JPS62181252A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬理学的活性を有する化合物、それらの製造方
法及び医薬として七Ｊ１らの使用に関する。

文献には諸種の３−（２−アミノエチル）インドール類
が記述さ負てぃろ。ｒＯち、たとえば、ＧＩ３７８１３
９０は式 〔式中、Ｒ８は水素又はアリール、１な換アリール、ア
ルアルキル、又は置換アルアルキル基、好ましくは８個
より多くない炭素原子のアルキル基であり　Ｈｂは水素
又は・・ロゲン原子、あるいはシアン、カルボキシ、カ
ルブアルコキシ（ここにアルキル基は１−８炭素原子を
含有する）、ジアルキルアミノ又はアルキルもしくはア
ルコキシ基（ニーＳ炭素原子を含有する）、あるいは置
換もしくは未置換アリール、アルアルキル、アリールオ
キシ、ベンジルオキシ、もシ、＜はベンズヒドリルオキ
７基、アシルオキシ（ここにアシル基は１−８炭素原子
を含有する宵機カルボン酸からである）又は融合アリー
レン基であり、そしてｌｂは好ましくは１５個より多く
ない炭素原子の基であり、ｎは０又は１−４の整数であ
り、そして２はアンモニアから適切に誘導された１級、
２級もしくは３級アミド基、１級もしくは２級アルキル
、シクロアルキル、アルアルキル又はアリールアミン、
あるいはピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ピ
ロリジン、ヘキサメチレンイミン、テトラヒトミイソキ
ノリンもしくはヘキサヒドロイソキノリンのようなペテ
ロ環式アミンである〕の３−インドールグリオキシリル
アミドの還元により３−（２−アミンエチル）インドー
ル類の製造を記載している。

この経路によって造られる３−（２−アミノエチル）イ
ンドール類の１３’ｌｌには７−メドキシー２−ベンジ
ル−５−（２−Ｎ−ベンジルアミノエチル）インドール
及び２−へキシル−５−（２−Ｎ−フェネチルアミノエ
チル）インドールがある。

新規の群の化合物類は抗低酸素症活性及び（又は）抗脳
中酸素欠乏症活性を有することが今や見出された。

従って本発明は式（Ｉｌの化合物又はその医薬的にル （式中二 Ｒ１は水素、ｃｌ−６アルキル、Ｃ，−、アルコキシ又
はハロゲンであり； ル及びＲ１は双方水素であるか又は−緒になって結合を
表わし； ＬハＣ，、アルキル、フェニル、フェニルＣ，、フルキ
ル、ＣＯＢａＣ式中、Ｒ８はヒドロキシ、Ｃ８−。アル
コキシ又はＮＲｏＲ＋ｏ　（式中、１（９及びＲｌｏは
独立的に水素又はＣ１−４アルキルである）〕及びＣＨ
２Ｒ１１（式中、Ｒ１１は水素、Ｃ１−４アルキル又は
Ｃｌ−４アルカノイルである）から選択される； Ｒ５は水素、Ｃ１，アルキル又はフェニルＣ１−４フル
キルであり； 烏はフェニルＣ１−７７蜂〔そこにおけるフェニル部分
は一つ又は二つの）為ログン、オルト−ニトロ、２ム２
−もしくはヨｌ−メトキシ、メチル又はＮ＆１１１ｓ　
（式中、ＲＩ！及び凡、は独立して水素又はＣ１−６ア
ルキルであるか、あるいは−緒罠なってＣ２−６ポリメ
チレンである）により場合により置換されるか、あるい
は該フェニル部分はメチレンジオキシ又はエチレンジオ
キシにより３，４−ジ置換され；そして 山は水素もしくはＣ１−４アルキルである。）本発明の
式（２）の化合物は抗低酸素症活性及び（又は）抗脳中
酸素欠乏症活性を有し、そしてそれ故に脳血管症や脳老
衰随伴症の治療に有用である。

Ｒｔの適当な例には水素、メチル、エチル、ｎ−及び乙
１−プロピル、ニー、ｌ−１（７−及び３級ブチル、メ
トキシ、エトキシフルオａ及びクロロがある。Ｒ１は好
ましくは水素又はメチルで、最も好ましくは水素である
。

几及び烏は好ましくは一緒に結合な表わす。

瓜は好ましくはＣ１−６アルキル又はＣＯｎ、（ここｊ
（、Ｒ６は上述の定義のとおりである）である。Ｒ１の
例にはメチル、エグール、ｎ−及びイソ−プロピル、ｎ
−、イソ−１２級−及び３級−ブチル、及びメトキシカ
ルボニルがアル。

ルは好ましくは水素又はＣ，、アルキルである。馬の倒
には水素、メチル及びエチルがある。

馬の例にはベンジル、フェネチル又は１−メチル−２−
７エネチル（ここにフェニル部分は一つ又は二つのフル
オロ、クロロ、ブロモアミノ、メチルアミノ、エチルア
ミノ、ネオ−ペンチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、１−ピペリジル、
１−ピロＩＪ　、）ル、オルト−ニトロ、メタ−もし、
くはバラ−メトキシ又はメチルによって場合により置換
され、あるいはメチレンジオキシによって３，４−ジ置
換される）がある。

好ましくは几はベンジル又は１−メチル−２−フェニル
エチル（＃ｊ１合によりフェニル部分においてＮＨ＋４
　Ｒ＋ｓにより置換される）である。

Ｒ７の適切な例には水素、メチル、エチル、ｎ　−及び
イソ−プロピル、１−１ｌ歓−１−１／−及び」−ブチ
ルがある。

式（Ｉｌの化合物は通常の医薬的に許容可能な酸、たと
えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、醋酸、フマール酸、サ
リチル酸、クエン酸、酪酸、マンゾリン酸、泗石酸、蓚
酸及びメタンスルホン酸のような酸を以て酸付加塩を形
成することができる。

式（Ｉｌの中の式（ｎｌの好ましい群の化合物がある。

式中、Ｒｔ−Ｒ２，Ｒａ−Ｒ４，Ｒ５及びＲ１は式（Ｉ
ｌに定義されたとおりであり、そしてＭはフェニルＣｌ
−７アルキル〔場合によりＮＲ□Ｒ＋ａ　（ここにＲＩ
！及びＩ’ｔ１３は式（Ｉｌで定義されたとおりである
）によってモノ置換される〕。

式（ｍにおける残りの可変因子についての適当なかつ好
ましい価は式（１１の下で対応する可変因子について記
述されたとおりである。

式■の中に式（Ｒａ）の下位の群の化合物がある：九 式中、Ｒ１，Ｒ２ｔ　Ｒａ、　１１４．Ｒ６及びＲ７は
式（Ｉ）で定義されたとおりであり、そしてＲ１１２は
フェニル０１−４アルキル〔場合により、ＮＲＩ！Ｒ１
３（Ｒｔｘ及びＲｉｓは式（ＩＩ）で定義されたとおり
である）によってモノ置換される〕。

可変因子について適当なかつ好ましい価は式（りの下で
対応する可変因子について記載されたとおりである。

好ましくはＲ１は水素である。

好ましくは几及び山は結合を表わす。

好ましくは几はメチル又はメトキシカルボニルである。

好ましくは凡は水素、メチル又はエチルである。

好ましくは迅２はベンジル又は１−メチル−２−フェニ
ルエチル（一つ又は二つのメチル又はエチル忙よって場
合により置換さねたアミノによって場合によりメタ−又
はバラ−置換される）である。

好ましくはＲ１は水素である。

式（Ｉｌの化合物が一つより多い立体異性体形で存在す
ることができる場合には、本発明はこれらの形態の各々
及びそれｆ５の混合物までに及ぶ。

本発明はさらに式（Ｉｌの化合物又はその医薬的に許容
できる塩の製造方法を提供するが、その方法は （式中、Ｒ，、Ｒ，及びＲ５は式（Ｉ）にＳいて定義さ
れたとおりであり、山′及びＲ５′は式（Ｉｌで定義さ
れた山又は山であるか、あるいはそれに変換可能な基で
ある）の化合物をアルキル化して式（■）：九′ （式中、九′は場合により保護され又はアミン前駆体を
含有する任意のアミン置換基を以て定義された山である
）の化合物を与え、そしてその後で場合によりまた必要
に応じて、任意のアミノ置換基を脱保護するか、あるい
は任意のアミン前駆体を１１６’におけるアミンに変換
し、几又はＲ５以外の場合に臘び（又は）Ｒ５′を＆及
び（又は）　Ｒｓに変換し、山＋　Ｒａ　＃　Ｒｅ及び
（又は）Ｒ７を他のＲ４、Ｒｓ　、Ｒｅ又はＲ７に相互
変換し、前記Ｒ，／　Ｒ，結合を還元し、及び（又は）
医薬的に許容できる塩を形成することを特徴とする。

ルに変換可能なＲ０′の適切な例には保護されたアミノ
基又はアミン前駆体によってフェニル部分において置換
されたフェニルＣ１−、アルキルがある。

式（１ｕ）の化合物のアルキル化は常法のアミンアルキ
ル化によって、より好ましくはアシル化に続くアミドの
還元により、あるいは還元的アルキル化によって実施で
きる。

アシル化はテトラヒドロフランのような適当な溶媒中で
適当なアシル塩化物又は無水物を使用し、次いでＬ　ｒ
　Ａ　Ｉ　Ｈ４を以て得られたアミドを還元し、そして
場合によりＡｌＣｌ、の存在下に実施できる。

還元的アルキル化法は、醋酸のような有機酸中で、アル
デヒド又はケトンと加熱し、次いでナトリウムボロハイ
ドライド又はシアノボロノ１イドライドのようなアルカ
リ性ボロハイドライドを使用して該生成物をその場で還
元することにより実施できる。この反応はアルコール中
でも実施できるが、その４１合、ノ゛・１元は化学的に
、たとえばトリメチルアンモニウムボランのようなボラ
ンもしくはアルカリ性ボロハイドライドを以て、あるい
はラネイニッケルのような触媒の存在下に水素を使用し
て実施できる。

中性溶媒、たとえばベンゼン又はトルエンのような芳香
族溶媒を使用することもまた可能であり、生成した水は
室温で乾燥剤を利用し、あるいは「ディーン・スターク
」水分離器によって溶媒の還流加熱下に除去される；還
元は次いでパラジウム付加炭素又は酸化白金のような触
媒の存在下水素により都合よく実施できる。これらの方
法は使用されるアルデヒド又はケトンの性質次子である
種の制約を受けることがある。

一層普遍的な方法を使用することもまたできる。

たとえば１式（２）の化合物及び結合されるべきアルデ
ヒドもしくはケトンは溶媒の混合物中に溶解さレルカ、
この溶媒混合物は４級アンモニウムシアノポロハイドラ
イドのような複雑な還元剤の存在下、あるいはもつと単
純には相転移剤によって可溶化されたアルカリ性シアノ
ボロハイドライド、タトエばナトリウムシアノボロハイ
ドライド及びアリクワット（ａｌｉｑｕａｔ）　３３６
　（Ｃｆ、Ｈｕｔｃｈｉｎｓ＊Ｒ，Ｏ。

及びＭａｒｋｏｗｉｔｚｅＭ、＋Ｊｏｕｍａｌ　ｏｆ　
Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１９８１、４６　
ＰＰ、３５７１−３５７４　）の存在下、有利にはメタ
ノール−ジクロロメタン混合物であることができる。

式（Ｉ）Ｃ式中、山は置換フェニルＣ１−７アルキルで
ある）の化合物は芳香族置換基を含めて常法により相互
変換できる。かくして、現′におけるフェニル部分がア
ミン前駆体によって置換される場合には、この前駆体の
アミノへの変換は常法で実施できる。たとえば前駆体が
ニドａである場合には変換は接触還元たとえばラネイニ
ッケルの存在下で実施できる。

九′が保護されたアミン部分を有するＲ３基である場合
、保護基は常法で除去でき、あるいはたとえばＬ　ｉＡ
ｌ　ａ及びＡＩ　Ｃｌ　ｓを以てする還元によって保護
されたＲ６は所望のＲ６基に変換される。

几、及び几、による生成１級アミンの置換は常法に、よ
って実施できる。即ち、通常のアミンアルキル化、アシ
ル化それに続く還元、又は還元的アルキル化が式（ＩＩ
ｌｌの化合物のアルキル化のために上述の如（使用でき
る。

アシル化／還元方法が中間物を与えるために採用される
（その場合式（ｒＩｌｌ　）のアミンはアルカノイルア
ミノにより置換されたフェニルＣ１−７アルカノイルに
より置換される）場合には、両アルカノイル部分の同時
還元が実施されて式（Ｉｌの所望の化合物を与えること
ができる。

Ｒｔｌ　ＩＩＪａ合の還元はジメチルスルホオキサイド
のような極性中性溶媒中のアルカリ性ボＯ／・イドライ
ドの使用忙より、あるいはメタンスルホン酸のような強
い有機酸の存在下、又は純粋なトリフルオロ醋酸中で、
ニトロメタンによって、常法で実施できる。あるいは又
該結合はインドール性窒素のプロトン化を許す溶媒たと
えばフルオロ硼酸含有エタノール又はトリフルオロ醋酸
含有醋酸中で酸化白金触媒上水素を以て接触的に還元で
きる。

Ｒ６に変換できる基Ｒ５’はＣ１−６フルコキシカルボ
ニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ，、フルカッイル
又はフェニルＣ１−４アルカノイルのような通常のアミ
ン保詮基を包含するが、こわらは常法により、あるいは
対応するＲ５基に直接変換することが適当な場合にはＬ
ｉＡｌ）１４及びＡｌＣｌ、を以てする還元により除去
できる。

山に変換できる基山′はＲ＊’　Ｋついて上述された基
、及び基Ｃ０Ｉｔ、’　（式中、Ｒ８′は保護されたア
ミンである）を包含するが、それらはＲａＫついて上記
されたように対応する基山に直接変換できる。

Ｒ１及びＲ７の相互変換（１ｎｔｅｒｃｏｎｖｅｒｓｉ
ｏｎ）は常法で、たとえば式（ＩＩＤの化合物について
記述した通常のアルキル化による水素のアルキルへの変
換によって遂行することができ、そしてＲ３における基
Ｒ８゜Ｒ９及びｎ＋ｏの相互変換は通常のエステル化／
脱エステル化及びアミンアルキル化のそれぞれに遂行で
きる。

これらの変換は任意の所望もしくは必要の順序で生ずる
ことが理解されよう。

式（１）の化合物の医薬的に許容可能な塩は式（Ｉｌで
前述し、たような適当な酸との反応により常法で形成す
ることができる。

式（ホ）の化合物は既知であるか、あるいは従来のイン
ドール化学における適当な方法のいずれかによって造る
ことができる。即ち、アミノエチル部分は式（ｖｌ： Ｒ４′ の化合物の中に導入できるか、あるいはアミノエチル基
はインドール合成間にインドール中に導入することがで
きる。

前者の方法の例は以下を包含する： １）式Ｍの化合物とホルムアルデヒド及びジメチルアミ
ンとのマンニッヒ反応、それに続（シアナイドによる処
理、及び醋酸中ＰｔＯ２による又はアルコール及びアン
モニア中うネイニッケルによる水素添加のような標準的
方法によるニトリルの還元；あるいはＬｉＡＩＨ〆Ａｌ
Ｃｌ３による還元； Ｉ）式（■の化合物の２−二トロエチルアセテートとの
反応及びそれに続く標準方法によるニトａ基の還元： 由）式（Ｖｌの化合物のインドリルマグネシウムハライ
ドへの変換及びα−ハロアセトニトリルとの反応、及び
それに続く上記Ｉ）における如きニトリルの還元。

式（２）の化合物は式（Ｖｌｌ　： 捉 （式中、Ｒ，Ｉ　Ｒ，’及び几′は式θｍに定義された
とおりであり、ぞしてＹは通常のアミン前駆体である）
の化合物を経由して式（■の化合物から造られる。

Ｙについて適当な例にはＣＮ、Ｃ０Ｑ（ここにＱはＨｌ
又はハロ％　Ｃ１，アルコキシあるいはカルボキシル性
アシルオキシのような脱離基である）及びＣ）＆Ｌ［、
ここにＬはＣ０Ｎ５　、Ｎｓ　、ＮＯｔ又はＸ（ここＫ
Ｘはヒドロキシ、ハロ％　Ｃ＝４フルコキシ、Ｃ１−４
フルカツイルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルオ
キシ、トシルオキシ又はメシルオキシのような脱離基で
ある）である〕。

式（■の化合物は基Ｙに関して常法で造ることができる
。即ち、たとえば、式（９）の化合物は式（ト）の化合
物と： （１）　　ＣＩＣ０ＣＯＲ，、（ここにＲＩ４はエトキ
シのようなアルコキシ、又はクロロのようなハロである
）との反応、それに続（ＬｉＡｌＨ４による還元で式（
ロ）（ここｔｍ　Ｙは＝ＣＨ，ＯＨである）の化合物を
与え、それｌ；続いてアジドイオンと反応させてＹが−
Ｃ１（２Ｎ、である対応化合物を与えること；（ｆｉｌ
　　ＣＨｔ　＝ＣＨＲｔｓ　（ここにＲＩ５は１−カル
ボニル含有基又はシアンである）との塩基性条件下の反
応、これに続く加水分解、次いで得られた酸基について
上述のようなアジドイオンによる反応でＹが＝ＣＨ２Ｃ
ＯＮｓである式（匂の化合物を与えること；（１１１１
ジメチルアミンの存在下にホルムアルデヒドとの反応、
それに続く生成３級アミンについて、必要ならば４級化
後、シアナイドイオンの反応でＹが−ＣＮである式（至
）の化合物を与え、それはさらにジイソプチルアルミニ
ウムノ馬イドライドとの反応によりＹが＝ＣＨ０である
化合物に、あるいは酸性条件下二）　１フルの加水分解
によりＹが−ＣＯＱである化合物に変換されて対応する
酸を与えることができ、その後ヒドロキシル基をオキサ
リルクロライドのような塩素化剤によってクロロのよう
な脱離基Ｑに変排すること； （１■）酸性条件下Ｃ）ム、、ＣＨＮＯ２と反応させて
Ｙが＝ＣＨ２Ｎ０□である場合の式（ｌの化合物を与え
ること、によって得ろことができる。

式■の化合物を式（ｌｕｌｌの化合物へ変換する反応は
式（Ｖｌｌにおける特別な基Ｙに適切な通常の条件下に
実施できる。

即ち、ＹがＣＨ２Ｃ０Ｎ、である場合に、変換はベンゼ
ンのような乾燥不活性溶媒中で加熱し、次いでかくして
生成したイソシアネートを酸条件下に引続き加水分解を
行うことにより常法で実施されるカーチウス（Ｃｕｒｔ
ｉｕｓ）減成（ｄｅｇｒａｄａｔ　１ｏｎ）である。

ＹがＣＮである［有］合に、変換はたとえば、昇温下か
つテトラヒドロフランのような不活性溶媒中でジボラン
又はＬｉＡＩＨ，のような還元剤を以て、あるいはメタ
ノールのような極性溶媒中で、環境温度でアンモニアの
存在下、ラネイニッケル上、水素を用いて１級アミンに
還元することである。

ＹがＣＨＯである場合には変換はヒドロキシルアミンと
の縮合及びか（して生成したオキシムの金属触媒上のそ
れに続（還元であるか、あるいはＣＢ、ＣＩ！／Ｃ′Ｈ
ｓＯＨのような極性溶媒中、昇温下ＮａＢ１−１３ＣＮ
のような還元剤を使用する１級もしくは２級アミンを以
てする還元的アミン化である。

別法として、中間物イミンはベンゼンのような非極性溶
媒中で、酸触媒たとえばｐ−１ルエンスルホン酸の存在
下に造られモしてＮａＢ）Ｌのような還元剤で還元でき
る。

ＹがＣ０Ｑ（ここにＱは脱離基である）である場合には
、該変換は脱離基Ｑのために適切な通常条件下にアンモ
ニア、又はＩＲもしくは２級アミンによる求核的竹換で
あり、それに引続き昇温下テトラヒドロフランのような
不活性溶媒中で生成アミドのたとえばＬｉＡｌＨ４によ
る還元、そしてそれに続いて完成される。

たとえばＱがクロロのよ５なハロである場合には、この
求核的置換は環境又はそれより低い温度で、ＣＨ，ＣＩ
、のよ５な極性溶媒中、トリエチルアミンのような酸受
容体の存在下に実施され、続いて仕上げられ、丁□度記
載されたように還元されることができるアミドを与える
。

ＹがＣＨ，Ｎ、である場合には、変換はアジドの１級ア
ミンへのたとえば金属触媒上水素による還元である。１ ＹがＣＨ，ＮＯ，である場合には、変換はＬｉＡＩＨ，
のような還元剤、又はエタノールのような極性溶媒中に
おけるラネイニッケル又はＰｄ／ｃ触媒上水素を用いる
、ニドａ基の１級アミンへの還元である。

ＹがＣＨ，Ｘである場合には、変換は脱離基Ｘのために
適当な通常の条件下、アンモニア、又は１級もしくは２
級アミン、又はアジドイオン忙よる求核的置換である。

即ちＸがヒドロキシであル時に、それは先ず良好な脱離
基、たとえばメシレート又はトシレート（メシル又はト
シルクロライドをそれぞれ使用する）あるいはクロライ
ド（ＳＯＣｌ２を使用）に変換される。求心的置換は昇
温下、アセトニトリルのような極性溶媒中で、ジイソプ
ロピルエチルアミンのような酸受容体の存在下に実施で
きる。別法として、脱離基はニトリルによって置換され
て、酸塩化物の生成により、引続きアジドイオンの反応
によって酸を経由してＸ　＝　ＣＨｚＣＯＮｓの場合の
化合物を造ることができる。

その代りＫまた、アミノエチル部分はインドール合成間
にたとえばフェニルヒドラジンと以下のものとの反応に
よって導入できる： ａ）　　エチル−２−オキソ−５−フタルイミドバレレ
ートと反応して化合物 を与え、続いてヒドラジンによる加水分解に、、ｌ：る
； ｂ）　　ジエチル−２−オキソ−５−カルベトクスアミ
ドアジベートとの反応により化合物 り を与え、続いて鹸化及び脱カルボキシル化にょる； Ｃ）Ｌ６−シメチルー５−オキソ−へブタン酸。

得られた酸はカチウス分解により上述した−　Ｃ０Ｎ５
化合物を経てアミンに変換できる；ｄ）一般式 のケト酸。引続いて二重結合の還元及びこの酸の上記Ｃ
）における如きアミンへ変換による。

式（１ω及び（■の化合物の製造のための既知のインド
ール合成のさらに別の例については、Ｒ，Ｊ。

Ｓｕｎｄｂｅｒｇ”　Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏ
ｆ　Ｉｎｄｏｌｅｓ’。

Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　ＹｏｒｋｅＮ
、Ｙ、１９７０及びＲ，Ｋ。

Ｂｒｏｗｎ、”　Ｉｎｄｏｌｅｓ　Ｐａｒｔ　　１．Ｗ
、Ｊ、Ｈｏｕｌｉｈａｎ＋Ｅｄ。

Ｗｉ　１ｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ　Ｙ
ｏｒｋｅＮ−Ｙ−１９７２及びＰａｕｌ　　Ｇ、Ｇｒａ
ｓｓｍａｎ　ｅｔ　　ａｌ　　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓ
ｏｃ、９６１９７４、５４９５−５５１７を参照。

Ｒ１及び亀が水素である場合の式（（社）の化合物は、
対応するインドールから、式（５）の化合物におけるＲ
４／Ｒｓ結合の還元について上述された還元により造る
ことができる。

上記式Ｍ及び（ｖｌ）において、可変因子は式（１１又
は式（（社）に定義されたとおりである。

本発明はさらに式ＴＩＩの化合物又はその医薬的に許容
できる塩の製造方法を提供するものであって、その方法
は 式（■）ニ ル′ 〔式中、几、＆′及び几′は式（■において定義された
とおりであり、そしてＷは（ＣＨ２）２　Ｎ　Ｒ６”Ｒ
７’（ここに、馬″は式（１１において定義されたとお
りのル又はそれに変換可能な基であり、そしてＲ？’は
弐ｆＩｌにおいて定義されたとおりのＲ７もしくはアミ
ノ保護基である）に変換可能な基である〕の化合物を式
（■ａ）： Ｒ５’ の化合物に変換し、欠いてその後で、場合によりもしく
は必要に応じて、Ｉｔｌｊ　＋　Ｒｓ’＋　Ｒａ”及び
（又は）Ｒ？’を、Ｒ４，Ｒ５１ル又はＲ１以外の場合
にはＲ，ｅＲｓｅＲ６又はＲ丁に変換し、Ｌ　−Ｒｓ　
−Ｒａ及び（又は）　Ｒ７を他のＲ４，Ｒｓ−Ｒｅ又は
Ｒ７に相互変換し、Ｒｔ　／　Ｒａ結を還元し、及び（
又は）医薬的に許容できる塩を形成することを特徴とす
る。

Ｒｏに変換できるＲａ’の例には水素及び式（ｔ■に定
義されたＲｅ又はフェニルＣＩ−，アルカノイル（Ｉ（
６について定義された置換基により、場合により保護さ
れている任意のアミン置換基を以て又はアミン前駆体に
よって場合により置換さねる）がある。

Ｗの例は以下を包含する； （１）水素（変換反応が式（■の化合物から式（（社）
の化合物を造り、次いで記載されたように式（ｌｕｌｌ
の化合物のアルキル化を行うために上述されたとおりで
ある場合に）： （ｆｉｌ　　ＣＩ、Ｙ　［Ｙは上述に例示さねたような
通常のアミン前駆体であり、それは式（■ａ）（式中、
ル″及び山′は式（ＶＩＪの化合物の変換について記述
されたように双方共水素である）の１級アミンに変換さ
れ、次いで式（＋１１１の化合物のアルキル化について
記述さ引たようにアルキル化さハる〕。あるいはまた、
変換が式（ＶＤ＋の化合物との反応のため１級又は２級
アミンを使用する場合に、式（■ａ）（式中Ｒ６１１は
前述に定義されたとおり山′である）の化合物が得ろね
る： （ｒｉａｌ　　Ｃ０ＣＯＬ［式中、Ｌはハロのような脱
離基であり、それは適当な置換アミンとの反応により、
引続いて、ＧＢ７８１３９０において一般的に記載され
ているように、リチウムアルミニラムノ１イドライドの
ような適当な還元剤による還元により基（Ｃ’Ｈ２）ｔ
ＮＲｓ”Ｒ，ｒ’　Ｋ変換できる〕。

及び から選択され、上述のように１級アミンに変換されつる
基。

Ｒ？’カＣ，、フルコキシカルボニル、了り−ルカルポ
ニル、ＣＩ＠アルカノイル又はフェニルＣ，、フルカッ
イルである場合には、保護基は常法により除去できる。

Ｒ７水素原子の相互変換は式（１ωの化合物のアルキル
化について上述されたように通常の７ミンアルキル化に
よって実施できる。

式（■ａ）の化合物における基ｌｈ′及びＬ’の変換、
及び基Ｒ＋　、Ｒｔ　−Ｒｓ　−Ｒ４−Ｒｓ及びＲ６の
相互変換は式θφの化合物において対応する可変因子の
変換について上述されたように、実施できる。

式（Ｖｌａ　）の化合物における可変因子の変換及び相
互変換は任意の所望もしくは必要な順序で生起できるこ
とが理解されよう。

本発明は式（ＩＩの化合物またはその製薬的に許容でき
る塩及び製薬的に許容できる担体を含むＭ薬組成物をさ
らに提供する。

＆ｌ成物は錠剤、カプセル、粉末、顆粒砥削、生薬、再
調製可能な粉末あるいは経口または無菌非経口溶液もし
くは懸濁液のような液体調剤の形であってよい。

投与の一貫性を得るために本発明の組成物は単位投与量
の形にあるのが好ましい。

経口投与のための単位投与量提供形は錠剤及びカプセル
であることができそして結合剤、例えばシロップ、アラ
ビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまた
はポリビニルピロリドン：充てん剤、例えば乳糖、砂糖
、とうもろこしでんぶん、燐酸カルシウム、ソルビトー
ルまたはグリシン：錠剤化用滑剤、例えばステアリン酸
マグネシウム；崩壊剤、例えばでんぷん、ポリビニルピ
ロリドン、ナトリウムでんぷんグリコレートまたは微結
晶セルローズ；あるいはラウリル硫酸ナトリウムのよう
な製薬的に許容できる湿潤剤：のような従来の賦形剤を
含有できる。

固体経口組成物は混合、充てん錠剤化等の従来的方法に
よりつくられることが出来る。縁り返し混合操作は多量
の充てん剤を使用するこれらの組成物中に活性剤を分布
させるために使用されてもよい。そのような操作は勿論
当業界において慣習的である。

錠剤は特に腸溶皮を用いて、通常の製薬の慣行において
周知の方法に従って被覆されることができる。

経口液体調剤は例えば乳濁液、シロップまたはエリキシ
ルの形であってよ（あるいは使用前に水または他の適当
な使薬を用いて再調製するための乾燥製品として提供さ
れてもよい。そのような液体調剤は懸濁剤、例えばソル
ビトール、シロップ、メチルセルローズ、ゼラチン、ヒ
ドロキシエチルセルローズ、カルボキシメチルセル０−
ズ、ステアリンアルミニウムゲル、水素添加食用脂肪；
乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレイン酸エ
ステルまたはアラビアゴム；（食用油を包含してよい）
非水性使薬、例えばアーモンド油、分留ヤし油、グリセ
リンのエステルのような油状エステル、プロピレンクリ
コールまたはエチルアルコール；保存料、しｌえばｐ−
ヒドロキシ安息香酸メチルまたはエチルあるいはソルビ
ン酸；そして所望ならば従来の香味剤または着色剤：の
ような従来の添加剤を含有してもよい。

非経口投与のために、液体単位投与量形態は本化合物及
び無菌使薬な用いて造られることができそして使用され
る濃度に依存して使薬中に懸濁させるかまたは溶解され
るかのいずれかに出来ろ。

溶液を製造するには、本化合物を注射用水に溶解し、濾
過無歯化し、その後適当な小瓶またはアンプルに充てん
しそして密封することができる。

有利には、局所麻酔薬、保存料及び緩衝剤のような補助
薬を使薬中に溶解させることができる。

安定性を増大させるために組成物を、小瓶に充てん後凍
結させそして真空化水を除去できる。非経口懸濁液は本
化合物が溶解される代りに使薬中に懸濁されそして無菌
化が濾過により達成されることができない以外は美質的
に同じ方法で造られる。

本化合物は無菌使薬中に懸濁させる前に酸化エチレンに
さらすことにより無菌化されることができる。有利には
本化合物の均一な分布を容易にするために組成物中に界
面活性剤または湿潤剤を含有させる。

本組成物は投与方法に依存して、（）、１〜９９重情％
、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含有するこ
とが出来る。

本発明は式（Ｉｌの化合物またはその製薬的に許容でき
る塩の有効量を患者に投与することからなる、ヒトを包
含する咄乳動物の大脳血管障害及び（または）脳老化に
伴なう病気の治療方法をまた提供する。

そのような病気の治療において使用される本化合物の投
与量は病気の重症度、患者の体重及び本化合物の相対的
効能で通常の方法において変化するだろう。しかしなが
ら一般的なガイドとして適当な単位投与量は０．０５〜
１００ｒｎ９、例えば０．２〜５０Ｉｎ９であることが
できそしてそのような単位投与量は１日の全体の投与量
が約０．１〜１００ｍｙ／ゆの範囲にあるように１日あ
たり１回より多く、例えば１日あたり２または３回投与
されることができそ［７てそのような治療法は数週間ま
たは数ケ月延長されても工い。

上に示された投与鎗範囲で本発明の化合物について毒物
学的作用は示されない。

別の面において本発明は活性治療物質として使用するた
めに式（４１の化合物を提供する。

本発明は大脳血管障害及び（または）脳老化に伴なう病
気の治療において使用するための式ｍの化合物またはそ
り製薬的に許容できる塩をさらに提供する。

次の実施例は本発明を例示しそして次の参考例はそれへ
の中間体の製造を例示する。

ニヱ１１１Ｊ旦り １．２−ジメチルインドールから従来の方法により化合
物Ｄ１を造った。

ＤＩはＪＰ−５９０７３５６８−Ａ（カワケンファイン
ケミカルズカンパニーリミテッド）において記載されて
いる。

参考例２ ２−メチル−５−（アミノエチル）インドール（Ｄ２） 化合物り、を２−メチルインドールから従来の方法によ
り造った。

Ｄ２はＫｈｉｍ、　Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ、５ｏｅｄ
ｉｎ、　　１　９７４　ｆ８）１０８５においてグラン
ドベルグ、アイ、アイ。

（Ｑｒａｎｄｂｅｒｇ＋１．１．）及びボブａパ、エヌ
、アイ。

（Ｂｏｂｒｏｖａ、Ｎ、１．）により記載されている。

参考例３ （ａｔ　　２−メトキシカルボニルインドール５０ｇの
インドール−２−カルボン酸を４００ｍ１のメタノール
／１０％Ｈ，ＳＯ，とともに４８時間かきまぜた。得ら
れた結晶を戸適しそしてメタノールで洗浄すると５１．
３ｇの生成物を得た。

（ｂｌ　　３−デメチルアミンメチル−２−メトキシカ
ルボニルインドール （ａｌからのｓｔｙのエステルＫ　３８　ｒｌＬｌのジ
メチルアミン、４０１の酢酸及び２３．５ｍＪのホルム
アルデヒド（水中３５％）の混合物を加えた。８０℃で
２０時間かぎまぜた後混合物を冷却しそして酸−塩基分
離により生成物を単離した。

（Ｃ１２−メトキシカルボニル−３−シアンメチルイン
ドール （ｂ）カラ（１）　４０．６　、ｌｉ＋　ノ生成物を３
ｏｏｍｇのＤＭＳＯに溶解しそして１４．５ｍｌの臭化
エチルを加えた。

１０分後２１．４，９のＫＣＮを加えそして混合物を４
８時間かきまぜた。反応混合物をくえん酸中に注入しそ
してＣＨ２Ｃｌ、で抽出した。溶媒を蒸発させると２６
．９の黄色残留物を得た。

（ｄ）　　表題化合物 （ｃｌかもの２６９の生成物を１リツトルの酢酸中に溶
解し、２ＩのＰｔ／Ｃを加えそして２日間クロバールで
混合物に水素添加した。

結晶をろ過しそして溶媒を蒸発させた。酸−塩基分離は
油状物として２０．３９のＤ３を生成した。

Ｎｍｒ　：　（ｄ、−ＤＭＳＯ） δニア、５ｓ−６，９ｓ［：４）ｍ；３．ｑａ［３］ｓ
；３．４０−２．７０［４］ｎｌ。

実施例１ ４．９　（０，０１８モル）のＤ　１　ｙ（ｔ　ｏ　ｏ
属のメタノールに溶解した。３Ａの分子ふるいを加えそ
して混合物を各時間かきまぜた。次に２．４　ｙ（ｏ、
ｏ　ｔ　８モル）のフェニルアセトン及び１．２９（０
，０１８モルンのＮａＢＨｓＣＮを加えた。−夜かきま
ぜた後分子ふるいをろ過して除去し、溶媒を蒸発させ、
残留物をＣＩ４．ＣＩ、に溶解し、炭酸ナトリウム溶液
で洗浄しセしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。

溶媒を蒸発させそしてメタノール／ｌ−１ｃＩを加、ｔ
　タ。

混合物を―縮しそして生成物を酢酸エチルから結晶化さ
せた。

収量２．９ｇ、融点２１０℃ 理論値：　Ｃ，７３，５５；Ｈ，７，９４；Ｎ、　８．
１７　；ＣＩ、１０．３４ 実測値：　Ｃ，７３，６８；Ｈ，７，８９；Ｎ、８．４
２；Ｃ１，１ｏ、４６ Ｎｍ　ｒ　：　（ＣＤＣＩ、　／ｄａ　−ＤＭＳＯ）　
：δ：ｃ＋、９［ｚ〕ｓ、広い；７．６３〔ｌ）ｍ；７
−１５　［８）　ｍ　＊　３．５８　［３）　ｓ　ｐ　
３−３０［７］ｍ；２．３５（３）ｓ：１．４１［３：
ｌｄ。

Ｊ＝６．３ 実施例２ ＣＨａ　　　　　　　　　　　　　　、ｚｌｔ、。

（ａｌ　　３．４　ｉ　（ｏ、ｏ　１５　モル）のＤｌ
を６ｏｍｅのＣ）］２Ｃ１，に溶解し、冷却しながら１
ＯＮのトリエチルアミン及び１．２当量の４−ジメチル
アミノ安息香酸塩化物を加えた。混合物を室温で各時間
かぎまぜそして次に炭酸ナトリウム溶液中に注入した。

生成物をＣｌ−１ｚｃＩｚで抽出し、くえん酸で洗浄し
モしてＮ　ａ２　Ｓ　０４上で乾燥させると４．７ｇの
アミド１，２−ジメチル−３−［２−（４−ジメチルア
ミノベンゾイル）アミノエチル］−ｆンドールヲ得た。

（ｂｌ　　６００Ｍ９　（０，０１５−Ｅ−ル）のＬ　
ｉ　Ａ　１　）Ｉ４を４ＯＮのＴ　ＨＦ中にｉｌｌ濁さ
せた。１０ｒＩｔｌ中のＴ　ＨＦ中に溶解させた（ａ）
からのアミドな加えた。混合物を４時間還流させた。冷
却後、注意しながら水を加えた。水＋Ｗ化アルミニウム
をろ過して除去しそしてＴ　Ｉ−Ｉ　Ｆで洗浄した。Ｆ
液を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ、中に溶解し、水で洗
浄しそしてＮ　ａｔ　Ｓ　０４上で乾燥させた。溶媒を
蒸発させそしてＨＣＩ／メタノールを用いて塩酸塩を形
成した。生成物をＣＨ，ＣＩ。

／イソプロパツールから結晶化すせた。

収ｉ２．３ｇ、融点１９２℃（分解） Ｎｍｒ　：　（ｄａ　　　ＤＭＳＯ） δ：　９．６５　［２］　Ｓ　、広い；７．３５［８］
ｍ；４．１２（２）ｔ　ｒ　；３．６４［３］ｓ　：３
．０１（１０）ｍ；２．３６〔３）Ｓ；理論値：　Ｃ，
６２，５３；Ｈ，７，４９；Ｎ、１０．４２；ＣＩ、　
　１　７．５　８ 実測値：　Ｃ，６２，５７：Ｈ，？、２８；Ｎ、１０．
３３；Ｃ１，１７，２９ 実施例３ （Ｅ３） Ｈ、ＨＣｌ 実施例１に従って６．７．９　（０，０３２モル）の２
−メチルトリプタミンを４．８Ｉのフェニルアセトン及
び２．３ＩのＮａＢＨａＣＮと反応させた。

粗生成物をカラムクロマトグラフィ（Ｃ）（２ＣＩ２）
により精製し、ＨＣＩ／メタノールを用いて塩酸塩に転
換しそして酢酸エチルから結晶化した。

収量３５，９、融点１９１℃ Ｎｍ　ｒ　：　（ＣＤＣＩ　ｓ／　ｄｏ　　ＤＭＳ　Ｏ
）δ：１０．４０［１）Ｓ；９．４０［２］Ｓ。

７．５２［１］ｍ；７．２４［６）ｍ；７．００［２）
ｍ；３．２５［７］ｍ；２．４２［３）Ｓ；１．２５［
３］ｄ。

Ｊ＝６．３ 理論値：　Ｃ，７３，０４：Ｈ，７，６６；Ｎ、８．２
５：ＣＩ、　Ｉ　Ｏ，７８ 実測値：　Ｃ，７２，８９：Ｉ−１，７，５９；Ｎ、８
．６１；Ｃ１，１０，６１ 実施例４ （Ｅ４） 実施例１に従って８．５　ｇ（０，０４９モル）の２−
メチルトリプタミン（Ｄ２）を８．７　ｇ　（ｏ、ｏｓ
ｓモル）の４−ジメチルアミノベンズアルデヒド及び３
．１９　（０，０５モル）のＮａＢＩ−１ｓＣＮと反応
させた。

カラムクロマトグラフィ（Ｃ１１２ＣＩｔ１５％Ｃ１１
３０Ｈ）により粗生成物を精展し、ＨＣＩ／メタノール
を用いて塩酸塩に転換しそしてインプロノ（ノールから
結晶化した。

ＮＭＲ：（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：　１ｏ、９．ｏ〔１’ｓ、広い；　９．６０　［：
　２　］　Ｓ　。

広いニア、３０（９１ｍ；４．１２（２３ｍ；３．０２
［１０］ｍ；２．３３（３）Ｓ。

実施例５ 実施例１に従って１０９　（０，０４６モル）の２−メ
トキシカルボニル−トリプタミン（Ｄ　３　）　Ｉ１６
．８ｇの７　ｘ　二／Ｌ、アセトン及び３．２ｇのＮａ
ＢＩ（、ＣＮと反応させ１こ。

カラムクロマトグラフィ（Ｃ）Ｉ２ＣＩ、１５％ＣＨ，
ＯＨ）により生成物を精製し、塩酸塩に転換しそして酢
酸エチルから結晶化した。

収量３．ｓｙ、融点２１５℃ ＮＭＲ：（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：１１．７６〔ｌ〕、Ｓ；９．５６〔２〕Ｓ、広い；
７．９ｏ［ｘ］ｍ；７．３ｏ（：ｓ：１ｍ；３．９３［
３：］］ｓ：３．７５−２．６０７］ｍ：１．１６［３
］ｄ。

Ｊ　＝　６．４ 理論値：　Ｃ，６７，６４：ｌ−１，６，７６；Ｎ、７
．５１：Ｃ１，９，５１ 実測値：　Ｃ，６６，７９；）−１，６，６８：Ｎ、７
．５２；Ｃ１，９，１１ 実施例６ ２−　トキシ　ルポニル−３−［２−（４−ジメチルア
ミノベンジル）アミノエチル〕インドールニ塩酸塩（Ｅ
６） トＩ ２−メトキシカルボニルトリプタミン（Ｄ３）、４−ジ
メチルアミノベンズアルデヒド及びＮａＢＨ，ＣＮから
実施例１に従って生成物を合成した。

融点２１５℃ ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ δ：　Ｉ　１．７３［１：ｌＳ；９．５０［２：Ｉｓ、
広い；７．４０［９］ｍ；４．１１［２］ｍ；３．８９
［３］ｓ；３．ｓｏ［］ｍ；３．００（８］ｍ。

理論値：　Ｃ，５９，４４：Ｈ，６，４１；Ｎ、９．９
０：ＣＩ、　　１　６．７　１ 実測値：　Ｃ，５９，５６；Ｈ，６，４６；Ｎ、９．８
７；ＣＩ、　　１　６．３　５ ２〜／に９の投与量で塩化トリエチル錫の５日間続けて
の繰り返しての経口投与（１日当り１投与）により脳水
腫を誘導する。１ｍｊ／１００．９体重の投与量で水溶
液または懸濁液として被験物質をまた１日に２回経口的
に投与する； これらの投与は錫を用いての中毒化の５日間の間与えら
れる。各研究される化合物について２８０士１０ｇの体
重の１０匹の雄の特定の病原体のない（ＳＰＦ）ウィス
ターラットの３つのグループが使用される。

一−１対照グループ、 ｍ−トリエチル錫で中毒化された１グループ、−一トリ
エチル錫で中毒化されそして被験化合物で治療された１
グループ。

五日目の晩にねずみを殺し、脳を取り出し、新しいまま
のを秤量し、一定ＭＨｋになるまで乾燥した後に秤量し
そして各々の脳の水含有量を計算した： ＣＩ（ｚＯ）　＝新しいままの重量−乾燥重量法に、次
の計算を行なった： −一各々のグループの平均水含有ｆｉｒ（Ｍ±Ｓｍ％）
ニー−投与された化合物による保護指数Ｐ０結果を第１
表に示す。

第　　１　　表 有効係数（ｓｉｇｎｉ　ｆｉｃａ’ｎｃｅ）はスチュー
デントのｔ試験により評価される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（ I ）の化合物又は医薬的に許容できるその
   塩、▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中： Ｒ＿１は水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿
   ６アルコキシ又はハロゲンであり；Ｒ＿２及びＲ＿３は
   双方とも水素又は一緒になつて結合を表わし； Ｒ＿４はＣ＿１＿−＿６アルキル、フェニル、フェニル
   Ｃ＿１＿−＿４アルキル、ＣＯＲ＿８〔式中、Ｒ＿８は
   ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ又はＮＲ＿９Ｒ
   ＿１＿０（式中、Ｒ＿９及びＲ＿１＿０は独立的に水素
   又はＣ＿１＿−＿４アルキルである）〕及びＣＨ＿２Ｏ
   Ｒ＿１＿１（式中、Ｒ＿１＿１は水素、Ｃ＿１＿−＿４
   アルキル又はＣ＿１＿−＿４アルカノイルである）から
   選択され； Ｒ＿８水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキル又はフェニルＣ＿
   １＿−＿４アルキルであり； Ｒ＿８はフェニルＣ＿１＿−＿７アルキル〔ここに、フ
   ェニル部分は場合により一つもしくは二つのハロゲン、
   ￥オルト￥−ニトロ、￥メタ￥−又は￥パラ￥−メトキ
   シ、メチル又はＮＲ＿１＿２Ｒ＿１＿３（式中、Ｒ＿１
   ＿２及びＲ＿１＿３は独立的に水素又はＣ＿１＿−＿６
   アルキルであるか、あるいはＲ＿１＿２とＲ＿１＿３と
   は一緒になつてＣ＿２＿−＿６ポリメチレンである）に
   よつて置換されるか、あるいは該フェニル部分はメチレ
   ンジオキシ又はエチレンジオキシによつて３，４−ジ置
   換され〕であり；そしてＲ＿７は水素又はＣ＿１＿−＿
   ４アルキルである。）ただし、７−メトキシ−２−ベン
   ジル−３−（２−Ｎ−ベンジルアミノエチル）インドー
   ル及び２−ヘキシル−３−（２−Ｎ−フェネチルアミノ
   エチル）インドールは除く。 （２）式（II）の特許請求の範囲第１項記載の化合物：
   ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５及び
   Ｒ＿７は特許請求の範囲第１項に定義したとおりであり
   、そしてＲ＿６＾１はフェニルＣ＿１＿−＿７アルキル
   〔場合によりＮＲ＿１＿２Ｒ＿１＿３（式中、Ｒ＿１＿
   ２及びＲ＿１＿３は特許請求の範囲第１項に定義したと
   おりである）によりモノ置換される〕である。） （３）式（IIａ）の特許請求の範囲第１項又は第２項記
   載の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５及び
   Ｒ＿７は特許請求の範囲第１項に定義したとおりであり
   、そしてＲ＿６＾２はフェニルＣ＿１＿−＿４アルキル
   〔場合によりＮＲ＿１＿２Ｒ＿１＿３（式中、Ｒ＿１＿
   ２及びＲ＿１＿３は特許請求の範囲第１頂に定義したと
   おりである）によりモノ−置換される〕である。） （４）Ｒ＿１が水素である特許請求の範囲第１項〜第３
   項のいずれか一つの項記載の化合物。 （５）Ｒ＿２とＲ＿３とが結合を表わす特許請求の範囲
   第１項〜第４項のいずれか一つの項記載の化合物。 （６）Ｒ＿４がメチル又はメトキシカルボニルである特
   許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか一つの項記載の
   化合物。 （７）Ｒ＿５が水素、メチル又はエチルである特許請求
   の範囲第１項〜第６項のいずれか一つの項記載の化合物
   。 （８）Ｒ＿６、Ｒ＿６＾１又はＲ＿６＾２がベンジル又
   は１−メチル−２−フェニルエチル（場合により一つ又
   は二つのメチルもしくはエチル基により置換されている
   アミノによつて場合により￥メタ￥−又は￥パラ￥−置
   換される）である特許請求の範囲第１項〜第７項のいず
   れか一つの項記載の化合物。 （９）１，２−ジメチル−３−〔２−（１−メチル−２
   −フェニルエチル）アミノエチル〕インドール。 （１０）１，２−ジメチル−３−〔２−（４−ジメチル
   アミノベンジル）アミノエチル〕インドール。 （１１）２−メチル−３−〔２−（１−メチル−２−フ
   ェニルメチル）アミノエチル〕インドール。 （１２）２−メチル−３−〔２−（４−ジメチルアミノ
   ベンジル）アミノエチル〕インドール。 （１３）２−メトキシカルボニル−３−〔２−（１−メ
   チル−２−フェニルエチル）アミノエチル〕インドール
   。 （１４）２−メトキシカルボニル−３−〔２−（４−ジ
   メチルアミノベンジル）アミノエチル〕インドール。 （１５）特許請求の範囲第９項〜第１４項のいずれか一
   つの項記載の化合物の医薬的に許容できる塩。 （１６）式（ I ）の化合物又は医薬的に許容できるそ
   の塩と ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中： Ｒ＿１は水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿
   ６アルコキシ又はハロゲンであり； Ｒ＿２及びＲ＿３は双方とも水素又は一緒になつて結合
   を表わし； Ｒ＿４はＣ＿１＿−＿６アルキル、フェニル、フェニル
   Ｃ＿１＿−＿４アルキル、ＣＯＲ＿８〔式中、Ｒ＿８は
   ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ又はＮＲ＿９Ｒ
   ＿１＿０（式中、Ｒ＿９及びＲ＿１＿０は独立的に水素
   又はＣ＿１＿−＿４アルキルである）〕及びＣＨ＿２Ｏ
   Ｒ＿１＿１（式中、Ｒ＿１＿１は水素、Ｃ＿１＿−＿４
   アルキル又はＣ＿１＿−＿４アルカノイルである）から
   選択され； Ｒ＿５は水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキル又はフェニルＣ
   ＿１＿−＿４アルキルであり； Ｒ＿６はフェニルＣ＿１＿−＿７アルキル〔ここに、フ
   ェニル部分は場合により一つもしくは二つのハロゲン、
   ￥オルト￥−ニトロ、￥メタ￥−又は￥パラ￥−メトキ
   シ、メチル又はＮＲ＿１＿２Ｒ＿１＿３（式中、Ｒ＿１
   ＿２及びＲ＿１＿３は独立的に水素又はＣ＿１＿−＿６
   アルキルであるか、あるいはＲ＿１＿２とＲ＿１＿３と
   は一緒になつてＣ＿２＿−＿６ポリメチレンである）に
   よつて置換されるかあるいは該フェニル部分はメチレン
   ジオキシ又はエチレンジオキシによつて３，４−ジ置換
   され〕であり；そしてＲ＿７は水素又はＣ＿１＿−＿４
   アルキルである。）医薬的に許容できる担体とを含む医
   薬組成物。 （１７）活性な治療的物質として使用するための式（
   I ）の化合物又は医薬的に許容できるその塩： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中： Ｒ＿１は水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿−６
   アルコキシ又はハロゲンであり； Ｒ＿２及びＲ＿３は双方とも水素又は一緒になつて結合
   を表わし； Ｒ＿４はＣ＿１＿−＿６アルキル、フェニル、フェニル
   Ｃ＿１＿−＿４アルキル、ＣＯＲ＿８〔式中、Ｒ＿８は
   ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ又はＮＲ＿９Ｒ
   ＿１＿０（式中、Ｒ＿９及びＲ＿１＿０は独立的に水素
   又はＣ＿１＿−＿４アルキルである）〕及びＣＨ＿２Ｏ
   Ｒ＿１＿１（式中、Ｒ＿１＿１は水素、Ｃ＿１＿−＿４
   アルキル又はＣ＿１＿−＿４アルカノイルである）から
   選択され；Ｒ＿５は水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキル又は
   フェニルＣ＿１＿−＿４アルキルであり； Ｒ＿６はフェニルＣ＿１＿−＿７アルキル〔ここに、フ
   ェニル部分は場合により、一つもしくは二つのハロゲン
   、￥オルト￥−ニトロ、￥メタ￥−又は￥パラ￥−メト
   キシ、メチル又はＮＲ＿１＿２Ｒ＿１＿３（式中、Ｒ＿
   １＿２及びＲ＿１＿３は独立的に水素又はＣ＿１＿−＿
   ６アルキルであるか、あるいはＲ＿１＿２とＲ＿１＿３
   とは一緒になつてＣ＿２＿−＿６ポリメチレンである）
   によつて置換されるか、あるいは該フェニル部分はメチ
   レンジオキシ又はエチレンジオキシによつて３，４−ジ
   置換され〕であり；そしてＲ＿７は水素又はＣ＿１＿−
   ＿４アルキルである。）（１８）脳血管症及び（又は）
   脳老衰に伴う症状の治療に使用するための式（ I ）の
   化合物又は医薬的に許容できるその塩： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中： Ｒ＿１は水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿
   ６アルコキシ又はハロゲンであり； Ｒ＿２及びＲ＿３は双方とも水素又は一緒になつて結合
   を表わし； Ｒ＿４はＣ＿１＿−＿６アルキル、フェニル、フェニル
   Ｃ＿１＿−＿４アルキル、ＣＯＲ＿８〔式中、Ｒ＿８は
   ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ又はＮＲ＿９Ｒ
   ＿１＿０（式中、Ｒ＿９及びＲ＿１＿０は独立的に水素
   又はＣ＿１＿−＿４アルキルである）〕及びＣＨ＿２Ｏ
   Ｒ＿１＿１（式中、Ｒ＿１＿１は水素、Ｃ＿１＿−＿４
   アルキル又はＣ＿１＿−＿４アルカノイルである）から
   選択され；Ｒ＿５は水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキル又は
   フェニルＣ＿１＿−＿４アルキルであり； Ｒ＿６はフェニルＣ＿１＿−＿７アルキル〔ここに、フ
   ェニル部分は場合により、一つもしくは二つのハロゲン
   、￥オルト￥−ニトロ、￥メタ￥−又は￥パラ￥−メト
   キシ、メチル又はＮＲ＿１＿２Ｒ＿１＿３（式中、Ｒ＿
   １＿２及びＲ＿１＿３は独立的に水素又はＣ＿１＿−＿
   ６アルキルであるか、あるいはＲ＿１＿２とＲ＿１＿３
   とは一緒になつてＣ＿２＿−＿６ポリメチレンである）
   によつて置換されるか、あるいは該フェニル部分はメチ
   レンジオキシ又はエチレンジオキシによつて３，４−ジ
   置換され〕であり；そしてＲ＿７は水素又はＣ＿１＿−
   ＿４アルキルである。）（１９）脳血管症及び（又は）
   脳老衰に伴う症状の治療用医薬の製造のための式（ I
   ）の化合物又は医薬的に許容できるその塩： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中： Ｒ＿１は水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿
   ６アルコキシ又はハロゲンであり； Ｒ＿２及びＲ＿３は双方とも水素又は一緒になつて結合
   を表わし； Ｒ＿４はＣ＿１＿−＿６アルキル、フェニル、フェニル
   Ｃ＿１＿−＿４アルキル、ＣＯＲ＿８〔式中、Ｒ＿８は
   ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ又はＮＲ＿９Ｒ
   ＿１＿０（式中、Ｒ＿９及びＲ＿１＿０は独立的に水素
   又はＣ＿１＿−＿４アルキルである）〕及びＣＨ＿２Ｏ
   Ｒ＿１＿１（式中、Ｒ＿１＿１は水素、Ｃ＿１＿−＿４
   アルキル又はＣ＿１＿−＿４アルカノイルである）から
   選択され；Ｒ＿５は水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキル又は
   フェニルＣ＿１＿−＿４アルキルであり； Ｒ＿６はフェニルＣ＿１＿−＿７アルキル〔ここに、フ
   ェニル部分は場合により、一つもしくは二つのハロゲン
   、￥オルト￥−ニトロ、￥メタ￥−又は￥パラ￥−メト
   キシ、メチル又はＮＲ＿１＿２Ｒ＿１＿３（式中、Ｒ＿
   １＿２及びＲ＿１＿３は独立的に水素又はＣ＿１＿−＿
   ６アルキルであるか、あるいはＲ＿１＿２とＲ＿１＿３
   とは一緒になつてＣ＿２＿−＿６ポリメチレンである）
   によつて置換されるか、あるいは該フェニル部分はメチ
   レンジオキシ又はエチレンジオキシによつて３，４−ジ
   置換され〕であり；そしてＲ＿７は水素又はＣ＿１＿−
   ＿４アルキルである。）（２０）特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物を製造する方法において、その方法が式
   （VII）； ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中、Ｒ＿１は特許請求の範囲第１項に定義したとお
   りであり、Ｒ＿４′及びＲ＿５′は特許請求の範囲第１
   項に定義したとおりのＲ＿４又はＲ＿５又はそれに変換
   できる基であり、そしてＷは（ＣＨ＿２）＿２ＮＲ＿６
   ″Ｒ＿７′（式中、Ｒ＿６″は特許請求の範囲第１項に
   定義したとおりのＲ＿６又はそれに変換できる基であり
   、そしてＲ＿７′は特許請求の範囲第１項に定義したと
   おりのＲ＿７′であるか又はアミノ保護基である）であ
   る〕の化合物を式（VIIａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIIａ） の化合物へ変換すること、そしてその後で、場合により
   もしくは必要に応じて、Ｒ＿４′、Ｒ＿５′、Ｒ＿６″
   及び（又は）Ｒ＿７′をＲ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６又はＲ
   ＿７以外の場合にＲ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６又はＲ＿７に
   変換すること、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６及び（又は）Ｒ
   ＿７を他のＲ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６又はＲ＿７に相互変
   換すること、Ｒ＿２／Ｒ＿３結合を還元すること、及び
   （又は）医薬物に許容できる塩を形成することを特徴と
   する方法。 （２１）特許請求の範囲第１項に記載の化合物を製造す
   る方法において、その方法が式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は特許請求の範囲第
   １項において定義したとおりであり、そしてＲ＿４′及
   びＲ＿５′は特許請求の範囲第１項に定義したとおりの
   Ｒ＿４又はＲ＿５であるか、又はそれに変換できる基で
   ある）の化合物をアルキル化して、式（IV）：▲数式、
   化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＿６′は場合により保護された任意のアミノ
   置換基を有するか又はアミン前駆体を含有する、特許請
   求の範囲第１項に定義したとおりのルである）の化合物
   を与えること、そしてその後で場合により及び必要に応
   じて任意の保護されたアミノ置換基を脱保護するか、又
   は任意のアミン前駆体をＲ＿６′におけるアミンに変換
   すること、Ｒ＿４′及び（又は）Ｒ＿５′をＲ＿４又は
   Ｒ＿５以外の場合にＲ＿４及び（又は）Ｒ＿５に変換す
   ること、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６及び（又は）Ｒ＿１を
   Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６又はＲ＿７に相互変換すること
   、Ｒ＿２／Ｒ＿３結合を還元すること、及び（又は）医
   薬的に許容できる塩を形成することを特徴とする方法。 （２２）式（VIIａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIIａ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は特許請求の範囲第
   １項に定義したとおりであり、そしてＲ＿４′及びＲ＿
   ５′は特許請求の範囲第１項に定義したとおりのＲ＿４
   又はＲ＿５であるか、あるいはそれに変換できる基であ
   り、Ｒ＿６″は特許請求の範囲第１項に定義したとおり
   のＲ＿６であるか又はそれに変換できる基であり、そし
   てＲ＿７′は特許請求の範囲に定義したとおりのＲ＿７
   であるか又はアミノ保護基である）の化合物。 （２８）１，２−ジメチル−３−〔２−（４−ジメチル
   アミノベイゾイル）アミノエチル〕インドール。