JPH089580B2

JPH089580B2 - アミノアルコ−ル、その製造法およびその用途

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Publication number: JPH089580B2
Application number: JP62018769A
Authority: JP
Inventors: オバールギルベール; ブールジャック; ピエールカルベアラン; グーレクロード; ジュヌビエーブグルーヘルアグネス; ジュニアンジャン−ルイ
Original assignee: ジユベイナルエス．エイ．
Priority date: 1986-01-30
Filing date: 1987-01-30
Publication date: 1996-01-31
Anticipated expiration: 2011-01-31
Also published as: PT84223B; GR3000026T3; JPS62190150A; KR870007101A; DE3760117D1; IE59448B1; FI87068C; AU6795987A; US4994617A; AU590664B2; DK40687D0; KR950006891B1; ATE42540T1; EP0237366B1; CA1294961C; FI870418A; FI87068B; FR2593499A1; PT84223A; DK169538B1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は２−（3,4−ジクロルベンジル）−２−アミ
ノエタノールから誘導される新規のアミノアルコール、
その製造法および特に治療への用途に関するものであ
る。

発明は、の構造式を有する新規のアミノアルコールに関するもの
であり、こゝでR₁は低級アルキル、R₂はＨまたは低級アルキ
ル、R₃はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級フエ
ニルアルキルまたは環に炭素原子３〜６箇を有する低級
シクロアルキルアルキル、またはR₂がＨのときには低級
アルカノイル、低級フエニルアルカノイル、または環に
炭素原子３〜６箇を有するシクロアルキルカルボニルで
あり、またはR₂とR₃とがそれらが結合している窒素原子
と一緒になつて５〜７鎖結合で飽和したヘテロ環を形成
し、そのヘテロ環はその窒素原子に直接結合しない第二
のヘテロ原子として、酸素，硫黄または窒素を含み、後
者の窒素ヘテロ原子は多分C₁〜C₄のアルキル基およびそ
れらの酸付加塩を担う。

低級アルカノイルおよびアルキル基は直鎖あるいは分
岐鎖で、１〜５炭素原子を有し、アルケニル基は２〜５
炭素原子を有するのが好ましく、特に好ましいのは３箇
の炭素原子を有することであり、一方シクロアルキル基
は３〜６箇の炭素原子を有するのが好ましい。

本発明による化合物と付加酸を形成する特に治療的に
容認される酸としては、例として鉱酸または有機酸、た
とえば酢酸、ベンゼンスルホン酸、カンフオスルホン
酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマール酸、臭化水
素酸、塩化水素酸、乳酸、マレイ酸、リンゴ酸、メタン
ズルホン酸、硝酸、パモイン酸（pamoic acid）、燐
酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石
酸が挙げられる。

本発明は構造式（Ｉ）の化合物のラセミ型および光学
的活性型両方に関するものである。

本発明による化合物は中枢神経系（SNC）に作用し、
アミノアルコールには期待されていない鎮痛作用も有す
る。そこで本発明は化合物（Ｉ）を鎮痛剤として、およ
び中枢神経系に作用する薬物として利用することを目的
としている。

本発明による化合物の中で、R₁がメチル基、R₂が水素
またはメチル基、R₃が水素またはメチル基である化合物
がより一層好ましい。

本発明はまた、発明の化合物の製造法にも向けられ、
その製造法は、構造式を有する酸を硼素または水素化アルミニウムで還元し
て、R₂およびR₃が水素である化合物（Ia）を生成し、構
造式Ｘ−(CH₂)_m−R₅−(CH₂)_n−Ｘ′ を有する試薬と化合物（Ia）とを反応させることによつ
てNR₂R₃が環化してヘテロ環を形成する化合物（Ib）を
生成し、この試薬においてＸとＸ′は同じものでも異な
るものであつてもよいがハロゲンであり、R₅は単一の原
子価結合で、ｍとｎは１〜３の整数で、ｍ＋ｎは４に等
しいかそれ以上で、６に等しいかそれ以下であり、さも
なければR₅は酸素，硫黄またはNR₆でR₆はＨまたはC₁〜C
₄のアルキルで、ｍとｎは１〜３の整数で、ｍ＋ｎは３
に等しいかまたはそれ以上であるか５以下である：さら
にR₃がアルカノイル、フエニルアルカノイルまたはシク
ロアルキルカルボニルである化合物（Ic）を製造するた
めに化合物（Ia）を、構造式R₄−COXを有するアシル化
剤でアシル化し、このアシル化剤においてＸはハロゲン
で、R₄はR₃のすぐ下位の同族体である：さらに、R₂がＨ
で、R₃がアルキル、アルケニル、フエニルアルキルまた
はシクロアルキルアルキルである化合物（Id）を製造す
るために、Ｘがハロゲンであるアルキル化剤R₃−Ｘを用
いて化合物（Ia）をアルキル化するか、または硼素また
は水素化アルミニウムによつて化合物（Ic）を還元する
か、または構造式を有する化合物を硼素または水素化アルミニウムで還元
し、さらにR₂がアルキルで、R₃がR₂と等しい化合物（I
e）を製造するために、蟻酸の存在下で化合物（Ia）を
構造式R₄-CHOのアルデヒドと反応させ、さらにR₂がアル
キルでR₃がアルキル、アルケニル、フエニルアルキルま
たはシクロアルキルアルキルである化合物（Ie）を製造
するために、化合物（Id）を蟻酸の存在下で構造式R₄CH
Oのアルデヒドと反応させ；さらに化合物（Ｉ）を酸と
反応させて酸付加塩を製造することから成る。

本発明による化合物の製造法を次の表Ａにまとめる、
ジクロロベンジル基は表Ａの化合物群には示されていな
い。

本発明による化合物を製造するための出発化合物は構
造式（II）および（IV）の光学的活性またはラセミ型ア
ミノ酸である：こゝでR₁は構造式（Ｉ）と同じに定義づけられた低級
アルキル基で、R₄は水素、低級アルキル基、低級フエニ
ルアルキル基またはシクロアルキル基で、R₄はR₃のすぐ
下位の同族体である（R₃＝−CH₂R₄）。

構造式（II）および（IV）の化合物は種々の方法によ
つて製造することができる。その中にはフランス明細書
第7702360号の実施例１および２に記載されている、先
づ3,4−ジクロロベンジル塩化物または臭化物を、構造
式（III）を有するイソシアノエステルと縮合させることから成る
方法も含まれる。（III）においてR₁はこの前に定義し
たような低級アルキル基、Ａは分子量の小さいアルキル
基で、前記明細書の実施例１によつて構造式IIのラセミ
型アミノ酸が得られる。

前記明細書の実施例２の方法をこれら化合物に応用す
ると、ラセミ型および光学的活性型の構造式IV化合物を
得ることもできるし、光学的活性型の構造式IIアミノ酸
も得ることができる。

表Ａで示されるように、R₁がこの前に定められたよう
に低級アルキル基である化合物Ia,Ib,Ic,Id,およびIe
は、本発明の一般構造式Ｉの化合物と一致し、次の反応
によつて化合物IIおよびIVから製造される：製造式Iaの化合物は、硼素または水素化アルミニウム
のような還元剤の作用下で、反応（ａ）によつて化合物
IIのカルボキシル基を還元することによつて得られる、構造式Ibの化合物は、反応（ｂ）により、構造式Ｘ−
(CH₂)_m−R₅−(CH₂)_n−Ｘ′を有する化合物による、化合
物Iaのアミノ基の環化反応によつて得られる、上記構造
式においてＸおよびＸ′は同じであつても異なつてもよ
いが、沃素，臭素または塩素のようなハロゲン原子であ
り、R₅は原子価結合であるか、または酸素原子、硫黄ま
たはNR₆をあらわし、R₆はＨまたはC₁〜C₄のアルキル、
ｍおよびｎは1,2または３であり、生成した化合物Ibの
特徴は、構造式Ｉの基R₂およびR₃がそれらが結合してい
る窒素原子と共に、５〜７原子で飽和されたヘテロ環を
形成し、それが窒素，酸素または硫黄によつて構成され
る第二のヘテロ原子を含み得ることである、構造式Icの化合物は反応（ｃ）により、化合物Iaを構
造式 R₄−COX のアルカノイルハロゲン化物でＮ−アシル化すること
によつて製造される、こゝにおいてＸは塩素または臭素のようなハロゲン原
子、R₄は低級アルキル基または低級フエニルアルキルで
あり、R₄はR₃のすぐ下位の基であり（R₃＝CH₂R₄）、ま
たはR₄はシクロアルキルである、構造式Idの化合物は化合物Ia,Ic,IVから次の反応によ
つて製造される：（ｄ）Ｘが臭素のようなハロゲン化物であり、R₃がア
リル基のようなアルケニルである構造式R₃−Ｘを有する
アルケニルハロゲン化物を構造式Iaの化合物と反応させ
ると、相当する誘導体Idが生成する、（ｄ′）は、既述の化合物IcのＮ−アルコイル基を反応
（ａ）で用いたと同じ還元剤によつて還元し、化合物Id
を得ることから成る、この場合R₃は低級アルキル基、低
級フエニルアルキル基、またはシクロアルキルアルキル
基である、（ｄ″）は、既述の化合物IVのカルボキシル基およびＮ
−アルコイル基両方を前記の還元剤で還元して、反応
（ｄ′）によつて得られるものと一致する化合物Idを生
成することから成る、構造Ieの化合物の製造は、化合物IaおよびIdを基にし
て、次の反応によつて行われる：（ｅ）構造式Iaのアミノアルコールを、構造式R₄−CH
Oを有し、R₄が水素または低級アルキル基であるアルデ
ヒドの作用下で還元的ジアルキル化し、蟻酸が構造Ｉの
化合物の生成を可能にする、この化合物において、R₂お
よびR₃は同じもので、低級アルキル基、特にメチル基で
ある。

（ｅ′）反応（ｅ）で述べた還元的モノアルキル化に
よつて、構造Idの化合物から化合物Ieが生成する、この
化合物IeにおいてR₂は低級アルキル基、特にメチル基
で、R₃は、反応（ｄ），（ｄ′）および（ｄ″）によつ
て生成するIdの相当する基である。

前述のように、本発明による化合物は次の反応によつ
て得られる：還元：（ａ），（ｄ′），（ｄ″）モノアルキル化またはジアルキル化：（ｂ），（ｄ），
（ｅ），（ｅ′）アシル化：（ｃ）還元反応は、カルボキシル基のカルボニル基および／
またはアミド基を還元してそれぞれ第一級アルコールお
よび／または第二級アミン基を生成することから成る。

これらの反応は既知の方法および試薬を使用する、こ
れらは“最新有機化学（Advanced Organic Chemistr
y）"1118ページ（J.March,第２フランス版、1977,Mc Gr
aw Hill）に掲載の表にまとめられている。硼素および
水素化アルミニウム誘導体のような還元剤はこのような
反応を行うのに有効であることが示されている。これは
特に水素化アルミニウム−リチウムおよびボランジメチ
ルスルフイツド錯化合物（以後はBSMと記す）について
言える、後者はより好ましい試薬である。

還元は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、1,2−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン
（THF）のような溶媒の、非解離性中性媒質中でおこ
る、THFはより好ましい溶媒である。

反応を完全にするために、BMS化合物は還元すべき化
合物に比して化学量論的過剰に用いられる。この過剰
は、使用する構造の性質の関数としてまちまちであり、
一方では還元すべきカルボニル基の数によつて、他方で
は上記構造中にBMSと反応する他の基または官能基が存
在するかどうかによつて定まる。こうして特殊の場合に
は処理化合物１モルあたり２〜８モルのBMSが使用され
るが、好ましい量は化合物Ic 1モルにつきBMS 2.5〜3.5
モル（反応ｄ′）および化合物IIおよびIV 1モルにつき
４〜６モルである（反応ａおよびｄ″）。

還元反応を受ける化合物、すなわち１〜10重量部分
を、湿気が入らないようにして、窒素気流下で、100容
量部分のTHFに加える、より詳しく述べると、３〜７部
分が100部分中に加えられる。あらかじめ定められた量
のBMSを加え、その後その混合物を還流して全体的反応
を行わしめる。これには30分から10時間かゝる。しかし
最も好ましい時間は３〜５時間である。その後メタノー
ルを加え、次に水酸化ナトリウムを加えることによつて
アミノアルコールが還元剤との複合体から放出され、遂
には実施例に記した一般的方法によつて分離される。

モノアルキル化およびジアルキル化反応はアルキルハ
ロゲン化物の作用によるか、または還元的アルキル化と
呼ばれるアルデヒドおよび蟻酸の作用によつて行われ
る。

第一の場合（反応ｂおよびｄ）には、使用する溶媒は
アルキルハロゲン化物に関して不活性であり、たとえば
トルエンおよびアセトニトリルである。一般には、選択
した溶媒２〜３リツトルに溶かした0.5〜1.5molのハロ
ゲン化物が、アルキル化を受ける化合物１モルに使われ
る。好ましい比は、反応生成物１モルにつき臭化または
沃化アルキル0.85〜1.20モルである。任意に塩基が加え
られる、これは、無水炭酸ナトリウムのような鉱物性の
ものか、トリエチルアミンのような有機性のもので、反
応を助けるためのものである。反応温度および時間の条
件は、溶媒の性質および化合物の反応性に合わせて定め
られ、2 3/4℃と3/4℃の間で、１〜24時間である。適当
な温度および時間は40〜110℃、２〜５時間である。そ
れからアルキル化合物を分離し、実施例に記載の一般的
方法によつて精製する。

第二の還元的アルキル化の場合には（反応ｅおよび
ｅ′）、反応は、先づ前記のアルデヒドR₄−CHOをアル
キル化を受ける化合物と反応させることから成る。分離
しない中間生成物をその後純粋な蟻酸で還元する；反応
の第一の部分は20〜50℃の温度で行われ、第二の部分は
60〜100℃で１〜５時間行われる。

一般に、既述の方法で行うモノアルキル化またはジア
ルキル化は、アルキル化すべき化合物１モルにつき1.2
〜3.5モルの純粋なアルデヒドまたはそのアルデヒドの3
0〜40重量％水溶液、および２〜５モルの純粋な蟻酸を
必要とする、蟻酸の還元作用は混合物を90〜100℃で１
〜２時間加熱することによつて得られる。

前述のアシル化反応（ｃ）は、トルエンのような無水
単相媒質中でトリエチルアミンのような有機塩基の存在
下で行うかまたは、水−1,2−ジクロロエタン混合物の
ような二相媒質中で水酸化ナトリウムの存在下で行うか
どちらかである。どちらの場合も、酸塩化物を化学量論
的割合で用いるか、使用するアミノアルコールより少量
用いる。

一般に、溶媒２〜10リツトル中のアミノアルコール１
分子（モル）につき、鉱物塩基または有機塩基が冷たい
まゝ加えられ、その後酸塩化物を0.5〜１モルの割合で
加える。反応はその混合物を０〜30℃の温度で１〜５時
間撹拌することによつて行われ、より好ましくは温度10
〜20℃で１〜２時間撹拌し、その後生成物の分離のため
に同じように処理する。

英国特許第1434826号２ページ37〜42行に、本発明に
よる化合物を包含するアルコール類の非常に一般的な構
造式が示されている。しかし詳細な製造法または正確な
実施例は与えられていない。これらのアルコールは薬物
学的活性をもつとは記されていない。それらは実際、製
造されたことのない新規の化合物であつて、報告されて
いる構造式は単に推測に過ぎない。

本発明は、既知の方法を使用する次の実施例によつ
て、限定されることなく説明される。しかしながら二，
三の定義づけが必要である。

抽出過程中、期待される化合物を含む有機相を、水ま
たは塩化ナトリウム飽和溶液で抽出することにより洗浄
し、この洗浄液が最後は中性になる。残留水は、溶媒を
溜去する前に、無水硫酸ナトリウムのような脱水剤上に
数時間置くことによつて除去される。溶媒の蒸発は真空
および水浴上で行う、水浴の温度は除去すべき溶媒の沸
点に合わせる。結晶化によつて精製する化合物の場合に
は、この目的のために用いる溶媒は本文中に記載され、
または得られる化合物の沸点の蒸気に従う。固体，結晶
または無晶形の形で分離された化合物を真空中で一定重
量になるまで加熱して残つている溶媒を除去する。実施
例１に記載される操作法により、生成化合物塩酸塩が系
統的に製造される。

さらに、本発明による化合物の純度，確認および物理
化学的特性をこの後に簡単に明示される方法によつて調
べる。

融点は“メトラーFP1（Mettler FP1）”装置を用いる
毛細管法によつて測定し、補正は行わない。

純度は薄層クロマトグラフイーによつてチエツクす
る：支持体：シリカゲル60F254（製造元メルク）付着量：約100mcg 溶出：次の混合物中で10cmまで上昇Ａ−ブタノール：酢酸：水8:2:2（v/v/v）Ｂ−塩化メチレン：メタノール9:1（v/v）Ｃ−塩化メチレン：メタノール9.5:0.5（v/v）Ｄ−塩化メチレン：アセトン8:2（v/v）発現：波長254nmの紫外線下でプレートを観察し、そ
の後ドラーゲンドルフ試薬を噴霧後プレートを観察す
る。

実施例には、用いた溶媒の移動距離とRf値が記されて
いる。光学活性を2dm長さの管で測定する。

提案された構造をもつ、生成した化合物の確認は、60
MHzにおける陽子の核磁気共鳴スペクトル（¹H NMR）に
よつて行われた。生成化合物をジユーテロクロロホルム
（CDCl₃）だけに溶かすか、またはジメチルズルフオキ
シド（Ｄ−６）と混合した。

シグナルの性質と、標準として用いたテトラメチルシ
ランと比較した、それらシグナルのp.p.m.であらわした
転位と、それらが有する陽子の数とを、各スペクトルに
ついて示した。酸化ジューテリウム添加後いわゆる“交
換可能の（exchangeable）”陽子も参照される。

全文を通じて、テトラヒドロフランはTHF、ボラン−
ジメチルズルフイツドはBMSと記す。

実施例実施例１ 1A−（±）２−メチル−２−アミノ−３−（3,4−ジク
ロロフエニル）−プロパノール（JO 1275）構造式Ｉ＝R₁＝CH₃；R₂＝R₃＝Ｈテトラヒドロフラン（THF）625mlおよびそれに続いて
（±）２−（3,4−ジクロロベンジル）−アラニン24.8g
（0.1mol）を、湿気が入らないように防御した反応器
に、窒素気流下で入れる。

ボラン−ジメチルズルフイツド（BMS）錯化合物38.0g
（0.5mol）を、生成した懸濁液に、温度20℃で30分間に
亘つて１滴づつ加える。周囲温度で15分間撹拌を続け
る。それから混合物を4 1/2時間還流する。５℃に冷や
した後、20℃を越えないようにしてメタノール75mlを徐
々に加え、それから同じようにしてＮ−水酸化ナトリウ
ム溶液75mlを加える。生成した懸濁液を一晩放置し、不
溶物をろ過して除去する。ろ液を真空および水浴上で蒸
発させると白色残渣があらわれる、それを水500mlにと
る。その混合物に濃塩酸（ｄ＝1.18）を加えてpH1の酸
性にする。

得た溶液をエーテル150mlで２回抽出する。エーテル
層を除去し、濃水酸化ナトリウム溶液（ｄ＝1.38）を加
えて、冷時pH12にアルカリ性にし、次に塩化ナトリウム
で飽和させる。

アルカリ性混合物をエーテル200mlで３回抽出し、合
一したエーテル相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗い、そ
れから乾燥させる。エーテルを溜去すると、アミノアル
コールが白色、無晶形固体残渣の形で得られる。

重量:21.5g 収率91.8％ m.p.＝96℃ TLC:A−0.7¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）;0.95（s,3H）;2.25（s,3H exchange
able）;2.65（s,2H）;3.30（s,2H）;6.90-7.40（m,3
H）。

塩酸塩：アミノアルコール21g（0.09mol）を塩化メチ
レン220mlに溶かす。撹拌しながら、10℃以上にならな
いようにして、3N−塩酸エーテル90mlを加える。15分後
溶媒を蒸発させ、残渣を再び同じ方法で塩化メチレン22
0ml、および3N−塩酸エーテル60mlで処理する。蒸発後
得られた粗生成物を、エタノール150mlおよびエーテル3
00mlの混液中で結晶させることにより精製する。精製し
た結晶性化合物をろ取し、真空中40℃で乾燥する。

重量:19.6g 収率80.5％ m.p.＝171℃ 分析 C₁₀H₁₄Cl₃NO 計算値％ C44.39,H5.22,Cl39.31,N5.18,O5.91 検出値 C44.44,H5.15,Cl39.20,N5.16,O6.05 1B−（⁺）２−メチル−２−アミノ−３−（3,4−ジクロ
ロフエニル）−プロパノール（JO1307）構造式Ｉ＝R₁＝CH₃；R₂＝R₃＝Ｈ（＋）２−（3,4−ジクロロベンジル）−アラニン23.0g
（92mmol）を上記の操作法により還元すると、対応する
右旋性アミノアルコールが得られる。

重量:20.0g 収率＝92.8％ m.p.86℃ TLC:A;0.7 ▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋1.6°（Ｃ＝５％、メタノール）¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）は実施例1Aの生成物に同じ。

塩酸塩：収率＝92.2％、m.p.144℃（アセトン）分析 C₁₀H₁₄Cl₃NO 計算値％ C44.39,H5.22,Cl39.31,N5.18,O5.91 検出値 C44.33 H5.24 Cl39.20 N5.10 O5.75 1C−（−）２−メチル−２−アミノ−３−（3,4−ジク
ロロフエニル）−プロパノール構造式Ｉ＝R₁＝CH₃；R₂＝R₃＝Ｈ上の実施例と同じ操作法を用いて、（−）２−（3,4
−ジクロロベンジル）−アラニン60.0g（242mmol）を還
元することによつて左旋性アミノアルコールを得る。粗
生成物をエーテル−ヘキサン混液中で結晶させることに
より精製した。

重量:55.6g 収率＝98.1％ m.p.85℃ TLC:A;0.7 ▲〔α〕²⁰ _D▼＝1.8°（Ｃ＝５％、メタノール）¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）は1Aおよび1Bに同じ。

実施例２（±）２−イソプロピル−２−アミノ−３（3,4−ジ
クロロフエニル）−プロパノール（JO1579）構造式ＩR₁＝CH(CH₃)₂；R₂＝R₃＝Ｈこの化合物は（±）２−イソプロピル−２−（3,4−
ジクロロベンジル）−グリシン67.2g（0.243mol）か
ら、実施例1Aの操作法によつて製造される。

抽出溶媒の蒸発後、生成化合物は無晶形白色固体の形
で得られる。

重量:39.0g 収率＝61.2％ m.p.＝85℃ TLC:A:0.7¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）:0.85（d,3H）;1.00（d,3H;1.35-2.0
0（m,4H,3H exchangeable）;2.65（s,2H）;6.90-7.45
（m,3H）。

塩酸塩：収率83.5％、m.p.176.5℃（酢酸エチル）分析 C₁₂H₁₈Cl₃NO,0.75H₂O 計算値％ C46.17,H6.25,Cl34.08,N4.48,O8.96 検出値 C46.16 H6.15 Cl34.34 N4.43 O8.84 実施例３（±）２−ペンチル−２−アミノ−３（3,4−ジクロロ
フエニル）−プロパノール（JO1562）構造式ＩR₁＝(CH₂)₄−CH₃；R₂＝R₃＝Ｈこの化合物は実施例1Aの操作法によつて、（±）２−
ペンチル−２−（3,4−ジクロロベンジル）−グリシン6
0.0g（0.197mol）から製造される。

重量:43.0g 収率＝75.2％ m.p.＝36℃（ヘキサン） TLC:A;0.85¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）:0.95（t,3H）;1.35（s,8H）;2.90
（m,3H,3H,exchangeable）;2.75（s,2H）;3.35（s,2
H）,7.00-7.50（m,3H）。

塩酸塩：収率82.1％,m.p.155℃（アセトン）分析 C₁₄H₂₂Cl₃NO 計算値％ C51.47,H6.79,Cl32.56,N4.28,O4.90 検出値 C51.33 H6.73 Cl32.42 N4.20 O4.89 実施例４ 4A−段階1:（±）Ｎ−フオルミル−２−（3,4−ジクロ
ロベンジル）−アラニン中間体IV R₁＝CH₃；R₄＝Ｈ（±）２−（3,4−ジクロロベンジル）−アラニン49.
6g（0.2mol）を湿気の入らないようにした装置中で純粋
な蟻酸（ｄ＝1.22）80.0mlに溶解する。撹拌しながら混
合物を60℃まで加熱し、こうして生成した溶液を15分間
この温度に保ち、その後純粋な無水酢酸63.0mlを40分間
にわたり、温度58〜62℃で加える。

15分後、水13.0mlをゆつくり加え、溶液を徐々に冷や
す。約40℃で結晶が生成し始め、５℃で２時間振とうす
ることにより完了する。生成化合物をろ取し、氷冷した
水で、その水が中性になるまで洗う。それから真空中80
℃で一定重量になるまで乾燥する。

重量:32.6g 収率＝59.0％¹ Ｈ−NMR（DMSO-CDCl₃）1.45（s,3H）;3.25（s,2H）;6.
95-7.50（m,3H）;7.90（s,1H exchangeable）;8.00d,1
H）;10.65（s wide,1H exchangeable）段階2:（±）２−メチル−２−メチルアミノ−３−（3,
4−ジクロロフエニル）−プロパノール（JO1276）構造式I:R₁＝R₂＝CH₃；R₃＝Ｈ窒素気流中で、湿気を防ぎながら、段階１で得た化合
物21.3g（77.1mmol）をTHF400mlに溶かす。

BMS錯化合物29.2g（385mmol）を20℃で30分間かけて
加える。混合物を4 1/2時間還流し、それから５℃に冷
やす。

連続的に、１滴づつ、メタノール65.0mlをそれから水
酸化ナトリウム溶液65molを、20℃を超えないようにし
て加える。不溶物をろ過して除去する、ろ液を濃縮後に
得られた残渣を、Ｎ塩酸350mlに溶かす。

溶液をエーテル125mlで３回抽出し、塩化ナトリウム
飽和の濃ソーダ溶液を用いてpH12までアルカリ性にす
る。

アルカリ性混合物を塩化メチレン200mlを用いて３回
抽出する。合一した有機相を一般滴方法で処理し、蒸発
後、生成化合物が無晶形白色固体の形で得られる。

重量:13.4g 収率＝70.1％ m.p.＝123℃ TLC:A;0.5¹ Ｈ−NMR（DMSO-CDCl₃）0.95（s,3H）;2.35（s,4H,その
中1Hがexchangeable）;2.65（s,3Hその中1Hがexchangea
ble）;3.25（s,2H）,6.95-7.50（m,3H）塩酸塩：収率＝73.0％、m.p.226℃（エタノール）分析 C₁₁H₁₆Cl₃NO 計算値％ C46.42,H5.67,Cl37.37,N4.92,O5.62 検出値 C46.58 H5.67 Cl37.30 N4.85 O5.79 4B−段階1:（⁺）Ｎ−フオルミル−２−（3,4−ジクロロ
ベンジル）−アラニン中間体R₁＝CH₃；R₄＝Ｈこの化合物は実施例4A−段階１の操作法によつて、
（＋）２−（3,4−ジクロロベンジル）−アラニンから
収率70.6％で製造される。¹ Ｈ−NMR（DMSO-CDCl₃）1.45（s,3H）;3.30（9,2H）;7.
05-7.65（m,4Hその中1Hがexchangeable）;8.10（d,1
H）;10.35（s wide,1H exchangeable）段階2:（＋）２−メチル−２−メチルアミノ−３−（3,
4−ジクロロフエニル）−プロパノール（JO1308）構造式Ｉ R₁＝R₂＝CH₃，R₃＝Ｈ。

前段階で得た化合物19.0g（69mmol）を実施例４−Ａ
の段階２の操作法によつて、BMS錯化合物により還元す
る。粗生成化合物を塩化メチレン中の結晶化により精製
する。

重量:10.7g 収率＝62.5％ m.p.＝113℃ TLC:A;0.5 ▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋1.8°（Ｃ＝５％、メタノール）。

¹Ｈ−NMR（DMSO-CDCl₃）は実施例4Aのラセミ型生成化
合物に同じ。

実施例５段階1:（±）Ｎ−フオルミル−２−ペンチル−２−（3,
4−ジクロロベンジル）−グリシン中間体IV R₁＝(CH₂)₄CH₃；R₄＝Ｈこの化合物は実施例４−段階１により、（±）２−ペ
ンチル−２−（3,4−ジクロロベンジル）−グリシン50.
0g（0.164mol）から製造される。

重量:47.8g 収率＝87.7％ TLC:A;0.4 段階2:（±）２−ペンチル−２−メチルアミノ−３−
（3,4−ジクロロフエニル）−プロパノール（JO1563）構造式Ｉ−R₁＝(CH₂)₄−CH₃；R₂＝CH₃，R₃＝Ｈ。

実施例４−段階２の方法により、前段階１で生成した
誘導体47.4g（0.143mol）を還元することによりこの化
合物は得られる。

重量:33.0g 収率＝75.8％ TLC:A;0.75。¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）:0.95（t,3H）;1.30（s,8H）;1.85
（s,2H,exchangeable）;2.35（s,3H）;2.65（s,2H）;3.
25（5s,2H）;6.95-7.50（m,3H）。

塩酸塩：収率＝53.2％、m.p.151℃（酢酸エチル）分析 C₁₅H₂₄Cl₃NO 計算値％ C52.87,H7.10,Cl31.22,N4.11,O4.70 検出値 C52.87 H7.14 Cl31.06 N4.08 O4.61 実施例６（±），（＋）および（−）Ｎ−アセチル−２−（3,
4−ジクロロベンジル）−アラニンをBMS錯化合物により
還元すると、実施例6A,6Bおよび6Cの対応するアミノア
ルコール類を得ることができる、この場合実施例4Aおよ
びＢの段階２に記載の操作法を用いる。

6A−（±）２−メチル−２−エチルアミノ−３−（3,
4−ジクロロフエニル）−プロパノール（JO1277）構造式I:R₁＝CH₃；R₂＝H;R₃＝C₂H₅ 収率＝71.7％、 TLC:A;0.6 m.p.＝110℃（塩化メチレン）¹ Ｈ−NMR（DMSO-CDCl₃）0.85-1.20（m,6H）;2.40-2.85
（m,4H）;2.90-3.15（m,2H exchangeable）;3.25（s,2
H）;6.90-7.40（m,3H）塩酸塩：収率＝74.9％、m.p.＝245℃（エタノール）分析 C₁₂H₁₈Cl₃NO 計算値％ C48.26,H6.08,Cl35.62,N4.69,O5.36 検出値 C48.32 H6.01 Cl35.63 N4.58 O5.45 6B−（＋）２−メチル−２−エチルアミノ−３−（3,4
−ジクロロフエニル）−プロパノール（JO1295）構造式I:R₁＝CH₃；R₂＝H;R₃＝C₂H₅ 収率＝55.6％ TLC:A;0.6 m.p.＝105℃（エーテル） ¹Ｈ−NMR（DMSO-CDCl₃）は実施例6Aの生成化合物に同
じである。

塩酸塩：収率＝82.2％、m.p.＝268℃（メタノール） ▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋4.2°（Ｃ＝１％、水）分析 C₁₂H₁₈Cl₃NO 計算値％ C48.26,H6.08,Cl35.62,N4.69,O5.36 検出値 C48.22 H6.02 Cl35.58 N4.63 O5.19 6C−（−）２−メチル−２−エチルアミノ−３−（3,4
−ジクロロフエニル）−プロパノール（JO1296）構造式I:R₁＝CH₃；R₂＝H;R₃＝C₂H₅ 収率＝67.9％ TLC:A;0.6 m.p.＝107℃（エーテル） ¹Ｈ−NMR（DMSO-CDCl₃）は実施例6Aの生成化合物に同
じである。

塩酸塩：収率＝75.6％、m.p.＝269℃（メタノール−エ
ーテル） ▲〔α〕²⁰ _D▼＝−５°（Ｃ＝１％、水）分析 C₁₂H₁₈Cl₃NO 計算値％ C48.26,H6.08,Cl35.62,N4.69,O5.36 検出値 C48.16 H6.13 Cl35.75 N4.53 O5.31 実施例７（±）２−メチル−２−アリルアミノ−３−（3,4−ジ
クロロフエニル）−プロパノール（JP1453）構造式I:R₁＝CH₃；R₂＝H;R₃＝CH₂−CH＝CH₂ （±）２−メチル−２−アミノ−３−（3,4−ジクロ
ロフエニル）−プロパノール（JO1275実施例1A）30.0g
（128mmol）および臭化アリル14.0g（116mmol）を、湿
気を防いだ反応器中のアセトニトリル300mlに撹拌しな
がら懸濁させる。混合物を１時間周囲温度に保ち、その
後２時間30〜50℃に加熱する。

放冷後、不溶物をろ取し、脱イオン水２リツトルに懸
濁し、苛性ソーダ溶液でアルカリ性にし、混合物をエー
テル750mlを用いて３回抽出する。合一したエーテル相
を一般的方法で処理する。エーテルを蒸発させた後、残
留物13.8gをヘキサン１リツトル中で結晶させる。生成
化合物をろ取し、真空中で乾燥する。

重量:11.2g 収率＝31.9g m.p.＝106℃ TLC:B、0.4¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）1.00（s,3H）;1.90（s wide,2H exch
angeable）,2.65（s,2H）;3.10-3.35（m,4H）;5.15（t,
2H）;5.60-6.25（m,1H）;6.90-7.45（m,3H）。

塩酸塩：収率＝94.7％、m.p.＝230℃（エタノール−エ
ーテル）分析 C₁₃H₁₈Cl₃NO 計算値％ C50.26,H5.84,Cl34.24,N4.51,O5.15 検出値 C50.22 H5.75 Cl34.33 N4.44 O5.00 実施例８ 8A−（±）Ｎ−シクロプロパンカルボキシ−２−メチル
−２−アミノ−３（3,4−ジクロロフエニル）−プロパ
ノール構造式I:R₁＝CH₃；R₂＝H; ペレツト状の水酸化ナトリウム0.57g（14.2mmol）を
水25mlに溶かし、これを、実施例1A（JO1275）によるア
ミノアルコール5.0g（21.3mmol）を1,2−ジクロロエタ
ン100mlに溶かした溶液に加える。

混合物を烈しく撹拌し、５℃まで冷し、その後30分間
にわたつて10℃以下の温度でシクロプロパンカルボン酸
塩化物1.48g（14.2mmol）を滴下する。５〜10℃で１時
間撹拌を続け、その後有機相を分離し、Ｎ塩酸20mlで抽
出し、それから一般的方法により処理する。

溶媒の分離後、生成化合物は粘稠な黄色油として得ら
れる。

重量:4.3g 収率＝66.6％ TLC:B:0.65-0.75¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）0.55-1.65（m,7H）;3.05（q,2H）;3.
55-3.85（m,3H）;5.10（q,1H exchangeable）,5.55（s
wide,14）;6.90-7.45（m,3H） 8B−（±）２−メチル−２−シクロプロパンメチルアミ
ノ−３−（3,4−ジクロロフエニル）−プロパノール（J
O1454）。

構造式：R₁＝CH₃；R₂＝Ｈ実施例8Aのアミノアルコール4.2g（13.9mmol）を、湿
気を防いだ反応器中でTHF60mlに溶解する。窒素気流中
でBMS3.16g（41.7mmol）を一般的方法で添加し、その後
その混合物を4 1/2時間還流する。放冷後メタノール6.0
mlその後Ｎ水酸化ナトリウム6.0mlを続けて加える。

不溶物をろ過後、ろ液を濃縮して得た残渣を2N塩酸10
0mlにとる。酸性懸濁液をエーテル50mlで２回抽出し、
それから苛性ソーダ溶液でpH12までアルカリ性にし、そ
れからまたエーテルで抽出する。エーテル相を合一し、
一般的方法で処理する。蒸発後、アミノアルコールが粘
稠な油の形で得られる。

重量:2.9g 収率＝72.4％ TLC:B、0.25-0.4¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）0.05-1.25（m,7H）;2.05（s wide;2H
exchangeable）,2.45（d,2H）;2.65（s,2H）;3.20（s,
2H）;6.90-7.45（m,3H）。

塩酸塩：収率＝86.3％ m.p.＝237℃（エタノール−エ
ーテル）分析 C₁₄H₂₀Cl₃NO 計算値％ C51.79,H6.21,Cl32.76,N4.31,O4.93 検出値 C51.87 H6.10 Cl32.69 N4.27 O4.83 実施例９ 9A−（±）Ｎ−ピバリル−２−メチル−２−アミノ−３
−（3,4−ジクロロフエニル）−プロパノール構造式I:R₁＝CH₃；R₂＝H;R₃＝−CO−C(CH₃)₃。

実施例1A（JO1275）のアミノアルコール5.0g（21.3mm
ol）のトルエン30.0ml中懸濁液に、トリエチルアミン3.
7g（36mmol）を加える。

４℃で、撹拌しながら、トルエン30.0ml中塩化ピバロ
イル2.53g（21mmol）を１時間以内で加える。添加後１
時間撹拌を続け、その後溶液をＮ塩酸25mlで２回抽出す
る。トルエン相を今度は飽和炭酸水素ナトリウム溶液25
mlで２回抽出し、それから一般的方法で処理する。トル
エン除去後、生成化合物は青白い黄色の粘稠油の形で得
られる。

重量:6.0g 収率＝89.7％ TLC:B、0.6-0.7¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）0.90-1.25（m,12H）;2.95（q,2H）;
3.60（d,2H）;4.90（t,1H exchangeable）;5.40（s,wid
e,1H）;6.85−7.40（m,3H）。

9B−（±）２−メチル−２−（2,2−ジメチル）プロピ
ルアミノ−３−（3,4−ジクロロフエニル）−プロパノ
ール（JO1455）構造式I:R₁＝CH₃；R₂＝H;R₃＝−CH₂−C(CH₃)₃ 実施例8Bに記載の操作法によつて、前に得たアミド5.
4g（17mmol）をBMS錯化合物2.6g（34mmol）により還元
する。

重量:4.5g 収率＝87.0％ m.p.＝91℃（ヘキサン） TLC:B,0.45-0.55¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）0.95（s,12H）;1.30-2.05（m wide,2
H exchangeable）;2.25（s,2H）;2.65（s,2H）;3.25
（s,2H）;6.90-7.45（m,3H）。

塩酸塩：収率＝71.5％ m.p.＝225℃（メタノール−エ
ーテル）分析 C₁₅H₂₄Cl₃NO 計算値％ C52.87,H7.10,Cl31.22,N4.11,O4.69 検出値 C53.02 H6.98 Cl31.15 N4.09 O4.57 実施例10 10A−（±）Ｎ−フエニルアセチル−２−メチル−２
−アミノ−３−（3,4−ジクロロフエニル）−プロパノ
ール構造式I:R₁＝CH₃；R₂＝H;R₃＝CO−CH₂−C₆H₅。この化
合物は実施例8Aに記載の操作法によつて、フエニル酢酸
塩化物2.2g（14.2mmol）と実施例1A（JO1275）で得たア
ミノアルコール5.0g（21.3mmol）との反応により製造さ
れる。

重量:4.9g 収率＝65.3％ TLC:C、0.80¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）1.05（s,3H）;2.90（q,2H）;3.55
（d,2H）;4.70（s,2H）;4.90（s wide,1H exchangeabl
e）;5.45（s wide,1H）;6.70-7.50（m,8H）。

10B−（±）２−メチル−２（２−フエニル）−エチル
アミノ−３−（3,4−ジクロロフエニル）−プロパノー
ル（JO1456）構造式I:R₁＝CH₃；R₂＝H;R₃＝−CH₂−CH₂−C₆H₅ 実施例8Bの操作法によつて、前述のアミノアルコール
4.8g（13.6mmol）をBMS錯化合物3.1g（40.8mmol）で還
元することにより得る。

重量:2.9g 収率＝63.0％ m.p.＝113℃（ヘキサン） TLC:B、0.6-0.7¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）0.90（s,3H）;1.3-2.2（m wide,2H e
xchangeable）;3.55（s,2H）;3.75（s,4H）;3.15（s,2
H）;6.75-7.35（m,8H）。

塩酸塩：収率＝84.0％、m.p.＝235℃（酢酸エチル）分析 C₁₈H₂₂Cl₃NO 計算値％ C57.29,H5.92,Cl28.38,N3.74,O4.27 検出値 C57.65 H5.84 Cl28.30 N3.68 O4.22 実施例11 （±）２−メチル−２−（Ｎ−メチル,N−エチル）−
アミノ−３−（3,4−ジクロロフエニル）−プロパノー
ル（JO1291）構造式I:R₁＝CH₃；R₂＝CH₃；R₃＝C₂H₅ 約50℃の水浴上で、実施例6A（JO1277）のアミノアル
コール20.0g（76.3mmol）を先づ30％ホルムアルデヒド
溶液（wt/v）17.6mlと混合する。こうして生成したペー
ストを15℃まで冷やし、純粋な蟻酸（ｄ＝1.22）12.9ml
を徐々に加える、混合物の粘度はだんだん小さくなり、
溶液が生成する、それを30〜100℃で１時間加熱する。
冷後、氷冷した水100mlを加える。濃塩酸でその溶液をp
H1まで酸性にし、それからエーテル50mlで３回抽出す
る。

酸性相を濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、
エーテル75mlで３回抽出する。エーテル相を一般的方法
で処理し、エーテル溜去後得られた油状残留物をヘキサ
ン150ml中で結晶化する。白色結晶生成物をろ過し乾燥
する。

重量:19.45g 収率＝92.3％ m.p.＝55℃¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）0.95（s,3H）;1.10（t,3H）;2.30
（s,3H）;2.55（d,2H）;2.65（s,2H）;3.00（s wide,1H
exchangeable）;3.25（d,2H）;6.90-7.45（m,3H）。

塩酸塩：収率＝64.4％、m.p.＝192℃（エタノール）分析 C₁₃H₂₀Cl₃NO 計算値％ C49.94,H6.45,Cl34.02,N4.48,O5.12 検出値 C49.83 H6.35 Cl33.93 N4.38 O5.21 実施例12 （±）２−メチル−２−〔Ｎ−メチル,N−（２−フエニ
ル）−エチル〕−アミノ−３−（3,4−ジクロロフエニ
ル）−プロパノール（JO1457）構造式I:R₁＝CH₃；R₂＝CH₃：R₃＝CH₂−CH₂−C₆H₅ この化合物は先行実施例の操作法によつて、実施例10
B（JO1456）により製造されるアミノアルコール8.9g（2
6.3mmol）から製造される。生成化合物は粘稠な油の形
である。

重量:8.8g 収率＝95.0％ TLC:C、0.55¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）0.85（s,3H）;2.20（s wide,1H exch
angeable）;2.25（s,3H）;2.40-2.75（m,6H）;3.10（d,
2H）;6.85-7.35（m,8H）。

塩酸塩：収率＝65.3％ m.p.＝212℃（エタノール−エ
ーテル）分析 C₁9H₂₄Cl₃NO 計算値％ C58.70,H6.22,Cl27.36,N3.60,O4.11 検出値 C58.62 H6.17 Cl27.31 N3.57 O4.03 実施例13 （±）２−メチル−２−（Ｎ−メチル,N−アリル）−ア
ミノ−３−（3,4−ジクロロフエニル）−プロパノール
（JO1581）構造式I:R₁＝（CH₃）；R₂＝R₃＝CH₂−CH＝CH₂ この化合物は実施例11の操作法によつて、実施例７で
得たアミノアルコール3.8g（13.8mmol）から製造され
る。生成化合物は、青白い黄色の粘稠な油の形で得られ
る。

重量:3.8g 収率＝95.5％ TLC:B:0.60¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）0.95（s,3H）;2.25（s,3H）;2.70
（s,2H）;2.90（s,1H exchangeable）;3.15（s,2H）;3.
25（d,2H）;5.25（d,2H）;5.55-5.95（m,1H）;6.95-7.4
5（m,3H）塩酸塩：収率＝86.5％、m.p.190℃（酢酸エチル）分析 C₁₄H₂₀Cl₃NO 計算値％ C51.79,H6.21,Cl32.76,N4.31,O4.93 検出値 C51.73 H6.21 Cl32.68 N4.26 O5.05 実施例14A,14Bおよび14Cの生成化合物はそれぞれ実施
例1A（JO1275）、1B（JO1307）および1Cのアミノアルコ
ールから、ホルムアルデヒドおよび蟻酸と反応させるこ
とによつて得られる。これは実施例15および16の生成化
合物についても言える、これらはそれぞれ実施例２およ
び３のアミノアルコールから製造される。

操作法アミノアルコール0.1モルに、37％ホルムアルデヒド
溶液（wt/v）24.6ml、すなわち9.0g（0.3mol）を加え
る。これら試薬を烈しく撹拌し、必要あれば人肌にあた
ゝめて均質なガム状にする。これに、必要あれば冷やし
ながら99〜100％蟻酸（ｄ＝122）18.9ml（0.5mol）を徐
々に加える。その粘稠な混合物を沸騰水浴上に1 1/2時
間置き、それから20℃に冷やし、それに水125mlを加え
る。

濃塩酸を用いてpH1に酸性にし、エーテル50mlで３回
抽出する。エーテル相を除去し酸性相を濃水酸化ナトリ
ウム溶液でpH12までアルカリ性にし、再びエーテル75ml
で３回抽出する。合一したエーテル相を一般的方法で処
理する。

実施例14 14A−（±）２−メチル−２−ジメチルアミノ−３−
（3,4−ジクロロフエニル）−プロパノール（JO1017）構造式I:R₁＝R₂＝R₃＝CH₃ 白色結晶。

収率＝79.2％ m.p.＝88℃（ヘキサン） TLC:A、0.4-0.5¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）0.90（s,3H）;2.30（s,6H）;2.65
（s,2H）;3.10（s,wide,1H exchangeable）;3.20（s,2
H）;6.95-7.45（m,3H）塩酸塩：収率＝84.0％、m.p.＝177℃（エタノール）分析 C₁₂H₁₈Cl₃NO 計算値％ C48.26,H6.07,Cl35.62,N4.69,O5.36 検出値 C48.35 H6.04 Cl35.47 N4.70 O5.43 14B−（−）２−メチル−２−ジメチルアミノ−３−
（3,4−ジクロロフエニル）−プロパノール（JO1239）構造式I:R₁＝R₂＝R₃＝CH₃ 油：収率＝53.1％、TLC:A、0.4-0.5 ▲〔α〕²⁰ _D▼＝−6.5°（Ｃ＝１％、エタノール） ¹Ｈ−NMR（CDCl₃）は実施例14Aの生成化合物に同じ。

塩酸塩：収率＝79.2％ m.p.＝192℃（エタノール）分析 C₁₂H₁₈Cl₃NO 計算値％ C48.26,H6.07,Cl35.62,N4.69,O5.36 検出値 C48.21 H6.09 Cl35.55 N4.63 O5.39 14C−（＋）２−メチル−２−ジメチルアミノ−３−
（3,4−ジクロロフエニル）−プロパノール（JO1240）構造式I:R₁＝R₂＝R₃＝CH₃ 油−収率＝66.5％ TLC:A、0.4-0.5 ▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋6.2°（Ｃ＝２％、エタノール）。

¹Ｈ−NMR（CDCl₃）は実施例14AおよびＢの生成化合物
に同じ。

塩酸塩：収率＝79.7％、m.p.＝193℃（エタノール）分析 C₁₂H₁₈Cl₃NO 計算値％ C48.26,H6.07,Cl35.62,N4.69,O5.36 検出値 C48.16 H6.12 Cl35.61 N4.57 O5.45 実施例15 （±）２−イソプロピル−２−ジメチルアミノ−３−
（3,4−ジクロロフエニル）−プロパノール（JO1580）構造式I:R₁＝CH(CH₃)₂；R₂＝R₃＝CH₃ 油：収率＝96.6％、TLC:A、0.65¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）0.80-1.20（m,6H）;1.65-2.20（m,1
H）:2.40（s,6H）;2.75（s,2H）;3.20（s,1H exchangea
ble）;3.45（s,2H）;7.00-7.45（m,3H）。

塩酸塩：収率＝92.9％、m.p.＝178℃（アセトン）分析 C₁₄H₂₂Cl₃NO 計算値％ C51.47,H6.79,Cl32.56,N4.29,O4.89 検出値 C51.56 H6.59 Cl32.53 N4.26 O4.98 実施例16 （±）−２−ペンチル−２−ジメチルアミノ−３−（3,
4−ジクロロフエニル）−プロパノール（JO1564）構造式I:R₁＝(CH₂)₄CH₃；R₂＝R₃＝CH₃ 油：収率＝92.5％ TLC:A、0.65¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）:0.80（t,3H）;1.30（s,8H）;2.35
（s,6H）;2.65（s,2H）;3.25（s,3Hその中1Hはexchange
able）;6.85-7.35（m,3H）塩酸塩：収率＝92.7％ m.p.＝160℃（酢酸エチル）分析 C₁₆H₂₆Cl₃NO 計算値％ C54.17,H7.38,Cl29.98,N3.95,O4.51 検出値 C54.15 H7.26 Cl29.82 N3.88 O4.60 実施例17 （±）−２−メチル−２−（１−ピペリジル）−３−
（3,4−ジクロロフエニル）−プロパノール（JO1467）構造式Ｉ＝R₁＝CH₃；NR₂−NR₃＝ピペリジル実施例1Aで得たアミノアルコール5g（21.3mmol）およ
び1.5−ジブロモペンタン5.14g（22.3mmol）を、湿気を
防いだ反応器中でトルエン40mlに溶解する。

溶液を撹拌しながら１時間還流し、それから周囲温度
まで冷やす。その後炭酸ナトリウム4.58g（43.2mmol）
を加え、生成した懸濁液を再び20時間還流する。冷後、
2N塩酸100mlを徐々に加え、不溶物をろ過し、トルエン
で洗う。

ろ液を除去し、不溶物を水500ml中にとる。得られた
懸濁液を10N水酸化ナトリウム溶液を加えることによつ
てpH12にアルカリ性にする。混合物をエーテル250mlを
用いて３回抽出する。合一したエーテル相を一般的方法
で処理する。蒸発後、生成化合物が白色無晶形固体の形
で得られる。

重量:2.2g 収率＝34.2％ m.p.＝94℃ TLC:A;0.6¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）:0.95（s,3H）;1.55（s wide,6H）;
2.50-2.75（m,6H）;2.90（s,H exchangeable）;3.30
（q,2H）;6.90-7.45（m,3H）。

分析 C₁₅H₂₁Cl₂NO 計算値％ C59.61,H7.00,Cl23.46,N4.63,O5.29 検出値 C59.42 H6.99 Cl23.58 N4.74 O5.30 実施例18 （±）２−メチル−２−（４−モルフオリニル）−３−
（3,4−ジクロロフエニル）−プロパノール（JO1565）構造式Ｉ R₁＝CH₃；NR₂−R₃＝モルフオリン実施例1Aで得たアミノアルコール23.4g（0.1mol）
を、湿気を防いだ反応器中でジメチルホルムアミド300m
lに溶解する。

撹拌しながら、bis−２−クロロエチルエーテル15.7g
（0.110mol）、次いで炭酸水素ナトリウム18.5g（0.220
mol）を加える。

懸濁液の撹拌を100℃で48時間続ける。不溶物をろ過
し、ジメチルアミドを真空蒸溜によつて除去する。残留
物をエーテルにとりその溶液をNHCl溶液150,100および1
00mlで連続３回抽出する。

合一した塩酸相を苛性ソーダ溶液の添加によつてpH12
までアルカリ性にする。混合物をその後エーテルで抽出
する。合一したエーテル相を飽和塩化ナトリウム溶液で
洗い、Na₂SO₄上で乾燥する。エーテルを溜去する。残留
物重量は33.0gである。

この残留物をシリカカラムクロマトグラフイーによ
つて精製する。生成化合物は塩化メチレン−メタノール
混液95:5（v/v）により溶出する。

重量14.5g 収率47.7％ TLC:C、0.75 塩酸塩：収納率＝76.9％、m.p.＝232℃（メタノール−
エーテル）分析 C₁₄H₂₀Cl₃NO 計算値％ C49.36,H5.92,Cl31.22,N4.11,O9.39 検出値 C49.38 H5.88 Cl31.17 N4.03 O9.49 実施例19 （±）−メチル−２−（１−４−メチル）−ピペラチニ
ル）−３−（3,4−ジクロロフエニル）−プロパノール
（JO1566）この化合物は実施例18の操作法によつて、実施例1Aの
アミノアルコール46.8g（0.200mol）、Ｎ−メチル−bis
−（２−クロロエチル）−アミン塩酸42.2g（0.220mo
l）および炭酸水素ナトリウム54g（0.640mol）から得ら
れる。

重量＝6.2g 収率＝9.8％ m.p.＝118℃（酢酸エチル） TLC:D、0.45 分析 C₁₅H₂₂Cl₂N₂O 計算値％ C56.71,H6.99,Cl22.35,N8.83,O5.04 検出値 C56.73 H6.82 Cl22.28 N8.74 O5.20¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）:1.05（s,3H）;2.40（s,3H）;2.45-
3.05（m,10H）;3.05-3.65（m,3Hその中1Hがexchangeabl
e）;6.95-7.50（m,3H）。

重量:2.2g 収率＝34.2％ m.p.＝94℃ TLC:A;0.6¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）:0.95（s,3H）;1.55（s wide,6H）;
2.50-2.75（m,6H）;2.90（s,H exchangeable）;3.30
（q,2H）;6.90-7.45（m,3H）分析 C₁₅H₂₁Cl₂NO 計算値％ C59.61,H7.00,Cl23.46,N4.63,O5.29 検出値 C59.42 H6.99 Cl23.58 N4.74 O5.30 本発明による化合物の薬物学的研究は興味深い性質、
特に鎮痛作用を伴う中枢神経系（S.N.C）作用を明らか
にした。その他にそれら化合物の毒性を調べた。この研
究の詳細を以下に述べる、得られた結果はこれら化合物
の治療的活性および薬としての有用性を示している。

急性毒性を雄マウスで経口投与で研究した。この目的
のために、化合物を水溶液として2ml/100gの割で与え
た。動物を投与後３時間観察し、その後14日間毎日観察
した、その後動物を殺して剖検した。

LD₅₀（動物の50％を死に至らしめる致死量）をリード
（Reed J.L.）およびミユンク（Muench H）の方法（Am.
J.Hyg.1939,27,493）により計算した。その数値は通例7
50〜1200mg/kgであり、時には後の数値を超えることも
あつた。

中枢神経系作用この作用は、チーリー（Thierry）等が報告した方法
〔行動・神経生物学（Behavioral and Neural Biolog
y）1984,41,180-189〕にしたがつて、マウスでtail han
ging testを用いて研究した、この方法は動物モデルで
中枢神経系に作用する化合物を選択するために提案され
たものである。

テストは、各化合物および各投与量につき10匹の雄マ
ウス群を用いて行われた。試験すべき物質を水溶液とし
てテスト１時間前に経口投与し、対照群は蒸溜水のみを
与えられた。

テストの結果は、対照と比較した活性パーセントで与
えられる。

鎮痛作用この作用は、トロスター（Troster R.）の方法から誘
導した方法（Fed.Proc.1959,18,412）による酢酸テスト
を用いてマウスで研究し、測定した。

テスト前20時間は動物に食物および飲物を一切与えな
かつた。この後、被験化合物の水溶液を、体重100gにつ
き溶液2mlの割合で経口投与し、30分後に、37℃に保つ
た0.25％酢酸溶液（wt/v）0.25mlを腹腔内に注射した。
この注射の30分後に、動物をおそう腹部けいれんの数を
10分間に亘り数えた。

けいれん数が、対照が経験するけいれん数の平均値の
半分以下である場合、その動物は無痛性になつていると
考えた。

化合物は30mg/kgの割合で投与した。結果は、鎮痛効
果があつた動物のパーセンテージであらわす。或る化合
物では数種類の投与量を与え、そのED₅₀値（動物の50％
に鎮痛効果をあらわす量）を、log確率単位で計算し
た。

これら二テストの結果を次のＩおよびII表にまとめ
る。

薬物学的試験結果これらの結果からわかるように、32mg/kgおよび128mg
/kgの投与量では、本発明による化合物は中枢神経系に
対してクロミプラミンより大きい活性を有する。

本発明による化合物の鎮痛作用は、30mg/kgの経口投
与量で明らかに示される。ED₅₀値の計算は、標準物質と
して挙げた既知の鎮痛剤ノルアミドピリンと比較してよ
りすぐれた活性を示す。

こうして、本発明による化合物は、薬の形で家畜また
は人の治療的目的に役立つ向精神−および鎮痛作用を有
する。

なかでもこれらの薬物は、精神病理学的および神経病
理学的異常並びに種々の原因による疼痛症候群の治療に
用いることが意図されている。

これらは、たとえば、気分、記憶、精神運動緊張およ
び或る種の器質性機能の変化のような症状を有する精神
病および神経症に用いることができる。

その上これら化合物が向精神作用と鎮痛作用を合わせ
もつているために、これら薬物は不眠，頭痛，或る種の
片頭痛またはアンギナ痛並びに或る種の悪心状態の治療
に有効である。

本発明による化合物は、そのまゝで、または製剤的に
容認される塩の形で、組成物として、治療すべき苦痛の
性質および程度に適した投与経路によつて、そして予想
される投与経路に適する形で、投与される。

これら化合物の毒性は比較的低いから、人における投
与量は１日1gであつてもよい。普通はこれら化合物の投
与量は１日0.010〜0.500gで、この量を数回に分けて与
えることができる。

本発明による薬組成物は、構造式（Ｉ）の１種類以上
の化合物またはそれらの塩から成る活性物質１〜40重量
％と、予想される組成物の物質的形と適合する製剤的担
体99〜60重量％とから成る。

組成物は本来知られている方法により製造され、その
形は投与経路に適合する。例として、錠剤，糖衣錠，カ
プセル，粉末，注射用または飲用溶液，懸濁液，ゲルお
よび坐薬がある。これらの製造は、本発明による活性成
分を含む錠剤および注射用等張溶液の製造法の記述によ
つて、それに限定されることなく説明される。

錠剤処方実施例10Aによる活性成分５〜75mg ポリビニルピロリドン 2mg カルボキシメチル澱粉 8mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 乳糖 60〜76mg 単結晶セルローズ 122〜76mg （200mg錠剤１錠につき）製造ポリビニルピロリドンを0.1〜1.0重量％の濃度で水ま
たは低分子量のアルコール、たとえばエタノールまたは
ヒドロアルコール混合物に溶解する。

活性物質，乳糖，結晶性セルローズの半量およびカル
ボキシメチル澱粉をよく混ぜ合わせ、この混合物をあら
かじめ作つたポリビニルピロリドン溶液で湿らせる。

生成したペーストを振動造粒機で顆粒状にし、その顆
粒をオヴン中または流動空気床上で乾燥する。乾燥した
顆粒をスクリーンで直径を測定し（calibrate）、ステ
アリン酸マグネシウム、残りの微晶質セルローズおよび
カルボキシメチル澱粉を加える。よく混合し、１錠200m
gになるように錠剤に成形する。

注射用等張溶液処方実施例1Aによる活性物質（塩酸塩形） 10mg 塩化ナトリウム 9mg 蒸留水を加えて 1.0mlとする。

この等張溶液を適当な容量のアンプルに入れ、これを
封止後、公知の加熱手段によつて滅菌するか、または溶
液をろ過によつて滅菌後アンプルに分配し、それを封止
し、これらの操作を無菌状態で行なう。後者の場合には
上記の処方に滅菌剤として１％ベンジルアルコールを加
えるか、または溶液1mlにつき上記アルコール10mgを加
えるのが好ましい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｃ 233/18 233/47 233/60 Ｃ０７Ｄ 295/08 ＡＺ (72)発明者クロードグーレフランス国、92190 ムードン、リュクロワデュバル 34番地 (72)発明者アグネスジュヌビエーブグルーヘルフランス国、92190 ムードン、リュデプープリエール２番地 (72)発明者ジャン−ルイジュニアンフランス国、75016 パリ、ブールバールスチェ 85番地

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】構造式を有するアミノアルコールであつて、R₁は低級アルキ
ル、R₂はＨまたは低級アルキル、R₃はＨ、低級アルキ
ル、低級アルケニル、低級フエニルアルキルまたは環に
炭素原子３〜６箇を有する低級シクロアルキルアルキル
であり、またはR₂がＨであるとき、低級アルカノイル、
低級フエニルアルカノイルまたは環に炭素原子３〜６箇
を有するシクロアルキルカルボニルであり、またはR₂と
R₃とが、それらが結合している窒素原子と共に、５〜７
鎖結合で飽和されたヘテロサイクルを形成し、それは窒
素原子に直接結合しない第二のヘテロ原子として酸素，
硫黄または窒素を含むことができ、後者の窒素ヘテロ原
子はC₁〜C₄のアルキル置換基およびそれらの酸付加塩を
担うことができる、アミノアルコール。
【請求項２】R₁がメチルであることを特徴とする特許請
求の範囲第１項記載のアミノアルコール。
【請求項３】R₂が水素またはメチルであることを特徴と
する特許請求の範囲第１項または第２項記載のアミノア
ルコール。
【請求項４】R₃が水素またはメチルである特許請求の範
囲第1,2または３項記載のアミノアルコール。
【請求項５】２−メチル−２−アミノ−３−（3,4−ジ
クロロフエニル）−プロパノールおよびその塩である特
許請求の範囲第１項記載のアミノアルコール。
【請求項６】２−ペンチル−２−アミノ−３−（3,4−
ジクロロフエニル）−プロパノールおよびその塩である
特許請求の範囲第１項記載のアミノアルコール。
【請求項７】２−メチル−２−メチルアミノ−３−（3,
4−ジクロロフエニル）−プロパノールおよびその塩で
ある特許請求の範囲第１項記載のアミノアルコール。
【請求項８】２−メチル−２−〔Ｎ−メチル,N−（２−
フエニル）エチル〕−アミノ−３−（3,4−ジクロロフ
エニル）−プロパノールおよびその塩である特許請求の
範囲第１項記載のアミノアルコール。
【請求項９】２−メチル−２−ジメチルアミノ−３−
（3,4−ジクロロフエニル）−プロパノールおよびその
塩である特許請求の範囲第１項記載のアミノアルコー
ル。
【請求項１０】構造式を有し、こゝでR₁は低級アルキル、R₂はＨまたは低級ア
ルキル、R₃はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級
フエニルアルキルまたは環に炭素原子３〜６箇を有する
低級シクロアルキルアルキルであり、またはR₂がＨであ
るとき、低級アルカノイル、低級フエニルアルカノイル
または環に炭素原子３〜６箇を有するシクロアルキルカ
ルボニルであり、またはR₂とR₃がそれらが結合している
窒素原子と共に、５〜７鎖結合で飽和したヘテロ環を形
成し、それはその窒素原子と直接結合しない第二のヘテ
ロ原子として酸素，硫黄または窒素を含むことができ、
後者の窒素ヘテロ原子はC₁〜C₄のアルキル置換基および
それらの酸付加塩を担うことができるというアミノアル
コールの製造法であつて、構造式を有する酸を硼素または水素化アルミニウムによつて還
元して、R₂およびR₃が水素である化合物（Ia）を生成
し；NR₂R₃がヘテロ環を形成する化合物（Ib）を生成す
るために化合物（Ia）を構造式Ｘ−(CH₂)_m−R₅−(CH₂)_n−Ｘ′ の試薬と反応させることによつて環化させ、この試薬の
構造式において、ＸとＸ′とは同じであつても異なつて
いてもよいがハロゲンであり、R₅は単一の原子価結合
で、ｍとｎとは１〜３の整数で、ｍ＋ｎは４かそれ以
上、６かそれ以下であるか、またはR₅は酸素，硫黄また
はNR₆でR₆はＨまたはC₁〜C₄のアルキルであつてｍとｎ
とは１〜３の整数でｍ＋ｎは３かそれ以上、５かそれ以
下であり；さらに、R₃がアルカノイル、フエニルアルカ
ノイル、またはシクロアルキルカルボニルである化合物
（Ic）を製造するために化合物（Ia）を構造式R₄−COX
のアシル化剤でアシル化し、このアシル化剤の構造式に
おいてＸはハロゲンでR₄はR₃のすぐ下位の同族体であ
り；さらにR₂がＨでR₃がアルキル、アルケニル、フエニ
ルアルキルまたはシクロアルキルアルキルである化合物
（Id）を製造するために、化合物（Ia）をＸがハロゲン
であるアルキル化剤R₃−Ｘを用いてアルキル化するか、
化合物（Ic）を硼素または水素化アルミニウムで還元す
るかまたは構造式を有する化合物を硼素または水素化アルミニウムによつ
て還元し；さらにR₂がアルキルでR₃がR₂と等しい化合物
（Ie）を製造するために、蟻酸の存在下で化合物（Ia）
を構造式R₄CHOのアルデヒドと反応させ；さらにR₂がア
ルキルでR₃がアルキル、アルケニル、フエニルアルキル
またはシクロアルキルアルキルである化合物（Ie）を製
造するために化合物（Id）を蟻酸の存在下で構造式R₄CH
Oのアルデヒドと反応させ；さらに酸付加塩を製造する
ために化合物（Ｉ）を酸と反応させることから成る製造
法。
【請求項１１】構造式を有し、こゝでR₁は低級アルキル、R₂はＨまたは低級ア
ルキル、R₃はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級
フエニルアルキルまたは環に炭素原子３〜６箇を有する
低級シクロアルキルアルキルであり、またはR₂がＨのと
き、低級アルカノイル、低級フエニルアルカノイルまた
は環に炭素原子３〜６箇有するシクロアルキルカルボニ
ルであり、またはR₂とR₃はそれらが結合していない窒素
原子と共に、５〜７鎖結合で飽和したヘテロ環を形成
し、それはその窒素原子と直接結合しない第二のヘテロ
原子として酸素，硫黄または窒素を含むことができ、後
者の窒素ヘテロ原子はC₁〜C₄のアルキル置換基およびそ
れらの酸付加塩を担うことができるアミノアルコールま
たはその塩１〜40重量％と、製剤的に容認できる担体99
〜60重量％とから成る、中枢神経系作用を有する鎮痛
剤。