JPS6230779A - 新規化合物，その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
新規化合物，その製法及びそれを含む医薬組成物Info
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- JPS6230779A JPS6230779A JP61149900A JP14990086A JPS6230779A JP S6230779 A JPS6230779 A JP S6230779A JP 61149900 A JP61149900 A JP 61149900A JP 14990086 A JP14990086 A JP 14990086A JP S6230779 A JPS6230779 A JP S6230779A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
〔発明の目的〕
産業上の利用分
本発明は薬理学的活性を有する化合物、それらの製造方
法及びそれらの医薬としての用途に関する。 従来の技術 Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 １９８１． 月
ホ、６９９０−６９９２は式（４） （式中、Ｒ１は水素またはベンジルである）で表わされ
るセコカンテン誘導体を開示している。これらの化合物
について何ら薬理学的活性は開示されていない。 １９８６年１月１５日公告０ＥＰ−０１６７９０１−Ａ
は式（４） １式中、Ｒあけ水素＋ ｃｌ−＠アルキル５ｃｌ−・
アルコキ７ま九はハａグンで６シ、 Ｒｂ及びＲｃはいずれも水素であるが、−緒になって結
合を示し二 Ｒｄは水素であり、そしてＲｏは水素であるか、または
Ｒｄ及びＲｏは一緒になってオ中ソ基を有し。 Ｒｆは水素Ｉ ｃ、−＠アル中ル；ｃト、シクロアル
キル： Ｃ＠−＋１シクロアル中ルーＣ，−、フルヶニ
ル：フェニルマタハフェニルＣｌ−１アルキル〔ζζテ
、フェニル部分ハハロゲン、０−ニトロ、ｍ−またはｐ
−メトキシ、メチルま九はＮＲｈＲｉ（式中、Ｒｈ及び
Ｒｉは独立して水素またはＣ，＋＠アル中ルであり、ま
たはＲｈ及びＲ１は一緒になってＣ２−６ポリメテレン
でめる）の１または２個により置換されていてもよく、
あるいはメチレンジオキシまたはメチレンジオキシによ
り３．４−ジ置換されていてもよい〕：または６個以下
の環原子を有する単環式ヘテロアリール−ｃ、−４アル
キルｔｉｃ−１ｄＢＦＩ肪族ヘテロシクリル−Ｃｔ −
４７ルー？ ／Ｉ／ テあり、ここでヘテロ原子は酸素
、硫黄または窒素から選択され、かついかなるアミノ窒
素へテロ原子もｃ、 ＋４アルキル置換されていてもよ
く、そして Ｒｇは水素またはＣ１−、アルキルである）で表わされ
る化合物またはその医薬として適当な塩及び医薬として
適当な担体を含む医薬組成物を開示している。 これらの化合物は抗低酸素症活性及び／または脳酸素欠
乏に対する活性を有し、従って脳血管性障害及び脳の老
化に関連した障害の治療において有用であることが開示
されている。 発明が解決しようとする問題点 本発明において、抗虚血活性、特に、抗低酸素活性及び
／または脳血管酸素不足に対する活性を有する更に一群
のセコカンテン誘導体が見出された。 〔発明の構成〕 問題を解決するだめの手段 従って、本発明は式（１） 〔式中、Ｒ１は水素、Ｃ８−６アルキル、 Ｃ，−＠
アルコキシまたはハロゲンであり、 Ｒ８及びＲ１はいずれも水素であるか、または−緒にな
って結合を示し、 Ｒ４は水素であり、そしてＲ１は水素でめるか、または
Ｒ１及びＲ，は−緒になってオキソ基を示し。 Ｒ・はＮＲ，Ｒ，により置換されたＣ５−、アルキルで
あり、ここでＲ，及びＲ，は独立して水素まタハｃ ｌ
−４アルキルであるかまたは一緒になってＣ２−、ポリ
メチレンであって、これは酸素、窒素またはＲ１゜（こ
こでＲ１゜は水素ｅ ａｔ−＊アルキルまたはベンジ
ルである）で置換された窒素である更に１個のへテロ原
子を含有していてもよく、かつ／または２個のＣ３−、
アルキルｏ ｃｔ−ｓアルカノイル＄ Ｃ１−４ア
ルコキシカルボニル、 （１４７’ｃは２個のＣ，、
アル中ル基によりもしくはベンジル基により置換されて
いてもよい）アミノカルボニル、シアノ、フェニルｔｉ
はべ／ジルにヨリ置換されていてもよく、ここでいかな
るフェニルまたはベンジル基もフェニル環においてｌま
たは２個のハロ、ＣＦ３ 、Ｃｌ−４アルキル、Ｃｌ−
４アルコキシ、シアンもしくはニトロ基により置換さｎ
ていてもよく、そして Ｒ７は水素またはＣｌ−４アルキルであるコで表わされ
る化合物またはその医薬として適当な塩を提供する。 作用 本発明の化合物は抗低酸素症活性及び／又は脳血管酸素
不足に対する活性を有し、従って脳血管性障害及び脳の
老化に関連した障害を治療するのに有用である。 Ｒ１の好適な例には水素、メチル、エチル、ｎ−及びイ
ソ−プロピル、ｎ−１瀘−、イン−及びｔａｒｔ−ブチ
ル、メトキシ、エトヤシ、フルオル及びクロルが含まｎ
、る。Ｒ５は好ましくは水素またはメチル、最も好まし
くは水素である。 Ｒ２及びＲ１は好ましくは一緒になって結合を示す。Ｒ
４及びＲｓ は好ましくはいずｎ、も水素である。 Ｒ６は好ましくはＮＲ，Ｒ，（式中、Ｒ１及びＲｏは上
記と同一の意義を有する）により置換されたＣ１−、ア
ルキル、例えばＣ４−６またはＣ，−？アルキルである
。Ｒ１中の好適なアルキレン鎖はＣ３゜Ｃ４及びＣ６で
ある。 ＮＲ，Ｒ，が環状部分であるとき、それは好ましくは５
〜７個の、より好ましくは５または６個の環原子を有す
る。 環状アミノアルキルＲ６の好適な例にはＮ Ｒ２Ｈ。 Ｃ１−、アルキル（式中、Ｒ１及びＲ１は一緒になって
ピペリジン、ビクリドン、ピペラジン、またはモルホリ
ン環を形成する）が含まれる。環状アミノＣ８−、アル
キルＲ６上の存在任意の置換基の好適な例には１または
２個の０１−４アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−
及びイソ−プロピル及びｎ−、ｓ＋＠ｃ＋、イソ−及び
ｔ−ブチルが含まれる。 非環状アミノアルキルＲ６の好適な例にはＣ，−、アル
キルアミノａｔ−ｔアル千ル及びジーＣ１−４アルキル
アミ／ＣＩ−？アルキへ例えばメナルアミノ−，エチル
アミノ−１ｎ−またはイソ−プロピルアミノ−、イソー
グロピルアミノ−、イソ−ブチルアミノ−、ジメチルア
ミノ−、ジエチルアミノ−、ジーｎ−またはイン−プロ
ピルアミノ−及びジ−イソ−ブチルアミノＣ，−ｔアル
キルが含まれる。 Ｒ１の好適な例には水素、メチル、エチル、ｎ−及びイ
ン−プロピル、ｎ＋、ｓｅｅ＋、 イソ−及びｔｅｒ
ｔ−ブチルが含まれる。Ｒ７は好ましくは水素である。 式（１）で表わされる化合物は酸、例えば通常の医薬と
して適当な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、酢酸、
サリチル酸、クエン酸、乳酸、マ／デル酸、酒石酸、７
ユウ酸、及びメタンスルホン酸と酸付加塩を形成できる
。 式（１）に包含される弐Ｑｌ） Ｒ。 〔式中、Ｒ，、Ｒ１，Ｒ，、Ｒ４，Ｒｓ及びＲ１は式（
１，）におけると同一の意義を有し、ヤしてＲ，１はＮ
Ｒ、ｌ Ｒ，１ｃ、 ＋７アルキル（式中ｓ Ｒａ”
及びＲ，／は一緒になってＲ８及びＲ，について上で定
義したものと同一の意義を有する更ｖｃ１個のへテロ原
子を含有していてもよくかつ１または２個のｃ、−４ア
ルキル基により置換されていてもよいＣ１−、ポリメチ
レンである）である〕で表わされる有利な一群の化合物
がある。 また式（ＩＩ）に包含される式（ＯＮ）（式中ｂ Ｒｇ
Ｉ Ｒ２Ｉ Ｒｇ ｍ Ｒ−及びＲ？は式（ＩＩ）に
おけると同一の意義を有する）で表わされる下位概念の
一群の化合物がある。 可変基として好適な及び好ましい値は式（１）の下に対
応する可変基について記載した通りである。 式（■＆）に包含される式（ｆｌｂ） Ｒｇ （式中、 Ｒ１，Ｒ，、Ｒ，及びＲ７は式（１）におけ
ると同一の意義を有し、そしてＲ♂は１または２個のＣ
ｌ−４アルキル基により置換された（１−ピペリジル）
Ｃ＋−ｔアルキルである）で表わされる下位概念の一
群の化合物がある。 可変基として好適な及び好ましい値は式（１）の下で対
応する可変基について記載した通りである。 式（■峠に包含される式（Ｉｎｃ） 〔式中、Ｒ１＊ Ｊ ｅ Ｒｍ及びＲ７は式（１）にお
けると同一の意義を有し、セしてＲ／は−（ＣＨ，）、
ＮＲ８ＩＲ，１（式中、Ｒ−及びＲ−は式Ｑｌ）におけ
ると同一の意義を有する〕で表わされる下位概念の一群
の化合物がある。 好ましくはａＲｌは水素である。 好ましくは、Ｒ８及びＲ１は結合を示す。 好ましくは、Ｒ−またはＲ，３は５−（３，ｓ−ジメチ
ル−１−ピペリジル）ベンｆルでｈ；Ｅ：＋。 好ましくは％Ｒ９は水素である。 式（ｒｌ）に包含される式（Ｉｌｄ） Ｒｍ （式中、Ｒ−は式（ＩＮ）におけると同一の意義を有し
。 そして残りの可変基は式（１）におけると同一の意義を
有する）で表わされる別の化合物がある。 Ｒ，ｌ及びＲ１として好適な及び好ましい値は式（ＩＩ
）及び（Ｉｌａ） にの下に記載した通りである。 式（１）に包含される式（ＩＩＩ） 〔式中、”１ ｖ ”ｔ ＊ Ｒｍ ＋ Ｒ４＋ Ｒ１
及びＲ１は式（１）におけると同一の意義を有し、ヤし
てＲ６４はＮＲ，” Ｒ，” Ｃ１−ｙ ７ ／ｌ／
キル（式中、Ｒ−及びＲｅ” ｌｄ独立して水素または
Ｃ１−４アルキルである）である〕で表わされる他の下
位概念の一群の化合物がある。 可変基として好適な及び好ましい値は式（１）の下に記
載した通りである。 好ましくはＲ，は水素である。 好ましくはＲｔ及びＲ１は結合を示す。 好ましくはＲ４及びＲ，はいずれも水素である。 好ましくはＲ，４は−（ＣＨ２）５ＮＲ８２Ｒａ” Ｒ
−（式中、Ｒ−及びＲ９”ｉ、ｉ上記と同一の意義を有
する）である。 好ましくはＲ１は水素である。 式（１）で表わされる化合物が２棟以上の立体異性形態
で存在できる場合、本発明はこれらの各形態に及びそれ
らの混合物に及ぶ。 本発明は更に式ＣＶ） 〔式中、Ｒ１＊ Ｒ４及びＲ６は式（１）におけると同
一の意義を有し、そしてＹはＣＨ２ＮＲ＠’Ｒｔ’ （
式中、Ｒ，／は式（１）ＶＣおけるど同一の意義を有す
るＲ６またはそれに転換されうる基で・うり、Ｒ７′は
アミン保獲基または式（１）における同一の意義を有す
るＲ７である）ＶＣ転換されうる基である〕で表わされ
る化合物を式（Ｖａ） で表わされる化合物に転換し１次いで所望ならばまた必
要に応じ、Ｒ６以外であるときの鳥′をＲ６に転換し、
いかなるＲ、Ｉアミノ保護基も除去し、Ｒ６及び／また
はＲ７を他のＲ６またはＲ１に相互転換し、Ｒｗ ／Ｒ
ｓ結合を還元し、かつ／またはＲ４／Ｒ８がオキソでら
るとき、オキソ基を還元することによりＲ４及びＲ３か
いずれも水素である化合物を与え、かつ／または医薬と
し、て適当な塩を形成することを含む式（Ｉ）で表わさ
れる化合物またはその医薬として適当な塩の製造方法を
提供する。 Ｙは通常のアミン前駆体であってよい。好適な例にはＣ
Ｎ、 Ｃ０Ｑ（式中、Ｑｔｌ（、またはハロ。 ｃ、 −４アルコキシもしくはカルボキシル糸アシルオ
キシのような離脱基である）及びＣＨ，Ｌ（式中、Ｌは
ＣＯＮ、 、 Ｎ、 Ｎｏ、またはＸであり、このＸは
ヒドロ中シ、ハロｅ Ｃ１−４アルコキシｅ Ｃｌ
−４アルカノイルオキシ＊ ０１−４フルコキシカル
ポニルオキシ、トシルオキシまたはメシルオキシである
）が含まれる。 式（イ）で表わされる化合物を式（Ｖａ）で表わされる
ものに転換する反応は式凹における特定な基Ｙに適した
通常の条件下で行なうことができる。 かくして、ＹがＣＨ，ＣＯＮ、であるとき、転換は常法
により乾燥不活性溶媒１例えばベンゼン中で加熱し１次
いでかくして生成したインシアネートを酸条件下で加水
分解することにより行なわれるクルティウス（Ｃｕｒｔ
ｌｕｓ）分解である。 ＹがＣＮであるとき、転換は例えば、加熱温度でテトラ
ヒドロフランのような不活性溶媒中ジボランまたはＬｉ
ＡＩ）１４のような還元剤による、あるいは周囲温度で
メタノールのよりな極性溶媒中アンモニアの存在下ラネ
ーニッケル上で水素による第一アミンへの還元である。 ＹがＣＨＯであるとき、転換はヒドロキゾルアミンとの
縮合及びそれに続くかくして生成されたオキンムの金属
性触媒による還元、または加熱温度におけるＣＨ，Ｃ１
、／ＣＨ，０１（のような極性溶媒中のＮａＢＨ，ＣＮ
のような還元剤を用いる第一または第二アミンによる還
元的アミノ化である。 あるいは、中間体イミンをベンゼンのような非極性溶媒
中酸触媒１例えばｐ−１ルエンスルホン酸の存在下で製
造し、 ＮａＢＨ４のような還元剤で還元してもよい。 ＹがＣＯＱ （式中、Ｑが離脱基である）であるとき、
転換は離脱基Ｑに適した通常の条件下でアンモニアまた
は第一もしくは第二アミンによる親核性置換、七の後の
得られたアミドの加熱温度でのテトラヒドロフランのよ
うな不活性溶媒中例えばＬｉＡＩＨ，による還元及びそ
の後の仕上げである。 剥型ば、Ｑがクロルのようなハロであるとき、親核性置
換は周囲温度以下でＣＨ，ＣＩ！のような極性溶媒中で
トリエチルアミンのような酸受容体の存在下で行なわれ
１次いで仕上げることによりアミドが得られ、これは直
前に記載したように還元できる。 ＹがＣＨ，Ｎ、であるとき、転換は例えば金属性触媒上
の水素によるアジドの第一アミンへの還元である。 ＹがＣＨｔＮｏ ｔであるとき、転換はＬｉＡＩＨ，の
ような還元剤、またはエタノールのような極性溶媒中ラ
ネーニッケルまたはＰ ｄ ／Ｃ触媒上の水素によるニ
トロ基の第一アミンへの還元である。 ＹがＣＨ，Ｘであるとき、転換は離脱基Ｘに適した通常
の条件下でのアンモニアまたは第一もしくは第二アミン
による親核性置換である。かぐして。 Ｘがヒドロ中シであるとき、これは先ず（各々塩化メシ
ルまたは塩化トシルを用いて）メシレートまたはトシレ
ートあるいは（ｓｏｃｔ、を用いて）クロリドのような
良好な離脱基に転換される。親核性置換はジイソプロピ
ルエチルアミンのような酸受容体の存在下でアセトニト
リルのような極性溶媒中で加熱温度で行なうことができ
る。あるいは。 離脱基をニトリルによジ置換することに上り式閏で表わ
され式中ＹはＣＨ，ＣＮである化合物を生成してもよい
。常法による加水分解及び転換は後述するように酸を経
てＹがＣＨ，ＣＯＮ ｍである化合物を生成する。 Ｒ・に転換されうるＲ６Ｉの好適な例には水素またはア
ミノ保護基が含まれる。 Ｒ６′またはＲ，ＩがＣ１−＠アルコキシカルボニル。 アリールオキシカルボニル、 Ｃ，−＠アルカノイル
またはフェニルＣ１−７アルカノイルのようなアミノ保
護基である場合得られた式（Ｖａ）で表わされる化合物
において、保護基は常法によし除去できる。 Ｒ６′水素中間体を経るいかなるＲ、／アミノ保護基の
Ｒ６への転換、Ｒ６′水素のＲ・への転換、またはＲ７
水素原子の相互転換は簡単なアルキル化による通常のア
ミンアルキル化により、またはより好ましくはアシル化
により次いでアミドの還元により、または還元的アルキ
ル化により行なうことができる。 アシル化は適当な塩化アシルまたは無水物を用いて、次
いで得られたアミドをＡＬＣｌ、 の存在下でＬ ｉ
Ａ Ｉ Ｈ４により行なうことができる。 還元的アルキル方法は好ましくは有機酸１例えば酢酸、
中でアルデヒドまたはケトンと共に加熱し１次いでホウ
水素化もしくは７７ノホウ水素化ナトリウムのようなア
ルカリ性ホウ水素化物を用いて生成物を現場還元するこ
とにより行なわれる。 反応はまたアルコール中で行なうことができ、この場合
還元は化学的に１例えばトリメチルアンモニウムボラ／
のようなボランまたはアルカリ性ホウ水素化物を用いて
、あるいはラネーニッケルのような触媒の存在下水素を
用いて行なうことができる。 また非プロトン性溶媒、例えば、ベンゼンまたはトルエ
ンのような芳香族溶媒を用いることが可能であり、生成
した水は室温で乾燥剤により、またはディーンｅスター
ク（Ｄｅａｎ−８ｔａｒｋ）水分離器を用いて還流加熱
により除去できる。次いで、還元はパラジワム担持触媒
または酸化白金のような触媒の存在下水素を用いて好便
に行ないうる。 これらの方法は使用したアルデヒドまたはケトンの性質
により一定の制限を受けるであろう。 またよりＶ退的な方法を用いることも可能である。例え
ば、Ｒ４’／ Ｒ？水素化合物及びホ１ｄ合させるべき
アルデヒドまたはケトンは、錯体還元剤１例えば四級ア
ンモニウム／アノホウ水素化物またはより簡単には相転
移剤により可俗化させたアルカリ性／アノホウ水素化物
、例えばシアノホウ水素化ナトリウム及びａｌｉｑｕａ
ｔ ３３６の存在下で有利ＶＣハメタノールージクロル
メタン混合物でありうる溶媒混合物中に溶解される（Ｈ
ｕｔｃｈｉｎｓ、 Ｒ，Ｏ。 ａｎｄ Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ、Ｍ、、、Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆｏｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉａｔｒｙ、１９８１
． 旦ｐｐ、３５７１−３５７４参照）。 アルキル化、アシル化または還元的アルキル化はアルキ
ル直換されたＲ１甲に必要な部分ＮＲ，Ｒ。 を直接、あるいは式（Ｖ）で表わされる化合物における
基Ｙの転換と同様にＣＨｔ ＮＪ ’ Ｒ＠’ （式中
、Ｒ、／及びＲ，／はＲ１及びＲ，またはそれらに転換
されうる基である）Ｖこ転換されうるアミ／前駆体ｙｌ
を経て導入できる。例えば、アミン前駆体Ｙ１は式ＣＨ
，Ｘｉ （式中、Ｘｌは上でＸについて定義した
法及びそれらの医薬としての用途に関する。 従来の技術 Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 １９８１． 月
ホ、６９９０−６９９２は式（４） （式中、Ｒ１は水素またはベンジルである）で表わされ
るセコカンテン誘導体を開示している。これらの化合物
について何ら薬理学的活性は開示されていない。 １９８６年１月１５日公告０ＥＰ−０１６７９０１−Ａ
は式（４） １式中、Ｒあけ水素＋ ｃｌ−＠アルキル５ｃｌ−・
アルコキ７ま九はハａグンで６シ、 Ｒｂ及びＲｃはいずれも水素であるが、−緒になって結
合を示し二 Ｒｄは水素であり、そしてＲｏは水素であるか、または
Ｒｄ及びＲｏは一緒になってオ中ソ基を有し。 Ｒｆは水素Ｉ ｃ、−＠アル中ル；ｃト、シクロアル
キル： Ｃ＠−＋１シクロアル中ルーＣ，−、フルヶニ
ル：フェニルマタハフェニルＣｌ−１アルキル〔ζζテ
、フェニル部分ハハロゲン、０−ニトロ、ｍ−またはｐ
−メトキシ、メチルま九はＮＲｈＲｉ（式中、Ｒｈ及び
Ｒｉは独立して水素またはＣ，＋＠アル中ルであり、ま
たはＲｈ及びＲ１は一緒になってＣ２−６ポリメテレン
でめる）の１または２個により置換されていてもよく、
あるいはメチレンジオキシまたはメチレンジオキシによ
り３．４−ジ置換されていてもよい〕：または６個以下
の環原子を有する単環式ヘテロアリール−ｃ、−４アル
キルｔｉｃ−１ｄＢＦＩ肪族ヘテロシクリル−Ｃｔ −
４７ルー？ ／Ｉ／ テあり、ここでヘテロ原子は酸素
、硫黄または窒素から選択され、かついかなるアミノ窒
素へテロ原子もｃ、 ＋４アルキル置換されていてもよ
く、そして Ｒｇは水素またはＣ１−、アルキルである）で表わされ
る化合物またはその医薬として適当な塩及び医薬として
適当な担体を含む医薬組成物を開示している。 これらの化合物は抗低酸素症活性及び／または脳酸素欠
乏に対する活性を有し、従って脳血管性障害及び脳の老
化に関連した障害の治療において有用であることが開示
されている。 発明が解決しようとする問題点 本発明において、抗虚血活性、特に、抗低酸素活性及び
／または脳血管酸素不足に対する活性を有する更に一群
のセコカンテン誘導体が見出された。 〔発明の構成〕 問題を解決するだめの手段 従って、本発明は式（１） 〔式中、Ｒ１は水素、Ｃ８−６アルキル、 Ｃ，−＠
アルコキシまたはハロゲンであり、 Ｒ８及びＲ１はいずれも水素であるか、または−緒にな
って結合を示し、 Ｒ４は水素であり、そしてＲ１は水素でめるか、または
Ｒ１及びＲ，は−緒になってオキソ基を示し。 Ｒ・はＮＲ，Ｒ，により置換されたＣ５−、アルキルで
あり、ここでＲ，及びＲ，は独立して水素まタハｃ ｌ
−４アルキルであるかまたは一緒になってＣ２−、ポリ
メチレンであって、これは酸素、窒素またはＲ１゜（こ
こでＲ１゜は水素ｅ ａｔ−＊アルキルまたはベンジ
ルである）で置換された窒素である更に１個のへテロ原
子を含有していてもよく、かつ／または２個のＣ３−、
アルキルｏ ｃｔ−ｓアルカノイル＄ Ｃ１−４ア
ルコキシカルボニル、 （１４７’ｃは２個のＣ，、
アル中ル基によりもしくはベンジル基により置換されて
いてもよい）アミノカルボニル、シアノ、フェニルｔｉ
はべ／ジルにヨリ置換されていてもよく、ここでいかな
るフェニルまたはベンジル基もフェニル環においてｌま
たは２個のハロ、ＣＦ３ 、Ｃｌ−４アルキル、Ｃｌ−
４アルコキシ、シアンもしくはニトロ基により置換さｎ
ていてもよく、そして Ｒ７は水素またはＣｌ−４アルキルであるコで表わされ
る化合物またはその医薬として適当な塩を提供する。 作用 本発明の化合物は抗低酸素症活性及び／又は脳血管酸素
不足に対する活性を有し、従って脳血管性障害及び脳の
老化に関連した障害を治療するのに有用である。 Ｒ１の好適な例には水素、メチル、エチル、ｎ−及びイ
ソ−プロピル、ｎ−１瀘−、イン−及びｔａｒｔ−ブチ
ル、メトキシ、エトヤシ、フルオル及びクロルが含まｎ
、る。Ｒ５は好ましくは水素またはメチル、最も好まし
くは水素である。 Ｒ２及びＲ１は好ましくは一緒になって結合を示す。Ｒ
４及びＲｓ は好ましくはいずｎ、も水素である。 Ｒ６は好ましくはＮＲ，Ｒ，（式中、Ｒ１及びＲｏは上
記と同一の意義を有する）により置換されたＣ１−、ア
ルキル、例えばＣ４−６またはＣ，−？アルキルである
。Ｒ１中の好適なアルキレン鎖はＣ３゜Ｃ４及びＣ６で
ある。 ＮＲ，Ｒ，が環状部分であるとき、それは好ましくは５
〜７個の、より好ましくは５または６個の環原子を有す
る。 環状アミノアルキルＲ６の好適な例にはＮ Ｒ２Ｈ。 Ｃ１−、アルキル（式中、Ｒ１及びＲ１は一緒になって
ピペリジン、ビクリドン、ピペラジン、またはモルホリ
ン環を形成する）が含まれる。環状アミノＣ８−、アル
キルＲ６上の存在任意の置換基の好適な例には１または
２個の０１−４アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−
及びイソ−プロピル及びｎ−、ｓ＋＠ｃ＋、イソ−及び
ｔ−ブチルが含まれる。 非環状アミノアルキルＲ６の好適な例にはＣ，−、アル
キルアミノａｔ−ｔアル千ル及びジーＣ１−４アルキル
アミ／ＣＩ−？アルキへ例えばメナルアミノ−，エチル
アミノ−１ｎ−またはイソ−プロピルアミノ−、イソー
グロピルアミノ−、イソ−ブチルアミノ−、ジメチルア
ミノ−、ジエチルアミノ−、ジーｎ−またはイン−プロ
ピルアミノ−及びジ−イソ−ブチルアミノＣ，−ｔアル
キルが含まれる。 Ｒ１の好適な例には水素、メチル、エチル、ｎ−及びイ
ン−プロピル、ｎ＋、ｓｅｅ＋、 イソ−及びｔｅｒ
ｔ−ブチルが含まれる。Ｒ７は好ましくは水素である。 式（１）で表わされる化合物は酸、例えば通常の医薬と
して適当な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、酢酸、
サリチル酸、クエン酸、乳酸、マ／デル酸、酒石酸、７
ユウ酸、及びメタンスルホン酸と酸付加塩を形成できる
。 式（１）に包含される弐Ｑｌ） Ｒ。 〔式中、Ｒ，、Ｒ１，Ｒ，、Ｒ４，Ｒｓ及びＲ１は式（
１，）におけると同一の意義を有し、ヤしてＲ，１はＮ
Ｒ、ｌ Ｒ，１ｃ、 ＋７アルキル（式中ｓ Ｒａ”
及びＲ，／は一緒になってＲ８及びＲ，について上で定
義したものと同一の意義を有する更ｖｃ１個のへテロ原
子を含有していてもよくかつ１または２個のｃ、−４ア
ルキル基により置換されていてもよいＣ１−、ポリメチ
レンである）である〕で表わされる有利な一群の化合物
がある。 また式（ＩＩ）に包含される式（ＯＮ）（式中ｂ Ｒｇ
Ｉ Ｒ２Ｉ Ｒｇ ｍ Ｒ−及びＲ？は式（ＩＩ）に
おけると同一の意義を有する）で表わされる下位概念の
一群の化合物がある。 可変基として好適な及び好ましい値は式（１）の下に対
応する可変基について記載した通りである。 式（■＆）に包含される式（ｆｌｂ） Ｒｇ （式中、 Ｒ１，Ｒ，、Ｒ，及びＲ７は式（１）におけ
ると同一の意義を有し、そしてＲ♂は１または２個のＣ
ｌ−４アルキル基により置換された（１−ピペリジル）
Ｃ＋−ｔアルキルである）で表わされる下位概念の一
群の化合物がある。 可変基として好適な及び好ましい値は式（１）の下で対
応する可変基について記載した通りである。 式（■峠に包含される式（Ｉｎｃ） 〔式中、Ｒ１＊ Ｊ ｅ Ｒｍ及びＲ７は式（１）にお
けると同一の意義を有し、セしてＲ／は−（ＣＨ，）、
ＮＲ８ＩＲ，１（式中、Ｒ−及びＲ−は式Ｑｌ）におけ
ると同一の意義を有する〕で表わされる下位概念の一群
の化合物がある。 好ましくはａＲｌは水素である。 好ましくは、Ｒ８及びＲ１は結合を示す。 好ましくは、Ｒ−またはＲ，３は５−（３，ｓ−ジメチ
ル−１−ピペリジル）ベンｆルでｈ；Ｅ：＋。 好ましくは％Ｒ９は水素である。 式（ｒｌ）に包含される式（Ｉｌｄ） Ｒｍ （式中、Ｒ−は式（ＩＮ）におけると同一の意義を有し
。 そして残りの可変基は式（１）におけると同一の意義を
有する）で表わされる別の化合物がある。 Ｒ，ｌ及びＲ１として好適な及び好ましい値は式（ＩＩ
）及び（Ｉｌａ） にの下に記載した通りである。 式（１）に包含される式（ＩＩＩ） 〔式中、”１ ｖ ”ｔ ＊ Ｒｍ ＋ Ｒ４＋ Ｒ１
及びＲ１は式（１）におけると同一の意義を有し、ヤし
てＲ６４はＮＲ，” Ｒ，” Ｃ１−ｙ ７ ／ｌ／
キル（式中、Ｒ−及びＲｅ” ｌｄ独立して水素または
Ｃ１−４アルキルである）である〕で表わされる他の下
位概念の一群の化合物がある。 可変基として好適な及び好ましい値は式（１）の下に記
載した通りである。 好ましくはＲ，は水素である。 好ましくはＲｔ及びＲ１は結合を示す。 好ましくはＲ４及びＲ，はいずれも水素である。 好ましくはＲ，４は−（ＣＨ２）５ＮＲ８２Ｒａ” Ｒ
−（式中、Ｒ−及びＲ９”ｉ、ｉ上記と同一の意義を有
する）である。 好ましくはＲ１は水素である。 式（１）で表わされる化合物が２棟以上の立体異性形態
で存在できる場合、本発明はこれらの各形態に及びそれ
らの混合物に及ぶ。 本発明は更に式ＣＶ） 〔式中、Ｒ１＊ Ｒ４及びＲ６は式（１）におけると同
一の意義を有し、そしてＹはＣＨ２ＮＲ＠’Ｒｔ’ （
式中、Ｒ，／は式（１）ＶＣおけるど同一の意義を有す
るＲ６またはそれに転換されうる基で・うり、Ｒ７′は
アミン保獲基または式（１）における同一の意義を有す
るＲ７である）ＶＣ転換されうる基である〕で表わされ
る化合物を式（Ｖａ） で表わされる化合物に転換し１次いで所望ならばまた必
要に応じ、Ｒ６以外であるときの鳥′をＲ６に転換し、
いかなるＲ、Ｉアミノ保護基も除去し、Ｒ６及び／また
はＲ７を他のＲ６またはＲ１に相互転換し、Ｒｗ ／Ｒ
ｓ結合を還元し、かつ／またはＲ４／Ｒ８がオキソでら
るとき、オキソ基を還元することによりＲ４及びＲ３か
いずれも水素である化合物を与え、かつ／または医薬と
し、て適当な塩を形成することを含む式（Ｉ）で表わさ
れる化合物またはその医薬として適当な塩の製造方法を
提供する。 Ｙは通常のアミン前駆体であってよい。好適な例にはＣ
Ｎ、 Ｃ０Ｑ（式中、Ｑｔｌ（、またはハロ。 ｃ、 −４アルコキシもしくはカルボキシル糸アシルオ
キシのような離脱基である）及びＣＨ，Ｌ（式中、Ｌは
ＣＯＮ、 、 Ｎ、 Ｎｏ、またはＸであり、このＸは
ヒドロ中シ、ハロｅ Ｃ１−４アルコキシｅ Ｃｌ
−４アルカノイルオキシ＊ ０１−４フルコキシカル
ポニルオキシ、トシルオキシまたはメシルオキシである
）が含まれる。 式（イ）で表わされる化合物を式（Ｖａ）で表わされる
ものに転換する反応は式凹における特定な基Ｙに適した
通常の条件下で行なうことができる。 かくして、ＹがＣＨ，ＣＯＮ、であるとき、転換は常法
により乾燥不活性溶媒１例えばベンゼン中で加熱し１次
いでかくして生成したインシアネートを酸条件下で加水
分解することにより行なわれるクルティウス（Ｃｕｒｔ
ｌｕｓ）分解である。 ＹがＣＮであるとき、転換は例えば、加熱温度でテトラ
ヒドロフランのような不活性溶媒中ジボランまたはＬｉ
ＡＩ）１４のような還元剤による、あるいは周囲温度で
メタノールのよりな極性溶媒中アンモニアの存在下ラネ
ーニッケル上で水素による第一アミンへの還元である。 ＹがＣＨＯであるとき、転換はヒドロキゾルアミンとの
縮合及びそれに続くかくして生成されたオキンムの金属
性触媒による還元、または加熱温度におけるＣＨ，Ｃ１
、／ＣＨ，０１（のような極性溶媒中のＮａＢＨ，ＣＮ
のような還元剤を用いる第一または第二アミンによる還
元的アミノ化である。 あるいは、中間体イミンをベンゼンのような非極性溶媒
中酸触媒１例えばｐ−１ルエンスルホン酸の存在下で製
造し、 ＮａＢＨ４のような還元剤で還元してもよい。 ＹがＣＯＱ （式中、Ｑが離脱基である）であるとき、
転換は離脱基Ｑに適した通常の条件下でアンモニアまた
は第一もしくは第二アミンによる親核性置換、七の後の
得られたアミドの加熱温度でのテトラヒドロフランのよ
うな不活性溶媒中例えばＬｉＡＩＨ，による還元及びそ
の後の仕上げである。 剥型ば、Ｑがクロルのようなハロであるとき、親核性置
換は周囲温度以下でＣＨ，ＣＩ！のような極性溶媒中で
トリエチルアミンのような酸受容体の存在下で行なわれ
１次いで仕上げることによりアミドが得られ、これは直
前に記載したように還元できる。 ＹがＣＨ，Ｎ、であるとき、転換は例えば金属性触媒上
の水素によるアジドの第一アミンへの還元である。 ＹがＣＨｔＮｏ ｔであるとき、転換はＬｉＡＩＨ，の
ような還元剤、またはエタノールのような極性溶媒中ラ
ネーニッケルまたはＰ ｄ ／Ｃ触媒上の水素によるニ
トロ基の第一アミンへの還元である。 ＹがＣＨ，Ｘであるとき、転換は離脱基Ｘに適した通常
の条件下でのアンモニアまたは第一もしくは第二アミン
による親核性置換である。かぐして。 Ｘがヒドロ中シであるとき、これは先ず（各々塩化メシ
ルまたは塩化トシルを用いて）メシレートまたはトシレ
ートあるいは（ｓｏｃｔ、を用いて）クロリドのような
良好な離脱基に転換される。親核性置換はジイソプロピ
ルエチルアミンのような酸受容体の存在下でアセトニト
リルのような極性溶媒中で加熱温度で行なうことができ
る。あるいは。 離脱基をニトリルによジ置換することに上り式閏で表わ
され式中ＹはＣＨ，ＣＮである化合物を生成してもよい
。常法による加水分解及び転換は後述するように酸を経
てＹがＣＨ，ＣＯＮ ｍである化合物を生成する。 Ｒ・に転換されうるＲ６Ｉの好適な例には水素またはア
ミノ保護基が含まれる。 Ｒ６′またはＲ，ＩがＣ１−＠アルコキシカルボニル。 アリールオキシカルボニル、 Ｃ，−＠アルカノイル
またはフェニルＣ１−７アルカノイルのようなアミノ保
護基である場合得られた式（Ｖａ）で表わされる化合物
において、保護基は常法によし除去できる。 Ｒ６′水素中間体を経るいかなるＲ、／アミノ保護基の
Ｒ６への転換、Ｒ６′水素のＲ・への転換、またはＲ７
水素原子の相互転換は簡単なアルキル化による通常のア
ミンアルキル化により、またはより好ましくはアシル化
により次いでアミドの還元により、または還元的アルキ
ル化により行なうことができる。 アシル化は適当な塩化アシルまたは無水物を用いて、次
いで得られたアミドをＡＬＣｌ、 の存在下でＬ ｉ
Ａ Ｉ Ｈ４により行なうことができる。 還元的アルキル方法は好ましくは有機酸１例えば酢酸、
中でアルデヒドまたはケトンと共に加熱し１次いでホウ
水素化もしくは７７ノホウ水素化ナトリウムのようなア
ルカリ性ホウ水素化物を用いて生成物を現場還元するこ
とにより行なわれる。 反応はまたアルコール中で行なうことができ、この場合
還元は化学的に１例えばトリメチルアンモニウムボラ／
のようなボランまたはアルカリ性ホウ水素化物を用いて
、あるいはラネーニッケルのような触媒の存在下水素を
用いて行なうことができる。 また非プロトン性溶媒、例えば、ベンゼンまたはトルエ
ンのような芳香族溶媒を用いることが可能であり、生成
した水は室温で乾燥剤により、またはディーンｅスター
ク（Ｄｅａｎ−８ｔａｒｋ）水分離器を用いて還流加熱
により除去できる。次いで、還元はパラジワム担持触媒
または酸化白金のような触媒の存在下水素を用いて好便
に行ないうる。 これらの方法は使用したアルデヒドまたはケトンの性質
により一定の制限を受けるであろう。 またよりＶ退的な方法を用いることも可能である。例え
ば、Ｒ４’／ Ｒ？水素化合物及びホ１ｄ合させるべき
アルデヒドまたはケトンは、錯体還元剤１例えば四級ア
ンモニウム／アノホウ水素化物またはより簡単には相転
移剤により可俗化させたアルカリ性／アノホウ水素化物
、例えばシアノホウ水素化ナトリウム及びａｌｉｑｕａ
ｔ ３３６の存在下で有利ＶＣハメタノールージクロル
メタン混合物でありうる溶媒混合物中に溶解される（Ｈ
ｕｔｃｈｉｎｓ、 Ｒ，Ｏ。 ａｎｄ Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ、Ｍ、、、Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆｏｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉａｔｒｙ、１９８１
． 旦ｐｐ、３５７１−３５７４参照）。 アルキル化、アシル化または還元的アルキル化はアルキ
ル直換されたＲ１甲に必要な部分ＮＲ，Ｒ。 を直接、あるいは式（Ｖ）で表わされる化合物における
基Ｙの転換と同様にＣＨｔ ＮＪ ’ Ｒ＠’ （式中
、Ｒ、／及びＲ，／はＲ１及びＲ，またはそれらに転換
されうる基である）Ｖこ転換されうるアミ／前駆体ｙｌ
を経て導入できる。例えば、アミン前駆体Ｙ１は式ＣＨ
，Ｘｉ （式中、Ｘｌは上でＸについて定義した
【うな
離脱基、例えば、その後化合物ＨＮＲｓ Ｒ９により追
出置換さｊうるハロ、例えばクロルである）で表わすこ
とができる。アルキル化反応がアシル化／還元型のもの
である場合、上述したアミドはこの追出置換の前°また
は後に行なうことができる。 従って、本発明は更に Ｒ】 で表わされる化曾物を式（Ｖｃ）〔 式中、Ｒ６′は基ｙｌ（式中、ＹｌはＣＨ，Ｒ，’Ｒ，
’に転換されうる基である〕により置換されたＣ０−・
アルキルまたはＣＨ，Ｒ，Ｒ，もしくは上記と同一の意
義を有する’ｆ”Ｖｃより置換されたＣ、−Ｓアルカノ
イルであり、ここで、Ｒ１′及びＲ＠’ｔｉＲ＠及びＲ
９またはそれらに転換されうる基であり。 セしてＲ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ４，Ｒ，、Ｒ８及びＲ１は
式（Ｉ）におけると同一の意義を有する〕で表わされる
化合物に転換し、この転換の後にまたは同時に、所望な
らばまた必要に応じて、Ｒ＠′アルカノイルをＲＸアル
キルに還元し、Ｙｌ ｆ＆：ＣＨ，ＮＲ，’Ｒ，’に転
換し、ｌ（、／及びＨ、ｔをＲ，及びＲ９に転換し、Ｒ
４／Ｒ１オキ基を還元し、 Ｒｔ ／Ｒｍ二重結合を還
元し、かつ／または医薬として適当な塩を形成すること
を含む式（１）で表わされる化合物または七の医薬とし
て適白な塩の製造方法を提供する。 転換はＲ６′の転換またはＲ７水素原子の相互転換につ
いて上述したように記載できる。 本発明は式（Ｍｅ ）で表わされる中間体を提供する。 本発明はまた式（Ｖｄ） に１ （式中、Ｒ６″は式（１）におけると同一の意義を有す
るＮＲｌＲ，で置換されたＣ１−、アルカノイルであり
、そして残りの可変基は式（１）におけると同一の意義
を有する）で表わされる中間体も提供する。 式（Ｖｃ ）及び（Ｖｄ）における可変基として好適な
かつ好ましい値は式（１）の下の対応する可変基につい
て記載した通りである。 Ｒ２／Ｒ３結合の還元は當法によりジメチルスルホキシ
ドのような極性非プロトン性溶媒中アルカリ性ホウ水素
化物の使用によりまたはメタンスルホン酸のような強有
機酸の存在下でまたは純トリフルオル酢酸中でニトロメ
タンにより行なうことができる。あるいは、結合はイン
ドール系窒素のプロトン化を可能にする俗媒、例えばフ
ルオルホタ酸を含有するエタノールまたはトリフルオル
酢酸を含有する酢酸中で酸化白金触媒上水素により触媒
的に還元できる。 Ｒ１及びＲ３は一緒になってオキソ基を形成する場合、
Ｒ４及びＲ５かいずれも水素である化合物はルイス酸と
錯体化された混合水素化物１例えばジエチルエーテルの
ような不活性溶媒中で水素化アルミニクムリテワムー塩
化アルミニウム錯体を用いる式（１）で表わされるＲ４
／ Ｒｇオキン基の還元により製造できる。水素以外
のＲ・またはＲ１基が先ずアシル化により導入されてア
ミドを与える場合、Ｒ４／Ｒ＠オキソ基及びアミド部分
の同時還元が還元剤、例えば直前に記載したようにルイ
ス酸と錯体化した混合水素化物を適当に選択するようこ
とにより行なうことができる。 Ｒ１及びＲ８が一緒になって結合を形成し、かつＲ４及
びＲ１が一緒になってオキソ基を形成する場合、二重結
合及びオキソ基の同時還元はＲｔ／Ｒ８結合の還元につ
いて上記したようなアルカリ性ホワ水素化物の使用によ
り達成されうる。 これらの転換は任意の所望のまたは必要な順番で起こす
ことができることが理解されよう。 式（１）で表わされる化合物の医薬として適当な塩は常
法により式（１）の下で記載したような適当な酸と反応
させることにより形成できる。 式（ロ）で表わされ式中ＹがＣＭ、ＣＯＮ、である化合
物は酸クロリドを形成し１次いでアンドを式（Ｖｌ）Ｉ で表わされる酸に対応させることにより製造できるＯ この方法はＪ、Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｅ、 １９８
１．１０３゜６９９０−６９９２中に記載されている。 式（■）で表わされる酸は公知であるかまたは通常の方
法により製造できる。例えば、フェニルヒドラジンを４
−オ午ソアゼライン酸と縮合できる（例えば、Ｙｏｎ
Ｐ＠ｅｈｍａｒｒ ｅｔａｌ、、 Ｂｃｒｉｅｈｉｔｅ
１９０４、２１． Ｐ３８１６）。かくして得られたヒ
ドラゾンはフィッシャー（Ｆｉａｃｈ＠ｒ）閉環にかけ
ることにより式（■）で表わされる酸を与えることがで
きる。 式（至）で表わされ式中８４及びＲ，かいずれも水素で
ある化合物は式（■） で表わされる化合物を下記のように反応させることによ
り製造でき、例えば １） ＣＩＣ０ＣＯＲｔｔ （式中、Ｒ重、はエトキ
シのようなアルコキシ、またはクロルのようなハロであ
る）と反応させ、次いでＬｉＡＩＨ，で還元することに
より式（資）で表わされ式中Ｙは一〇Ｈ，ＯＨである化
合物が得られ、これは次いでアジドイオンと反応させる
ことによりＹが−ＣＨ，Ｎ、である対応する化合物が得
られ、 （ｊｌ）塩基性条件下でＣＨ！ ＝ Ｃ）Ｉ−Ｒｔ ｔ
（式中、Ｒｔｅはｌ−カルボニル含有基または７７）
である）と反応させ、次いで加水分解及び得られた酸基
に対してアジドイオンを反応させることにより式（ト）
で表わされ式中Ｙは−ＣＩｉ、 ＣＯＮ、である化合物
が得られ。 （ｉｉＤ ジメチルアミンの存在下でホルムアルデヒ
ドと反応させ１次いで得られた第三アミンに対して。 もし必要ならば四級化の後で、シアニドを反応させるこ
とにより式（至）で表わされ式中Ｙは一〇Ｎでるる化合
物が得られ。 （０塩基性条件下でＣＨ，＝ＣＨＮ０＊と反応場せるこ
とによ抄成（９）で表わされ式中Ｙが一〇Ｎである化合
物が得られる。 式（■）で表わされる化合物はＨａｎｓ Ｚｉｍｍｅｒ
。 Ｊ、Ｈｅｔ＠ｒｏｃｙｅｌｉｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
２１，６２３（１９８４）に従って製造できる。 式（イ）で表わされ式中ＹがＣＨＯである化合物はＹが
ＣＮである対応する化合物から様々な通常の方法により
、例えば、水素化ジイソブテルアルミニラムと反応させ
ることにより製造できる。 式（Ｖ）で表わされ式中ＹはＣＯＱ （式中、Ｑは離脱
基である）である化合物はＹがＣＮである対応する化合
物から、例えば、酸条件下でニトリルを加水分解するこ
とにより対応する酸を得、次いでヒドロキシル基を塩化
オキサリルのような塩素化剤によりクロルのような離脱
基に転換することにより製造できる。離脱基Ｑの相互転
換は常法により行なうことができる。 式（７）で表わされ式中Ｒ４及びＲ３かいずれも水素で
ありそしてＹが−ＣＨ，ＣＮである化合物は別法として
り、 Ｎ、 Ｒｅ１ｎｈｏｕｄｔ ｅｔａｌ、、 Ｔｅ
ｔｒａｈ＠ｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ ２６ （５） １
９８５ 、６８５−８に従って式（■）で表わされる化
合物の同族化により製造できる。 ニトリルは先ずアミンに転換し、これを四級化し。 シアニドイオンと反応させることにより式（至）で表わ
される関連化合物が得られる。 上記式（■）、 （■）及び（■）において、Ｒ１は式
（１）におけると同一の意義を有する。 本発明は更にその医薬として適当な塩も含めて式（１）
で表わされる化合物及び医薬として適当な担体を含む医
薬組成物を提供する。 組成物は錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤。 ロゼンジ剤、座薬、液剤調製用粉末剤、または経口もし
くは滅菌非経口溶液もしくは懸濁液のような液体製剤の
剤型をとることができる。 投与の一員性を得るため、本発明の組成物は単位投与量
の剤型をとるのが好ましい。 経口投与用単位投与量提供製剤は錠剤及びカプセル剤で
あり、かつ通常の賦形薬、例えば、シロップ、アラビア
ゴム、ゼラチン、ソルビトール。 トラガカントまたはポリビニルピロリドンのような結合
剤、乳糖、砂糖、トウモロコシデンプン。 燐酸カルシウム、ソルビトール、またはグリシンのよう
な充填剤、ステアリン酸マグネシウムのような打錠滑剤
、デンプン、ポリビニルピロリドン。 デンプングリコール酸ナトリウムまたはマイクロクリス
タンセルロースのような崩壊剤、まタハラウリル硫酸ナ
トリウムのような医薬として適当な湿潤剤を含有できる
。 固体経口組成物は配合、充填、打錠のような通常の方法
により製造できる。多量の充填剤を使用するこれら組成
物中に活性剤を分布するため反復配合操作を使用できる
。このような操作はこの分野では勿論通常のものである
。錠剤は通常の製薬慣習においてよく知られた方法によ
り％特に腸溶性コーチングによりコーテングできる。 経口液体製剤は例えばエマルジョン、シロップ剤、また
はエリキシル剤の剤型をとることができ、あるいは使用
前に水または他の適当な媒体で液体調製するための乾燥
製品として提供することもできる。このような液体製剤
は通常の添加剤９例えばソルビトール、７−ツプ、メチ
ルセルロース。 ゼラチン、とドロキシエチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水添
可食注油のような沈殿防止剤：レシチン、ソルビタンモ
ノオレエート、またはアラビアゴムのような乳化剤；ア
ーモンド油、精留ヤシ油、油状エステル（グリセリンの
エステル）、プロビレングリコールマタはエチルアルコ
ールのような（可食吐油を包含していてもよい）非水性
媒体、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル
またはソルビン酸のような保存剤、及び所望ならば通常
の風味剤または着色剤を含有していてもよい。 非経口投与の場合、液体単位投与量剤型が化合物及び滅
菌媒体を用いて製造され、使用した濃度によって媒体中
に懸濁または溶解されうる。溶液を製造するに当り、化
合物を注射用水に溶解し。 濾過滅菌し、次いで適当なバイアルまたはアンプルに充
填し、密封することができる。有利には、局所麻酔剤、
保存剤及び緩衝剤のような補薬を媒体中に溶解できる。 安定性を高めるために、組成物はバイアルに充填した後
、凍結させ、水を真空下で除去できる。非経口懸濁液は
化合物を媒体中に溶解する代りに懸濁させ、かつ滅菌は
濾過により達成できないことを除けば実質的に同一の方
法で製造される。化合物はエチレンオキシドに暴露する
ことにより滅菌され、次いで滅菌媒体中に懸濁される。 有利には、化合物の均一な分布を促進するために界面活
性剤または湿潤剤が組成物中に含有される。 組成物は投与方法に応じて０．１〜９９重量％、好まし
くは１０〜６０ｉｉｉｉｌチの活性物質を含有できる。 本発明はまた患者に効果的な量の式（１）で表わされる
化合物またはその医薬として適当な塩を投与することを
含む人間も含めた哺乳動物の脳血管性障害及び／または
脳の老化に関連した障害の治療方法を提供する。 このような障害の治療において使用される化合物の投与
量は通常障害の程度、患者の体重及び化合物の相対薬効
により異なる。しかしながら、一般的指針として、好適
な単位投与量は０．０５〜１００ｑ、例えば０．２〜５
０１１Ｑでろろう。そして、このような単位投与量は８
宛の全投与量が約０．１〜１００ｓｖ／Ｋｆの範囲とな
るように１日当り２回以上、例えば１日当り２〜３回投
与され、このような療法は数週間ないし数ケ月続けてよ
い。 上記した投薬範囲において１本発明の化合物について何
ら毒性効果は示されていない。 別の観点において、本発明は活性治療物質として使用す
るための式（１）で表わされる化合物を提供する。 本発明は更に脳血管性障害及び／または脳の老化に関連
した障害の治療に使用するための、その医薬として適当
な塩も含めた１式（１）で表わされる化合物を提供する
。 実施例 以下、実施例により本発明を例示し、かつ参考例により
その中間体の製造を例示する。 参考例１ ６−オキソ−６、７，８，９−テトラヒドロピリド（１
，２−ａ）インドール−１０−プロピオン酸（Ｄｌ） この化合物はＹ、 Ｒａｎ、 Ｊ、 Ａｎｅｒ、 Ｃｈ
＠ｗ、 ８ｏｃ、 。 １９８１、１０３． （２３）、ｐｐ６９９０−６９９
２ により記載されている。融点１６３〜１６５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）＝３２００−２５θ０：１７００；７５
５ｍ−’。 参考例２ ６−オキソ−１０−（２−アミノエチル）−６゜７、８
．９−テトラヒドロピリド（１，２−ａ）インドール塩
酸塩（Ｄ２） ａ） ＃クロリド： １．５ ？ （１１，５ｍｍｏ
ｌｅ）の塩酸オキサリル及び１滴のＤＭＦｉ、１．５ｆ
（５ｍｍｏｌｅ）の参考例１の酸の４−のベンゼン中懸
濁液に添加した。蒸気の放出が弱まったところで、混合
換金６０〜７０Ｃで３０分間加熱した。かくして得られ
た褐色溶液を真壁下で蒸発乾固させ、栗色の結晶残査を
得、これをそのまま工程ｂ）で使用した。 ｂ）アジ化アシル：工程＆）からの粗酸クロリドを１２
ｄの乾燥アセトンに溶解し、０．４Ｆのアジ化ナトリ９
ムの１ｍの水中氷冷浴液に滴下し、Ｏｃで更に３０５）
間攪拌し、次いで室温で３０分間攪拌した。次いで、混
合物を２５−の水で希釈し。 生成した沈殿をＰ取し、水洗し、次いで室温で真空下で
乾燥させることにより対応するアジ化アシルを白色結晶
性固体として得た。 Ｃ）工程ｂ）からの粗アジド５６．３ ｍｍｏ ｌ ｅ
を７０ｍの乾燥ベンゼン中に浴解し、４０分間逮流加熱
した。窒素の実質的な放出があり、溶液は黒色に変化し
良。次いで、１００−のベンゼン及び２４ゴの濃塩酸を
添加し、次いで１時間還流加熱した。気体／蒸気の実質
的放出があり、次いで沈殿が生成した。次いで、ｆＩＩ
液を濃縮乾固することにより粗ＩＭ７ミン塩酸塩を得た
。エタノール／水ノ４ ： １混合物中で再結晶するこ
とにより融点３３０〜３３５゜（分解）のＹ、Ｂａｎ
（引用文献）により記載された白色結晶性固体を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ） シ＝３２００−２４００：１７００：
７４５ｚ−”。 ＵＶ（エタノール）λｍａｘ＝２４３：２６７：２９２
：３０２ｎｍ。 参考例３ ６−オキンー１Ｏ−（２−（５−クロルバレリル）アミ
ノエチル） −６，７，８，９−テトラヒドロピリド（
１，２−ａ）インドール（Ｄ３） １５Ｆの５−クロル吉草酸クロリドの１００−のＣＨＣ
ｔ、中浴液を２５２のＤ２及び３０Ｆのトリエチルアミ
ンの３００−の乾ＨｃＨｃｔ、中氷冷溶液に添加した。 酸クロリドの添加後、混合物を室温で２時間静置し、次
いで１０％クエン酸溶液と共に２回及び ゛食塩水と共
に１回振盪した。乾燥及び蒸発後、残液を酢酸から結晶
化した。２４１のＤ３が得られた。融点９８Ｃ 参考例４ ６−オ中ソー１Ｏ−（２−（５−（３，５−ジメチルピ
ペリジル−（１） ’）−バレリル）アミノエチル）−
７，８，９，１０−テトラヒドロピリド（１，２−ａ）
インドール（Ｄ４） す １７、．４ｒのＤ３及び１．７ｔの３．５−ジメチルピ
ペリジンを１００ｄのＤＭＦ中で６０℃で１６時１間加
熱した。 ５００ｄの水を添加し、酢酸エチルで抽出した後。 有機相を乾燥させ蒸発させた。残渣をジーイソグロビル
エーテルから結晶化させることによりＤ４を得た。収量
１４．７ｉ融点１３５〜１３６℃。 参考例５ １０−（２−アミノエチル） −６，７，８，９−テト
ラヒドロ、ピリド（ｌ、 ２−ａ）インドール塩酸塩
（Ｄ５） 化合物Ｄ５はＥＰ−０１６７９０１−Ａ 中に４５頁に
実施例１９として記載されている。 参考例６ ）Ｏ−（２−（５−クロルバレリル）アミノエチル）−
６，７，８，９−テトラヒドロピリド（１，２−ａ〕イ
ンドール（Ｄ６） ４３Ｆ（０，２ｍｏｌｅ）のアミンＤ５を３００−のＣ
ＨＣｌ、及び０．５ ｍｏｌｅのトリエチルアミンを溶
解した。０．３ｍｏｌの５−クロル吉草酸クロリドの溶
液を０〜５℃で添加し、溶液を室温で４時間静置し、次
いで１０チのクエン酸溶液及び炭酸ナトリクムと共に各
々２回＠盪した。乾燥及び蒸発後。 残渣を酢酸エチルから結晶化することにより５６ｔのＤ
６を得九。 融点 ９３Ｃ 参考例７ １０−（２−（５−（３，５−ジメチル−ピペリジル−
（１）−））バレリル）アミノエチル−６，７゜８．９
−テトラヒドロピリド（１，２−ａ）（ンドール（Ｄ７
） １００−のＤＭＦ中の８１のＤ６，５．７ＳＦの３゜５
−ジメチルピペリジン、５．ＩＰのジイソプロピルエテ
ルアミン及び１．５ｆのＫｌを８０℃で２０時間加熱し
た。５００−の水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機
相を１００−のｌＮＨＣｌ浴液で３回抽出し、水性相を
水酸化ナトリクムでアルカリ性化し、ニーデルで抽出し
た。エーテル溶液を乾燥させ、蒸発させ、残渣をジイソ
プロピルエーテルから結晶化することにより４４ｆのＤ
７を得た。 融点：１２３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ＝６゜９−７．６（４）ｍ；５
．８（１）ｔｒ広い（交換） ：４．０（２） ｔｒ
Ｊ−６Ｈｚ：３．５（２）ｑ（交換後 ｔｒ）：０．
８ （６） ｔｒ Ｊ＝６Ｈｚ 。 参考例８〜１０ 類似方法により下記の化合物を製造した１Ｏ−（２−（
５−ジメチルアミノバレリル）アミノエチル） −６，
７，８，９−テトラヒドロピリド（１，２−ａ）インド
ール（Ｄ８） １０−（２−（５−（ピロリジニル−（１））バレリル
）アミノエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリ
ド（１，２−ａ〕インドール（Ｄ９）１０−（２−（５
−（モルホリニル−（１））バレリル）アミノエチル）
−６，７，８，９−テトラヒドロピリド（１，２−ａ
）インドール（Ｌ）１０）１０−（２−（５−（ピペリ
ジル−（１））バレリル）アミノエチル） −６，７，
８，９−テトラヒドロピリド（１，２−ａ）インドール
（Ｄｌｌ）化合物ＤＢ及びＤＩＯは黄色油状物質として
得、更に精製することなく以下の実施例で使用した。 化合物 Ｄ９： 融点二８１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｍ） δ−７，０−７，７（４）ｍ：５．７５（１）ｓ広い（
交換）；４．０ （２） ｔｒ Ｊ＝６Ｈｚ ； ３
゜４８（２）（ＩＪ＝６Ｈｚ（交換後 ｔｒ Ｊ＝６
Ｈｚ ） ＊３．９ （４） ｔｒ。 化合物 Ｄ１１＝ 融点： １８３−１８４℃（塩酸塩） ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ、）： δ−１０，６２（１）ｌ（交換）： ８．０２（１） ｔｒ、 Ｊ＝５．４Ｈｚ ； ７．６
−６．９５（４）ｍ； ４．０２（２） ｔｒ、 Ｊ＝５．７Ｈｚ ； ３．５
５−２．６５（１２）ｍ； ２．３−１．２５（１６）ｍ。 実施例１ １０−（２−（５−（３，５−ジメチルピペリジル−（
１））ペンチル）アミノエチル） −６，７，８゜９−
テトラヒドロピリド（１，２−ａ）インドール（Ｅｌ） 方法人 ５１のＤ４を％２５０ｉのエーテル及び２５〇−のＴＨ
Ｆ中２．３２のＬｉＡｌＨ４及び６．７２のＡｌＣ１゜
の混合物で還元した。仕上げの後、塩基をフマール酸の
エタノール性浴ｉを添加することにより結晶化させた。 ２．４２のＥｌのフマール酸塩を得た。 融点： １１０−１１１Ｃ。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ）δ＝０．８５ （６）ｄＪ ＝
６ Ｈｚ ： ４ （２） ｔ ｒＪ＝７Ｈｚ； ５−５−６．４ （２，，５）交換：６．６（３）ｓ：
６．９−７．６（４）ｍ。 方法Ｂ ４．４２のＤ７を５０ｄのＴＨＦ＆Ｃ溶解し、３？のＬ
ｉＡｌＨ４の５０−のＴＨＦ’ｌ’Ｐ佛騰懸濁液中に滴
下した。３．５時間の還流後、過剰のＬ ｉ Ａ Ｉ
Ｈ４を水の添加により破壊し、沈殿を戸数し、ＣＨ，Ｃ
Ａ、で洗浄し、Ｆ液を蒸発させた。残渣を８１０．クロ
マトグラフィーにかけ、Ｅｌの純粋な＆性異性体（恐ら
くトランスジメチル）をエタノール／ＨＣ１の添加によ
り二塩酸塩として得た。 融点：２３１℃ ＣＨＮ Ｃ１ （１／２Ｈ，Ｏ）理論ｆ直： ６５．３９ ９
．１８ ８．７９ １４．８４実験値： ６５
−４９ ９．１８ ８．６３ １４．４５ＮＭＲ（
ＤＭＳＯｄ、）δ＝１０．８（１）ｓ広い（交換）；９
．３〔２〕ｓ広い（交換）：６．９−７．７（４）ｍ： ４．０（２）ｔｒＪ＝６Ｈｚ；０．８８（６〕ｄ実施例
２ １０−（２−（５−ジメナルアミノペンテル）アミノエ
チル） −６，７，８，９−テトラヒドロピリド（１，
２−ａ）インドール（Ｅ２） １０ｒのＤ８油状物質ｔｌ−５０ｄｏ ＴＨＦＫ溶解ｔ
、、３ ｆ １７） ＬｉＡＩＨ，Ｏ１００ｍ ０ＴＨ
Ｆ”Ｆ’懸濁Ｈｖｃ添加し、２５時間還流した。仕上げ
を実施例１の方法Ｂについて記載した通り行なった。生
成物を二塩酸塩として単離した。 融点：２５０℃ ＣＨＮ Ｃ１ 理論値： ６２．９９ ８．８１ １０．４９
１７．７１実験値： ６２．６１ ８．６８
１０．５５ １６．９８ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏｄ、）δ＝
１１ （１）ｓ広い（交換）：９．６（２）ｓ広い（交
換） ： ６．９−７．７ （４）ｍ；４（２）ｔｒＪ
＝６Ｈｚ：２．７（６）ａ実施例３ １０−（２−（５−（ピペリジル−（１））ペンチル）
アミノエチル） −６，７，８，９−テトラヒドロピリ
ド（１，２−ａ〕インドール（Ｅ３） 化合物Ｅ３は、化合物Ｅ２との類似方法により、３．５
２のＤｌｌから２２のＬｉＡＩＨ，及び１２時間の還流
を用いて製造した。 融点：２３８℃（二塩酸塩） ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏｄａ ） ： δ＝１０．６（１）ｓ（交換）； ９．３５（２）ｍ（交換）： ７．６７−６．９（４）
ｍ：４．０ （２） ｔｒ、 Ｊ＝５．５Ｈｚ： ３．
６−２．６（１４）ｍ；２．２−１．２（１６）ｍ。 実施例４ １０−（２−（５−（ピロリジル−（１））ペンチル）
アミノエチル） −６，７，８，９−テトラヒドロピリ
ド（１，２−ａ）インドール（Ｅ４） 化合物Ｅ４は化合物Ｅ２との類似方法によシロ、５？の
Ｄ９から３１のＬｉＡｌＨ４及び４時間の還流を用いて
製造した。 融点：（二塩酸塩）２５５−６℃ ＣＨＮ Ｃ１ （１／２Ｈ，０）理論値： ６３．４４ ８．７０
９．６５ １６．２８実験値： ６３．１？
８．６４ ９．６２ １６．０９ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯｄ、）δ＝９．８５（３）ｓ広い（交換）：６．９
−７、３ （３）ｍニア、７ （１）ｍ： ４ （２）
ｔｒＪ＝６Ｈｚ。 実施例５ １０−（２−（５−（モルホリニル−（１））ペンチル
）アミノエチル−６、７，８，９−テトラピリド（１，
２−ａ）インドール（Ｅ５） 化合物Ｅ５は化合物Ｅ２との類似方法により９．７ｆの
ＤＩＧ油状物質から４２のＬｉＡＩＨ、及び２時間の還
流を用いて製造した。 融点： ２５２−３℃ Ｈ （１／２Ｈ，０）理論値： ６１．１９ ８．４８実
験値： ６０．８３ ８．４３ ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏｄａ ）δ＝１１．４（１）ｓ広い
（交換） ： ９．３（２１ｓ広い（交換） ： ７．
０−７．７ （４）ｍ：３．７−４．２ （６）ｍ ：
１．２−２．３（１０）ｍ。 脳水腫を、トリエチル錫クロリドを２■／Ｋｇの投与量
で１日当り１回読けて５日間反復縁口投与することによ
り鋳発させる。研究物質もまた水浴液または懸濁液とし
て１ ｓｇ／ １００ ｆ体重の投与量で１日当り２回
経口投与する。これらの投与は錫による５日間の中毒の
間行なう。各群１０匹ずつの体重２８０±１０９の特定
な病原体不含（ＳＰＥ）クイスター（Ｗｌｓｔａｒ）系
ラットの３群を各研究化合物毎に使用する。 一１対照群 治療した１群 ラットを５日目の夜に殺し、脳を摘出し、生のまま秤量
し１次いで恒量まで乾燥させた後秤量し。 ６脳の水含量を計算する。 （Ｈ，Ｏ）−生産量−乾燥重量 次いで、下記のものを計算する。 一各群の平均水含量（Ｍｆ８ｍチ） −投与物質による保護指数ｐ 結果を第１表に示す。 第１表 牽非対つイルコクンン（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）サインラン
ク検定。 ｎ−動物数 毒性 上記試験において伺ら毒性作用は見出されなかつ九。 代理人 弁理士 秋 沢 政 光 他１名 昭和Ｃ（年り月！、２−日 ２．＠明の名称 新規化置物、その製法及びそ７′Ｉｆ
宮む医薬組成物 ３、油止をする者 中−件との関１系 出願人
離脱基、例えば、その後化合物ＨＮＲｓ Ｒ９により追
出置換さｊうるハロ、例えばクロルである）で表わすこ
とができる。アルキル化反応がアシル化／還元型のもの
である場合、上述したアミドはこの追出置換の前°また
は後に行なうことができる。 従って、本発明は更に Ｒ】 で表わされる化曾物を式（Ｖｃ）〔 式中、Ｒ６′は基ｙｌ（式中、ＹｌはＣＨ，Ｒ，’Ｒ，
’に転換されうる基である〕により置換されたＣ０−・
アルキルまたはＣＨ，Ｒ，Ｒ，もしくは上記と同一の意
義を有する’ｆ”Ｖｃより置換されたＣ、−Ｓアルカノ
イルであり、ここで、Ｒ１′及びＲ＠’ｔｉＲ＠及びＲ
９またはそれらに転換されうる基であり。 セしてＲ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ４，Ｒ，、Ｒ８及びＲ１は
式（Ｉ）におけると同一の意義を有する〕で表わされる
化合物に転換し、この転換の後にまたは同時に、所望な
らばまた必要に応じて、Ｒ＠′アルカノイルをＲＸアル
キルに還元し、Ｙｌ ｆ＆：ＣＨ，ＮＲ，’Ｒ，’に転
換し、ｌ（、／及びＨ、ｔをＲ，及びＲ９に転換し、Ｒ
４／Ｒ１オキ基を還元し、 Ｒｔ ／Ｒｍ二重結合を還
元し、かつ／または医薬として適当な塩を形成すること
を含む式（１）で表わされる化合物または七の医薬とし
て適白な塩の製造方法を提供する。 転換はＲ６′の転換またはＲ７水素原子の相互転換につ
いて上述したように記載できる。 本発明は式（Ｍｅ ）で表わされる中間体を提供する。 本発明はまた式（Ｖｄ） に１ （式中、Ｒ６″は式（１）におけると同一の意義を有す
るＮＲｌＲ，で置換されたＣ１−、アルカノイルであり
、そして残りの可変基は式（１）におけると同一の意義
を有する）で表わされる中間体も提供する。 式（Ｖｃ ）及び（Ｖｄ）における可変基として好適な
かつ好ましい値は式（１）の下の対応する可変基につい
て記載した通りである。 Ｒ２／Ｒ３結合の還元は當法によりジメチルスルホキシ
ドのような極性非プロトン性溶媒中アルカリ性ホウ水素
化物の使用によりまたはメタンスルホン酸のような強有
機酸の存在下でまたは純トリフルオル酢酸中でニトロメ
タンにより行なうことができる。あるいは、結合はイン
ドール系窒素のプロトン化を可能にする俗媒、例えばフ
ルオルホタ酸を含有するエタノールまたはトリフルオル
酢酸を含有する酢酸中で酸化白金触媒上水素により触媒
的に還元できる。 Ｒ１及びＲ３は一緒になってオキソ基を形成する場合、
Ｒ４及びＲ５かいずれも水素である化合物はルイス酸と
錯体化された混合水素化物１例えばジエチルエーテルの
ような不活性溶媒中で水素化アルミニクムリテワムー塩
化アルミニウム錯体を用いる式（１）で表わされるＲ４
／ Ｒｇオキン基の還元により製造できる。水素以外
のＲ・またはＲ１基が先ずアシル化により導入されてア
ミドを与える場合、Ｒ４／Ｒ＠オキソ基及びアミド部分
の同時還元が還元剤、例えば直前に記載したようにルイ
ス酸と錯体化した混合水素化物を適当に選択するようこ
とにより行なうことができる。 Ｒ１及びＲ８が一緒になって結合を形成し、かつＲ４及
びＲ１が一緒になってオキソ基を形成する場合、二重結
合及びオキソ基の同時還元はＲｔ／Ｒ８結合の還元につ
いて上記したようなアルカリ性ホワ水素化物の使用によ
り達成されうる。 これらの転換は任意の所望のまたは必要な順番で起こす
ことができることが理解されよう。 式（１）で表わされる化合物の医薬として適当な塩は常
法により式（１）の下で記載したような適当な酸と反応
させることにより形成できる。 式（ロ）で表わされ式中ＹがＣＭ、ＣＯＮ、である化合
物は酸クロリドを形成し１次いでアンドを式（Ｖｌ）Ｉ で表わされる酸に対応させることにより製造できるＯ この方法はＪ、Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｅ、 １９８
１．１０３゜６９９０−６９９２中に記載されている。 式（■）で表わされる酸は公知であるかまたは通常の方
法により製造できる。例えば、フェニルヒドラジンを４
−オ午ソアゼライン酸と縮合できる（例えば、Ｙｏｎ
Ｐ＠ｅｈｍａｒｒ ｅｔａｌ、、 Ｂｃｒｉｅｈｉｔｅ
１９０４、２１． Ｐ３８１６）。かくして得られたヒ
ドラゾンはフィッシャー（Ｆｉａｃｈ＠ｒ）閉環にかけ
ることにより式（■）で表わされる酸を与えることがで
きる。 式（至）で表わされ式中８４及びＲ，かいずれも水素で
ある化合物は式（■） で表わされる化合物を下記のように反応させることによ
り製造でき、例えば １） ＣＩＣ０ＣＯＲｔｔ （式中、Ｒ重、はエトキ
シのようなアルコキシ、またはクロルのようなハロであ
る）と反応させ、次いでＬｉＡＩＨ，で還元することに
より式（資）で表わされ式中Ｙは一〇Ｈ，ＯＨである化
合物が得られ、これは次いでアジドイオンと反応させる
ことによりＹが−ＣＨ，Ｎ、である対応する化合物が得
られ、 （ｊｌ）塩基性条件下でＣＨ！ ＝ Ｃ）Ｉ−Ｒｔ ｔ
（式中、Ｒｔｅはｌ−カルボニル含有基または７７）
である）と反応させ、次いで加水分解及び得られた酸基
に対してアジドイオンを反応させることにより式（ト）
で表わされ式中Ｙは−ＣＩｉ、 ＣＯＮ、である化合物
が得られ。 （ｉｉＤ ジメチルアミンの存在下でホルムアルデヒ
ドと反応させ１次いで得られた第三アミンに対して。 もし必要ならば四級化の後で、シアニドを反応させるこ
とにより式（至）で表わされ式中Ｙは一〇Ｎでるる化合
物が得られ。 （０塩基性条件下でＣＨ，＝ＣＨＮ０＊と反応場せるこ
とによ抄成（９）で表わされ式中Ｙが一〇Ｎである化合
物が得られる。 式（■）で表わされる化合物はＨａｎｓ Ｚｉｍｍｅｒ
。 Ｊ、Ｈｅｔ＠ｒｏｃｙｅｌｉｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
２１，６２３（１９８４）に従って製造できる。 式（イ）で表わされ式中ＹがＣＨＯである化合物はＹが
ＣＮである対応する化合物から様々な通常の方法により
、例えば、水素化ジイソブテルアルミニラムと反応させ
ることにより製造できる。 式（Ｖ）で表わされ式中ＹはＣＯＱ （式中、Ｑは離脱
基である）である化合物はＹがＣＮである対応する化合
物から、例えば、酸条件下でニトリルを加水分解するこ
とにより対応する酸を得、次いでヒドロキシル基を塩化
オキサリルのような塩素化剤によりクロルのような離脱
基に転換することにより製造できる。離脱基Ｑの相互転
換は常法により行なうことができる。 式（７）で表わされ式中Ｒ４及びＲ３かいずれも水素で
ありそしてＹが−ＣＨ，ＣＮである化合物は別法として
り、 Ｎ、 Ｒｅ１ｎｈｏｕｄｔ ｅｔａｌ、、 Ｔｅ
ｔｒａｈ＠ｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ ２６ （５） １
９８５ 、６８５−８に従って式（■）で表わされる化
合物の同族化により製造できる。 ニトリルは先ずアミンに転換し、これを四級化し。 シアニドイオンと反応させることにより式（至）で表わ
される関連化合物が得られる。 上記式（■）、 （■）及び（■）において、Ｒ１は式
（１）におけると同一の意義を有する。 本発明は更にその医薬として適当な塩も含めて式（１）
で表わされる化合物及び医薬として適当な担体を含む医
薬組成物を提供する。 組成物は錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤。 ロゼンジ剤、座薬、液剤調製用粉末剤、または経口もし
くは滅菌非経口溶液もしくは懸濁液のような液体製剤の
剤型をとることができる。 投与の一員性を得るため、本発明の組成物は単位投与量
の剤型をとるのが好ましい。 経口投与用単位投与量提供製剤は錠剤及びカプセル剤で
あり、かつ通常の賦形薬、例えば、シロップ、アラビア
ゴム、ゼラチン、ソルビトール。 トラガカントまたはポリビニルピロリドンのような結合
剤、乳糖、砂糖、トウモロコシデンプン。 燐酸カルシウム、ソルビトール、またはグリシンのよう
な充填剤、ステアリン酸マグネシウムのような打錠滑剤
、デンプン、ポリビニルピロリドン。 デンプングリコール酸ナトリウムまたはマイクロクリス
タンセルロースのような崩壊剤、まタハラウリル硫酸ナ
トリウムのような医薬として適当な湿潤剤を含有できる
。 固体経口組成物は配合、充填、打錠のような通常の方法
により製造できる。多量の充填剤を使用するこれら組成
物中に活性剤を分布するため反復配合操作を使用できる
。このような操作はこの分野では勿論通常のものである
。錠剤は通常の製薬慣習においてよく知られた方法によ
り％特に腸溶性コーチングによりコーテングできる。 経口液体製剤は例えばエマルジョン、シロップ剤、また
はエリキシル剤の剤型をとることができ、あるいは使用
前に水または他の適当な媒体で液体調製するための乾燥
製品として提供することもできる。このような液体製剤
は通常の添加剤９例えばソルビトール、７−ツプ、メチ
ルセルロース。 ゼラチン、とドロキシエチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水添
可食注油のような沈殿防止剤：レシチン、ソルビタンモ
ノオレエート、またはアラビアゴムのような乳化剤；ア
ーモンド油、精留ヤシ油、油状エステル（グリセリンの
エステル）、プロビレングリコールマタはエチルアルコ
ールのような（可食吐油を包含していてもよい）非水性
媒体、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル
またはソルビン酸のような保存剤、及び所望ならば通常
の風味剤または着色剤を含有していてもよい。 非経口投与の場合、液体単位投与量剤型が化合物及び滅
菌媒体を用いて製造され、使用した濃度によって媒体中
に懸濁または溶解されうる。溶液を製造するに当り、化
合物を注射用水に溶解し。 濾過滅菌し、次いで適当なバイアルまたはアンプルに充
填し、密封することができる。有利には、局所麻酔剤、
保存剤及び緩衝剤のような補薬を媒体中に溶解できる。 安定性を高めるために、組成物はバイアルに充填した後
、凍結させ、水を真空下で除去できる。非経口懸濁液は
化合物を媒体中に溶解する代りに懸濁させ、かつ滅菌は
濾過により達成できないことを除けば実質的に同一の方
法で製造される。化合物はエチレンオキシドに暴露する
ことにより滅菌され、次いで滅菌媒体中に懸濁される。 有利には、化合物の均一な分布を促進するために界面活
性剤または湿潤剤が組成物中に含有される。 組成物は投与方法に応じて０．１〜９９重量％、好まし
くは１０〜６０ｉｉｉｉｌチの活性物質を含有できる。 本発明はまた患者に効果的な量の式（１）で表わされる
化合物またはその医薬として適当な塩を投与することを
含む人間も含めた哺乳動物の脳血管性障害及び／または
脳の老化に関連した障害の治療方法を提供する。 このような障害の治療において使用される化合物の投与
量は通常障害の程度、患者の体重及び化合物の相対薬効
により異なる。しかしながら、一般的指針として、好適
な単位投与量は０．０５〜１００ｑ、例えば０．２〜５
０１１Ｑでろろう。そして、このような単位投与量は８
宛の全投与量が約０．１〜１００ｓｖ／Ｋｆの範囲とな
るように１日当り２回以上、例えば１日当り２〜３回投
与され、このような療法は数週間ないし数ケ月続けてよ
い。 上記した投薬範囲において１本発明の化合物について何
ら毒性効果は示されていない。 別の観点において、本発明は活性治療物質として使用す
るための式（１）で表わされる化合物を提供する。 本発明は更に脳血管性障害及び／または脳の老化に関連
した障害の治療に使用するための、その医薬として適当
な塩も含めた１式（１）で表わされる化合物を提供する
。 実施例 以下、実施例により本発明を例示し、かつ参考例により
その中間体の製造を例示する。 参考例１ ６−オキソ−６、７，８，９−テトラヒドロピリド（１
，２−ａ）インドール−１０−プロピオン酸（Ｄｌ） この化合物はＹ、 Ｒａｎ、 Ｊ、 Ａｎｅｒ、 Ｃｈ
＠ｗ、 ８ｏｃ、 。 １９８１、１０３． （２３）、ｐｐ６９９０−６９９
２ により記載されている。融点１６３〜１６５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）＝３２００−２５θ０：１７００；７５
５ｍ−’。 参考例２ ６−オキソ−１０−（２−アミノエチル）−６゜７、８
．９−テトラヒドロピリド（１，２−ａ）インドール塩
酸塩（Ｄ２） ａ） ＃クロリド： １．５ ？ （１１，５ｍｍｏ
ｌｅ）の塩酸オキサリル及び１滴のＤＭＦｉ、１．５ｆ
（５ｍｍｏｌｅ）の参考例１の酸の４−のベンゼン中懸
濁液に添加した。蒸気の放出が弱まったところで、混合
換金６０〜７０Ｃで３０分間加熱した。かくして得られ
た褐色溶液を真壁下で蒸発乾固させ、栗色の結晶残査を
得、これをそのまま工程ｂ）で使用した。 ｂ）アジ化アシル：工程＆）からの粗酸クロリドを１２
ｄの乾燥アセトンに溶解し、０．４Ｆのアジ化ナトリ９
ムの１ｍの水中氷冷浴液に滴下し、Ｏｃで更に３０５）
間攪拌し、次いで室温で３０分間攪拌した。次いで、混
合物を２５−の水で希釈し。 生成した沈殿をＰ取し、水洗し、次いで室温で真空下で
乾燥させることにより対応するアジ化アシルを白色結晶
性固体として得た。 Ｃ）工程ｂ）からの粗アジド５６．３ ｍｍｏ ｌ ｅ
を７０ｍの乾燥ベンゼン中に浴解し、４０分間逮流加熱
した。窒素の実質的な放出があり、溶液は黒色に変化し
良。次いで、１００−のベンゼン及び２４ゴの濃塩酸を
添加し、次いで１時間還流加熱した。気体／蒸気の実質
的放出があり、次いで沈殿が生成した。次いで、ｆＩＩ
液を濃縮乾固することにより粗ＩＭ７ミン塩酸塩を得た
。エタノール／水ノ４ ： １混合物中で再結晶するこ
とにより融点３３０〜３３５゜（分解）のＹ、Ｂａｎ
（引用文献）により記載された白色結晶性固体を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ） シ＝３２００−２４００：１７００：
７４５ｚ−”。 ＵＶ（エタノール）λｍａｘ＝２４３：２６７：２９２
：３０２ｎｍ。 参考例３ ６−オキンー１Ｏ−（２−（５−クロルバレリル）アミ
ノエチル） −６，７，８，９−テトラヒドロピリド（
１，２−ａ）インドール（Ｄ３） １５Ｆの５−クロル吉草酸クロリドの１００−のＣＨＣ
ｔ、中浴液を２５２のＤ２及び３０Ｆのトリエチルアミ
ンの３００−の乾ＨｃＨｃｔ、中氷冷溶液に添加した。 酸クロリドの添加後、混合物を室温で２時間静置し、次
いで１０％クエン酸溶液と共に２回及び ゛食塩水と共
に１回振盪した。乾燥及び蒸発後、残液を酢酸から結晶
化した。２４１のＤ３が得られた。融点９８Ｃ 参考例４ ６−オ中ソー１Ｏ−（２−（５−（３，５−ジメチルピ
ペリジル−（１） ’）−バレリル）アミノエチル）−
７，８，９，１０−テトラヒドロピリド（１，２−ａ）
インドール（Ｄ４） す １７、．４ｒのＤ３及び１．７ｔの３．５−ジメチルピ
ペリジンを１００ｄのＤＭＦ中で６０℃で１６時１間加
熱した。 ５００ｄの水を添加し、酢酸エチルで抽出した後。 有機相を乾燥させ蒸発させた。残渣をジーイソグロビル
エーテルから結晶化させることによりＤ４を得た。収量
１４．７ｉ融点１３５〜１３６℃。 参考例５ １０−（２−アミノエチル） −６，７，８，９−テト
ラヒドロ、ピリド（ｌ、 ２−ａ）インドール塩酸塩
（Ｄ５） 化合物Ｄ５はＥＰ−０１６７９０１−Ａ 中に４５頁に
実施例１９として記載されている。 参考例６ ）Ｏ−（２−（５−クロルバレリル）アミノエチル）−
６，７，８，９−テトラヒドロピリド（１，２−ａ〕イ
ンドール（Ｄ６） ４３Ｆ（０，２ｍｏｌｅ）のアミンＤ５を３００−のＣ
ＨＣｌ、及び０．５ ｍｏｌｅのトリエチルアミンを溶
解した。０．３ｍｏｌの５−クロル吉草酸クロリドの溶
液を０〜５℃で添加し、溶液を室温で４時間静置し、次
いで１０チのクエン酸溶液及び炭酸ナトリクムと共に各
々２回＠盪した。乾燥及び蒸発後。 残渣を酢酸エチルから結晶化することにより５６ｔのＤ
６を得九。 融点 ９３Ｃ 参考例７ １０−（２−（５−（３，５−ジメチル−ピペリジル−
（１）−））バレリル）アミノエチル−６，７゜８．９
−テトラヒドロピリド（１，２−ａ）（ンドール（Ｄ７
） １００−のＤＭＦ中の８１のＤ６，５．７ＳＦの３゜５
−ジメチルピペリジン、５．ＩＰのジイソプロピルエテ
ルアミン及び１．５ｆのＫｌを８０℃で２０時間加熱し
た。５００−の水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機
相を１００−のｌＮＨＣｌ浴液で３回抽出し、水性相を
水酸化ナトリクムでアルカリ性化し、ニーデルで抽出し
た。エーテル溶液を乾燥させ、蒸発させ、残渣をジイソ
プロピルエーテルから結晶化することにより４４ｆのＤ
７を得た。 融点：１２３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ＝６゜９−７．６（４）ｍ；５
．８（１）ｔｒ広い（交換） ：４．０（２） ｔｒ
Ｊ−６Ｈｚ：３．５（２）ｑ（交換後 ｔｒ）：０．
８ （６） ｔｒ Ｊ＝６Ｈｚ 。 参考例８〜１０ 類似方法により下記の化合物を製造した１Ｏ−（２−（
５−ジメチルアミノバレリル）アミノエチル） −６，
７，８，９−テトラヒドロピリド（１，２−ａ）インド
ール（Ｄ８） １０−（２−（５−（ピロリジニル−（１））バレリル
）アミノエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリ
ド（１，２−ａ〕インドール（Ｄ９）１０−（２−（５
−（モルホリニル−（１））バレリル）アミノエチル）
−６，７，８，９−テトラヒドロピリド（１，２−ａ
）インドール（Ｌ）１０）１０−（２−（５−（ピペリ
ジル−（１））バレリル）アミノエチル） −６，７，
８，９−テトラヒドロピリド（１，２−ａ）インドール
（Ｄｌｌ）化合物ＤＢ及びＤＩＯは黄色油状物質として
得、更に精製することなく以下の実施例で使用した。 化合物 Ｄ９： 融点二８１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｍ） δ−７，０−７，７（４）ｍ：５．７５（１）ｓ広い（
交換）；４．０ （２） ｔｒ Ｊ＝６Ｈｚ ； ３
゜４８（２）（ＩＪ＝６Ｈｚ（交換後 ｔｒ Ｊ＝６
Ｈｚ ） ＊３．９ （４） ｔｒ。 化合物 Ｄ１１＝ 融点： １８３−１８４℃（塩酸塩） ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ、）： δ−１０，６２（１）ｌ（交換）： ８．０２（１） ｔｒ、 Ｊ＝５．４Ｈｚ ； ７．６
−６．９５（４）ｍ； ４．０２（２） ｔｒ、 Ｊ＝５．７Ｈｚ ； ３．５
５−２．６５（１２）ｍ； ２．３−１．２５（１６）ｍ。 実施例１ １０−（２−（５−（３，５−ジメチルピペリジル−（
１））ペンチル）アミノエチル） −６，７，８゜９−
テトラヒドロピリド（１，２−ａ）インドール（Ｅｌ） 方法人 ５１のＤ４を％２５０ｉのエーテル及び２５〇−のＴＨ
Ｆ中２．３２のＬｉＡｌＨ４及び６．７２のＡｌＣ１゜
の混合物で還元した。仕上げの後、塩基をフマール酸の
エタノール性浴ｉを添加することにより結晶化させた。 ２．４２のＥｌのフマール酸塩を得た。 融点： １１０−１１１Ｃ。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ）δ＝０．８５ （６）ｄＪ ＝
６ Ｈｚ ： ４ （２） ｔ ｒＪ＝７Ｈｚ； ５−５−６．４ （２，，５）交換：６．６（３）ｓ：
６．９−７．６（４）ｍ。 方法Ｂ ４．４２のＤ７を５０ｄのＴＨＦ＆Ｃ溶解し、３？のＬ
ｉＡｌＨ４の５０−のＴＨＦ’ｌ’Ｐ佛騰懸濁液中に滴
下した。３．５時間の還流後、過剰のＬ ｉ Ａ Ｉ
Ｈ４を水の添加により破壊し、沈殿を戸数し、ＣＨ，Ｃ
Ａ、で洗浄し、Ｆ液を蒸発させた。残渣を８１０．クロ
マトグラフィーにかけ、Ｅｌの純粋な＆性異性体（恐ら
くトランスジメチル）をエタノール／ＨＣ１の添加によ
り二塩酸塩として得た。 融点：２３１℃ ＣＨＮ Ｃ１ （１／２Ｈ，Ｏ）理論ｆ直： ６５．３９ ９
．１８ ８．７９ １４．８４実験値： ６５
−４９ ９．１８ ８．６３ １４．４５ＮＭＲ（
ＤＭＳＯｄ、）δ＝１０．８（１）ｓ広い（交換）；９
．３〔２〕ｓ広い（交換）：６．９−７．７（４）ｍ： ４．０（２）ｔｒＪ＝６Ｈｚ；０．８８（６〕ｄ実施例
２ １０−（２−（５−ジメナルアミノペンテル）アミノエ
チル） −６，７，８，９−テトラヒドロピリド（１，
２−ａ）インドール（Ｅ２） １０ｒのＤ８油状物質ｔｌ−５０ｄｏ ＴＨＦＫ溶解ｔ
、、３ ｆ １７） ＬｉＡＩＨ，Ｏ１００ｍ ０ＴＨ
Ｆ”Ｆ’懸濁Ｈｖｃ添加し、２５時間還流した。仕上げ
を実施例１の方法Ｂについて記載した通り行なった。生
成物を二塩酸塩として単離した。 融点：２５０℃ ＣＨＮ Ｃ１ 理論値： ６２．９９ ８．８１ １０．４９
１７．７１実験値： ６２．６１ ８．６８
１０．５５ １６．９８ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏｄ、）δ＝
１１ （１）ｓ広い（交換）：９．６（２）ｓ広い（交
換） ： ６．９−７．７ （４）ｍ；４（２）ｔｒＪ
＝６Ｈｚ：２．７（６）ａ実施例３ １０−（２−（５−（ピペリジル−（１））ペンチル）
アミノエチル） −６，７，８，９−テトラヒドロピリ
ド（１，２−ａ〕インドール（Ｅ３） 化合物Ｅ３は、化合物Ｅ２との類似方法により、３．５
２のＤｌｌから２２のＬｉＡＩＨ，及び１２時間の還流
を用いて製造した。 融点：２３８℃（二塩酸塩） ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏｄａ ） ： δ＝１０．６（１）ｓ（交換）； ９．３５（２）ｍ（交換）： ７．６７−６．９（４）
ｍ：４．０ （２） ｔｒ、 Ｊ＝５．５Ｈｚ： ３．
６−２．６（１４）ｍ；２．２−１．２（１６）ｍ。 実施例４ １０−（２−（５−（ピロリジル−（１））ペンチル）
アミノエチル） −６，７，８，９−テトラヒドロピリ
ド（１，２−ａ）インドール（Ｅ４） 化合物Ｅ４は化合物Ｅ２との類似方法によシロ、５？の
Ｄ９から３１のＬｉＡｌＨ４及び４時間の還流を用いて
製造した。 融点：（二塩酸塩）２５５−６℃ ＣＨＮ Ｃ１ （１／２Ｈ，０）理論値： ６３．４４ ８．７０
９．６５ １６．２８実験値： ６３．１？
８．６４ ９．６２ １６．０９ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯｄ、）δ＝９．８５（３）ｓ広い（交換）：６．９
−７、３ （３）ｍニア、７ （１）ｍ： ４ （２）
ｔｒＪ＝６Ｈｚ。 実施例５ １０−（２−（５−（モルホリニル−（１））ペンチル
）アミノエチル−６、７，８，９−テトラピリド（１，
２−ａ）インドール（Ｅ５） 化合物Ｅ５は化合物Ｅ２との類似方法により９．７ｆの
ＤＩＧ油状物質から４２のＬｉＡＩＨ、及び２時間の還
流を用いて製造した。 融点： ２５２−３℃ Ｈ （１／２Ｈ，０）理論値： ６１．１９ ８．４８実
験値： ６０．８３ ８．４３ ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏｄａ ）δ＝１１．４（１）ｓ広い
（交換） ： ９．３（２１ｓ広い（交換） ： ７．
０−７．７ （４）ｍ：３．７−４．２ （６）ｍ ：
１．２−２．３（１０）ｍ。 脳水腫を、トリエチル錫クロリドを２■／Ｋｇの投与量
で１日当り１回読けて５日間反復縁口投与することによ
り鋳発させる。研究物質もまた水浴液または懸濁液とし
て１ ｓｇ／ １００ ｆ体重の投与量で１日当り２回
経口投与する。これらの投与は錫による５日間の中毒の
間行なう。各群１０匹ずつの体重２８０±１０９の特定
な病原体不含（ＳＰＥ）クイスター（Ｗｌｓｔａｒ）系
ラットの３群を各研究化合物毎に使用する。 一１対照群 治療した１群 ラットを５日目の夜に殺し、脳を摘出し、生のまま秤量
し１次いで恒量まで乾燥させた後秤量し。 ６脳の水含量を計算する。 （Ｈ，Ｏ）−生産量−乾燥重量 次いで、下記のものを計算する。 一各群の平均水含量（Ｍｆ８ｍチ） −投与物質による保護指数ｐ 結果を第１表に示す。 第１表 牽非対つイルコクンン（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）サインラン
ク検定。 ｎ−動物数 毒性 上記試験において伺ら毒性作用は見出されなかつ九。 代理人 弁理士 秋 沢 政 光 他１名 昭和Ｃ（年り月！、２−日 ２．＠明の名称 新規化置物、その製法及びそ７′Ｉｆ
宮む医薬組成物 ３、油止をする者 中−件との関１系 出願人
Claims (30)
- （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１は水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿
１＿−＿６アルコキシまたはハロゲンであり、 Ｒ＿２及びＲ＿３はいずれも水素であるか、または一緒
になつて結合を示し、 Ｒ＿４は水素であり、そしてＲ＿５は水素であるか、ま
たはＲ＿４及びＲ＿５は一緒になつてオキソ基を示し、 Ｒ＿６はＮＲ＿８Ｒ＿９により置換されたＣ＿１＿−＿
７アルキルであり、ここでＲ＿８及びＲ＿９は独立して
水素またはＣ＿１＿−＿４アルキルであるかまたは一緒
になつてＣ＿３＿−＿９ポリメチレンであつて、これは
酸素、硫黄またはＲ＿１＿０（ここでＲ＿１＿０は水素
、Ｃ＿１＿−＿４アルキルまたはベンジルである）で置
換された窒素である更に１個のヘテロ原子を含有してい
てもよく、かつ１または２個のＣ＿１＿−＿４アルキル
、Ｃ＿１＿−＿５アルカノイル、Ｃ＿１＿−＿４アルコ
キシカルボニル、（１または２個のＣ＿１＿−＿６アル
キル基によりもしくはベンジル基により置換されていて
もよい）アミノカルボニル、シアノ、フェニルまたはベ
ンジルにより置換されていてもよく、ここでいかなるフ
ェニルまたはベンジル基もフェニル環において１または
２個のハロ、ＣＦ＿３、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿
１＿−＿４アルコキシ、シアノもしくはニトロ基により
置換されていてもよく、そして Ｒ＿７は水素またはＣ＿１＿−＿４アルキルである〕で
表わされる化合物またはその医薬として適当な塩。 - （２）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ
＿７は特許請求の範囲第（１）項におけると同一の意義
を有し、そしてＲ＿６＾１はＮＲ＿８＾１Ｒ＿９＾１Ｃ
＿１＿−＿７アルキル（式中、Ｒ＿８＾１及びＲ＿９＾
１は一緒になつてＲ＿８及びＲ＿９について特許請求の
範囲第（１）項にて定義したものと同一の意義を有する
更に１個のヘテロ原子を含有していてもよくかつ１また
は２個のＣ＿１＿−＿４アルキル基により置換されてい
てもよいＣ＿３＿−＿７ポリメチレンである）である〕
で表わされる特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - （３）Ｒ＿６は−（ＣＨ＿２）＿５ＮＲ＿８＾２Ｒ＿９
＾１（式中、Ｒ＿８＾１及びＲ＿９＾１は特許請求の範
囲第（２）項におけると同一の意義を有する）で表わさ
れる特許請求の範囲第（２）項記載の化合物。 - （４）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５及び
Ｒ＿７は特許請求の範囲第（１）項におけると同一の意
義を有し、そしてＲ＿６＾４はＮＲ＿８＾２Ｒ＿９＾２
Ｃ＿１＿−＿７アルキル（式中、Ｒ＿８＾２及びＲ＿９
＾２は独立して水素またはＣ＿１＿−＿４アルキルであ
る）である〕で表わされる特許請求の範囲第（１）項記
載の化合物。 - （５）Ｒ＿６は−（ＣＨ＿２）＿５ＮＲ＿８＾２Ｒ＿９
＾２（式中、Ｒ＿８＾２及びＲ＿９＾２は特許請求の範
囲第（４）項におけると同一の意義を有する）で表わさ
れる特許請求の範囲第（４）項記載の化合物。 - （６）Ｒ＿１は水素である特許請求の範囲第（１）〜（
５）項のいずれか一つの項に記載の化合物。 - （７）Ｒ＿２及びＲ＿３は一緒になつて結合を示す特許
請求の範囲第（１）〜（６）項のいずれか一つの項に記
載の化合物。 - （８）Ｒ＿４及びＲ＿５はいずれも水素である特許請求
の範囲第（１）〜（７）項のいずれか一つの項に記載の
化合物。 - （９）Ｒ＿７は水素である特許請求の範囲第（１）〜（
８）項のいずれか一つの項に記載の化合物。 - （１０）１０−（２−（５−（３，５−ジメチルピペリ
ジル−（１））ペンチル）アミノエチル）−６，７，８
，９−テトラヒドロピリド〔１，２−ａ〕インドール。 - （１１）１０−（２−（５−ジメチルアミノペンチル）
アミノエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド
〔１，２−ａ〕インドール。 - （１２）１０−（２−（５−（ピペリジル−（１））ペ
ンチル）アミノエチル）−６，７，８，９−テトラヒド
ロピリド〔１，２−ａ〕インドール。 - （１３）１０−（２−（５−（ピロリジル−（１））ペ
ンチル）アミノエチル）−６，７，８，９−テトラヒド
ロピリド〔１，２−ａ〕インドール。 - （１４）１０−（２−（５−（モルホリニル−（１）ペ
ンチル）アミノエチル）−６，７，８，９−テトラヒド
ロピリド〔１，２−ａ〕インドール。 - （１５）特許請求の範囲第（１０）〜（１４）項のいず
れか一つの項に記載の化合物の医薬として適当な塩。 - （１６）特許請求の範囲第（１）〜（１５）項のいずれ
か一つの項に記載の化合物及び医薬として適当な塩を含
む医薬組成物。 - （１７）活性治療用物質として使用するための特許請求
の範囲第（１）〜（１５）項のいずれか一つの項に記載
の化合物。 - （１８）脳血管性障害及び／または脳の老化に関連した
障害の治療において使用するための特許請求の範囲第（
１）〜（１５）項のいずれか一つの項に記載の化合物。 - （１９）式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿４、及びＲ＿５は特許請求の範囲
第（１）項におけると同一の意義を有し、そしてＹはＣ
Ｈ、ＮＲ＿６′Ｒ＿７′（式中、Ｒ＿６′は特許請求の
範囲第（１）項におけると同一の意義を有するＲ＿６ま
たはそれに転換されうる基であり、そしてＲ＿７′はア
ミノ保護基または特許請求の範囲第（１）項におけると
同一の意義を有するＲ＿７である）に転換されうる基で
ある〕で表わされる化合物を式（Ｖａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖａ） で表わされる化合物に転換し、次いで、所望ならばまた
必要に応じ、Ｒ＿６以外であるときのＲ＿６′をＲ＿６
に転換し、いかなるＲ＿７′アミノ保護基も除去し、Ｒ
＿６及び／またはＲ＿７を他のＲ＿６またはＲ＿７に相
互転換し、Ｒ＿２／Ｒ＿３結合を還元し、かつ／または
Ｒ＿４／Ｒ＿５がオキソであるとき、オキソ基を還元す
ることによりＲ＿４及びＲ＿５がいずれも水素である化
合物を与え、かつ／または医薬として適当な塩を形成す
ることからなる特許請求の範囲第（１）項記載の化合物
またはその医薬として適当な塩を製造する方法。 - （２０）式（Ｖｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖｂ） で表わされる化合物を式（Ｖｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖｃ） 〔式中、Ｒ＿６′は基Ｔ＾１（式中、Ｙ＾１はＣＨ＿２
Ｒ＿８′Ｒ＿９′に転換されうる基である）により置換
されたＣ＿１＿−＿６アルキルまたはＣＨ＿２ＮＲ＿８
Ｒ＿９もしくは上記と同一の意義を有するＹ＾１により
置換されたＣ＿１＿−＿６アルカノイルであり、ここで
Ｒ＿８′及びＲ＿９′はＲ＿８及びＲ＿９またはそれら
に転換されうる基であり、そしてＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿
３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿８及びＲ＿９は特許請求の範
囲第（１）項におけると同一の意義を有する〕で表わさ
れる化合物に転換し、この転換の後にまたは同時に、所
望ならばまた必要に応じて、Ｒ＿６″アルカノイルをＲ
＿■″アルキルに還元し、Ｙ＾１をＣＨ＿２ＮＲ＿２′
Ｒ＿９′に転換し、Ｒ＿８′及びＲ＿９′をＲ＿８及び
Ｒ＿９に転換し、Ｒ＿４／Ｒ＿５オキソ基を還元し、Ｒ
＿２／Ｒ＿３二重結合を還元し、かつ／または医薬とし
て適当な塩を形成することからなる特許請求の範囲第（
１）項記載の化合物またはその医薬として適当な塩を製
造する方法。 - （２１）式（Ｖｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖｃ） 〔式中、Ｒ＿６′は基Ｙ＾１（式中、Ｙ＾１はＣＨ＿２
ＮＲ＿８′Ｒ＿９′に転換されうる基である）により置
換されたＣ＿１＿−＿６アルキル；またはＣＨ＿２ＮＲ
＿８Ｒ＿９または上記と同一の意義を有するＹ＾１によ
り置換されていてもよいＣ＿１＿−＿６アルカノイルで
あり、ここでＲ＿８′及びＲ＿９′はＲ＿８及びＲ＿９
またはそれらに転換されうる基であり、そしてＲ＿１、
Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿８及びＲ＿９は
特許請求の範囲第（１）項におけると同一の意義を有す
る〕で表わされる化合物。 - （２２）式（Ｖｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖｄ） （式中、Ｒ＿６″は特許請求の範囲第（１）項における
と同一の意義を有するＮＲ＿８Ｒ＿９により置換された
Ｃ＿１＿−＿７アルカノイルであり、そして残りの可変
基は特許請求の範囲第（１）項におけると同一の意義を
有する）で表わされる化合物。 - （２３）６−オキソ−１０−（２−（５−クロルバレリ
ル）アミノエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピ
リド〔１，２−ａ〕インドール。 - （２４）６−オキソ−１０−（２−（５−（３，５−ジ
メチルピペリジル−（１））バレリル）アミノエチル）
−６，７，８，９−テトラヒドロピリド〔１，２−ａ〕
インドール。 - （２５）１０−（２−（５−クロルバレイル）アミノエ
チル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド〔１，２
−ａ〕インドール。 - （２６）１０−（２−（５−（３，５−ジメチル−ピペ
リジル−（１））バレリル）アミノエチル）−６，７，
８，９−テトラヒドロピリド〔１，２−１〕インドール
。 - （２７）１０−（２−（５−ジメチルアミノバレリル）
アミノエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド
〔１，２−ａ〕インドール。 - （２８）１０−（２−（５−（ピロリジニル−（１））
バレリル）アミノエチル）−６，７，８，９−テトラヒ
ドロピリド〔１，２−ａ〕インドール。 - （２９）１０−（２−（５−（モルホリニル−（１））
バレリル）アミノエチル）−６，７，８，９−テトラヒ
ドロピリド〔１，２−ａ〕インドール。 - （３０）１０−（２−（５−（ピペリジル−（１）バレ
リル）アミノエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ
ピリド〔１，２−ａ〕インドール。
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