gerührt. Dann wurden 2,4 g (0,018 Mol) Phenylaceton und 1,2 g (0,018 Mol) NaBH&sub3;CN zugegeben. Nach Rühren über Nacht wurde das Molekularsieb abfiltriert, das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, mit Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und Methanol/HCl wurde zugegeben. Das Gemisch wurde konzentriert und das Produkt kristallisierte aus Ethylacetat.
- Ausbeute 2,9 g; Schmp: 210ºC
- ber.: C 73,55 H 7,94 N 8,17 Cl 10,34
- gef.: C 73,68 H 7,89 N 8,42 Cl 10,46
- NMR: (CDCl&sub3;/d&sub6;-DMSO):
- δ: 9,9[2]s, breit; 7,63[1]m; 7,15[8]m; 3,58[3]s; 3,30[7]m; 2,35[3]s; 1,41[3]d, J=6,3.
- a) 3,4 g (0,015 Mol) Dl wurden in 60 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und mit 10 ml Triethylamin und 1,2 Äquivalente 4-Dimethylaminobenzoesäurechlorid unter Kühlen versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1/2 Stunde gerührt und dann auf Natriumcarbonatlösung geleert. Das Produkt wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, mit Citronensäure gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, wobei 4,7 g Amid-1,2-dimethyl-3-[2-(4-dimethylaminobenzoyl)-aminoethyl]indol erhalten wurden.
- b) 600 mg (0,015 Mol) LiAlH&sub4; wurden in 40 ml THF suspendiert. Das Amid aus a) gelöst in 10 ml THF, wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, nach Abkühlung wurde Wasser vorsichtig zugegeben. Aluminiumhydroxid wurde abfiltriert und mit THF gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert, der Rückstand in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, mit Wasser gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und das Hydrochlorid wurde mit HCl/Methanol gebildet. Das Produkt wurde aus CH&sub2;Cl&sub2;/Isopropanol kristallisiert.
- Ausbeute: 2,2 g, Schmp.: 192ºC (Zers.)
- NMR: (d&sub6;-DMSO)
- δ: 9,65[2]s, breit; 7,35[8]m; 4,12[2]tr; 3,64[3]s; 3,01[10]m; 2,36[3]s;
- ber.: C 62,53 H 7,49 N 10,42 Cl 17,58
- gef.: C 62,57 H 7,28 N 10,33 Cl 17,29
- 6,7 g (0,032 Mol) 2-Methyltryptamin wurden mit 4,8 g Phenylaceton und 2,3 g NaBH&sub3;CN gemäß Beispiel 1 umgesetzt.
- Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt, mit HCl/Methanol in das Hydrochlorid überführt und aus Ethylacetat kristallisiert.
- Ausbeute: 3,5 g, Schmp.: 191ºC
- NMR (CDCl&sub3;/d&sub6; - DMSO)
- δ: 10,40[1]s; 9,40[2]s, breit; 7,52[1]m; 7,24[6]m; 7,00[2]m; 3,25[7]m; 2,42[3]s; 1,25[3]d, J=6,3
- ber.: C 73,04 H 7,66 N 8,25 Cl 10,78
- gef.: C 72,89 H 7,59 N 8,61 Cl 10,61
- 8,5 g (0,049 Mol 2-Methyltryptamin (D2) wurden mit 8,7 g (0,058 Mol) 4-Dimethylaminobenzaldehyd und 3,1 g (0,05 Mol) NaBH&sub3;CN gemäß Beispiel 1 umgesetzt.
- Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (CH&sub2;Cl&sub2;/5 % CH&sub3;OH) gereinigt, mit HCl/Methanol in das Hydrochlorid überführt und aus Isopropanol kristallisiert.
- NMR: (d6 - DMSO)
- δ: 10,90 [1] s, breit; 9,60 [2] s, breit; 7,30 [9] m; 4,12 [2] m; 3,02 [10] m; 2,33 [3] s.
- 10 g (0,046 Mol) 2-Methoxycarbonyl-tryptamin (D3) wurden mit 6,8 g Phenylaceton und 3,2 g NaBH&sub3;CN gemäß Beispiel 1 umgesetzt.
- Das Produkt wurde mittels Säulenchromatographie (CH&sub2;Cl&sub2;/5 % CH&sub3;OH) gereinigt, in das Hydrochlorid überführt und aus Ethylacetat kristallisiert.
- Ausbeute: 3,5 g, Schmp. .: 215ºC
- NMR: (d6 - DMSO)
- δ: 11,76 [1], s; 9,56 [2] s, breit; 7,90 [1] m; 7,30 [8] m; 3,93 [3] s; 3,75-2,60 [7] m; 1,16 [3) d. J= 6,4
- ber.: C 67,64 H 6,76 N 7,51 Cl 9,51
- gef.: C 66,79 H 6,68 N 7,52 Cl 9,11
- Das Produkt wurde gemäß Beispiel 1 aus 2-Methoxycarbonyltryptamin (D3), 4-Dimethylaminobenzaldehyd und NaBH&sub3;CN hergestellt.
- Schmp.: 215ºC
- NMR: d6- DMSO
- δ: 11,73 [1] s; 9,50 [2] s, breit; 7,40 [9] m; 4,11 [2] m; 3,89 [3] s; 3,50 [2] m; 3,00 [8] m.
- ber.: C 59,44 H 6,41 N 9,90 CL 16,71
- gef.: C 59,56 H 6,46 N 9,87 Cl 16,35
- Das cerebrale Ödem wurde durch orale Verabreichung, die an fünf aufeinanderfolgenden Tagen wiederholt wurde, von Triethylzinnchlorid in einer Dosis von 2 mg/kg - eine Verabreichung pro Tag - induziert. Die Testsubstanzen wurden auch oral zweimal pro Tag als wäßrige Lösung oder Suspension in einer Dosis von 1 ml/100 g Körpergewicht verabreicht; diese Verabreichungen wurden während der 5 Tage Intoxikation mit Zinn gegeben. Drei Gruppen von 10 männlichen speziellen pathogenfreien (SPF) Wistarratten mit 280 ± 10 g Körpergewicht wurde für jede, der untersuchten Verbindungen verwendet:
- - 1 Kontrollgruppe
- - 1 mit Triethylzinn intoxierte Gruppe
- - 1 mit Triethylzinn intoxierte und mit der Testverbindung behandelte Gruppe.
- Die Ratten wurden am Abend des 5. Tages getötet; das Gehirn wurde entfernt, frisch und nach Trocknung zur Gewichtskonstanz gewogen und der Wassergehalt jedes Gehirns wurde berechnet:
- [H&sub2;O] = Frischgewicht - Trockengewicht.
- Das folgende wurde dann berechnet:
- - Der mittlere Wassergehalt (M ± Sm %) jeder Gruppe;
- - der Schutzindex P aufgrund der verabreichten Verbindung:
- P % = [1 - [H&sub2;O] behandelte Gruppe - [H&sub2;O] Kontrollgruppe/[H&sub2;O Triethylzinngruppe - [H&sub2;O] Kontrollgruppe] · 100
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Verbindung Dosis % Reduzierung Signifikanz
- Die Signifikanz wurde nach dem Student t-Test berechnet.
Claims (17)
1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines
pharmazeutisch verträglichen Salzes davon:
wobei
R&sub1; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest oder ein Halogenatom bedeutet;
R&sub2; und R&sub3; beide Wasserstoffatome oder zusammengenommen
eine Bindung darstellen;
R&sub4; ausgewählt ist aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylresten, einer
Phenylgruppe, einem Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylrest, einem Rest der
Formel COR&sub8;, in der R&sub8; eine Hydroxygruppe, einen
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest oder einen Rest der Formel NR&sub9;R&sub1;&sub0; bedeutet,
wobei R&sub9; und R&sub1;&sub0; unabhängig voneinander Wasserstoffatome
oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste darstellen und einen Rest der
Formel CH&sub2;OR&sub1;&sub1;, in der R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkylrest oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoylrest bedeutet,
R&sub5; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Phenyl-
C&sub1;&submin;&sub4;-alkylrest darstellt;
R&sub6; einen Phenyl-C&sub1;&submin;&sub7;-alkylrest bedeutet, wobei die
Phenylgruppe gegebenenfalls mit ein oder zwei
Halogenatomen, ortho-Nitrogruppen, meta- oder einer
para-Methoxygruppe(n),
Methylgruppen oder Gruppen der Formel NR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3;
substituiert ist, in der R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; unabhängig
voneinander Wasserstoffatome oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste bedeuten
oder R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; zusammengenommen einen
C&sub2;&submin;&sub6;-Polymethylenrest oder eine mit einer Methylendioxy- oder
Ethylendioxygruppe 3,4-disubstituierte Phenylgruppe darstellt;
und
R&sub7; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest
darstellt,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
cerebrovaskulären Erkrankungen und/oder Erkrankungen
verbunden mit cerebraler Senilität.
2. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz davon
wobei
R&sub1; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest oder ein Halogenatom bedeutet;
R&sub2; und R&sub3; beide Wasserstoffatome oder zusammengenommen
eine Bindung darstellen;
R&sub4; ausgewählt ist aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylresten, einer
Phenylgruppe, einem Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylrest, einem Rest der
Formel COR&sub8;, in der R&sub8; eine Hydroxygruppe, einen
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest oder einen Rest der Formel NR&sub9;R&sub1;&sub0; bedeutet,
wobei R&sub9; und R&sub1;&sub0; unabhängig voneinander Wasserstoffatome
oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste darstellen und einen Rest der
Formel
CH&sub2;OR&sub1;&sub1;, in der R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom, einen c&sub1;&submin;&sub4;-
Alkylrest oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoylrest bedeutet,
R&sub5; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Phenyl-
C&sub1;&submin;&sub4;-alkylrest darstellt;
R&sub6; einen Phenyl-C&sub1;&submin;&sub7;-alkylrest bedeutet, in dem die
Phenylgruppe gegebenenfalls substituiert ist mit ein oder
zwei Resten der Formel NR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3;, in der R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3;
unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste
darstellen oder R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; zusammengenommen einen C&sub2;&submin;&sub6;-
Polymethylenrest darstellen; und
R&sub7; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest
darstellt;
mit Ausnahme von
7-Methoxy-2-benzyl-3-(2-N-benzylaminoethyl)indol, 2-Hexyl-3-(2-N-phenethylaminoethyl)indol
und
3-[2-(N-Benzyl-N-t-butylamino)ethyl]-5-methoxy-2-methylindol.
3. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel (II)
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub7; wie in Anspruch 2
definiert sind und R&sub6;¹ einen Phenyl-C&sub1;&submin;&sub7;-alkylrest bedeutet,
der gegebenenfalls monosubstituiert ist mit einem Rest
der Formel NR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3;, in der R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; wie in Anspruch 2
definiert sind.
4. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3 der Formel (IIa):
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub7; wie in Anspruch 2
definiert sind und R&sub6;² einen Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylrest bedeutet,
der gegebenenfalls monosubstituiert ist mit einem Rest
der Formel NR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3;, in der R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; wie in Anspruch 2
definiert sind.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei R&sub1;
ein Wasserstoffatom darstellt.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, wobei R&sub2;
und R&sub3; eine Bindung darstellen.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 6, wobei R&sub4;
eine Methyl- oder Methoxycarbonylgruppe bedeutet.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 7, wobei R&sub5;
ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe
bedeutet.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 8, wobei R&sub6;,
R&sub6;¹ oder R&sub6;² eine Benzylgruppe oder eine 1-Methyl-2-
phenethylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls mit einer
mit ein oder zwei Methyl- oder Ethylgruppen
gegebenenfalls substituierten Aminogruppe in meta- oder para-
Stellung substituiert ist.
10. 2-Methyl-3-[2-(4-dimethylaminobenzyl)aminoethyl]indol
oder
2-Methoxycarbonyl-3-[2-(4-dimethylaminobenzyl)
aminoethyl)indol
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz
davon.
11. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der gemäß
Anspruch 2 definierten Formel (I) oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch
verträglichen Träger.
12. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 2 oder ein
pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung
als therapeutischer Wirkstoff.
13. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 2 oder ein
pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung
bei der Behandlung von cerebrovaskulären Erkrankungen
und/oder Erkrankungen verbunden mit cerebraler
Senilität.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß
Anspruch 2, umfassend die Umwandlung einer Verbindung der
Formel (VII)
in der R&sub1; gemäß Anspruch 2 definiert ist, R&sub4;' und R&sub5;'
die gemäß Anspruch 2 definierten Reste R&sub4; oder R&sub5; oder
dazu umwandelbare Reste bedeuten und W einen zu einem
Rest der Formel (CH&sub2;)&sub2; NR&sub6;', R&sub7;' umwandelbaren Rest
bedeutet, wobei R&sub6;'' den Rest R&sub6; gemäß Anspruch 2 oder einen
dazu umwandelbaren Rest bedeutet und R&sub7;' einen Rest R&sub7;
gemäß Anspruch 2 oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet, zu
einer Verbindung der Formel (VIIa):
und anschließend gegebenenfalls oder falls erforderlich,
Umwandeln von R&sub4;', R&sub5;', R&sub6;'' und/oder R&sub7;', falls
verschieden von R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; oder R&sub7; in die Reste R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;
oder R&sub7;, ineinander Umwandeln von R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und/oder R&sub7;
zu anderen Resten R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7;, Reduzieren der
R&sub2;/R&sub3;-Bindung und/oder Herstellen eines pharmazeutisch
verträglichen Salzes.
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch
2, umfassend die Alkylierung einer Verbindung der Formel
(III):
in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie in Anspruch 2 definiert sind,
R&sub4;' und R&sub5;' die Reste R&sub4; oder R&sub5; gemäß Anspruch 2 oder
dazu umwandelbare Reste darstellen, zu einer Verbindung
der Formel (IV):
in der R&sub6;' einen Rest R&sub6; gemäß Anspruch 2 bedeutet, in
dem irgendwelche Aminosubstituenten gegebenenfalls
geschützt sind, oder der eine Aminvorstufe enthält, und
anschließend, gegebenenfalls oder falls erforderlich,
Entfernen der Schutzgruppe eines geschützten
Aminogruppensubstituenten oder Umwandeln einer Aminvorstufe zu
einem Amin in R&sub6;', Umwandeln von R&sub4;' und/oder R&sub5;', falls
verschieden von R&sub4; oder R&sub5; in einen Rest R&sub4; und/oder R&sub5;,
ineinander Umwandeln der Reste R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und/oder R&sub7; zu
anderen Resten R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; oder R&sub7;, Reduzieren der R&sub2;/R&sub3;-
Bindung und/oder Herstellen eines pharmazeutisch
verträglichen Salzes.
16. Verbindung der Formel (VIIa):
in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie in Anspruch 2 definiert sind,
R&sub4;' und R&sub5;' die Reste R&sub4; oder R&sub5; gemäß Anspruch 2 oder
dazu umwandelbare Reste darstellen, R&sub6;'' den Rest R&sub6;
gemäß Anspruch 2 oder einen dazu umwandelbaren Rest
darstellt und R&sub7;' den Rest R&sub7; gemäß Anspruch 2 oder eine
Aminoschutzgruppe bedeutet.
17. 1,
2-Dimethyl-3-[2-(4-dimethylaminobenzoyl)-aminoethyl]indol.
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