JP2656594B2 - ジアミン化合物、その製法及び該化合物を含有する高血圧症及び炎症を治療するための医薬 - Google Patents
ジアミン化合物、その製法及び該化合物を含有する高血圧症及び炎症を治療するための医薬Info
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- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、1,2−エチレンジアミン化合物及びその
塩、それらの製法並びのその化合物及びその製薬学的に
認容される塩を含有する医薬に関する。本発明による化
合物及びそれらの製薬学的に認容される塩は、末梢のκ
−オピアート受容体に対する選択的作用を有する。
塩、それらの製法並びのその化合物及びその製薬学的に
認容される塩を含有する医薬に関する。本発明による化
合物及びそれらの製薬学的に認容される塩は、末梢のκ
−オピアート受容体に対する選択的作用を有する。
従来の技術 米国特許第4,145,435号明細書には、シス−及びトラ
ンス−Ｎ−（２−アミノシクロ脂肪族）−２−アリール
アセトアミド誘導体が有効な鎮痛作用を有するとして記
載された。欧州特許出願公開第110869号には、トランス
−Ｎ−（２−アミノシクロヘキシル）−２−チエニルア
セトアミド誘導体及び欧州特許出願公開第126612号に
は、シス−及びトランス−Ｎ−［２−（2,5−ジヒドロ
−1H−ピロール−１−イル）シクロ脂肪族］−２−ベン
ゼンアセトアミド誘導体が記載され、これらの総ては鎮
痛作用を有する。
ンス−Ｎ−（２−アミノシクロ脂肪族）−２−アリール
アセトアミド誘導体が有効な鎮痛作用を有するとして記
載された。欧州特許出願公開第110869号には、トランス
−Ｎ−（２−アミノシクロヘキシル）−２−チエニルア
セトアミド誘導体及び欧州特許出願公開第126612号に
は、シス−及びトランス−Ｎ−［２−（2,5−ジヒドロ
−1H−ピロール−１−イル）シクロ脂肪族］−２−ベン
ゼンアセトアミド誘導体が記載され、これらの総ては鎮
痛作用を有する。
本出願人による同時係属出願欧州特許出願第8730646
3.8号には、相応する公知の化合物に対して著しく改良
された鎮痛効能を有する特定の開鎖エチレンジアミン化
合物が記載されかつ特許請求された。上記の本出願人に
よる同時係属出願欧州特許出願明細書に記載の発明は、
前記化合物内に存在する脂環式環は活性度にとっては重
要ではないという発見、及び立体化学的中心がアミド窒
素原子に隣接した炭素原子に維持されるとい条件で、開
鎖エチレンジアミン構造は、さもなけば不可能であった
広範囲内の置換基を導入することを可能にし、それによ
って相応する公知の化合物に比較して著しく改良された
鎮痛効能を有する化合物を得ることができるという発見
を基礎としている。
3.8号には、相応する公知の化合物に対して著しく改良
された鎮痛効能を有する特定の開鎖エチレンジアミン化
合物が記載されかつ特許請求された。上記の本出願人に
よる同時係属出願欧州特許出願明細書に記載の発明は、
前記化合物内に存在する脂環式環は活性度にとっては重
要ではないという発見、及び立体化学的中心がアミド窒
素原子に隣接した炭素原子に維持されるとい条件で、開
鎖エチレンジアミン構造は、さもなけば不可能であった
広範囲内の置換基を導入することを可能にし、それによ
って相応する公知の化合物に比較して著しく改良された
鎮痛効能を有する化合物を得ることができるという発見
を基礎としている。
発明の構成 本発明は、有機塩基、有機酸又は第四級アンモニウム
塩から成る置換基（更に場合により別の置換基）によっ
てメタ位で置換されたフェニル基が前記開鎖エチレンジ
アミン化合物のアミド窒素原子に隣接した炭素上に存在
し、その際本発明の化合物がpH7.4で0.5よりも小さいlo
gD（その際logDはオクタン−１−オールと水性緩衝剤と
の間の分配係数の対数である）を有するようにメタ−置
換基が選択されていれば、末梢のカッパ受容体に対して
選択的作用を有する化合物が得られるという発見を基礎
とする。従って、身体違和及びその他のCNS問題のよう
な中心的に作用するカッパ働筋と関連した副効果は、本
発明の化合物においては著しく軽減される。
塩から成る置換基（更に場合により別の置換基）によっ
てメタ位で置換されたフェニル基が前記開鎖エチレンジ
アミン化合物のアミド窒素原子に隣接した炭素上に存在
し、その際本発明の化合物がpH7.4で0.5よりも小さいlo
gD（その際logDはオクタン−１−オールと水性緩衝剤と
の間の分配係数の対数である）を有するようにメタ−置
換基が選択されていれば、末梢のカッパ受容体に対して
選択的作用を有する化合物が得られるという発見を基礎
とする。従って、身体違和及びその他のCNS問題のよう
な中心的に作用するカッパ働筋と関連した副効果は、本
発明の化合物においては著しく軽減される。
本発明の１つの特徴によれば、 一般式I: ［式中、R1はハロフェニル基、ジアハロフェニル基、ニ
トロフェニル基、シアノフェニル基又はトルフルオロメ
チルフェニル基を表し、 Ｘは単結合、−CH2−，−OCH2−，−SCH2−，−Ｓ
（Ｏ）−CH2−，−Ｓ（Ｏ）２−CH2−又は−CH2−CH2−
を表し、 R2は水素原子又はＣ１〜３−アルキル基を表し、 R3はメタ位で有機塩基、有機酸又は第四級アンモニウ
ム塩を含有する基によって置換されかつ場合により更に
ハロゲン原子、Ｃ１〜３−アルキル基、Ｃ１〜３−アル
コキシ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ
基、モノ−又はジ−（C1又はC2−アルキル）アミノ基、
カルボキシアミド基、モノ−又はジ−（C1又はC2−アル
キル）アミノ基、尿素基又はＣ１〜３−アシルアミノ基
によって置換されたフェニル基を表し、 R4及びR5は同じか又は異なっており、それぞれＣ
３〜５−アルケニル基、Ｃ３〜５−アルキニル基、Ｃ
１〜６−アルキル基、又はＣ４〜７−シクロアルキルア
ルキル基を表し、 又はR4及びR5は介在する窒素原子と一緒に４〜７員の
複素環を表し、該複素環は場合により更に酸素及び硫黄
から選択される複素原子を含有する、但し基−R3は、上
記式Ｉの化合物もしくはそのラセミ体又は式Ｉの化合物
もしくはそのラセミ体の塩がpH7.4で0.5よりも小さいlo
gDを有するように選択される、その際logDはオクタン−
１−オールと水性緩衝剤との間の分配係数の対数であ
る］で示されるジアミン化合物又はそのラセミ体及び該
化合物又はそのラセミ体の塩が提供される。
トロフェニル基、シアノフェニル基又はトルフルオロメ
チルフェニル基を表し、 Ｘは単結合、−CH2−，−OCH2−，−SCH2−，−Ｓ
（Ｏ）−CH2−，−Ｓ（Ｏ）２−CH2−又は−CH2−CH2−
を表し、 R2は水素原子又はＣ１〜３−アルキル基を表し、 R3はメタ位で有機塩基、有機酸又は第四級アンモニウ
ム塩を含有する基によって置換されかつ場合により更に
ハロゲン原子、Ｃ１〜３−アルキル基、Ｃ１〜３−アル
コキシ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ
基、モノ−又はジ−（C1又はC2−アルキル）アミノ基、
カルボキシアミド基、モノ−又はジ−（C1又はC2−アル
キル）アミノ基、尿素基又はＣ１〜３−アシルアミノ基
によって置換されたフェニル基を表し、 R4及びR5は同じか又は異なっており、それぞれＣ
３〜５−アルケニル基、Ｃ３〜５−アルキニル基、Ｃ
１〜６−アルキル基、又はＣ４〜７−シクロアルキルア
ルキル基を表し、 又はR4及びR5は介在する窒素原子と一緒に４〜７員の
複素環を表し、該複素環は場合により更に酸素及び硫黄
から選択される複素原子を含有する、但し基−R3は、上
記式Ｉの化合物もしくはそのラセミ体又は式Ｉの化合物
もしくはそのラセミ体の塩がpH7.4で0.5よりも小さいlo
gDを有するように選択される、その際logDはオクタン−
１−オールと水性緩衝剤との間の分配係数の対数であ
る］で示されるジアミン化合物又はそのラセミ体及び該
化合物又はそのラセミ体の塩が提供される。
他にことわりのない限り、本願明細書で使用する用語
“アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基”は、直
鎖状と枝分れ鎖状の形の両者を包含する。
“アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基”は、直
鎖状と枝分れ鎖状の形の両者を包含する。
式Ｉの化合物は、式ＩのR3置換基を担持する炭素原子
である非対称形の炭素原子を有する。本発明は、式Ｉの
化合物のラセミ体並びに前記非対称形の炭素原子に絶対
的配置を有する光学的に活性のエナンチオマーを包含
し、該エナンチオマーは以下に記載する化合物の有用な
生理学的特性を有する化合物である式Ｉで示されるよう
な相応する天然の（Ｌ）−アルファ−アミノ酸から合成
により得られる。
である非対称形の炭素原子を有する。本発明は、式Ｉの
化合物のラセミ体並びに前記非対称形の炭素原子に絶対
的配置を有する光学的に活性のエナンチオマーを包含
し、該エナンチオマーは以下に記載する化合物の有用な
生理学的特性を有する化合物である式Ｉで示されるよう
な相応する天然の（Ｌ）−アルファ−アミノ酸から合成
により得られる。
更に、置換基R3は少なくとも１個の非対称形炭素原子
を含有しかつ本発明はこのような化合物のラセミ体並び
にその任意の光学的活性異性体を包含し、該異性体は以
下に定義するような本発明の化合物の有効な生理学的特
性を有し、しかもこのような異性体の分離法及びそれら
の物理的特性を決定する方法は、一般に当業者にとって
公知である。
を含有しかつ本発明はこのような化合物のラセミ体並び
にその任意の光学的活性異性体を包含し、該異性体は以
下に定義するような本発明の化合物の有効な生理学的特
性を有し、しかもこのような異性体の分離法及びそれら
の物理的特性を決定する方法は、一般に当業者にとって
公知である。
本発明は、式Ｉの化合物又はそのラセミ体の塩を包含
する。しかしながら、製薬学的用途にとっては、製薬学
的に認容される塩を使用するのが有利であるが、しかし
式Ｉの化合物及びそれらの製薬学的に認容される塩を製
造する際には別の塩を使用することもできる。本発明に
よれる塩は、例えば塩化水素酸のような鉱酸及びマレイ
ン酸及びフマル酸のような有機酸との酸付加塩を包含す
る。
する。しかしながら、製薬学的用途にとっては、製薬学
的に認容される塩を使用するのが有利であるが、しかし
式Ｉの化合物及びそれらの製薬学的に認容される塩を製
造する際には別の塩を使用することもできる。本発明に
よれる塩は、例えば塩化水素酸のような鉱酸及びマレイ
ン酸及びフマル酸のような有機酸との酸付加塩を包含す
る。
本発明の化合物は、pH7.4で0.5よりも小さいlogDを有
する。本発明の化合物のpH7.4でのオクタン−１−オー
ルと水性緩衝剤との間の分配係数（Ｄ）は、以下に記載
のようにして決定することができる。
する。本発明の化合物のpH7.4でのオクタン−１−オー
ルと水性緩衝剤との間の分配係数（Ｄ）は、以下に記載
のようにして決定することができる。
R4とR5が介在する窒素原子と一緒に、別の複素原子を
含有していてもよい４〜７員の環を表す場合には、該環
の特別のものはピロリジニル基、ピロリニル基、モルホ
リニル基又はピペリジニル基である。
含有していてもよい４〜７員の環を表す場合には、該環
の特別のものはピロリジニル基、ピロリニル基、モルホ
リニル基又はピペリジニル基である。
R1が表す特別のものは、クロロフェニル基例えば３−
クロロフェニル基又は４−クロロフェニル基、ジクロロ
フェニル基例えば3,4−ジクロロフェニル基、ブロモフ
ェニル基例えば４−ブロモフェニル基、又はフルオロフ
ェニル基例えば３−フルオロフェニル基、４−フルオロ
フェニル基、ジフルオロフェニル基例えば3,4−ジフル
オロフェニル基、トリフルオロフェニル基例えば４−
（トリフルオロメチル）フェニル基、ニトロフェニル基
例えば４−ニトロフェニル基及びシアノフェニル基例え
ば４−シアノフェニル基である。
クロロフェニル基又は４−クロロフェニル基、ジクロロ
フェニル基例えば3,4−ジクロロフェニル基、ブロモフ
ェニル基例えば４−ブロモフェニル基、又はフルオロフ
ェニル基例えば３−フルオロフェニル基、４−フルオロ
フェニル基、ジフルオロフェニル基例えば3,4−ジフル
オロフェニル基、トリフルオロフェニル基例えば４−
（トリフルオロメチル）フェニル基、ニトロフェニル基
例えば４−ニトロフェニル基及びシアノフェニル基例え
ば４−シアノフェニル基である。
Ｘが表す特別のものは、−CH2−，−OCH2−，−SCH2
−又は−CH2CH2−、特に−CH2−である。
−又は−CH2CH2−、特に−CH2−である。
R2が表す特別のものは、水素原子、メチル基、エチル
基又はイソブチル基、特にメチル基である。
基又はイソブチル基、特にメチル基である。
R3が表す特別のものは、メタ位において、 ｉ）式： −Ｙ−Ｗ−Ｍ II ［式中、Ｙは単結合、−Ｓ−，−Ｏ−又は−NR−（該式
中、Ｒは水素原子、メチル基、ホルミル基又はアセチル
基を表す）を表し、Ｗは所望により枝分れしていてもよ
いＣ２〜４−アルキレン鎖を表しかつＭは基：−NR7R8R
9（該式中、R7,R8及びR9は同じか又は異なっていてもよ
く、それぞれＣ１〜７−アルキル基又はアルアルキル基
を表す］で示される基、 ii）式III: ［式中、Y1は−Ｏ−又は−Ｓ−を表し、ＷはＣ２〜４−
アルキレン鎖を表し、該アルキレン鎖は所望により枝分
れしていてもよく、かつR10,R11及びR12は同じか又は異
なっていてもよく、それぞれ水素原子又はメチル基を表
すか又はR10とR11は一緒に、R10とR11が介在する式IV: の基と一緒に4,5−ジヒドロイミダゾール−２−イル又
は3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−２−イル環を形
成するようにC2又はC3−アルキレン鎖を表し、その際R
12は水素原子又はメチル基を表し、又はR11とR12は一緒
に、それらが介在する窒素原子と一緒にピロリジン環又
はピペリジン環を形成するようにC4又はC5−アルキレン
鎖を表しかつR10は水素原子又はメチル基を表す］で示
される基、 iii）式V: ［式中、W1はＣ２〜４−アルキレン鎖を表し、該アルキ
レン鎖は所望により枝分れしていてもよくかつR10,R11
及びR12は前記に定義したものを表す］で示される基、 iv）式VI: ［式中、W2はＣ１〜４−アルキレン鎖を表し、該アルキ
レン鎖は所望により枝分れしていてもよくかつR10,R11
及びR12は前記に定義したものを表す］で示される基、 ｖ）式VII: ［式中、Ｙは前記に定義したものを表し、W3はＣ２〜４
−アルキレン鎖を表し、該アルキレン鎖は所望により枝
分れしていてもよく、又はＹが単結合を表す場合には、
W3は単結合又はＣ１〜４−アルキレン鎖を表すことがで
き、該アルキレン鎖は所望により枝分れしていてもよく
かつR10,R11,R12及びR13は同じか又は異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子又はメチル基を表し、 又はR10とR12は、R10とR12が式IV a: の介在する基と一緒に4,5−ジヒドロイミダゾール−２
−イル又は3,4,5,6−テトヒラヒドロピリミジン−２−
イル環又はその互変異性体を形成するように、一緒にC2
又はC3−アルキレン鎖を表し、その際R11又はR12は無関
係に水素原子又はメチル基から選択され、 又はR10とR11は一緒に又はR12とR13は一緒に、R10とR
11が介在する窒素原子と一緒にピロリジン又はピペリジ
ン環又はその互変異性体を形成するようにC4又はC5−ア
ルキレン鎖を表しかつR12とR13は無関係に水素原子及び
メチル基から選択され、又はR12とR13は介在する窒素原
子と一緒にピロリジン又はピペリジン環を形成しかつR
10及びR11は無関係に水素原子及びメチル基から選択さ
れる］で示される基、又は vi）式VIII: −Ｙ−W2−Ａ VIII ［式中、Ｙ及びW2は前記に定義したものを表しかつＡは
カルボン酸又はスルホン酸を表す］ で示される基 によって置換されたフェニル基である。
中、Ｒは水素原子、メチル基、ホルミル基又はアセチル
基を表す）を表し、Ｗは所望により枝分れしていてもよ
いＣ２〜４−アルキレン鎖を表しかつＭは基：−NR7R8R
9（該式中、R7,R8及びR9は同じか又は異なっていてもよ
く、それぞれＣ１〜７−アルキル基又はアルアルキル基
を表す］で示される基、 ii）式III: ［式中、Y1は−Ｏ−又は−Ｓ−を表し、ＷはＣ２〜４−
アルキレン鎖を表し、該アルキレン鎖は所望により枝分
れしていてもよく、かつR10,R11及びR12は同じか又は異
なっていてもよく、それぞれ水素原子又はメチル基を表
すか又はR10とR11は一緒に、R10とR11が介在する式IV: の基と一緒に4,5−ジヒドロイミダゾール−２−イル又
は3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−２−イル環を形
成するようにC2又はC3−アルキレン鎖を表し、その際R
12は水素原子又はメチル基を表し、又はR11とR12は一緒
に、それらが介在する窒素原子と一緒にピロリジン環又
はピペリジン環を形成するようにC4又はC5−アルキレン
鎖を表しかつR10は水素原子又はメチル基を表す］で示
される基、 iii）式V: ［式中、W1はＣ２〜４−アルキレン鎖を表し、該アルキ
レン鎖は所望により枝分れしていてもよくかつR10,R11
及びR12は前記に定義したものを表す］で示される基、 iv）式VI: ［式中、W2はＣ１〜４−アルキレン鎖を表し、該アルキ
レン鎖は所望により枝分れしていてもよくかつR10,R11
及びR12は前記に定義したものを表す］で示される基、 ｖ）式VII: ［式中、Ｙは前記に定義したものを表し、W3はＣ２〜４
−アルキレン鎖を表し、該アルキレン鎖は所望により枝
分れしていてもよく、又はＹが単結合を表す場合には、
W3は単結合又はＣ１〜４−アルキレン鎖を表すことがで
き、該アルキレン鎖は所望により枝分れしていてもよく
かつR10,R11,R12及びR13は同じか又は異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子又はメチル基を表し、 又はR10とR12は、R10とR12が式IV a: の介在する基と一緒に4,5−ジヒドロイミダゾール−２
−イル又は3,4,5,6−テトヒラヒドロピリミジン−２−
イル環又はその互変異性体を形成するように、一緒にC2
又はC3−アルキレン鎖を表し、その際R11又はR12は無関
係に水素原子又はメチル基から選択され、 又はR10とR11は一緒に又はR12とR13は一緒に、R10とR
11が介在する窒素原子と一緒にピロリジン又はピペリジ
ン環又はその互変異性体を形成するようにC4又はC5−ア
ルキレン鎖を表しかつR12とR13は無関係に水素原子及び
メチル基から選択され、又はR12とR13は介在する窒素原
子と一緒にピロリジン又はピペリジン環を形成しかつR
10及びR11は無関係に水素原子及びメチル基から選択さ
れる］で示される基、又は vi）式VIII: −Ｙ−W2−Ａ VIII ［式中、Ｙ及びW2は前記に定義したものを表しかつＡは
カルボン酸又はスルホン酸を表す］ で示される基 によって置換されたフェニル基である。
R3がメタ位の置換基の他に別の置換基を担持するフェ
ニル基を表す場合には、そのような別の置換基は特に塩
素原子、弗素原子、メチル基、メトキシ基、シアノ基、
ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノメチルアミノ
基、ジメチルアミノ基、カルボキシアミド基、モノメチ
ルカルボキシアミド基、ジメチルカルボキシアミド基、
尿素及びアセチルアミノ基から選択される。しかしなが
ら、R3は特に以下に定義するようなメタ位に置換基を有
する以外は置換されていないフェニル基を表す。
ニル基を表す場合には、そのような別の置換基は特に塩
素原子、弗素原子、メチル基、メトキシ基、シアノ基、
ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノメチルアミノ
基、ジメチルアミノ基、カルボキシアミド基、モノメチ
ルカルボキシアミド基、ジメチルカルボキシアミド基、
尿素及びアセチルアミノ基から選択される。しかしなが
ら、R3は特に以下に定義するようなメタ位に置換基を有
する以外は置換されていないフェニル基を表す。
R3は有利には有機塩基、有機酸又は第四級アンモニウ
ム塩が、酸素原子又は−NH−を介してメタ位でフェニル
基に結合されているように選択される。
ム塩が、酸素原子又は−NH−を介してメタ位でフェニル
基に結合されているように選択される。
R4とR5が表す特別のものは、同じか又は異なっていて
もよく、それぞれＣ１〜６−アルキル基又はＣ３〜５−
アルキル基である。R4とR5が介在する窒素原子と一緒に
表す特別のものは、特に窒素原子が単独の複素原子であ
る場合には、５〜６員の環である。
もよく、それぞれＣ１〜６−アルキル基又はＣ３〜５−
アルキル基である。R4とR5が介在する窒素原子と一緒に
表す特別のものは、特に窒素原子が単独の複素原子であ
る場合には、５〜６員の環である。
R1が表すより有利なものは、3,4−ジクロロフェニル
基及び４−（トリフルオロメチル）フェニル基、特に3,
4−ジクロロフェニル基である。
基及び４−（トリフルオロメチル）フェニル基、特に3,
4−ジクロロフェニル基である。
R2が表すより特別のものは、メチル基である。
R3が表すより特別なものは、メタ位において、 ｉ）ＷがC2又はC3−アルキレン鎖である前記式IIの基、 ii）ＷがCH2CH2である前記式IIIの基、 iii）W1が単結合又は−CH2CH2−である前記式Ｖの基、 iv）W2が−CH2−又は−CH2CH2−である前記式VIの基、 ｖ）Ｙが−Ｏ−，−Ｓ−又は−NR−（該式中、Ｒは前記
に定義したものを表す）でありかつW3が−CH2CH2−であ
る前記式VII、又はＹが単結合を表しかつW3が単結合、
−CH2−又は−CH2CH2−である前記式VIIの基、 vi）W2が−CH2−である前記式VIIの基によって置換され
たフェニル基である。
に定義したものを表す）でありかつW3が−CH2CH2−であ
る前記式VII、又はＹが単結合を表しかつW3が単結合、
−CH2−又は−CH2CH2−である前記式VIIの基、 vi）W2が−CH2−である前記式VIIの基によって置換され
たフェニル基である。
Ｙが＞Ｎ−Ｒを表すことができる前記式II、VII又はV
III、又は式Ｖにおけると同様に、基：＞Ｎ−Ｒが存在
する場合には、Ｒは特に水素原子である。
III、又は式Ｖにおけると同様に、基：＞Ｎ−Ｒが存在
する場合には、Ｒは特に水素原子である。
基R7,R8はR9が存在する場合には、このような基は同
じか又は異なっていてもよく、特にメチル基及びベンジ
ル基から選択される。
じか又は異なっていてもよく、特にメチル基及びベンジ
ル基から選択される。
従って、R3は特に第四級アンモニウム塩の形の３−
（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル基、３−
（３−カルボキシメトキシ）フェニル基、３−グアニジ
ノフェニル基を表すことができる。従って、R3は特に適
当なアニオン例えばヨージド又はクロリドによって安定
化された３−トリメチルアンモニウムプロポキシ基及び
３−ベンジルジメチルアンモニウムプロポキシ基であ
る。
（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル基、３−
（３−カルボキシメトキシ）フェニル基、３−グアニジ
ノフェニル基を表すことができる。従って、R3は特に適
当なアニオン例えばヨージド又はクロリドによって安定
化された３−トリメチルアンモニウムプロポキシ基及び
３−ベンジルジメチルアンモニウムプロポキシ基であ
る。
R4とR5が介在する窒素原子と一緒に表すより特別のも
のは、ピロリジノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミ
ノ基、Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−イソプロ
ピル−Ｎ−メチルアミノ基、Δ３−ピロリノ基、又はピ
ペリジノ基、特にピロジニノ基である。
のは、ピロリジノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミ
ノ基、Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−イソプロ
ピル−Ｎ−メチルアミノ基、Δ３−ピロリノ基、又はピ
ペリジノ基、特にピロジニノ基である。
本発明による化合物において、それらの抹消のカッパ
受容体に対する選択的効果によって有利な化合物は、 ２（R,S）−Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−3,4−ジクロロ
フェニルアセトアミド）−２−（３−カルボキシメトキ
シフェニル）−エチル］ピロリジン、（R,S）−Ｎ−
［２−（Ｎ−メチル−3,4−ジクロロフェニルアセトア
ミド）−２−（３−トリメチルアンモニウムプロポキシ
フェニル）−エチル］−ピロリジンヨージド、（R,S）
−Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−3,4−ジクロロフェニルア
セトアミド）−２−（３−ベンジルジメチルアンモニウ
ムプロポキシフェニル）−エチル］−ピロリジンクロリ
ド、（R,S）−Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−3,4−ジクロロ
フェニルアセトアミド）−２−（３−グアニジノフェニ
ル）−エチル］−ピロリジン及びその塩、特にそれらの
製薬学的に許容される塩を包含する。
受容体に対する選択的効果によって有利な化合物は、 ２（R,S）−Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−3,4−ジクロロ
フェニルアセトアミド）−２−（３−カルボキシメトキ
シフェニル）−エチル］ピロリジン、（R,S）−Ｎ−
［２−（Ｎ−メチル−3,4−ジクロロフェニルアセトア
ミド）−２−（３−トリメチルアンモニウムプロポキシ
フェニル）−エチル］−ピロリジンヨージド、（R,S）
−Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−3,4−ジクロロフェニルア
セトアミド）−２−（３−ベンジルジメチルアンモニウ
ムプロポキシフェニル）−エチル］−ピロリジンクロリ
ド、（R,S）−Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−3,4−ジクロロ
フェニルアセトアミド）−２−（３−グアニジノフェニ
ル）−エチル］−ピロリジン及びその塩、特にそれらの
製薬学的に許容される塩を包含する。
重要な本発明の化合物の特別のサブグループは、R,
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9,R10、R11、R12、
M,W,W1,W2、W3,X,Y又はY1が表す前記の特別の一般的定
義の任意の１つを単独で又はR,R1、R2、R3、R4、R5、
R6、R7、R8、R9,R10、R11、R12、M,W,W1,W2、W3,X,Y又
はY1が表す任意の別の特別の一般的定義を組合せたもの
を採用することにより得られる。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9,R10、R11、R12、
M,W,W1,W2、W3,X,Y又はY1が表す前記の特別の一般的定
義の任意の１つを単独で又はR,R1、R2、R3、R4、R5、
R6、R7、R8、R9,R10、R11、R12、M,W,W1,W2、W3,X,Y又
はY1が表す任意の別の特別の一般的定義を組合せたもの
を採用することにより得られる。
本発明のもう１つの特徴によれば、R3が前記に定義し
たものを表し、但し有機塩基、有機酸又は第四級アンモ
ニウム塩から成る基が酸素原子又は硫黄原子を介してフ
ェニル基に結合されている本発明による化合物の製法が
提供され、該方法は式Ｉの化合物に相応し、但しR3が、
前記に定義したように置換されていてもよい、メタヒド
ロキシフェニル基又はメルカプトフェニル基を表す化合
物又はそのラセミ体を式:R6Z（該式中、Ｚは離脱原子又
は基を表しかつR6は有機塩基、有機酸を含有する原子団
又は第四級アンモニウム塩を表し、R6は保護された形で
存在することもできる）で示される化合物と反応させ、
その後 ｉ）任意の保護基を除去して目的の化合物を形成させ
る、及び／又は ii）式Ｉの化合物又はそのラセミ体が塩基又は酸の形で
得られかつ塩が所望であれば、前記式Ｉの化合物又はそ
のラセミ体をそれぞれ酸又は塩基と反応させて塩を形成
させる ことを特徴とする。
たものを表し、但し有機塩基、有機酸又は第四級アンモ
ニウム塩から成る基が酸素原子又は硫黄原子を介してフ
ェニル基に結合されている本発明による化合物の製法が
提供され、該方法は式Ｉの化合物に相応し、但しR3が、
前記に定義したように置換されていてもよい、メタヒド
ロキシフェニル基又はメルカプトフェニル基を表す化合
物又はそのラセミ体を式:R6Z（該式中、Ｚは離脱原子又
は基を表しかつR6は有機塩基、有機酸を含有する原子団
又は第四級アンモニウム塩を表し、R6は保護された形で
存在することもできる）で示される化合物と反応させ、
その後 ｉ）任意の保護基を除去して目的の化合物を形成させ
る、及び／又は ii）式Ｉの化合物又はそのラセミ体が塩基又は酸の形で
得られかつ塩が所望であれば、前記式Ｉの化合物又はそ
のラセミ体をそれぞれ酸又は塩基と反応させて塩を形成
させる ことを特徴とする。
上記反応は例えば、極性溶剤例えばジメチルホルムア
ミドの存在下に実施することができる。該反応は又酸結
合剤例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩又
は重炭酸塩例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭
酸マグネシウムの存在下に実施するのが有利である。該
反応は例えば10℃から反応混合物の沸騰温度までの範囲
の温度で、例えば周囲温度で実施することができる。
ミドの存在下に実施することができる。該反応は又酸結
合剤例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩又
は重炭酸塩例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭
酸マグネシウムの存在下に実施するのが有利である。該
反応は例えば10℃から反応混合物の沸騰温度までの範囲
の温度で、例えば周囲温度で実施することができる。
本発明のもう１つの特徴によれば、R3が前記に定義し
たものを表し、但しメタ位に存在する置換基は第四級ア
ンモニウム塩から成りかつ酸素原子、−NH−又は硫黄原
子を介してフェニル基に結合されている本発明の化合物
の製法が提供され、該方法は式Ｉの化合物に相応し、但
しR3が第三級アミンを含有する基を表す化合物を第四級
化することにより成る。
たものを表し、但しメタ位に存在する置換基は第四級ア
ンモニウム塩から成りかつ酸素原子、−NH−又は硫黄原
子を介してフェニル基に結合されている本発明の化合物
の製法が提供され、該方法は式Ｉの化合物に相応し、但
しR3が第三級アミンを含有する基を表す化合物を第四級
化することにより成る。
第四級化は、好ましくは塩化物、臭素化物又は沃素化
物のようなハロゲン化アルキル又はアルアルキル例えば
ヨードメタン又は塩化ベンジルの存在下にかつ有利には
反応条件下で不活性の溶剤の存在下に実施することがで
きる。第四級化は又好ましくは10℃から反応混合物の沸
騰温度までの温度、有利にはほぼ周囲温度で実施するこ
とができる。第四級化は、例えばアセトンのような極性
溶剤の存在下に実施することができる。
物のようなハロゲン化アルキル又はアルアルキル例えば
ヨードメタン又は塩化ベンジルの存在下にかつ有利には
反応条件下で不活性の溶剤の存在下に実施することがで
きる。第四級化は又好ましくは10℃から反応混合物の沸
騰温度までの温度、有利にはほぼ周囲温度で実施するこ
とができる。第四級化は、例えばアセトンのような極性
溶剤の存在下に実施することができる。
本発明のもう１つの特徴によれば、R3が前記に定義し
たものを表し、但しメタ位に存在する置換基は−NH−を
介してフェニル基に結合されている本発明の化合物の製
法が提供され、該方法は、式Ｉの化合物に相応し、但し
R3がメタ−アミノフェニル基（該基は更に前記に定義し
たように置換されていてもよい）又はそのラセミ体を
式:R6Z（該式中、R6は前記に定義したものを表しかつＺ
は離脱原子又は基を表す、R6は保護された形で存在する
こともできる）で示される化合物と反応させ、その後 ｉ）任意の保護基を除去して目的の化合物を形成させ
る、及び／又は ii）式Ｉの化合物又はそのラセミ体が塩基又は酸の形で
得られかつ塩が所望であれば、前記式Ｉの化合物又はそ
のラセミ体をそれぞれ酸又は塩基と反応させて塩を形成
させる ことを特徴とする。
たものを表し、但しメタ位に存在する置換基は−NH−を
介してフェニル基に結合されている本発明の化合物の製
法が提供され、該方法は、式Ｉの化合物に相応し、但し
R3がメタ−アミノフェニル基（該基は更に前記に定義し
たように置換されていてもよい）又はそのラセミ体を
式:R6Z（該式中、R6は前記に定義したものを表しかつＺ
は離脱原子又は基を表す、R6は保護された形で存在する
こともできる）で示される化合物と反応させ、その後 ｉ）任意の保護基を除去して目的の化合物を形成させ
る、及び／又は ii）式Ｉの化合物又はそのラセミ体が塩基又は酸の形で
得られかつ塩が所望であれば、前記式Ｉの化合物又はそ
のラセミ体をそれぞれ酸又は塩基と反応させて塩を形成
させる ことを特徴とする。
上記反応は、好ましくは０℃から反応混合物の沸騰温
度まで温度、有利には０℃〜25℃の温度で実施する。該
反応は例えばＣ１〜４−アルカノール例えばエタノール
のような極性溶剤の存在下に実施することができる。
度まで温度、有利には０℃〜25℃の温度で実施する。該
反応は例えばＣ１〜４−アルカノール例えばエタノール
のような極性溶剤の存在下に実施することができる。
本発明のもう１つの特徴によれば、本発明の化合物の
製法が提供され、該方法は式IX: R1−Ｘ−Y2 IX ［式中、R1及びＸは前記に定義したものを表しかつY2は
酸又はその活性化した誘導体を表す］で示される誘導体
を式X: ［式中、R2,R3,R4及びR5は前記に定義したものを表す］
で示される化合物又はそのラセミ体と、場合により保護
した形で反応させ、そうして得られた化合物を必要に応
じて脱保護して、式Ｉの化合物又はそのラセミ体を形成
させ、かつ所望により前記化合物又はそのラセミ体を酸
と反応させて塩を形成することを特徴とする。
製法が提供され、該方法は式IX: R1−Ｘ−Y2 IX ［式中、R1及びＸは前記に定義したものを表しかつY2は
酸又はその活性化した誘導体を表す］で示される誘導体
を式X: ［式中、R2,R3,R4及びR5は前記に定義したものを表す］
で示される化合物又はそのラセミ体と、場合により保護
した形で反応させ、そうして得られた化合物を必要に応
じて脱保護して、式Ｉの化合物又はそのラセミ体を形成
させ、かつ所望により前記化合物又はそのラセミ体を酸
と反応させて塩を形成することを特徴とする。
このような方法は、R3がメタ−ヒドロキシフェニル基
又はメタ−アミノフェニル基を表し、その際このような
フェニル基は場合により前記に定義したように置換され
ていてもよい式Ｉの化合物に相応する化合物を製造する
ために使用することができる。
又はメタ−アミノフェニル基を表し、その際このような
フェニル基は場合により前記に定義したように置換され
ていてもよい式Ｉの化合物に相応する化合物を製造する
ために使用することができる。
Y2がエステル又は酸塩化物のような酸ハロゲン化物、
酸無水物又はアシルイミダゾールを表す式IXの化合物を
使用することができる。
酸無水物又はアシルイミダゾールを表す式IXの化合物を
使用することができる。
使用される式IXの化合物がエステルである場合には、
該反応は有利に中性溶剤の存在下に又は溶剤の不在下に
実施することができる。このような反応は、周囲温度か
ら反応混合物の還流温度までの温度で実施するのが有利
であるが、しかし溶剤を使用しない場合には、該反応は
150℃以下の温度で実施するのが有利である。
該反応は有利に中性溶剤の存在下に又は溶剤の不在下に
実施することができる。このような反応は、周囲温度か
ら反応混合物の還流温度までの温度で実施するのが有利
であるが、しかし溶剤を使用しない場合には、該反応は
150℃以下の温度で実施するのが有利である。
使用される式IXの化合物が酸塩化物、酸無水物又はア
シルイミダゾールである場合には、該反応は中性溶剤の
存在下に、有利には０〜60℃の温度で実施するのが有利
である。
シルイミダゾールである場合には、該反応は中性溶剤の
存在下に、有利には０〜60℃の温度で実施するのが有利
である。
式Ｘの化合物は、例えば式XI: ［式中、Ｐは水素原子又はアミン保護基を表しかつR4及
びR5は前記に定義したものを表す］で示される化合物を
反応させて、酸化合物を式Ｘの化合物に転化することに
より製造することができる。
びR5は前記に定義したものを表す］で示される化合物を
反応させて、酸化合物を式Ｘの化合物に転化することに
より製造することができる。
このような転化は、多数の異なった方法に基づき実施
することができる。従って、例えばR2が水素原子である
式Ｘの化合物は、Ｐがアミン保護基を表す前記式XIの化
合物を還元し、必要であれば、得られた還元化合物を脱
保護基化することにより製造することができる。選択的
に、Ｐはアミン保護基を表す式XIの化合物を使用する場
合には、式XIの化合物を還元前に脱保護基化することで
きる。
することができる。従って、例えばR2が水素原子である
式Ｘの化合物は、Ｐがアミン保護基を表す前記式XIの化
合物を還元し、必要であれば、得られた還元化合物を脱
保護基化することにより製造することができる。選択的
に、Ｐはアミン保護基を表す式XIの化合物を使用する場
合には、式XIの化合物を還元前に脱保護基化することで
きる。
R2がアルキル基を表す式Ｘの化合物を製造することが
所望であれば、該化合物は例えばアルキル化の後又は前
に還元することにより、又はアルキル化を還元と同時に
還元性アルカノイル化により実施することができる。選
択的に、Ｐが適当なアミン基保護基を表す式XIの化合物
を使用する場合には、該化合物は保護基を所望のアルキ
ル基に転化するために反応させることができる。
所望であれば、該化合物は例えばアルキル化の後又は前
に還元することにより、又はアルキル化を還元と同時に
還元性アルカノイル化により実施することができる。選
択的に、Ｐが適当なアミン基保護基を表す式XIの化合物
を使用する場合には、該化合物は保護基を所望のアルキ
ル基に転化するために反応させることができる。
従って、R2がメチル基である化合物を製造することが
所望であれば、R2が水素原子である式Ｘの化合物をメチ
ル化して所望の化合物を得ることができる。このような
R2がメチル基である式Ｘの化合物は又、Ｐが適当なアミ
ン保護基を表す式XIの化合物を反応させて、それにより
前記アミン保護基をメチル基に転化することができる。
このような反応は例えば、Ｐがベンジルオキシカルボニ
ル基を表す式XIの化合物を使用して実施することがで
き、該反応は水素化リチウムアルミニウムのような錯体
の水素化アルミニウム還元剤を使用することによって実
施する。
所望であれば、R2が水素原子である式Ｘの化合物をメチ
ル化して所望の化合物を得ることができる。このような
R2がメチル基である式Ｘの化合物は又、Ｐが適当なアミ
ン保護基を表す式XIの化合物を反応させて、それにより
前記アミン保護基をメチル基に転化することができる。
このような反応は例えば、Ｐがベンジルオキシカルボニ
ル基を表す式XIの化合物を使用して実施することがで
き、該反応は水素化リチウムアルミニウムのような錯体
の水素化アルミニウム還元剤を使用することによって実
施する。
R2がエチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基を
表す式Ｘの化合物を製造することが所望である場合に
は、R2が水素原子である式Ｘの化合物を酢酸又はプロピ
オン酸又はそれらの反応性誘導体又はアセトンと反応さ
せることができ、その際には還元はR2がエチル基、ｎ−
プロピル基又はイソプロピル基を表す式Ｘの所望の化合
物が得られるように還元を行う。
表す式Ｘの化合物を製造することが所望である場合に
は、R2が水素原子である式Ｘの化合物を酢酸又はプロピ
オン酸又はそれらの反応性誘導体又はアセトンと反応さ
せることができ、その際には還元はR2がエチル基、ｎ−
プロピル基又はイソプロピル基を表す式Ｘの所望の化合
物が得られるように還元を行う。
前記式XIの化合物は、式XII: ［式中、Ｐ及びY2は前記のものを表す］で示される化合
物を式XIII: R4−NH−R5 XIII ［式中、R4及びR5は前記に定義したものを表す］で示さ
れる化合物と反応させることにより製造することができ
る。
物を式XIII: R4−NH−R5 XIII ［式中、R4及びR5は前記に定義したものを表す］で示さ
れる化合物と反応させることにより製造することができ
る。
前記式Ｘの化合物は又、式XIV: ［式中、R2,R4及びR5は前記に定義したものを表す］で
示される化合物を有利には水素化リチウムアルミニウム
のような錯体の水素化アルミニウム還元剤を用いて還元
することにより製造することができる。式XIVの化合物
は、好ましくは自体公知方法に基づき式XV: ［式中、P1はアミン保護基を表しかつR2,R4及びR5は前
記のものを表す］で示される化合物を脱保護基化するこ
とにより製造される。前記式XVの化合物は、式XVI: ［式中、R1,R2及びＹは前記に定義したものを表す］で
示される化合物を前記式XIIIの化合物と反応させること
により製造することができる。式XVIの化合物は、式XVI
I: の化合物のアミン保護により製造することができる。
示される化合物を有利には水素化リチウムアルミニウム
のような錯体の水素化アルミニウム還元剤を用いて還元
することにより製造することができる。式XIVの化合物
は、好ましくは自体公知方法に基づき式XV: ［式中、P1はアミン保護基を表しかつR2,R4及びR5は前
記のものを表す］で示される化合物を脱保護基化するこ
とにより製造される。前記式XVの化合物は、式XVI: ［式中、R1,R2及びＹは前記に定義したものを表す］で
示される化合物を前記式XIIIの化合物と反応させること
により製造することができる。式XVIの化合物は、式XVI
I: の化合物のアミン保護により製造することができる。
本発明の化合物に相応する、但しR3がヒドロキシ基又
はアミノ基によってメタ位で置換されかつ場合にはより
更に前記に定義したように置換されたフェニル基を表す
化合物は、前記フェニル基がアシルオキシ基又はアシル
アミノ基によってメタ位で置換された相応する化合物の
加水分解、又は前記フェニル基がアルコキシ基又はベン
ジル基によってメタ位で置換された相応する化合物を例
えば強酸又は三臭素化硼素を使用して脱保護基化するこ
とにより製造することもできる。
はアミノ基によってメタ位で置換されかつ場合にはより
更に前記に定義したように置換されたフェニル基を表す
化合物は、前記フェニル基がアシルオキシ基又はアシル
アミノ基によってメタ位で置換された相応する化合物の
加水分解、又は前記フェニル基がアルコキシ基又はベン
ジル基によってメタ位で置換された相応する化合物を例
えば強酸又は三臭素化硼素を使用して脱保護基化するこ
とにより製造することもできる。
所望により、本発明による１種の化合物を自体公知方
法により本発明の別の化合物に転化することができる。
法により本発明の別の化合物に転化することができる。
本発明の化合物、及び本発明の化合物に相応し、但し
R3がヒドロキシ基又はアミノ基によってメタ位で置換さ
れ、かつ場合により更に前記に定義したように置換され
たフェニル基を表し、かつＸが−SOCH2−原子団を表す
化合物は、Ｘが−SCH2−又は−SOCH2−原子団を表す式I
I又は式IIIの相応する化合物を酸化することにより製造
することができる。
R3がヒドロキシ基又はアミノ基によってメタ位で置換さ
れ、かつ場合により更に前記に定義したように置換され
たフェニル基を表し、かつＸが−SOCH2−原子団を表す
化合物は、Ｘが−SCH2−又は−SOCH2−原子団を表す式I
I又は式IIIの相応する化合物を酸化することにより製造
することができる。
本発明の化合物、及び本発明の化合物に相応し、但し
R3がヒドロキシ基又はアミノ基によってメタ位で置換さ
れ、かつ場合により更に前記に定義したように置換され
たフェニル基を表し、かつＸが−SOCH2−原子団を表す
化合物は、Ｘが−SCH2−原子団を表す式II又は式IIIの
相応する化合物を酸化することにより製造することがで
きる。
R3がヒドロキシ基又はアミノ基によってメタ位で置換さ
れ、かつ場合により更に前記に定義したように置換され
たフェニル基を表し、かつＸが−SOCH2−原子団を表す
化合物は、Ｘが−SCH2−原子団を表す式II又は式IIIの
相応する化合物を酸化することにより製造することがで
きる。
−Ｓ−又は−SO−の−SO2への酸化及び−Ｓ−の−SO
−への酸化は、自体公知方法のい基づき例えば過酸化水
素を使用して有利には酢酸又はハロ酢酸例えばトリフル
オロ酢酸、又はペルオキシ酸例えば３−クロロ過安息香
酸の存在下に、有利には適当な塩素化溶剤例えばジクロ
ロメタンの存在下に実施する。
−への酸化は、自体公知方法のい基づき例えば過酸化水
素を使用して有利には酢酸又はハロ酢酸例えばトリフル
オロ酢酸、又はペルオキシ酸例えば３−クロロ過安息香
酸の存在下に、有利には適当な塩素化溶剤例えばジクロ
ロメタンの存在下に実施する。
出発物質として３−ニトロフェニルグリシンを使用す
る場合には、所望によりニトロフェニル基を本発明の化
合物の任意の製造工程で相応する３−アミノフェニル基
に還元することができる。
る場合には、所望によりニトロフェニル基を本発明の化
合物の任意の製造工程で相応する３−アミノフェニル基
に還元することができる。
前記方法で出発物質として使用される化合物は、当業
者にとっては即座に識別されるような、前記方法の少な
くとも特定のものとには適合しない特定の基を含有する
ことができ、この場合には、当該反応の前に適当な保護
基を使用することによって出発物質を保護するのが好ま
しい。該反応の終了後に、保護基は所望により除去して
もよく、又は所望により保護された形の式Ｉの化合物又
はそのラセミ体を形成した後に除去するためにそのまま
残すこともできる。
者にとっては即座に識別されるような、前記方法の少な
くとも特定のものとには適合しない特定の基を含有する
ことができ、この場合には、当該反応の前に適当な保護
基を使用することによって出発物質を保護するのが好ま
しい。該反応の終了後に、保護基は所望により除去して
もよく、又は所望により保護された形の式Ｉの化合物又
はそのラセミ体を形成した後に除去するためにそのまま
残すこともできる。
当該出発物質は、ラセミ形で又は所望の光学的に活性
形で存在することができる。式Ｉの化合物のラセミ体が
得られる場合には、所望の光学活性エナンチオマーは常
用の技術に基づく分割により得ることができる。式Ｉの
化合物の光学活性エナンチオマーが得られる場合には、
所望により常用の技術に基づくラセミ体化によりラセミ
体を得ることができる。
形で存在することができる。式Ｉの化合物のラセミ体が
得られる場合には、所望の光学活性エナンチオマーは常
用の技術に基づく分割により得ることができる。式Ｉの
化合物の光学活性エナンチオマーが得られる場合には、
所望により常用の技術に基づくラセミ体化によりラセミ
体を得ることができる。
式Ｉの化合物又はそのラセミ体の塩は、所望により、
式Ｉの化合物又はそのラセミ体と適当な酸、有利には製
薬学的に認容されるアニオンを提供する酸、例えば鉱酸
例えば塩化水素酸又は有機酸例えばフマル酸又はマレイ
ン酸と反応させることにより製造することができる。
式Ｉの化合物又はそのラセミ体と適当な酸、有利には製
薬学的に認容されるアニオンを提供する酸、例えば鉱酸
例えば塩化水素酸又は有機酸例えばフマル酸又はマレイ
ン酸と反応させることにより製造することができる。
式Ｉの化合物又はそのラセミ体の塩は、式Ｉの化合物
又はそのラセミ体に自体公知の技術に基づき、例えばイ
オン交換によって転化することができる。
又はそのラセミ体に自体公知の技術に基づき、例えばイ
オン交換によって転化することができる。
本発明の化合物は、カッパ受容体の刺激が適当である
が、CNS（中心神経系）副作用を回避するのが好ましい
病理学的症状の治療において重要である。特に、本発明
の化合物は、血圧降下作用を有しかつ本発明の特定の化
合物は抗炎症作用を有する。
が、CNS（中心神経系）副作用を回避するのが好ましい
病理学的症状の治療において重要である。特に、本発明
の化合物は、血圧降下作用を有しかつ本発明の特定の化
合物は抗炎症作用を有する。
本発明の化合物の血圧降下作用は、以下のようにして
実施した覚醒した犬の心臓血管試験で照明された： この試験では、予め持続的内在の動脈及び静脈カテー
テルを埋め込んだ、覚醒した雄のビーグル犬（14〜18k
g）を使用した。この実験動物は、パッドを入れたボッ
クス内で安静に横たっわっているように訓練した。各実
験の開始時に、対照血圧、心搏度数、E.C.G及び心臓力
の測定を行った。大動脈血圧は圧力トランスジューサを
介して記録しかつ書込みオシログラフ（MW4又はMW19）
で表示した。心博度数はパルス圧から電子的に取出しか
つ連続的に表示した。E.C.Gは取付けたリムリード線
（リードII）を介して導出した。心臓力測定は、Ｑ−Ａ
インターバルを決定する非侵入技術を使用して行った。
対照測定を実施した後に、試験物質を１回用量で皮下投
与した。引続き、2,3及び５時間置きに投与した。付加
的に、あらゆる観察され得る副作用に注目した。
実施した覚醒した犬の心臓血管試験で照明された： この試験では、予め持続的内在の動脈及び静脈カテー
テルを埋め込んだ、覚醒した雄のビーグル犬（14〜18k
g）を使用した。この実験動物は、パッドを入れたボッ
クス内で安静に横たっわっているように訓練した。各実
験の開始時に、対照血圧、心搏度数、E.C.G及び心臓力
の測定を行った。大動脈血圧は圧力トランスジューサを
介して記録しかつ書込みオシログラフ（MW4又はMW19）
で表示した。心博度数はパルス圧から電子的に取出しか
つ連続的に表示した。E.C.Gは取付けたリムリード線
（リードII）を介して導出した。心臓力測定は、Ｑ−Ａ
インターバルを決定する非侵入技術を使用して行った。
対照測定を実施した後に、試験物質を１回用量で皮下投
与した。引続き、2,3及び５時間置きに投与した。付加
的に、あらゆる観察され得る副作用に注目した。
試験物質は、少量の１％重炭酸ナトリウム中に溶解し
塩水で希釈して1.0mg/kgの用量で投与した、その際投与
賦形剤はポリエチレンアルコール40％／エタノール10％
／食塩水40％でありかつ投与容量は５〜10mlであった。
塩水で希釈して1.0mg/kgの用量で投与した、その際投与
賦形剤はポリエチレンアルコール40％／エタノール10％
／食塩水40％でありかつ投与容量は５〜10mlであった。
対照と比較した場合、血圧における重要な変化が観察
された。使用した標準対照は、クロニジン250μg/kg po
及びヒドラルラジン10mg/kg poであった。
された。使用した標準対照は、クロニジン250μg/kg po
及びヒドラルラジン10mg/kg poであった。
本発明の化合物は、調査剤として使用することもでき
る。従って中枢神経系に対立する抹消のカッパ受容体の
働きを描写するために使用することができる。
る。従って中枢神経系に対立する抹消のカッパ受容体の
働きを描写するために使用することができる。
従って、本発明のもう１つの特徴によれば、有効成分
として式Ｉの化合物もしくはそのラセミ体又は式Ｉの化
合物もしくはそのラセ体の塩の少くとも１種と、製薬学
的に認容される担持物質又は希釈剤と組合わせて成る製
薬学的組成物が提供される。
として式Ｉの化合物もしくはそのラセミ体又は式Ｉの化
合物もしくはそのラセ体の塩の少くとも１種と、製薬学
的に認容される担持物質又は希釈剤と組合わせて成る製
薬学的組成物が提供される。
本発明の製薬学的組成物は、経口、非経口、局所又は
直腸的投与のために適当な形を取ることができる。従っ
て、これらは経口投与可能な単位投与形、例えば錠剤又
はカプセル（この場合には、場合により解放を抑制する
ように構成することもできる）、注射可能な形、例えば
無菌注射溶液又は懸濁液、又は直腸適用のための坐薬の
形、又は局所適用形ための軟膏又は鼻孔スプレーの形で
あってよい。前記製薬学的組成物は、常法で通常の希釈
剤又は担持物質を使用して製造することができる。
直腸的投与のために適当な形を取ることができる。従っ
て、これらは経口投与可能な単位投与形、例えば錠剤又
はカプセル（この場合には、場合により解放を抑制する
ように構成することもできる）、注射可能な形、例えば
無菌注射溶液又は懸濁液、又は直腸適用のための坐薬の
形、又は局所適用形ための軟膏又は鼻孔スプレーの形で
あってよい。前記製薬学的組成物は、常法で通常の希釈
剤又は担持物質を使用して製造することができる。
本発明の組成物は、獣医学的並びに又医学において適
用することができるが、本発明の化合物の１つをヒトに
臨床的に使用する場合には、１日当り10μｇ〜300mg、
例えば0.1〜50mgの投与量を１回〜４回で使用するのが
推奨され、この場合該投与量範囲は投与の全ての経路の
投与形を包含する。生理学的に活性用量で、いかなる明
らかな毒性は認められなかった。
用することができるが、本発明の化合物の１つをヒトに
臨床的に使用する場合には、１日当り10μｇ〜300mg、
例えば0.1〜50mgの投与量を１回〜４回で使用するのが
推奨され、この場合該投与量範囲は投与の全ての経路の
投与形を包含する。生理学的に活性用量で、いかなる明
らかな毒性は認められなかった。
本発明のもう１つの特徴によれば、温血動物における
高血圧症及び／又は炎症の緩和法が提供され、該方法は
温血動物に有効量の式Ｉの化合物もしくはそのラセミ体
又は式Ｉの化合物もしくはそのラセミ体の製薬学的に認
容される塩を投与することより成る。
高血圧症及び／又は炎症の緩和法が提供され、該方法は
温血動物に有効量の式Ｉの化合物もしくはそのラセミ体
又は式Ｉの化合物もしくはそのラセミ体の製薬学的に認
容される塩を投与することより成る。
実施例 以下に、実施例により本発明を詳細に説明するが、本
発明は以下の実施例によって制限されるものではなく、
尚実施例中の温度は℃である。
発明は以下の実施例によって制限されるものではなく、
尚実施例中の温度は℃である。
例１ ２（R,S）−Ｎ−〔２−（Ｎ−メチル−3,4−ジクロロフ
ェニルアセトアミド）−２−（３−カルボキシメトキシ
フェニル）−エチル〕ピロリジン塩酸塩 ２（R,S）−Ｎ−〔２−（Ｎ−メチル−3,4−ジクロロ
フェニルアセトアミド）−２−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−エチル〕ピロリジン29.56g、無水炭酸カリウム
（32.28g）及び乾燥DMF400mlをアルゴン下で撹拌しかつ
ｔ−ブチルブロモアセテート9.2mlで処理した。該混合
物を周囲温度で18時間撹拌しかつ次いで水2.5で希釈
しかつ生成物を酢酸エチル500mlで抽出した。有機相を
食塩水３×100mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
しかつ蒸発させて、黄色の油状物が得られ、該油状物を
ジクロロメタン中の２％ｔ−ブタノールを使用してシリ
カ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製す
ることにより、所望の生成物のｔ−ブチルエステルであ
る淡黄色の油状物17.1gが得られた。
ェニルアセトアミド）−２−（３−カルボキシメトキシ
フェニル）−エチル〕ピロリジン塩酸塩 ２（R,S）−Ｎ−〔２−（Ｎ−メチル−3,4−ジクロロ
フェニルアセトアミド）−２−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−エチル〕ピロリジン29.56g、無水炭酸カリウム
（32.28g）及び乾燥DMF400mlをアルゴン下で撹拌しかつ
ｔ−ブチルブロモアセテート9.2mlで処理した。該混合
物を周囲温度で18時間撹拌しかつ次いで水2.5で希釈
しかつ生成物を酢酸エチル500mlで抽出した。有機相を
食塩水３×100mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
しかつ蒸発させて、黄色の油状物が得られ、該油状物を
ジクロロメタン中の２％ｔ−ブタノールを使用してシリ
カ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製す
ることにより、所望の生成物のｔ−ブチルエステルであ
る淡黄色の油状物17.1gが得られた。
前記エステル10.22gを加熱しかつ蒸気浴上で6N HCl 1
00mlと一緒に1 3/4時間撹拌した。次いで、該混合物を
冷却しかつ白色の生成物を濾別しかつ真空下で五酸化燐
上で18時間乾燥した。この生成物をアセトニトリル3700
mlから再結晶させかつ真空下で60℃で18時間乾燥させ
て、微細な白色の結晶として生成物を得た。融点207〜2
08℃、収量7.7g。
00mlと一緒に1 3/4時間撹拌した。次いで、該混合物を
冷却しかつ白色の生成物を濾別しかつ真空下で五酸化燐
上で18時間乾燥した。この生成物をアセトニトリル3700
mlから再結晶させかつ真空下で60℃で18時間乾燥させ
て、微細な白色の結晶として生成物を得た。融点207〜2
08℃、収量7.7g。
出発物質として使用した２（R,S）−Ｎ−〔２−（Ｎ
−メチル−3,4−ジクロロフェニルアセトアミド）−２
−（３−ヒドロキシフェニル）−エチル〕ピロリジン
は、以下のようにして得られた： ａ） R,S−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−（３
−メトキシフェニル）グリシン R,S−２−（３−メトキシフェニル）グリシン21.72g
を2N水酸化ナトリウム120ml中で10℃で撹拌しかつベン
ジルクロロホルメート23.0mlを1/2時間に亙って加え
た。更に１時間撹拌した後に、該混合物をエーテルで洗
浄し、酸性化し、かつ得られた油状物をエーテルで抽出
した。このエーテル溶液を水で洗浄し、乾燥し（MgS
O4）かつ蒸発させて、淡黄色の油状物38.7gが得られ、
該油状物をヘキサンと一緒に撹拌しながら結晶させた。
乳白色の結晶を捕集し、洗浄しかつ乾燥させて、融点9
7.0℃を有する生成物を32.0g（85％）が得られた。
−メチル−3,4−ジクロロフェニルアセトアミド）−２
−（３−ヒドロキシフェニル）−エチル〕ピロリジン
は、以下のようにして得られた： ａ） R,S−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−（３
−メトキシフェニル）グリシン R,S−２−（３−メトキシフェニル）グリシン21.72g
を2N水酸化ナトリウム120ml中で10℃で撹拌しかつベン
ジルクロロホルメート23.0mlを1/2時間に亙って加え
た。更に１時間撹拌した後に、該混合物をエーテルで洗
浄し、酸性化し、かつ得られた油状物をエーテルで抽出
した。このエーテル溶液を水で洗浄し、乾燥し（MgS
O4）かつ蒸発させて、淡黄色の油状物38.7gが得られ、
該油状物をヘキサンと一緒に撹拌しながら結晶させた。
乳白色の結晶を捕集し、洗浄しかつ乾燥させて、融点9
7.0℃を有する生成物を32.0g（85％）が得られた。
ｂ） R,S−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−（３
−メトキシフェニル）グリシンピロリジド 酢酸エチル300ml中のR,S−２−（３−メトキシフェニ
ル）グリシン31.5gを氷／水浴内で冷却しかつカルボニ
ルジイミダゾール17.8gで処理した。10〜15℃で２時間
撹拌した後、ピロリジン92mlを加えた（温和な発熱）。
該混合物を１時間撹拌し、2N HClで３回、飽和水性NaHC
O3で１回、及び水で洗浄し、MgSO4（＋脱色木炭）上で
乾燥し、かつ蒸発させて、著しく淡い緑色の油状物36.1
g（98％）が得られた。
−メトキシフェニル）グリシンピロリジド 酢酸エチル300ml中のR,S−２−（３−メトキシフェニ
ル）グリシン31.5gを氷／水浴内で冷却しかつカルボニ
ルジイミダゾール17.8gで処理した。10〜15℃で２時間
撹拌した後、ピロリジン92mlを加えた（温和な発熱）。
該混合物を１時間撹拌し、2N HClで３回、飽和水性NaHC
O3で１回、及び水で洗浄し、MgSO4（＋脱色木炭）上で
乾燥し、かつ蒸発させて、著しく淡い緑色の油状物36.1
g（98％）が得られた。
質量スペクトルM/e 369（Ｍ＋Ｈ）＋、NMR（ジューテ
ロクロロホルム）：δ1.8（4H,m），δ3.4（4H,m），δ
3.8（3H,s），δ4.8（2H,d），δ5.3（1H,s），δ6.3
（1H,d），δ6.9及び7.3（9H,m） ｃ） R,S−１−（３−メトキシフェニル）−１−メチ
ルアミノ−２−（１−ピロリジノ）エタン テトラヒドロアルミン酸リチウム11.4gをアルゴン下
で乾燥THF500ml中で撹拌しかつR,S−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−２−（３−メトキシフェニル）グリシン
ピロリジド36.0gを10〜15℃で1/2時間に亙って加えた。
該混合物を1/2時間撹拌し、かつ次いで55℃で２時間加
熱した。氷中で冷却した後に、該混合物を過剰の炭酸ナ
トリウム飽和水溶液で急冷し、濾過しかつ蒸発させて無
色の油状物36gが得られ、該油状物を更に生成すること
なく使用した。
ロクロロホルム）：δ1.8（4H,m），δ3.4（4H,m），δ
3.8（3H,s），δ4.8（2H,d），δ5.3（1H,s），δ6.3
（1H,d），δ6.9及び7.3（9H,m） ｃ） R,S−１−（３−メトキシフェニル）−１−メチ
ルアミノ−２−（１−ピロリジノ）エタン テトラヒドロアルミン酸リチウム11.4gをアルゴン下
で乾燥THF500ml中で撹拌しかつR,S−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−２−（３−メトキシフェニル）グリシン
ピロリジド36.0gを10〜15℃で1/2時間に亙って加えた。
該混合物を1/2時間撹拌し、かつ次いで55℃で２時間加
熱した。氷中で冷却した後に、該混合物を過剰の炭酸ナ
トリウム飽和水溶液で急冷し、濾過しかつ蒸発させて無
色の油状物36gが得られ、該油状物を更に生成すること
なく使用した。
ｄ） R,S−１−（3,4−ジクロロ−Ｎ−メチルアセトア
ミド）−１−（３−メトキシフェニル）−２−（１−ピ
ロリジノ）−エタン 前記油状物をジクロロメタン250ml中に溶かしかつ3,4
−ジクロロフェニルアセチルクロリド26.8gを加えた。1
0分後に、エーテル600mlを加えかつ該混合物を周囲温度
で18時間放置した。生成物（白色の結晶）を捕集し、エ
ーテルで洗浄し、かつ乾燥して生成物3.5g（収率73％）
が得られた。
ミド）−１−（３−メトキシフェニル）−２−（１−ピ
ロリジノ）−エタン 前記油状物をジクロロメタン250ml中に溶かしかつ3,4
−ジクロロフェニルアセチルクロリド26.8gを加えた。1
0分後に、エーテル600mlを加えかつ該混合物を周囲温度
で18時間放置した。生成物（白色の結晶）を捕集し、エ
ーテルで洗浄し、かつ乾燥して生成物3.5g（収率73％）
が得られた。
この生成物1.1gを微量のメタノールを含有するエチル
アセテートから再結晶させることにより、融点221〜222
℃を有する純粋な生成物850mgが得られた。
アセテートから再結晶させることにより、融点221〜222
℃を有する純粋な生成物850mgが得られた。
ｅ） R,S−１−（3,4−ジクロロ−Ｎ−メチルアセトア
ミド）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（１−
ピロリジノ）−エタン ジクロロメタン290mlの前記メチルエーテル44.0gの溶
液を−72℃で撹拌しかつジクロロメタン中の1M三臭素化
硼素290mlを加えた。該混合物を−70℃で１時間撹拌
し、周囲温度に加温しかつ６時間撹拌した。該混合物を
メタノール500mlで０℃で慎重に急冷しかつ該溶液を減
圧下に蒸発させた。得られた固体をメタノール／エーテ
ル（200ml及び300ml）で一晩撹拌しかつ濾過して白色の
固体として生成物30.6gが得られ、該生成物は生成物の
塩酸塩と臭化水素酸塩の混合物であった（この混合物は
酸／塩基濾過によって確認した）。
ミド）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（１−
ピロリジノ）−エタン ジクロロメタン290mlの前記メチルエーテル44.0gの溶
液を−72℃で撹拌しかつジクロロメタン中の1M三臭素化
硼素290mlを加えた。該混合物を−70℃で１時間撹拌
し、周囲温度に加温しかつ６時間撹拌した。該混合物を
メタノール500mlで０℃で慎重に急冷しかつ該溶液を減
圧下に蒸発させた。得られた固体をメタノール／エーテ
ル（200ml及び300ml）で一晩撹拌しかつ濾過して白色の
固体として生成物30.6gが得られ、該生成物は生成物の
塩酸塩と臭化水素酸塩の混合物であった（この混合物は
酸／塩基濾過によって確認した）。
NMR（ジューテロDMSO＋ジューテロ酢酸）δ2.1（4H,
m）,2.7（3H,s），δ3.1〜4.2（8H,m），δ6.1（1H,
q），δ6.7〜7.5（7H,m）。
m）,2.7（3H,s），δ3.1〜4.2（8H,m），δ6.1（1H,
q），δ6.7〜7.5（7H,m）。
質量でスペクトル（Ｍ＋Ｈ）+:+ve FAB条件下で407 3,4−ジクロロフェニルアセチルクロリド 3,4−ジクロロフェニル酢酸76.8gを乾燥ジクロロメタ
ン300ml中に溶かしかつ得られた溶液に塩化オキサリル5
2g（36ml）を１回で加えた。反応混合物を塩化カルシウ
ムガードチューブで雰囲気湿分から保護しかつジメチル
ホルムアミド３滴を添加しながら機械的に撹拌した。該
溶液を周囲温度で18時間撹拌し、かつ次いで減圧下に蒸
発させて黄色の油状物が得られた。真空中で蒸留するこ
とにより、粘性の淡黄色油状物として、沸点97〜100℃/
0.6mmを有する3,4−ジクロロフェニルアセチルクロリド
80.0gが得られた。
ン300ml中に溶かしかつ得られた溶液に塩化オキサリル5
2g（36ml）を１回で加えた。反応混合物を塩化カルシウ
ムガードチューブで雰囲気湿分から保護しかつジメチル
ホルムアミド３滴を添加しながら機械的に撹拌した。該
溶液を周囲温度で18時間撹拌し、かつ次いで減圧下に蒸
発させて黄色の油状物が得られた。真空中で蒸留するこ
とにより、粘性の淡黄色油状物として、沸点97〜100℃/
0.6mmを有する3,4−ジクロロフェニルアセチルクロリド
80.0gが得られた。
例２ （R,S）−Ｎ−〔２−（Ｎ−メチル−3,4−ジクロロフェ
ニルアセトアミド）−２−（３−トリメチルアンモニウ
ムプロポキシフェニル）−エチル〕ピロリジンヨージド
・塩酸塩 アセトン（分析用）5ml中の（R,S）−Ｎ−〔２−（Ｎ
−メチル−3,4−ジクロロフェニルアセトアミド）−２
−（３−ジメチルアミノプロポキシフェニル）エチル〕
ピロリジン1.0gをヨードメタン0.29gで処理した。周囲
温度で72時間後に白色の結晶が分離しかつ混合物を濾過
し、固体を捨て、かつ濾液を蒸発させて、油状物が得ら
れ、該油状物をエーテルと一緒に撹拌しながら結晶させ
た。この（吸湿性）固体を乾燥させかつアセトン／エー
テルから再結晶させた（再び一層吸湿性）。エーテルと
撹拌し乾燥させると、融点50〜３℃を有する生成物（50
0mg）が生じた。
ニルアセトアミド）−２−（３−トリメチルアンモニウ
ムプロポキシフェニル）−エチル〕ピロリジンヨージド
・塩酸塩 アセトン（分析用）5ml中の（R,S）−Ｎ−〔２−（Ｎ
−メチル−3,4−ジクロロフェニルアセトアミド）−２
−（３−ジメチルアミノプロポキシフェニル）エチル〕
ピロリジン1.0gをヨードメタン0.29gで処理した。周囲
温度で72時間後に白色の結晶が分離しかつ混合物を濾過
し、固体を捨て、かつ濾液を蒸発させて、油状物が得ら
れ、該油状物をエーテルと一緒に撹拌しながら結晶させ
た。この（吸湿性）固体を乾燥させかつアセトン／エー
テルから再結晶させた（再び一層吸湿性）。エーテルと
撹拌し乾燥させると、融点50〜３℃を有する生成物（50
0mg）が生じた。
出発物質（R,S）−Ｎ−〔２−〔Ｎ−メチル−3,4−ジ
クロロフェニルアセトアミド）−２−〔３−ジメチルア
ミノプロポキシ）−フェニル〕−エチル〕ピロリジンは
次のようにして得られた： トルエン20ml中の（R,S）−Ｎ−〔２−（Ｎ−メチル
−3,4−ジクロロフェニルアセトアミド）−２−（３−
ヒドロキシフェニル）−エチル〕ピロリジン3.46gを、
鉱油中の55％の水素化ナトリウム0.375gで処理し（アル
ゴン雰囲気下）、この混合物を80℃で撹拌した。塩化ジ
メチルアミノプロピル塩酸塩80gを水2ml中に溶解し、過
剰量の水酸化ナトリウム溶液（10モル）を添加した。こ
の溶液をトルエン３×12mlで抽出し、抽出物を（洗浄せ
ずに）水酸化カリウムペレット上で乾燥させ、トルエン
で50mlに希釈した。この溶液25mlを１時間にわたりフェ
ノキシド溶液に添加し、ヨウ化ナトリウム10mgを添加し
た。反応は緩慢であったので、さらにこのハロゲン化物
溶液25mlを添加し、反応物を80℃で16時間加熱した。酢
酸エチルで希釈した後に、この混合物を水で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させると淡黄色の油
状物5.0gが生じた。これをエーテル中に溶解し、木炭で
数分間処理し、濾過し、酢酸エチル中の塩化水素の溶液
で処理した。ゴム状物の形の固体生成物をエーテルで洗
浄し、イソプロパノールから再結晶させると白色の結晶
性の固体3.2gが生じた。この固体700mgを、メタノール
数滴を含む酢酸エチルから再結晶させると融点174〜５
℃を有する（R,S）−Ｎ−〔Ｎ−メチル−3,4−ジクロロ
フェニルアセトアミド〕−２−（３−ジメチルアミノプ
ロポキシフェニル）−エチル〕−ピロリジンの純粋な２
塩酸塩・１水和物が生じた。
クロロフェニルアセトアミド）−２−〔３−ジメチルア
ミノプロポキシ）−フェニル〕−エチル〕ピロリジンは
次のようにして得られた： トルエン20ml中の（R,S）−Ｎ−〔２−（Ｎ−メチル
−3,4−ジクロロフェニルアセトアミド）−２−（３−
ヒドロキシフェニル）−エチル〕ピロリジン3.46gを、
鉱油中の55％の水素化ナトリウム0.375gで処理し（アル
ゴン雰囲気下）、この混合物を80℃で撹拌した。塩化ジ
メチルアミノプロピル塩酸塩80gを水2ml中に溶解し、過
剰量の水酸化ナトリウム溶液（10モル）を添加した。こ
の溶液をトルエン３×12mlで抽出し、抽出物を（洗浄せ
ずに）水酸化カリウムペレット上で乾燥させ、トルエン
で50mlに希釈した。この溶液25mlを１時間にわたりフェ
ノキシド溶液に添加し、ヨウ化ナトリウム10mgを添加し
た。反応は緩慢であったので、さらにこのハロゲン化物
溶液25mlを添加し、反応物を80℃で16時間加熱した。酢
酸エチルで希釈した後に、この混合物を水で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させると淡黄色の油
状物5.0gが生じた。これをエーテル中に溶解し、木炭で
数分間処理し、濾過し、酢酸エチル中の塩化水素の溶液
で処理した。ゴム状物の形の固体生成物をエーテルで洗
浄し、イソプロパノールから再結晶させると白色の結晶
性の固体3.2gが生じた。この固体700mgを、メタノール
数滴を含む酢酸エチルから再結晶させると融点174〜５
℃を有する（R,S）−Ｎ−〔Ｎ−メチル−3,4−ジクロロ
フェニルアセトアミド〕−２−（３−ジメチルアミノプ
ロポキシフェニル）−エチル〕−ピロリジンの純粋な２
塩酸塩・１水和物が生じた。
ここで出発物質として使用した化合物（R,S）−Ｎ−
〔２−（Ｎ−メチル−3,4−ジクロロフェニルアセトア
ミド）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−エチル〕ピ
ロリジンは例１に記載した同様にして得られた。
〔２−（Ｎ−メチル−3,4−ジクロロフェニルアセトア
ミド）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−エチル〕ピ
ロリジンは例１に記載した同様にして得られた。
例３ （R,S）−Ｎ−〔２−（Ｎ−メチル−3,4−ジクロロフェ
ニルアセトアミド）−２−（３−ベンジルジメチルアン
モニウムプロポキシフェニル）−エチル−ピロリジンク
ロリド塩酸塩・２水和物 この化合物を例２と同様の方法で製造したが、塩化ベ
ンジルをヨードメタンの代わりに用いた。生成物は結晶
質ではなく、アセトン溶液から蒸発して安定な発泡体と
して得られた。
ニルアセトアミド）−２−（３−ベンジルジメチルアン
モニウムプロポキシフェニル）−エチル−ピロリジンク
ロリド塩酸塩・２水和物 この化合物を例２と同様の方法で製造したが、塩化ベ
ンジルをヨードメタンの代わりに用いた。生成物は結晶
質ではなく、アセトン溶液から蒸発して安定な発泡体と
して得られた。
分析 Ｃ Ｈ Ｎ Cl- 水 測定値 61.2 6.8 6.3 5.1 5.1 理論値 60.7 6.8 6.4 5/4 5.5 NMR（ジューテロクロロフォルム）δ1.75（4H,広幅
ｓ），δ2.2−2.6（6H,m），δ2.7（5H,t），δ2.9−3.
4（1H,m），δ3.35（6H,s），δ3.75（4H,m），δ4.0
（2H,m），δ5.0（2H,s），δ6.0（1H,q），δ6.7−7.7
（12H,m）。
ｓ），δ2.2−2.6（6H,m），δ2.7（5H,t），δ2.9−3.
4（1H,m），δ3.35（6H,s），δ3.75（4H,m），δ4.0
（2H,m），δ5.0（2H,s），δ6.0（1H,q），δ6.7−7.7
（12H,m）。
質量スペクトルm/e 582（+me FAB条件） 例４ （R,S）−Ｎ−〔２−（Ｎ−メチル−3,4−ジクロロフェ
ニルアセトアミド）−２−（３−グアニジノフェニル）
−エチル〕ピロリジン・２水和物 （R,S）−Ｎ−〔２−（Ｎ−メチル−3,4−ジクロロフ
ェニルアセトアミド）−２−（３−アミノプロピル）−
エチル〕ピロリジン・２塩酸塩・半水和物400mg及びシ
アナミド100mgをエタノール10mlで一緒に48時間還流で
加熱した。この間にエタノールをゆっくりと蒸発させ
た。残分をシリカ7734（E.Merck）上でCHCl3:MeOH:NH3
（60:40:5容量部）を用いてクロマトグラフィーにかけ
ると白色の発泡体が得られた。これを1.5mmの厚さのア
ルミナ分配板上で20％メタノール／塩化メチレンを用い
る分配層クロマトグラフィーにより精製した。アルミナ
／生成物スポットを削り取り、メタノールで抽出した。
メタノールを蒸発させ、塩化メチレン中へ再抽出した。
濾過し、蒸発させることにより、生成物は白色の発泡体
86mgとして得られた（収率18％）。
ニルアセトアミド）−２−（３−グアニジノフェニル）
−エチル〕ピロリジン・２水和物 （R,S）−Ｎ−〔２−（Ｎ−メチル−3,4−ジクロロフ
ェニルアセトアミド）−２−（３−アミノプロピル）−
エチル〕ピロリジン・２塩酸塩・半水和物400mg及びシ
アナミド100mgをエタノール10mlで一緒に48時間還流で
加熱した。この間にエタノールをゆっくりと蒸発させ
た。残分をシリカ7734（E.Merck）上でCHCl3:MeOH:NH3
（60:40:5容量部）を用いてクロマトグラフィーにかけ
ると白色の発泡体が得られた。これを1.5mmの厚さのア
ルミナ分配板上で20％メタノール／塩化メチレンを用い
る分配層クロマトグラフィーにより精製した。アルミナ
／生成物スポットを削り取り、メタノールで抽出した。
メタノールを蒸発させ、塩化メチレン中へ再抽出した。
濾過し、蒸発させることにより、生成物は白色の発泡体
86mgとして得られた（収率18％）。
分析 Ｃ Ｈ Ｎ 水 測定値： 54.6 6.1 15.2 7.3 C22H27N5ClO・2H2O（484）の 理論値： 54.5 6.4 14.5 7.4 質量スペクトル，分子イオン448（Ｍ＋Ｈ）＋、NMR.H
1NMR（DMSO d6）2.0ppm.（CH2×2 4H広幅）2.88（NCH3
3H 1重線）3.0−3.22（CH2N 2H広幅）3.45−4.1（CH2N
×2 4H広幅）3.75−4.2（ArCH2CO 4H 2重線の２縦線）
6.12CHAr（1H 2重線の２重線）7.1−7.7（ArH 広幅多重
線）。
1NMR（DMSO d6）2.0ppm.（CH2×2 4H広幅）2.88（NCH3
3H 1重線）3.0−3.22（CH2N 2H広幅）3.45−4.1（CH2N
×2 4H広幅）3.75−4.2（ArCH2CO 4H 2重線の２縦線）
6.12CHAr（1H 2重線の２重線）7.1−7.7（ArH 広幅多重
線）。
出発物質（R,S）−Ｎ−〔２−（Ｎ−メチル−3,4−ジ
クロロフェニルアセトアミド）−２−（３−アミノフェ
ニル）−エチル〕ピロリジンは次のように得られた： （ａ） （R,S）−Ｎ−〔２−メトキシカルボニルアミ
ノ−２−（３−アミノフェニル）アセチル〕ピロリジン Ｎ−メトキシカルボニル−（R,S）−３−ニトロフェ
ニルグリシンピロリジド（15.0g）〔通常の方法で３−
ニトロフェニル−グリシンを保護し、引き続き例1aに記
載したと同様の方法で保護された化合物とピロリジンと
を反応させることにより製造〕を氷酢酸200mlに溶解し
た。３−ニトロフェニルグリシンは、スリイド（Srii
d）およびキエール（Kjaer）著、“アクタ・ケミカ・ス
カンジナビア（Acta.Chim.Scand.）"1963年、17巻、239
4頁の方法により製造することができる。
クロロフェニルアセトアミド）−２−（３−アミノフェ
ニル）−エチル〕ピロリジンは次のように得られた： （ａ） （R,S）−Ｎ−〔２−メトキシカルボニルアミ
ノ−２−（３−アミノフェニル）アセチル〕ピロリジン Ｎ−メトキシカルボニル−（R,S）−３−ニトロフェ
ニルグリシンピロリジド（15.0g）〔通常の方法で３−
ニトロフェニル−グリシンを保護し、引き続き例1aに記
載したと同様の方法で保護された化合物とピロリジンと
を反応させることにより製造〕を氷酢酸200mlに溶解し
た。３−ニトロフェニルグリシンは、スリイド（Srii
d）およびキエール（Kjaer）著、“アクタ・ケミカ・ス
カンジナビア（Acta.Chim.Scand.）"1963年、17巻、239
4頁の方法により製造することができる。
触媒（10％Pd/c）2.0gを添加し、この混合物を室温で
水素雰囲気下で、ガスの吸収が完了するまで撹拌した。
この水素雰囲気をアルゴンで流し出し、この混合物をシ
ーライトで濾過すると透明な溶液が生じた。これを蒸発
し、次いでトルエンで数回共沸蒸留して極微量の酢酸を
除去すると、ゆっくりと晶出する油状物14.5gが生じ
た、融点147〜９℃（イソプロパノール）。
水素雰囲気下で、ガスの吸収が完了するまで撹拌した。
この水素雰囲気をアルゴンで流し出し、この混合物をシ
ーライトで濾過すると透明な溶液が生じた。これを蒸発
し、次いでトルエンで数回共沸蒸留して極微量の酢酸を
除去すると、ゆっくりと晶出する油状物14.5gが生じ
た、融点147〜９℃（イソプロパノール）。
（ｂ） （R,S）−Ｎ−〔２−メチルアミノ−２−（３
−アミノフェニル）エチル〕ピロリジン （R,S）−Ｎ−〔２−メトキシカルボニアルアミノ−
２−（３−アミノフェニル）アセチル〕ピロリジン5.0g
を無水テトラヒドロフラン100mlに溶解し、テトラヒド
ロフラン50ml中の水素化アルミニウムリチウム2.0gの懸
濁液へ、氷中へ冷却し、アルゴン雰囲気下で撹拌しなが
ら添加した。添加が完了した後に、この混合物を還流で
16時間撹拌した。室温に冷却した後に、過剰の水素化ア
ルミニウムリチウムを、飽和した炭酸ナトリウム溶液を
用いて分解し、混合物を濾過し、蒸発させると油状物3.
5gが生じた。この油状物をメルクシリカ7734上でメタノ
ール30％、塩化メチレン70％及びアンモニア水0.1％
（S.G.0.88）を用いてカラムクロマトグラフィーにかけ
ると油状物2.7gが生成物として生じた（収率68％）。質
量スペクトル、分子イオン 220（Ｍ＋Ｈ）+NMR（CD3CO
2D）2.0ppm（CH2×2 4H広範）2.55（NCH3 3H 1重線）3.
35−4.4（１つのCH2はCD3CO2Dからの水によって遮へい
されている）（CH2N×3 6H 多重線）4.75（CH 1H 3重
線）6.85−7.5（CH芳香族×4 4H 多重線）。
−アミノフェニル）エチル〕ピロリジン （R,S）−Ｎ−〔２−メトキシカルボニアルアミノ−
２−（３−アミノフェニル）アセチル〕ピロリジン5.0g
を無水テトラヒドロフラン100mlに溶解し、テトラヒド
ロフラン50ml中の水素化アルミニウムリチウム2.0gの懸
濁液へ、氷中へ冷却し、アルゴン雰囲気下で撹拌しなが
ら添加した。添加が完了した後に、この混合物を還流で
16時間撹拌した。室温に冷却した後に、過剰の水素化ア
ルミニウムリチウムを、飽和した炭酸ナトリウム溶液を
用いて分解し、混合物を濾過し、蒸発させると油状物3.
5gが生じた。この油状物をメルクシリカ7734上でメタノ
ール30％、塩化メチレン70％及びアンモニア水0.1％
（S.G.0.88）を用いてカラムクロマトグラフィーにかけ
ると油状物2.7gが生成物として生じた（収率68％）。質
量スペクトル、分子イオン 220（Ｍ＋Ｈ）+NMR（CD3CO
2D）2.0ppm（CH2×2 4H広範）2.55（NCH3 3H 1重線）3.
35−4.4（１つのCH2はCD3CO2Dからの水によって遮へい
されている）（CH2N×3 6H 多重線）4.75（CH 1H 3重
線）6.85−7.5（CH芳香族×4 4H 多重線）。
（ｃ） （R,S）−Ｎ−〔２−（Ｎ−メチル−3,4−ジク
ロロフェニルアセトアミド）−２−（3,4−ジクロロフ
ェニルアセトアミド）−フェニル−エチル〕ピロリジン （R,S）−Ｎ−〔２−メチルアミノ−２−（３−アミ
ノフェニル）エチル〕−ピロリジン14.3gをジクロロメ
タン1200ml中に溶解し、3,4−ジクロロフェニルアセチ
ルクロリド29.2gを、氷で冷却しながらゆっくりと撹拌
溶液へ添加した。添加が完了した後に、室温で３時間撹
拌した。この溶液を蒸留し、残分をエーテルで擦し、濾
過するとオフホワイトの固体34.0gが生じた、融点249〜
251℃（メタノール／酢酸メチル）。
ロロフェニルアセトアミド）−２−（3,4−ジクロロフ
ェニルアセトアミド）−フェニル−エチル〕ピロリジン （R,S）−Ｎ−〔２−メチルアミノ−２−（３−アミ
ノフェニル）エチル〕−ピロリジン14.3gをジクロロメ
タン1200ml中に溶解し、3,4−ジクロロフェニルアセチ
ルクロリド29.2gを、氷で冷却しながらゆっくりと撹拌
溶液へ添加した。添加が完了した後に、室温で３時間撹
拌した。この溶液を蒸留し、残分をエーテルで擦し、濾
過するとオフホワイトの固体34.0gが生じた、融点249〜
251℃（メタノール／酢酸メチル）。
（ｄ） （R,S）−Ｎ−〔２−（Ｎ−メチル−3,4−ジク
ロロフェニルアセトアミド）−２−（３−アミノフェニ
ル）エチル〕ピロリジン・塩酸塩 （R,S）−Ｎ−〔２−（Ｎ−メチル−3,4−ジクロロフ
ェニルアセトアミド）−２−（3,4−ジクロロフェニル
アセトアミドフェニル）エチル〕ピロリジン34gを、水
酸化ナトリウムペレット20gを含有する20:80の水：エタ
ノール（容量）200ml中で一晩中還流させた。この混合
物を減圧下で蒸発され、大部分のエタノールを除去し、
次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで食塩
水で洗浄し、最終的に乾燥し（MgSO4）、蒸発させると
油状物が生じた、収量:21.0g。
ロロフェニルアセトアミド）−２−（３−アミノフェニ
ル）エチル〕ピロリジン・塩酸塩 （R,S）−Ｎ−〔２−（Ｎ−メチル−3,4−ジクロロフ
ェニルアセトアミド）−２−（3,4−ジクロロフェニル
アセトアミドフェニル）エチル〕ピロリジン34gを、水
酸化ナトリウムペレット20gを含有する20:80の水：エタ
ノール（容量）200ml中で一晩中還流させた。この混合
物を減圧下で蒸発され、大部分のエタノールを除去し、
次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで食塩
水で洗浄し、最終的に乾燥し（MgSO4）、蒸発させると
油状物が生じた、収量:21.0g。
エーテル性の塩化水素を有する試料は白色の固体（２
塩酸塩）を生じた、融点248〜９℃の（メタノール／酢
酸エチル）。
塩酸塩）を生じた、融点248〜９℃の（メタノール／酢
酸エチル）。
前文に言及したオクタン−１−オール／水の分配係数
は次のように測定することができる： 実験用の化合物を、有機溶剤で予め飽和させた緩衝液
（0.01M リン酸塩、pH7.4）中に溶解する（1mg/50m
l）。UVスペクトルを記録して、UV吸光度が、有利にλ
＞250nmで、スペクトル中の少なくとも１つの吸収帯に
ついて0.3〜1.5の単位の間にあることを確認する。この
溶液を濾過して過剰の固体を除去し、ピペットを用い
て、栓をした試験管中へ移す（5ml）。次いで水を用い
て適当なpHに予め飽和させた、必要容量のオクタン−１
−オールを、再びピペットを用いて、栓をした試験管中
へ移す。理想的には、水相対有機相の割合は、50％の吸
光度の変化が達成され、しかも3mlの最少の水量が必要
とされるようなものである。次いで栓をされた試験管を
数分間激しく振とうし、15分間放置する。この混合物を
ピペットによって遠心管中へ移し、遠心機中で反対側に
当量の水を入れた第２の管を配置し、3600r.p.mで10分
間回転させる。遠心管を取出し、上層を注意深くパスツ
ールピペットにより除去する。この工程の後に、層を再
分離するために２回目の遠心分離が必要なこともある。
正圧をかけて遠心管の底部に配置した第２の清潔なパス
ツールピペットを用いて、水層（２〜3ml）をキュベッ
トへ移し、その際有機層の液滴を持ち込まないように注
意する。この溶液のUVスペクトルを出発貯蔵水溶液のUV
スペクトルに重ね合わせ、その際双方とも水性緩衝液に
対して対照させる。この貯蔵溶液のスペクトルは、最初
のスペクトルと比較して、実験の間に化合物の劣化が生
じていないことを確かめることが好ましい。
は次のように測定することができる： 実験用の化合物を、有機溶剤で予め飽和させた緩衝液
（0.01M リン酸塩、pH7.4）中に溶解する（1mg/50m
l）。UVスペクトルを記録して、UV吸光度が、有利にλ
＞250nmで、スペクトル中の少なくとも１つの吸収帯に
ついて0.3〜1.5の単位の間にあることを確認する。この
溶液を濾過して過剰の固体を除去し、ピペットを用い
て、栓をした試験管中へ移す（5ml）。次いで水を用い
て適当なpHに予め飽和させた、必要容量のオクタン−１
−オールを、再びピペットを用いて、栓をした試験管中
へ移す。理想的には、水相対有機相の割合は、50％の吸
光度の変化が達成され、しかも3mlの最少の水量が必要
とされるようなものである。次いで栓をされた試験管を
数分間激しく振とうし、15分間放置する。この混合物を
ピペットによって遠心管中へ移し、遠心機中で反対側に
当量の水を入れた第２の管を配置し、3600r.p.mで10分
間回転させる。遠心管を取出し、上層を注意深くパスツ
ールピペットにより除去する。この工程の後に、層を再
分離するために２回目の遠心分離が必要なこともある。
正圧をかけて遠心管の底部に配置した第２の清潔なパス
ツールピペットを用いて、水層（２〜3ml）をキュベッ
トへ移し、その際有機層の液滴を持ち込まないように注
意する。この溶液のUVスペクトルを出発貯蔵水溶液のUV
スペクトルに重ね合わせ、その際双方とも水性緩衝液に
対して対照させる。この貯蔵溶液のスペクトルは、最初
のスペクトルと比較して、実験の間に化合物の劣化が生
じていないことを確かめることが好ましい。
分配係数Ｄは次の方程式を用いて計算される： AB,w＝有機層を添加する前の水相中の吸光度 AA,w＝有機層を添加した後の水相中の吸光度 Vw＝水相の容量 Vo＝有機相の容量 この結果はどのような波長を選択しても同じでなけれ
ばならない。全ての場合、この測定は、有機溶剤から水
への分配を繰り返すことによって確認される。反対の実
験の結果は次の式により計算される。
ばならない。全ての場合、この測定は、有機溶剤から水
への分配を繰り返すことによって確認される。反対の実
験の結果は次の式により計算される。
AA,o＝緩衝液を添加する前の有機相中の吸光度 AB,o＝緩衝液を添加した後の有機相中の吸光度 薬学的組成物の例 例Ａ 錠剤： それぞれの錠剤は次のものを含有する： ２（R,S）−Ｎ−〔２−（Ｎ−メチル−3,4 −ジクロロフェニルアセトアミド）−２− （３−カルボキシメトキシフェニル−エチル〕 ピロリジン塩酸塩 0.1mg リン酸二カルシウム 42 mg メチルセルロース,U.S.P.（15c.p.s） 1.6mg ラクトース ６ mg ステアリン酸カルシウム 0.5mg 活性成分とリン酸二カルシウムを十分に混合し、メチ
ルセルロースの7.5％の水溶液を用いて造粒し、No.8の
スクリーンを通過させ、乾燥させる。次いで得られた顆
粒をNo.12のスクリーンを通過させ、残りの成分（ラク
トースおよびステアリン酸カルシウム）と混合し、圧縮
するとそれぞれ約50mgの重量の錠が得られる。
ルセルロースの7.5％の水溶液を用いて造粒し、No.8の
スクリーンを通過させ、乾燥させる。次いで得られた顆
粒をNo.12のスクリーンを通過させ、残りの成分（ラク
トースおよびステアリン酸カルシウム）と混合し、圧縮
するとそれぞれ約50mgの重量の錠が得られる。
例Ｂ カプセル剤 それぞれのカプセルは次のものを含有する： 本発明の化合物 0.2 mg ラクトース U.S.P. 47 mg デンプン U.S.P. 2.5 mg ステアリン酸カルシウム 0.35mg 前記の成分が微細な粉末の形で得られ、一緒に混合
し、次いで適当な寸法の硬質ゼラチンカプセル中に充填
する。
し、次いで適当な寸法の硬質ゼラチンカプセル中に充填
する。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 235/10 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 235/10 253/30 9357−4Ｈ 253/30 255/54 9357−4Ｈ 255/54 255/60 9357−4Ｈ 255/60 317/44 7419−4Ｈ 317/44 323/41 7419−4Ｈ 323/41 323/42 7419−4Ｈ 323/42 323/60 7419−4Ｈ 323/60 Ｃ０７Ｄ 233/06 Ｃ０７Ｄ 233/06 295/12 295/12 Ｚ
Claims (26)
- 【請求項１】一般式I: ［式中、 R1はハロフェニル基、ジアハロフェニル基、ニトロフェ
ニル基、シアノフェニル基又はトルフルオロメチルフェ
ニル基を表し、 Ｘは単結合、−CH2−，−OCH2−，−SCH2−，−Ｓ
（Ｏ）−CH2−，−Ｓ（Ｏ）２−CH2−又は−CH2−CH2−
を表し、 R2は水素原子又はＣ１〜３−アルキル基を表し、 R3はメタ位で有機塩基、有機酸又は第四級アンモニウム
塩を含有する基によって置換されたかつ更にハロゲン原
子、Ｃ１〜３−アルキル基、Ｃ１〜３−アルコキシ基、
シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−
又はジ−（C1又はC2−アルキル）アミノ基、カルボキシ
アミド基、モノ−又はジ−（C1又はC2−アルキル）アミ
ノ基、尿素基又はＣ１〜３−アシルアミノ基によって置
換されていてもよいフェニル基を表し、 R4及びR5は同じか又は異なっており、それぞれＣ３〜５
−アルケニル基、Ｃ３〜５−アルキニル基、Ｃ１〜６−
アルキル基、又はＣ４〜７−シクロアルキルアルキル基
を表し、 又はR4及びR5は介在する窒素原子と一緒に４〜７員の複
素環を表し、該複素環は更に酵素及び硫黄から選択され
る複素原子を含有していてもよい、但し基−R3は、上記
式Ｉの化合物もしくはそのラセミ体又は式Ｉの化合物も
しくはそのラセミ体の塩がpH7.4で0.5よりも小さいlogD
を有するように選択される、その際logDはオクタン−１
−オールと水性緩衝剤との間の分配係数の対数である］
で示されるジアミン化合物又はそのラセミ体及び該化合
物又はそのラセミ体の塩。 - 【請求項２】式Ｉ式のR3がメタ位において、 ｉ）式： −Ｙ−Ｗ−Ｍ （II） ［式中、Ｙは単結合、−Ｓ−，−Ｏ−又は−NR−（該式
中、Ｒは水素原子、メチル基、ホルミル基又はアセチル
基を表す）を表し、Ｗは所望により枝分れしていてもよ
いＣ２〜４−アルキレン鎖を表しかつＭは基：−NR7R8R
9（該式中、R7,R8及びR9は同じか又は異なっていてもよ
く、それぞれＣ１〜７−アルキル基又はアルアルキル基
を表す］で示される基、 ii）式III: ［式中、Y1は−Ｏ−又は−Ｓ−を表し、ＷはＣ２〜４−
アルキレン鎖を表し、該アルキレン鎖は所望により枝分
れしていてもよく、かつR10,R11及びR12は同じか又は異
なっていてもよく、それぞれ水素原子又はメチル基を表
すか又はR10とR11は一緒に、R10とR11が介在する式IV: の基と一緒に4,5−ジヒドロイミダゾール−２−イル又
は3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−２−イル環を形
成するようにC2又はC3−アルキレン鎖を表し、その際R
12は水素原子又はメチル基を表し、又はR11とR12は一緒
に、それらが介在する窒素原子と一緒にピロリジン環又
はピペリジン環を形成するようにC4又はC5−アルキレン
鎖を表し、かつR10は水素原子又はメチル基を表す］で
示される基、 iii）式V: ［式中、W1はＣ２〜４−アルキレン鎖を表し、該アルキ
レン鎖は所望により枝分れしていてもよくかつR10,R11
及びR12は前記に定義したものを表す］で示される基、 iv）式IV: ［式中、W2はＣ１〜４−アルキレン鎖を表し、該アルキ
レン鎖は所望により枝分れしていてもよくかつR10,R11
及びR12は前記に定義したものを表す］で示される基、 ｖ）式VII: ［式中、Ｙは前記に定義したものを表し、W3はＣ２〜４
−アルキレン鎖を表し、該アルキレン鎖は所望により枝
分れしていてもよく、又はＹが単結合を表す場合には、
W3は単結合又はＣ１〜４−アルキレン鎖を表すことがで
き、該アルキレン鎖は所望により枝分れしていてもよく
かつR10,R11,R12及びR13は同じか又は異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子又はメチル基を表し、 又はR10とR12は一緒に、R10とR12が式IV a: の介在する基と一緒に4,5−ジヒドロイミダゾール−２
−イル又は3,4,5,6−テトオラヒドロピリミジン−２−
イル環又はその互変異性体を形成するようにC2又はC3−
アルキレン鎖を表し、その際R11又はR12は無関係に水素
原子又はメチル基から選択され、 又はR10とR11は一緒に又はR12とR13は一緒に、R10とR11
が介在する窒素原子と一緒にピロリジン又はピペリジン
環又はその互変異性体を形成するようにC4又はC5−アル
キレン鎖を表し、かつR12とR13は無関係に水素原子及び
メチル基から選択され、又はR12とR13は介在する窒素原
子と一緒にピロリジン又はピペリジン環を形成しかつR
10及びR11は無関係に水素原子及びメチル基から選択さ
れる］で示される基、又は vi）式VIII: −Ｙ−W2−Ａ VIII ［式中、Ｙ及びW2は前記に定義したものを表しかつＡは
カルボン酸又はスルホン酸を表す］で示される基 によって置換されたフェニル基を表す請求項１記載の化
合物。 - 【請求項３】R3が、メタ位の置換基の他に、塩素原子、
弗素原子、メチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ
基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノメチルアミノ基、ジ
メチルアミノ基、カルボキシアミド基、モノメチルカル
ボキシアミド基、ジメチルカルボキシアミド基、尿素基
及びアセチルアミノ基から選択される、別の置換基を有
するフェニル基を表す請求項１又は２記載の化合物。 - 【請求項４】有機塩基、有機酸又は第四級アンモニウム
塩が、酸素原子又は−NH−を介してメタ位でフェニル基
に結合されている請求項1,2又は３記載の化合物。 - 【請求項５】R4とR5が、同じか又は異なっていてもよ
く、それぞれＣ１〜６−アルキル基又はＣ３〜５−アル
キル基であるか、又はR4とR5が介在する窒素原子と一緒
に、別の複素原子を含有していてもよい４〜７員の環を
表す請求項１から４までのいずれか１項記載の化合物。 - 【請求項６】前記環がピロリジニル基、ピロリニル基、
モルホリニル基又はピペリジニル基である請求項５記載
の化合物。 - 【請求項７】R1がクロロフェニル基、ジクロロフェニル
基、ブロモフェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオ
ロフェニル基、トリフルオロフェニル基、ニトロフェニ
ル基又はシアノフェニル基を表す請求項１から６までの
いずれか１項記載の化合物。 - 【請求項８】R1が３−クロロフェニル基、3,4−ジクロ
ロフェニル基、４−ブロモフェニル基、３−フルオロフ
ェニル基、４−フルオロフェニル基、3,4−ジフルオロ
フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、
４−ニトロフェニル基又は４−シアノフェニル基を表す
請求項７記載の化合物。 - 【請求項９】Ｘが−CH2−，−OCH2−，−SCH2−又は−C
H2CH2−を表す請求項１から８までのいずれか１項記載
の化合物。 - 【請求項１０】R2が水素原子、メチル基、エチル基又は
イソプロピル基を表す請求項１から９までのいずれか１
項記載の化合物。 - 【請求項１１】R3が、メタ位において、 ｉ）ＷがC2又はC3−アルキレン鎖である前記式IIの基、 ii）ＷがCH2CH2である前記式IIIの基、 iii）W1が単結合又は−CH2CH2−である前記式Ｖの基、 iv）W2が−CH2−又は−CH2CH2−である前記式IVの基、 ｖ）Ｙが−Ｏ−，−Ｓ−又は−NR−（該式中、Ｒは前記
に定義したものを表す）を表しかつW3が−CH2CH2−であ
る前記式VIIの基、又はＹが単結合でありかつW3が単結
合、−CH2−又は−CH2CH2−である前記式VIIの基、 vi）W2が−CH2−である前記式VIIIの基 によって置換されたフェニル基を表す請求項１から10ま
でのいずれか１項記載の化合物。 - 【請求項１２】Ｙが＞Ｎ−Ｒを表す請求項２に定義した
式II、式VII又は式VIII,又は式Ｖにおけるように基＞Ｎ
−Ｒが存在する場合には、Ｒが水素原子である請求項11
記載の化合物。 - 【請求項１３】基R7,R8又はR9が存在する場合、該基は
同じか又は異なっていてもよく、メチル基又はベンジル
基から選択される請求項11又は12記載の化合物。 - 【請求項１４】R3が第四級アンモニウム塩の形の３−
（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル基、３−
（３−カルボキシメトキシ）フェニル基、３−グアニジ
ノフェニル基、又は適当なアニオンによって安定化され
た３−トリメチルアンモニウムプロポキシ基又は３−ベ
ンジルジメチルアンモニウムプロポキシ基である請求項
１から13までのいずれか１項記載の化合物。 - 【請求項１５】R4とR5が介在する窒素原子と一緒にピロ
リジノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ−
アリル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−
メチルアミノ基、Δ３−ピロリノ基、又はピペリジノ基
を表す請求項１から14までのいずれか１項記載の化合
物。 - 【請求項１６】２（R,S）−Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−
3,4−ジクロロフェニルアセトアミド）−２−（３−カ
ルボキシメトキシフェニル）−エチル］ピロリジン、
（R,S）−Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−3,4−ジクロロフェ
ニルアセトアミド）−２−（３−トリメチルアンモニウ
ムプロポキシフェニル）−エチル］−ピロリジンヨージ
ド、（R,S）−Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−3,4−ジクロロ
フェニルアセトアミド）−２−（３−ベンジルジメチル
アンモニウムプロポキシフェニル）−エチル］−ピロリ
ジンクロリド、（R,S）−Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−3,4
−ジクロロフェニルアセトアミド）−２−（３−グアニ
ジノフェニル）−エチル］−ピロリジン及びその塩から
成る請求項１記載の化合物。 - 【請求項１７】製薬学的に許容される塩の形である請求
項１から16までのいずれか１項記載の化合物。 - 【請求項１８】前記式Ｉの化合物又はその塩を製造する
に方法において、式IX: R1−Ｘ−Y2 IX ［式中、R1及びＸは前記に定義したものを表しかつY2は
酸又はその活性化した誘導体を表す］で示される誘導体
を式X: ［式中、R2,R3,R4及びR5は前記に定義したものを表す］
で示される化合物又はそのラセミ体と、場合により保護
した形で反応させ、そうして得られた化合物を必要に応
じて脱保護基化して、式Ｉの化合物又はそのラセミ体を
形成させ、かつ所望により前記化合物又はそのラセミ体
を酸と反応させて塩を形成することを特徴とするジアミ
ン化合物の製法。 - 【請求項１９】R3がヒドロキシ基又はアミノ基によって
メタ位で置換され、かつ更に前記に定義したように置換
されていてもよいフェニル基を表す前記式Ｉの化合物を
製造する方法において、前記フェニル基がアシルオキシ
基又はアシルアミノ基によってメタ位で置換された相応
する化合物を加水分解し、又は前記フェニル基がアルコ
キシ基又はベンジル基によってメタ位で置換された相応
する化合物を脱保護基化することを特徴とするジアミン
化合物の製法。 - 【請求項２０】R3がヒドロキシ基又はアミノ基によって
メタ位で置換され、かつ更に前記に定義したように置換
されていてもよいフェニル基を表し、かつＸが−SOCH2
−原子団を表す前記式Ｉの化合物を製造する方法におい
て、R3が前記式II又はIIIの置換基を有し、Ｘが−SCH2
−又は−SOCH2−原子団を表す式Ｉの相応する化合物を
酸化させることを特徴とするジアミン化合物の製法。 - 【請求項２１】R3がヒドロキシ基又はアミノ基によって
メタ位で置換され、かつ更に前記に定義したように置換
されていてもよいフェニル基を表し、かつＸが−SOCH2
−原子団を表す前記式Ｉの化合物を製造する方法におい
て、R3が前記式II又はIIIに置換基を有し、Ｘが−SCH2
−原子団を表す式Ｉの相応する化合物を酸化させること
を特徴とするジアミン化合物の製法。 - 【請求項２２】R3が前記に定義したものを表し、但し有
機塩基、有機酸又は第四級アンモニウム塩から成る基は
酸素原子又は硫黄原子を介してフェニル基に結合されて
いる前記式Ｉの化合物を製造する方法において、式Ｉの
化合物に相当し、但しR3が、前記に定義したように置換
されていてもよい、メタヒドロキシフェニル基又はメル
カプトフェニル基を表す化合物又はそのラセミ体を式:R
6Z（該式中、Ｚは離脱原子又は基を表しかつR6は有機塩
基、有機酸を含有する原子団又は第四級アンモニウム塩
を表すか、又はR6は保護された形で存在することもでき
る）で示される化合物と反応させ、その後 ｉ）任意の保護基を除去して目的の化合物を形成させ
る、及び／又は ii）式Ｉの化合物又はそのラセミ体が塩基又は酸の形で
得られかつ塩が所望であれば、前記式Ｉの化合物又はそ
のラセミ体をそれぞれ酸又は塩基と反応させて塩を形成
させる ことを特徴とするジアミン化合物の製法。 - 【請求項２３】R3が前記に定義したものを表し、但しメ
タ位に存在する置換基は第四級アンモニウム塩から成り
かつ酸素原子、−NH−又は硫黄原子を介してフェニル基
に結合されている前記式Ｉの化合物を製造する方法にお
いて、式Ｉの化合物に相応し、但しR3が第三級アミンを
含有する基を表す化合物を第四級化することを特徴とす
るジアミン化合物の製法。 - 【請求項２４】R3が前記に定義したものを表し、但しメ
タ位に存在する置換基は−NH−を介してフェニル基に結
合されている前記式Ｉの化合物を製造する方法におい
て、式Ｉの化合物に相応し、但しR3がメタ−アミノフェ
ニル基（該基は更に前記に定義したように置換されてい
てもよい）又はそのラセミ体を式:R6Z（該式中、R6は前
記に定義したのもを表し、かつＺは離脱原子又は基を表
す、R6は保護された形で存在することもできる）で示さ
れる化合物と反応させ、その後 ｉ）任意の保護基を除去して目的の化合物を形成させ
る、及び／又は ii）式Ｉの化合物又はそのラセミ体が塩基又は酸の形で
得られかつ塩が所望であれば、前記式Ｉの化合物又はそ
のラセミ体をそれぞれ酸又は塩基と反応させて塩を形成
させる ことを特徴とするジアミン化合物の製法。 - 【請求項２５】有効成分として少なくとも１種の、式Ｉ
の化合物もしくはそのラセミ体又は該化合物もしくはラ
セミ体の製薬学的に認容される塩と、製薬学的に許容さ
れる担持物質又は希釈剤とから成る、高血圧症を治療す
るための医薬。 - 【請求項２６】有効成分として少なくとも１種の、式Ｉ
の化合物もしくはそのラセミ体又は該化合物もしくはラ
セミ体の製薬学的に認容される塩と、製薬学的に許容さ
れる担持物質又は希釈剤とから成る、炎症を治療するた
めの医薬。
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