JP2638034B2

JP2638034B2 - 縮合アゼピノンおよびアゾシノン誘導体

Info

Publication number: JP2638034B2
Application number: JP63029043A
Authority: JP
Inventors: ハンスイエルク・ウルバツハ; ライナー・ヘニング; ベルンヴアルト・シエルケンス; ラインハルト・ベツカー
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1987-02-14
Filing date: 1988-02-12
Publication date: 1997-08-06
Anticipated expiration: 2012-08-06
Also published as: AR246957A1; JO1524B1; FI880632A0; NZ223500A; NO880628L; EP0279350A3; DD279877A5; FI880632A; AU1167288A; DE3885914D1; PH25186A; PT86748B; ZA88991B; NO880628D0; MX174166B; HUT48602A; NO176763C; FI86849C; CZ89288A3; TNSN88010A1

Description

【発明の詳細な説明】ベンズアゼピン−２−オン類は、ヨーロツパ特許第Ａ
−72,352号明細書から知られており、ベンゾチアゼピノ
ンおよびベンゾチアゾシノン誘導体は独国特許第A1−3,
426,720号明細書から知られている。それらの製造方法
およびアンギオテンシン変換酵素（ACE）の阻害剤とし
てのそれらの用途が記載されている。

本発明は、アゼピノンおよびアゾシノンのある種の新
規誘導体がアンギオテンシン変換酵素に対して強力な阻
害効果を有するということに基づいている。この性質の
ためにこれらの化合物は、哺乳動物好ましくはヒトにお
いてACE阻害に対して反応する病気例えば心血管障害
（例えば高血圧症）、心臓病（例えば心不全症）および
緑内障の治療または予防に用いるのに特に価値がある。

本発明は式Ｉ〔式中、ｍは１または２であり、ｎは０、１または２であり、 R¹およびR²は同一または相異なつていて、それらは水
素であるか、または場合によりヒドロキシル、メルカプ
ト、（C₁〜C₂）−アルコキシ、（C₁〜C₂）−アルキルメ
ルカプト、カルボキシル、（C₁〜C₂）−アルコキシカル
ボニル、３−インドリル、イミダゾリル、カルバモイ
ル、アミノもしくはグアニジンによつてモノ置換されう
る（C₁〜C₆）−アルキルを示すか、または（C₂〜C₆）−
アルケニル、（C₃〜C₉）−シクロアルキル、（C₃〜C₉）
−シクロアルケニル、（C₃〜C₇）−シクロアルキル−
（C₁〜C₄）−アルキル、（C₆〜C₁₂）−アリール、部分
的に水素化された（C₆〜C₁₂）−アリールまたはアリー
ル部分にヒドロキシル基を担持しうる（C₆〜C₁₂）−ア
リール−（C₁〜C₄）−アルキルを示し、 R³およびR⁴は同一または相異なつていて、それらは水
素、（C₁〜C₆）−アルキル、（C₂〜C₆）−アルケニルを
示すかまたは場合によりアリール部分がメトキシもしく
はニトロによつてモノ置換されうる（C₆〜C₁₂）−アリ
ール（C₁〜C₄）−アルキルを示し、Ｙは水素またはヒドロキシルを示し、Ｚは水素を示し、あるいはＹおよびＺは一緒になつて酸素を示し、そしてＸはアミノ、アシルアミノ、（C₁〜C₄）−アルキルア
ミノおよび（または）ジ−（C₁〜C₄）−アルキルアミノ
によつて置換されうる（C₁〜C₆）−アルキルを示すか、
または（C₂〜C₆）−アルケニル、（C₅〜C₉）−シクロア
ルキル、を示すか、または場合により、（C₁〜C₄）−アルキル、
（C₁〜C₄）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニ
トロ、アミノ、（C₁〜C₄）−アルキルアミノ、ジ−（C₁
〜C₄）−アルキルアミノおよび（または）メチレンジオ
キシによつてモノ−、ジ−またはトリ置換されうる（C₆
〜C₁₂）−アリールを示すか、またはインドール−３−
イル基を示し、その際前記の基において遊離ヒドロキシル、メルカプ
ト、カルボキシル、アミノまたはグアニジノを担持する
R¹、R²およびＸは場合によりペプチド化学において慣用
の保護基によつて保護される〕で表される化合物またはその生理学的に許容しうる塩に
関する。

式Ｉを有する好ましい化合物は式中、ｍが１であり、そしてｎが１であり、 R¹が水素、（C₁〜C₃）−アルキル、（C₃〜C₆）−シク
ロアルキル、（C₃〜C₆）−シクロアルキル−（C₁〜C₂）
−アルキルまたはアリルであり、 R²が水素、（C₁〜C₃）−アルキル、（C₃〜C₆）−シク
ロアルキル、（C₃〜C₆）−シクロアルキル−（C₁〜C₂）
−アルキルまたはアリルであり、 R³が水素、（C₁〜C₄）−アルキル、ベンジルまたは４
−メトキシベンジルであり、 R⁴が水素、（C₁〜C₄）−アルキル、ベンジルまたは４
−メトキシベンジルであり、Ｘがフエニルであるかあるいはフツ素（または）塩
素、メチル、シクロヘキシルまたはアミノエチルによつ
てモノまたはジ−置換されるフエニルであり、Ｙが水素またはヒドロキシルを示し、そしてＺが水素を示し、あるいはＹおよびＺが一緒になつて酸素を示す化合物であり、
特に好ましくは式中、ｍが１であり、ｎが１であり、 R¹、R²およびR³がそれぞれ水素を示し、 R⁴が水素またはエチルを示し、ＹおよびＺがそれぞれ水素を示し、そしてＸがフエニルを示す、式Ｉの化合物である。

特に好ましい化合物としては以下のものを挙げること
ができる。

（5a−S,8a−Ｓ）−１−カルボキシメチル−３−
（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエ
ニル−プロピルアミノ〕−２−オキソ−ペルヒドロシク
ロペント〔ｂ〕アゼピン、（5a−S,8a−Ｒ）−１−カルボキシメチル−３−
（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエ
ニル−プロピルアミノ〕−２−オキソ−ペルヒドロシク
ロペント〔ｂ〕アゼピン、（5a−R,8a−Ｓ）−１−カルボキシメチル−３−
（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエ
ニル−プロピルアミノ〕−２−オキソ−ペルヒドロシク
ロペント〔ｂ〕アゼピン、（5a−R,8a−Ｒ）−１−カルボキシメチル−３−
（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエ
ニル−プロピルアミノ〕−２−オキソ−ペルヒドロシク
ロペント〔ｂ〕アゼピン、（5a−S,8a−Ｓ）−１−カルボキシメチル−３−
（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニル−プ
ロピルアミノ〕−２−オキソ−ペルヒドロシクロペント
〔ｂ〕アゼピン、（5a−S,8a−Ｒ）−１−カルボキシメチル−３−
（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニル−プ
ロピルアミノ〕−２−オキソ−ペルヒドロシクロペント
〔ｂ〕アゼピン、（5a−R,8a−Ｓ）−１−カルボキシメチル−３−
（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニル−プ
ロピルアミノ〕−２−オキソ−ペルヒドロシクロペント
〔ｂ〕アゼピン、（5a−R,8a−Ｒ）−１−カルボキシメチル−３−
（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニル−プ
ロピルアミノ〕−２−オキソ−ペルヒドロシクロペント
〔ｂ〕アゼピン、（5a−S,8a−Ｓ）−１−カルボキシメチル−３−
（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−ブチルア
ミノ〕−２−オキソ−ペルヒドロシクロペント〔ｂ〕ア
ゼピン、（5a−S,8a−Ｒ）−１−カルボキシメチル−３−
（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−ブチルア
ミノ〕−２−オキソ−ペルヒドロシクロペント〔ｂ〕ア
ゼピン、（5a−R,8a−Ｓ）−１−カルボキシメチル−３−
（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−ブチルア
ミノ〕−２−オキソ−ペルヒドロシクロペント〔ｂ〕ア
ゼピン、（5a−R,8a−Ｒ）−１−カルボキシメチル−３−
（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−ブチルア
ミノ〕−２−オキソ−ペルヒドロシクロペント〔ｂ〕ア
ゼピン、（5a−S,8a−Ｓ）−１−カルボキシメチル−３−
（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−ブチルアミノ〕−
２−オキソ−ペルヒドロシクロペント〔ｂ〕アゼピン、（5a−S,8a−Ｒ）−１−カルボキシメチル−３−
（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−ブチルアミノ〕−
２−オキソ−ペルヒドロシクロペント〔ｂ〕アゼピン、（5a−R,8a−Ｓ）−１−カルボキシメチル−３−
（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−ブチルアミノ〕−
２−オキソ−ペルヒドロシクロペント〔ｂ〕アゼピン、（5a−R,8a−Ｒ）−１−カルボキシメチル−３−
（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−ブチルアミノ〕−
２−オキソ−ペルヒドロシクロペント〔ｂ〕アゼピン、（5a−S,8a−Ｓ）−１−カルボキシメチル−３−
（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−５−アミ
ノ−ペンチルアミノ〕−２−オキソ−ペルヒドロシクロ
ペント〔ｂ〕アゼピン、（5a−S,8a−Ｒ）−１−カルボキシメチル−３−
（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−５−アミ
ノ−ペンチルアミノ〕−２−オキソ−ペルヒドロシクロ
ペント〔ｂ〕アゼピン、（5a−R,8a−Ｓ）−１−カルボキシメチル−３−
（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−５−アミ
ノ−ペンチルアミノ〕−２−オキソ−ペルヒドロシクロ
ペント〔ｂ〕アゼピン、（5a−R,8a−Ｒ）−１−カルボキシメチル−３−
（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−５−アミ
ノ−ペンチルアミノ〕−２−オキソ−ペルヒドロシクロ
ペント〔ｂ〕アゼピン、（5a−S,8a−Ｓ）−１−カルボキシメチル−３−
（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−５−アミノ−ペン
チルアミノ〕−２−オキソ−ペルヒドロシクロペント
〔ｂ〕アゼピン、（5a−S,8a−Ｒ）−１−カルボキシメチル−３−
（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−５−アミノ−ペン
チルアミノ〕−２−オキソ−ペルヒドロシクロペント
〔ｂ〕アゼピン、（5a−R,8a−Ｓ）−１−カルボキシメチル−３−
（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−５−アミノ−ペン
チルアミノ〕−２−オキソ−ペルヒドロシクロペント
〔ｂ〕アゼピン、（5a−R,8a−Ｒ）−１−カルボキシメチル−３−
（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−５−アミノ−ペン
チルアミノ〕−２−オキソ−ペルヒドロシクロペント
〔ｂ〕アゼピン、（6a−S,9a−Ｓ）−１−カルボキシメチル−３−
（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエ
ニル−プロピルアミノ〕−２−オキソ−ペルヒドロ−2H
−シクロペント〔ｂ〕アゾシン、（6a−S,9a−Ｒ）−１−カルボキシメチル−３−
（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエ
ニル−プロピルアミノ〕−２−オキソ−ペルヒドロ−2H
−シクロペント〔ｂ〕アゾシン、（6a−R,9a−Ｓ）−１−カルボキシメチル−３−
（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエ
ニル−プロピルアミノ〕−２−オキソ−ペルヒドロ−2H
−シクロペント〔ｂ〕アゾシン、（6a−R,9a−Ｒ）−１−カルボキシメチル−３−
（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエ
ニル−プロピルアミノ〕−２−オキソ−ペルヒドロ−2H
−シクロペント〔ｂ〕アゾシン、（6a−S,9a−Ｓ）−１−カルボキシメチル−３−
（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニル−プ
ロピルアミノ〕−２−オキソ−ペルヒドロ−2H−シクロ
ペント〔ｂ〕アゾシン、（6a−S,9a−Ｒ）−１−カルボキシメチル−３−
（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニル−プ
ロピルアミノ〕−２−オキソ−ペルヒドロ−2H−シクロ
ペント〔ｂ〕アゾシン、（6a−R,9a−Ｓ）−１−カルボキシメチル−３−
（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニル−プ
ロピルアミノ〕−２−オキソ−ペルヒドロ−2H−シクロ
ペント〔ｂ〕アゾシンおよび（6a−R,9a−Ｒ）−１−カルボキシメチル−３−
（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニル−プ
ロピルアミノ〕−２−オキソ−ペルヒドロ−2H−シクロ
ペント〔ｂ〕アゾシン。

特に適当な塩は、アルカリ金属塩およびアルカリ土類
金属塩、生理学的に許容しうるアミンとの塩並びに無機
酸または有機酸例えばHCl、HBr、H₂SO₄、マレイン酸、
フマル酸または酒石酸との塩である。

本明細書中、アリールは場合により置換されたフエニ
ル、ナフチルまたはビフエニリル、特にフエニルとして
理解されうる。同じことがアラルキルに適用される。ア
シルは特に（C₁〜C₆）−アルカノイル、ベンゾイル、ｔ
−ブトキシカルボニル（Boc）またはベンジルオキシカ
ルボニル（Ｚ）として理解される。アルキルは直鎖状ま
たは分枝鎖状であることができる。

式Ｉの化合物は星印の付されたキラル炭素原子を有す
る。本発明は不斉の中心全てにおけるＲ−およびＳ−配
置の両方に関する。従つて式Ｉの化合物は光学異性体、
ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物の形
態で存在することができる。しかしながら、星印
〔（＊）〕で示された炭素原子がＳ−配置を有する式Ｉ
の化合物がより好ましい。

本発明はさらに式Ｉの化合物の製造方法に関する。そ
れはａ）式II （式中、ｎ、R⁴、Ｘ、ＹおよびＺは前述の定義を有する
が、R⁴は水素を示さずそしてＶは求核的に置換されうる
離脱基を表す）の化合物を式III （式中、ｍ、R¹、R²およびR³は前述の定義を有するが、
しかしR³は水素を示さない）の化合物と反応させるこ
と、ｂ）前記式IIIの化合物を還元剤の存在下において式I
V （式中、ｎ、R⁴およびＸは前述の定義を有しそしてＹお
よびＺはそれぞれ水素を示す）の化合物と反応させるこ
と、ｃ）式Ｖ（式中、ｍ、ｎ、R⁴、Ｘ、ＹおよびＺは前述の定義を有
する）の化合物を式VI （式中、R¹、R²、R³およびＶは前記ａ）に記載の定義を
有する）の化合物でアルキル化すること、ｄ）式VII （式中、ｍ、R¹、R²およびR³は前記ａ）に記載の定義を
有し、そしてＵはオキソ基を示すかまたは前記ａ）に定
義した基Ｖと一緒になつて水素を示す）の化合物を式VI
II （式中、ｎ、R⁴およびＸは前記ａ）に記載の定義を有し
そしてＹおよびＺは水素を示す）のアミンと反応させる
こと（ただしＵ＝オキソの場合には該反応は還元剤の存
在下で行われる）、ｅ）式IX （式中、ｍ、ｎ、R¹にR²、R³、R⁴、Ｘ、ＹおよびＺは前
記ａ）に記載の定義を有し、そしてＲは水素またはエス
テル基を示す）の化合物を環化することまたはｆ）ＹおよびＺが一緒になつて酸素を示す式Ｉの化合
物を製造する場合には、前記ａ）で定義した式IIIの化
合物をそれ自体知られている方法でミカエル反応におい
て（「Organikum」６,492,（1967）参照）式Ｘ R⁴O₂C−CH＝CH−CO−Ｘ（Ｘ）（式中、R⁴およびＸは前述の定義を有する）の化合物と
反応させるか、または式IIIの前記化合物をそれ自体知
られた方法でマンニツヒ反応において（「Bull.Soc.Chi
m,France」620,（1973））式XI OHC−CO₂R⁴ （XI）の化合物および式XII Ｘ−CO−CH₃ （XII）（式中、R⁴およびＸは前述の定義を有する）の化合物と
反応させ、そしてＹおよびＺが一緒になつて酸素を示す
場合には（即ちオキソである場合には）、この基を適切
ならばＹ＝ヒドロキシルまたは水素およびＺ＝水素に還
元すること、そして（ｉ）所望により、官能基を保護するために一時的に
導入した保護基をそれ自体知られた方法で分裂させるこ
と、（ii）適切ならば、カルボキシル基CO₂R³および（ま
たは）CO₂R⁴（R³,R⁴＝Ｈ）をそれ自体知られた方法でエ
ステル化して式Ｉ（R³および（または）R⁴≠Ｈ）の化合
物を生成させること、（iii）適切ならば基R³および（または）R⁴（R³,R⁴≠
Ｈ）を加水分解または水素化分解で分裂させて遊離カル
ボキシル基を生成させること、またはこれらの工程ｉ〜iiiの順序を逆にすること、そ
して適切ならばこのようにして得た式Ｉの化合物をその
生理学的に許容しうる塩に変換することからなる。

前記製法ａ）において、Ｖは求核的に置き換えられう
る離脱基（「nucleofugic」基）例えば塩素、臭素、沃
素、メシルオキシ、トシルオキシまたはトリフルオロメ
チルスルホニルオキシを示す。

式Ｉの化合物を製造する場合の式IIの化合物と式III
の化合物との反応は、それ自体知られた求核置換反応で
行われる。ＹおよびＺが水素を示しそしてＶがトリフル
オロメチルスルホニルオキシを示す式IIの化合物は、特
に適していることが判つた。このタイプの化合物を式中
ｍ、R¹、R²およびR³が前述の定義を有する式IIIの化合
物と反応させる場合には、式IIの光学活性化合物例えば
星印〔（＊）〕で示される炭素原子においてＲ配置を有
する式IIの化合物が用いられ、そして式Ｉの対応する光
学的に純粋なＳ−配置の誘導体がワンデン反転によつて
得られる。該反応は非プロトン性極性または比極性溶媒
例えばメチレンクロライド、クロロホルム、トルエン、
ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ジメチルス
ルホキシド、四塩化炭素、酢酸エチル、ヘキサン、エー
テル、テトラヒドロフランまたはヘキサメチル燐酸トリ
アミド中において−80゜〜＋150℃好ましくは−20℃と
該反応混合物の沸点との間にある温度で実施するのが好
ましい。生成される化合物HV例えばトリフルオロメタン
スルホン酸をトラツプするためには、該反応を式Ｉ、II
またはIIIの化合物と反応することができない塩基の、
好ましくは少なくとも１当量の存在下で行うのが有利で
ある。第三アミン例えばトリエチルアミンまたはピリジ
ンが有利であることが判明した。生成されるアミノ酸誘
導体もまた酸−トラツピング剤として用いることができ
る。無機塩基例えばNa₂CO₃、K₂CO₃、NaHCO₃が適当であ
り、またはトリフレート場合にはNa₂SO₄もまた適当であ
る。

前記製法ｂ）は「J.Amer.Chem.Soc.」93（1971）,289
7に記載の方法に相当する。式IIIと式IVの両化合物が、
還元剤例えば錯金属水素化物（例えばナトリウムシアノ
ボロヒドリドまたはナトリウムボロヒドリド）または水
素および金属触媒（例えばラネーニツケル、PdまたはP
t）の存在下、不活性溶媒中において−20゜〜150℃の温
度で互いに反応する。

前記製法ｃ）における式Ｖの化合物と式VIの化合物と
の反応は、ラクタムＶを強塩基例えば水素化ナトリウム
またはナトリウムアミドで脱保護し次いで非プロトン性
極性または非極性溶媒例えばジメチルホルムアミド、ジ
メトキシエタンまたはメチレンクロライド中において−
20゜〜150℃でそれ自体知られた方法によりその生成物
をさらに反応させることによつて実施される。

前記製法ｄ）で用いることができる還元剤は例えば前
記ｂ）に記載されている。ＵがＨ＋Ｖを表す場合、その
反応は適切ならば有機または無機塩基例えばトリエチル
アミンまたはKOHの存在下で実施される。

前記製造ｅ）において、基Ｒは水素またはエステル基
を表し、そして（C₁〜C₆）−アルキルエステルまたは
（C₇〜C₉）−アラルキルエステル（例えばベンジルエス
テル）が好ましい。その環化はそれ自体知られた方法で
実施され、例えばペプチド化学で慣用の方法（例えばカ
ルボジイミド法、Academic Press社（ニユーヨーク、ロ
ンドン）発行の「Peptides」Ｉ,108（1965年）参照）に
よつて行われるか、または極性溶媒、好ましくはアルコ
ール中において酸または塩基触媒の下で、約10℃と反応
混合物の沸点との間の温度で行われる。

R³および（または）R⁴が水素以外である式Ｉの化合物
が前記ａ）〜ｆ）で得られる場合、適切ならば、これら
を水素化分解または酸もしくは塩基による加水分解に付
してR³および（または）R⁴が水素である式Ｉの化合物を
得ることができる。

Ｙ＝ヒドロキシルそしてＺ＝水素である式Ｉの化合物
はまた、例えばＹおよびＺが一緒になつて酸素を示す式
Ｉの化合物を前記操作に従つて還元することにより得る
ことができる。この還元は、還元剤例えばナトリウムボ
ロヒドリドおよびその他の錯ボロネートまたは例えばボ
ラン−アミン錯体を用いて実施することができる。

適切ならば、R³および（または）R⁴が水素を示す式Ｉ
の化合物は、それ自体知られた方法によつてそれらのエ
ステルに変換されうる。重要な方法は遊離酸の直接エス
テル化（カルボン酸のアルコール分解）である。

低カルボニル活性の結果、カルボン酸一般はアルコー
ルとは単に遅い速度でのみ反応するにすぎない。強酸
（硫酸、無水塩化水素、スルホン酸または酸イオン交換
体）を加えることによつて、エステル化は相当に促進さ
れうる。

エステル化平衡は、５〜10倍過剰量のアルコールを使
用することにより、または反応混合物から水を連続除去
することにより右にシフトさせることができる。

最も簡単な場合には、生成する水を添加する酸（硫酸
または塩酸）触媒によつて結合させる。共沸蒸留による
水の除去もまた有利である。添加溶剤の選択は、最も低
い沸点を有する有機成分の沸点による。エチルエステル
およびプロピルエステルを製造するには、クロロホルム
または四塩化炭素を用いることができる。ブタノールよ
り高級のアルコールは、それ自体水との共沸混合物を生
成し、したがつてさらに添加溶剤を加える必要はない。

いわゆる抽出エステル化では、生成するエステルをご
く少量の水しか溶解しない溶媒によつて反応混合物から
選択的に溶解する。この方法は単純な剤による共沸エス
テル化が成功しない際のメチルエステル製造の場合には
とりわけ適している。

カルボン酸の直接エステル化に対比して、第三アルコ
ールのエステルおよびフエノールのエステルもまた対応
する酸ハライドから製造することができる。

基R¹、R²、R³、R⁴およびＸ中の遊離官能基を保護する
には、ペプチド化学で慣用の以下の保護基が適当であ
る。

フエノール性OH基は、例えばベンジルオキシカルボニ
ル系のアシル基（例えばＺまたはBrZ）またはＯ−アル
キル基（例えばBzl、Mob、PicまたはBu^t）で保護され
る。

Ｏ−アルキル基例えばBu^tまたはBzlがとりわけアルコ
ール性OH基を保護するのに使用される。

しばしば使用されるカルボキシル保護基は、アルキル
エステル基例えばOMe、OEt、OBzl、ONbzl、OMbzl、OPi
c、OBu^tまたはOPacである。

アミノ基はウレタン系の保護基例えば特にBocまたは
ＺおよびまたはPyoc、Fmec、Tcboc、Ddz、Bpoc、Ｚ（NO
₂）、Moc、Mboc、Iboc、AdocまたはAdpocで保護するの
が有利である。

グアニジノ基は、例えばニトロ化によりまたは前記ウ
レタン保護基のいくつかによつて保護されうる。

チオールは、例えばチオエーテル、Ｓ−アセタールま
たは非対称ジスルフイドとして保護される。

ペプチド合成における保護基（これらの基の略語、導
入および分裂）は「Kontakte Merck」（Merck Contact
s）7/79,第14〜22頁および1/80,第23〜35頁（これに関
してはさらにSchrder氏等による「The Peptides」第
１巻、Academic Press社（ニユーヨーク、ロンドン）発
行、1965年を参照）に包括的に記載されている。

前記式II〜IXの化合物はラセミ体、ジアステレオマー
または光学的に純粋な化合物として使用することができ
る。式Ｉのジアステレオマーは、例えば結晶化またはク
ロマトグラフイーによつてお互いから分離されうる。ジ
アステレオマーが前記反応によつて製造される場合、こ
れらは結晶化またはクロマトグラフイーによつて分離さ
れうる。

本発明はまた式III 〔式中、ｍは１または２を示し、ａ） R^aおよびR^bはそれぞれ水素を示し、ｂ） R^aは水素を示しそしてR^bは以下の基（式中、R¹、R²およびR³は前述の定義を有する）を示
し、ｃ） R^aは以下の基（式中、ｎ、R⁴、Ｘ、ＹおよびＺは前述の定義を有す
る）を表しそしてR^bは水素を示すか、またはｄ） R^aは以下の基（式中、ｎ、R⁴、Ｘ、ＹおよびＺは前述の定義を有す
る）を表しそしてR^bは以下の基（式中、R¹、R²およびR³は前述の定義を有する）を表
す〕で表される化合物および該化合物の製造方法にも関す
る。その方法はａ′）式XIV （式中、ｍは前述の定義を有する）の化合物を環化して
以下のXV（R^aおよびR^bがそれぞれ水素である式XIIIに相
当する）（式中、ｍは前述の定義を有する）の化合物を得るこ
と、ｂ′）式XVI （式中ｍは前述の定義を有する）の化合物を還元して前
記式XVの化合物を得ること、ｃ′）適切ならば、式XVの化合物を式VI （式中、Ｖ、R¹、R²およびR³は前記式Ｉの化合物の製造
工程中、ｃ）に記載の定義を有する）の化合物でアルキ
ル化して式III（R^a＝Ｈ、R^b≠Ｈである式XIIIに相当す
る）化合物を得ること、ｄ′）適切ならば、前記式XVの化合物を前記式Ｉの化
合物の製造工程中、ａ）に定義した式IIの化合物と反応
させて式Ｖ（R^a≠Ｈ、R^b＝Ｈである式ＸIIIに相当する
の化合物を得ること、ｅ′）前記式XVの化合物をそれ自体知られた方法でミ
カエル反応において式Ｘ R⁴O₂C−CH＝CH−CO−Ｘ（Ｘ）（式中、R⁴およびＸは前述の定義を有する）の化合物と
反応させるか、または前記の式IIIの化合物をそれ自体
知られた方法でマンニツヒ反応において式XI OHC−CO₂R⁴ （XI）の化合物および式ＸII Ｘ−CO−CH₃ （XII）（式中R⁴およびＸは前述の定義を有する）の化合物と反
応させ、そしてＹおよびＺが一緒になつて水素を示す場
合には、適切ならばこの基をＹ＝ヒドロキシルまたは水
素およびＺ＝水素に還元すること、またはｆ′）式XVIの化合物を式VIの化合物でアルキル化し
て式XVII （式中、ｍおよびR^b（R^b≠Ｈ）は前記ｂ）に定義したと
おりである）の化合物を得、次いで該化合物を金属触媒
による接触水添により、または錯水素化物との反応によ
り式XIII（R^a＝Ｈ、R^b≠Ｈ）の化合物に変換することか
らなる。

前記ａ′）の製法における出発化合物としての式XIV
の化合物は、式XIII 〔式中、X¹は２〜10個の炭素原子を有するジアルキルア
ミノを表すかまたは式（式中、ｏおよびｐは１〜３の整数を示し、（ｏ＋ｐ）
３でありそしてＡはCH₂、NH、Ｎ−（C₁〜C₆）−アル
キル、ＯまたはＳである）の基を表す〕の化合物を、有
機非プロトン性極性または非極性溶媒中において、塩基
例えば第三アミンの存在下、−20℃〜150℃、好適には2
0℃〜150℃の温度で、式XIX （式中、Ｖおよびｍは前述の定義を有するが、Ｖは塩
素、臭素、沃素またはトシルオキシを表すのが好ましく
そしてR⁵は水素または（C₁〜C₄）−アルキルを示す）の
化合物と反応させ、次いでその生成物を温和な酸加水分
解に付して（例えば鉱酸水溶液を用いて）、式XX （式中、ｍおよびR⁵は前述の定義を有する）の化合物を
得ることによつて、製造される。

アミノ酸またはペプチド化学で慣用の条件下でカルボ
キシル基およびアミノ基を保護した後に、式ＸIX（式
中、ｍ＝１）の化合物がホモセリンから製造されうる。
式ＸIX（式中ｍ＝２）の化合物を製造するにも、対応す
る手順に従う。

前記式XXの化合物は、それ自体知られた方法でヒドロ
キシルアミンまたは塩によつてオキシムXX a（式中、ｍ
およびR⁵は前述の定義を有する）に変換され、次いでそ
れは還元条件下で式XX b（式中、ｍおよびR⁵は前述の定
義を有する）のアミンに変換される。この還元は、水素
および金属触媒、例えばPt、Pt/木炭、PtO₂、Pd、Pd/木
炭またはラネーニツケルを用いるか、または錯水素化物
例えばナトリウムシアノボロヒドリドを用いて実施され
うる。

式XX bの化合物はジアステレオマー混合物の形態で存
在し、そしてそれらは適切ならば結晶化またはクロマト
グラフイーによつて分離されうる。

こうして得られた式XX bの化合物をそれ自体知られた
方法で酸またはアルカリ条件下においてけん化して式IV
の化合物を得、そしてそれはその加水分解条件によつて
対応する塩として得られる。式XVの化合物を得るための
環化は、極性または非極性溶媒中、酸またはアルカリ条
件の下において室温と反応混合物の沸点との間の温度、
好ましくは高められた温度で実施されうるか、またはア
ミド結合生成のためのペプチド化学に慣用の条件下で実
施されうる。ジアミド例えばジシクロヘキシルカルボジ
イミドとの反応が、式XIVの化合物の環化には特に有利
であることが判明し、そしてヒドロキシベンゾリアゾー
ルの存在は、該反応を促進することができる。非プロト
ン性極性または非極性溶媒を溶媒とすることができる。
例えばジメチルホルムアミドが特に有利であることが判
明している。反応温度は、−20゜〜80℃であることがで
きる。環化は、非プロトン性極性または非極性溶媒中に
おいてアルキルスルホン酸無水物またはジアルキルホフ
イン酸無水物を用いて特に有利になすことができる。米
国特許第4,331,592号および第4,426,325号の各明細書に
記載の反応条件下でのｎ−プロパンスルホン酸無水物ま
たはメチルエチルホスフイン酸無水物が特に適当である
ことが判明した。

該反応は例えば中性または弱アルカリ媒体中において
行われる。最も容易な方法は、脂肪族または脂環式第三
塩基、例えばＮ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホ
リンまたはアルキル基につき６個までの炭素原子を有す
るトリアルキルアミンを添加することによつて媒体のpH
を調整することである。混合された水溶液系を用いる場
合、緩衝液系として作用するアルカリ性塩例えば炭酸ま
たは燐酸の塩もまた有機塩基の代りに使用されうる。

式XVIのアジドは式XXI （式中、ｍは前述の定義を有する）の化合物をハロゲン
化して、式XXII （式中、ｍは前述の定義を有しそしてHalはハロゲン、
好ましくは塩素または臭素を示す）の化合物を得、次い
でこれらを接触還元して式XXIII （式中、ｍおよびHalは前述の定義を有する）の化合物
を得る。

式中ｍが前述の定義を有する式XXIの化合物は、例え
ば式XVIIIの化合物または、式XXIV （式中R⁵は前述の定義を有するが、しかしR⁵≠Ｈ）の化
合物のアルカリ金属塩を、それ自体知られた方法におい
て、ω−ハロゲノ酪酸またはω−ハロゲノ酪酸誘導体、
例えば４−ブロモブチリルブロマイドまたはアルキル４
−ブロモブチレートまたは対応するC₅−同族体でアルキ
ル化および縮合を行つて製造することができる。

式XXIの化合物に対して可能なハロゲン化剤は、例え
ば無機酸ハライド例えばPCl₅、SO₂Cl₂、POCl₃、SOCl₂ま
たはPBr₃、またはハロゲン、例えば臭素もしくは塩素で
ある。有機溶媒中においては、PCl₅またはPOCl₃をSO₂Cl
₂と組合せて使用するのが有利である。イミドハライド
は中間体として生成され、さらに前記ハロゲン化剤と反
応し、次いで塩基条件下、好ましくはアルカリ金属炭酸
塩水溶液を用いて加水分解されて式XXIIの化合物が生成
する。

式XXIIの化合物を、引き続き極性非プロトン性溶媒、
例えばアルコール好ましくはエタノールまたはカルボン
酸例えば酢酸中において、酸受容体例えば酢酸ナトリウ
ムまたはトリエチルアミンを添加して触媒還元してHal
が前述の定義を有する式XXIIIの化合物を得る。可能な
触媒の例としてはラネーニツケル、Pd/獣炭またはPt/獣
炭がある。

式XXIIIの化合物は、また直接的に製造されうるか、
またはより少ない量の前記ハロゲン化剤を用いて式XXI
の化合物をハロゲン化することによつてXXIIの化合物と
の混合物として製造されうる。

式XXIIIの化合物はまた、縮合反応において、式XVIII
の化合物を式XXV （式中、Halはハロゲン例えば塩素または臭素を示し、
そしてR⁶はカルボン酸官能基例えばカルボキシル、カル
ボアルコキシ、カルボン酸ハライドまたはシアノ基を示
す）のジハロゲン酸誘導体と反応させることによつて得
ることができる。

式XXIIIの化合物は、そのハロゲンをさらに先の反応
工程においてアミノ基を遊離する基によつて置き換える
求核試薬と反応させる。例えば、式XXIIIの化合物は、
非極性または極性溶媒例えばジメチルスルホキシド中に
おいて０℃〜100℃、好適には50℃〜100℃の温度でアジ
ド好ましくはナトリウムアジドと反応する。前記式XXVI
のアジドが得られる。この求核性置換は、ワルデン反転
の下において起こる。

前記アジドは、金属触媒での接触水添により、または
錯水素化物との反応により、式XVの化合物に変換されう
る。例えば、該アジド基は、アルコール例えばエタノー
ル中で撹拌下、室温においてラネーニツケルで還元され
て式XVのアミノ化合物になる。

中間体として用いられる式XV、XVI、XXI、XXIIおよび
XXIIIの諸化合物はいくつかのキラル中心を有する。す
なわち、それらはジアステレオマーの形態で存在するこ
とができそして結晶化またはクロマトグラフイー法によ
つて分離されうる。ジアステレオマーまたはジアステレ
オマー混合物、およびエナンチオマーまたはエナンチオ
マー混合物を使用することができる。

式XV、XVI、XVIIおよびXVIIIの化合物のジアステレオ
マーを下記に示す。式中、ｍおよびHalは前述の定義を
有する。

式XXIの化合物のハロゲン化後、式XXIIの化合物はジ
アステレオマーXXII a＋ｂ（シス化合物の鏡像）および
XXII c＋ｄ（トランス化合物の鏡像）に分離されるのが
有利である。これらのジアステレオマーは、その後の反
応において分離問題を省くために別個に用いるのが有利
である。

式XXIII a＋ｆの化合物（シス−エキソ化合物の鏡
像）および式XXIII b＋ｅの化合物（シス−エンド化合
物の鏡像）は、前記操作によつて式XXII a＋ｂの化合物
から得られ、そして式XXIII c＋ｈの化合物および式XXI
II d＋ｇの化合物は、式XXII c＋ｄの化合物から得られ
る。式XXIIIの化合物とNaN₃との反応は、ワルデン反転
の下で行われるので、以下のものが得られる。

XXIII a＋ｆ→XVI e＋ｂ XXIII b＋ｅ→XVI f＋ａ XXIII c＋ｈ→XVI g＋ｄ XXIII d＋ｇ→XVI h＋ｃ前記操作によつて製造される式XVの化合物は、式VIの
化合物でアルキル化によつて、容易に式IIIの化合物に
変換されうる（前記製造ｃ′）参照）。

ここでの反応は、非プロトン性非極性または極性溶媒
中において、例えば水素化ナトリウムであつてもよい強
塩基の存在下で実施するのが有利である。水素化ナトリ
ウムは、ラクタム窒素を脱保護し、次いで生成した塩が
特に有利に式VI（式中、Ｖはハロゲン特に臭素を示す）
の化合物と反応して式IIIの化合物になる。この塩生成
は−30゜〜＋80℃の温度範囲で実施されることができる
が、一方その後の反応は０゜〜150℃で実施されうる。

これらの条件下で式XVの化合物もまた容易に式XVII
（R^b≠Ｈ）の化合物に変換されうる。次に式XVII（R^b≠
Ｈ）の化合物を金属触媒での接触水添または錯水素化物
との反応により還元すると、式IIIの化合物が得られ
る。

前記製法ｄ′）による式Ｖの化合物の製造のための製
作条件は、式Ｉの化合物の製造におけるａ）方法の条件
に非常に類似している。

本発明は、さらにとりわけ心血管病の治療または予防
における医薬としての式Ｉの化合物の用途に関する。

本発明はまた、式Ｉの化合物および生理学的に許容し
うる膨形剤を含有する薬学的製剤、並びにこれらの剤の
調製方法に関する。その方法は、式Ｉの化合物を生理学
的に許容しうる膨形剤および適切ならばその他の補助剤
と一緒しにて、適当な投与形態にすることからなる。

本発明による式Ｉの化合物は、アンギオテンシンＩを
昇圧作用を有するアンギオテンシンIIに変換するアンギ
オテンシン変換酵素（ACE）の阻害剤である。該化合物
を麻酔したラツトに十二指腸内投与した後では、310ng
のアンギオテンシンＩの静脈内投与によつて惹起される
昇圧反応に対する強力な阻害作用が観察される。

式Ｉの化合物およびその塩は、持続性強力抗高血圧作
用を有する。それらは、種々の原因による高血圧症また
は心臓病例えば心不全を抑制するのに使用することがで
きる。それらはまた、その他の抗高血圧剤例えばCa²⁺＋
拮抗物質、血管拡張または利尿化合物と一緒にすること
ができる。該作用を有するこれらの群の代表例は、例え
ばEnhardt−Ruschig氏著「Arzneimittel（Drugs）」第
２編、Weinheim社出版、1972年に記載されている。それ
らの化合物は静脈内、皮下または経口投与で用いること
ができる。

経口投与による投与量は、0.01〜10mg/Kg/日、特に0.
07〜3.0mg/Kg/日である。重症の場合には、今までのと
ころ毒性作用は何ら観察されていないので、その投与量
を増加させることもできる。また、該投与量を減少させ
ることもでき、そしてそれは利尿剤またはカルシウム拮
抗剤を同時に投与する場合に、特に適当である。

本発明化合物は、適当な製剤として経口または非経口
的に投与されうる。経口使用形態の場合には、活性化合
物をその目的上慣用の添加剤例えば賦形剤、安定剤また
は不活性希釈剤とともに混合し、次いでその混合物を慣
用法によつて適当な剤形例えば錠剤、コーチング錠、プ
ツシユフイツト（push−fit）型カプセル、水性、アル
コール性もしくは油性のサスペンジヨンまたは水性、ア
ルコール性もしくは油性の溶液にする。可能な不活性賦
形剤の例としては、アラビアゴム、炭酸マグネシウム、
燐酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはデンプン
特にトウモトコシデンプンがある。それらは乾燥または
湿潤のいずれかの顆粒として調製されうる。可能な油性
の賦形剤または溶媒としては、例えば植物性または動物
性の油例えばヒマワリ油もしくは肝油がある。

皮下または静脈内投与の場合には、活性化合物または
その生理学的に許容しうる塩を所望によりこのための慣
用物質例えば溶解剤またはその他の補助剤を用いて溶
解、懸濁または乳化させる。

これらの新規活性化合物およびその塩のために可能な
溶解剤としては例えば水、プロパンジオールまたはグリ
セロールがあり、さらに加えて糖溶液例えばグルコース
溶液もしくはマンニトール溶液または上記溶媒の混合物
を挙げることができる。

全身系に投与する場合、特に局所投与の場合には、本
発明化合物の緑内障の治療に使用することができる。

以下に本発明を実施例により説明する。

実施例Ｉ（３−S,5a−S,8a−Ｓ）−１−カルボキシメチル−３−
〔１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロ
ピルアミノ〕−２−オキソ−ペルヒドロシクロペント
〔ｂ〕アゼピン（シス−エキソ）（１）４−〔２−オキソ−シクロペンチル〕−酪酸水素化ナトリウム28g（55％強度）を乾燥ジメチルホ
ルムアミド400ml中において懸濁し、乾燥ジメチルホル
ムアミド400ml中のエチルシクロペンタノン−２−カル
ボキシレート100gを滴下して加え、その間氷で冷却し
た。水素の発生が止んだ時点でエチル４−ブロモブチレ
ートを滴下して加えた。還流下で14時間経過後、その溶
液を回転蒸発器上で蒸発させ、残留物を水中に取り入
れ、次いで混合物をメチレンクロライドで抽出した。乾
燥後、メチレンクロライドを蒸発させ、次いで残留物を
蒸留した。

収量：エチル４−〔１−エトキシカルボニル−２オキソ
−シクロペンチル〕−ブチレート144g 沸点:139〜145℃（0.09mmHg）。

前記で得た化合物136gを氷酢酸312ml中に溶解し、濃H
Cl水溶液77mlを加え次いで混合物を16時間還流した。慣
用の後処理後に残留物を蒸留した。

収量:52g 沸点:142゜〜158℃/0.008mmHg。

（２）エチル４−（２−オキソ−シクロペンチル）−
ブチレート実施例Ｉ（１）からの17gをエタノール性HCl170ml中
に14時間放置した。後処理後、残留物を蒸留した。

収量:15g 沸点:98゜〜104℃/0.1mmHg。

（３）エチル４−（２−ヒドロキシイミノ−シクロペ
ンチル）−ブチレート水35ml中に溶解したヒドロキシルアミン塩酸塩6.8gお
よび酢酸ナトリウム6.5gの熱溶液に前記実施例Ｉ（２）
からの13gを60℃で滴下して加えた。混合物を80分間撹
拌し、次いで冷却した後に、それをメチレンクロライド
で抽出した。蒸発後に残存する残留物を、移動相として
シクロヘキサン／酢酸エチル7:3を用いて、シリカゲル
上で分離した。

収量:12g R_f:0.3（シリカゲル;CH₂Cl₂/CH₃OH95:5）。

（４）エチル４−（２−アミノ−シクロペンチル）−
ブチレート実施例Ｉ（３）からのオキシム12.8gを氷酢酸128ml中
に溶解し、酸化白金1.3gを加えそして混合物をオートク
レーブ中において10気圧の水素圧下で８時間水素化し
た。触媒を吸引去した後に、液を真空中で濃縮し、
残留物をメチレンクロライド中に取り入れ、次いでその
混合物を2N HCl水溶液で抽出した。このHCl相を水酸化
ナトリウム溶液で塩基性にし、次いでメチレンクロライ
ドで抽出した。

収量:3.4g。

（５）４−（２−アミノ−シクロペンチル）−酪酸実施例Ｉ（４）からのアミンエステル3.4gを6N HCl
水溶液20ml中に溶解し、その溶液を５時間還流した。冷
却後それをCH₂Cl₂で抽出し、HCl相を回転蒸発器で蒸発
させた。残留物をトルエンで数回蒸発させ次いで酢酸エ
チル／イソプロパノールを加えた。

収量:2.7g 融点:174〜177℃（HCl塩）。

（６）２−オキソ−ペルヒドロシクロペント〔ｂ〕ア
ゼピン実施例Ｉ（５）からのアミノ酸塩酸塩4.1gをメチレン
クロライド40ml中に懸濁し、氷での冷却下Ｎ−エチルモ
ルホリン12.8mlを加え次いでメチレンクロライド中にお
ける50％強度のｎ−プロパンホスホン酸無水物12.8mlを
０℃で滴下して加えた。この溶液で室温で14時間放置し
た。次いでそれをCH₂Cl₂ 200mlで希釈しそして水、2N
HClおよび飽和NaHCO₃溶液で抽出した。そのCH₂Cl₂相を
乾燥し、蒸発させた。

収量:2.6g 融点:131〜133℃ 石油エーテルから再結晶後の融点:133〜135℃。

（７）２−オキソ−3,3−ジクロロ−ペルヒドロシク
ロペント〔ｂ〕アゼピン。

実施例Ｉ（６）からのラクタム1.0gをキシレン28ml中
に溶解し、PCl₅ 4.1gを窒素下に加え、次いで混合物を5
0℃で30分間次に90℃でさらに30分間加熱した。冷却後
それを真空中で濃縮した。残留物に飽和Na₂CO₃水溶液を
加え、次いでその混合物をH₂Oで希釈した。それをCH₂Cl
₂で抽出し、メチレンクロライド相を乾燥しそして濃縮
した。残留物をジイソプロピルエーテルとともに撹拌し
た。

収量:1.0g 融点:135〜140℃。

上記1gは混合物であり、シクロヘキサン／酢酸エチル
4:1を用いてシリカゲル上で分離した。最初に溶離する
生成物は、シス化合物（5a−RS,8aRS）−２−オキソ−
3,3−ジクロロ−ペルヒドロシクロペント〔ｂ〕アゼピ
ン（Ａ）であつた。

融点:132゜〜135℃¹ H−NMR（CDCl₃）： H_8a:4.08ppm（ddd,≡〜2.3＋5.5＋5.5Hz）次に溶離する化合物はトランス生成物（5a−RS,8a
−SR）−２−オキソ−3,3−ジクロロ−ペルヒドロシク
ロペント〔ｂ〕アゼピン（Ｂ）であつた。

融点:194〜196℃¹ H−NMR（CDCl₃）： H_8a:3.6ppm（ddd,J−7.5＋10＋10Hz）。

（Ａ）および（Ｂ）はラセミ体であつた。

（８）（5a−RS,8a−RS）−２−オキソ−３−クロロ
−ペルヒドロシクロペント〔ｂ〕アゼピン（シス）無水酢酸ナトリウム55mgを含有する氷酢酸10ml中に実
施例Ｉ（７）からのシス化合物（Ａ）100mgを溶解し、P
d/C（５％強度）10mgを加え次いでその混合物を標準圧
の下で室温において、１モル当量の水素が吸収されるま
で水素化した。触媒を去し、溶液を濃縮し、NaHCO₃水
溶液を加え、その混合物をCH₂Cl₂で抽出し、次いでCH₂C
l₂相を乾燥し、濃縮した。残留物は２種のジアステレオ
マー、モノクロロ化合物からなり、それらをシクロヘキ
サン／酢酸エチル1:1を用いてシリカゲル上で分離し
た。

最初に溶離した生成物は“シス−エキソ”化合物
（Ａ）、（３−RS,5a−RS,8a−RS）−２−オキソ−３−
クロロ−ペルヒドロシクロペント〔ｂ〕アゼピンであつ
た。

融点:112゜〜113℃¹ H−NMR（CDCl₃）： H₃:4.25ppm（多重線） H_8a:4.52ppm（多重線）次に溶離した化合物は“シス−エンド”化合物
（Ｂ）、（３−SR,5a−RS,8a−RS）−２−オキソ−３−
クロロ−ペルヒドロシクロペント〔ｂ〕アゼピンであつ
た。

融点:130゜〜131℃¹ H−NMR（CDCl₃）： H₃:3.92ppm（多重線） H_8a:4.71ppm（dd）（９）（３−SR,5a−SR,8a−RS）−２−オキソ−３−
クロロ−ペルヒドロシクロペント〔ｂ〕アゼピン（トラ
ンス）実施例Ｉ（７）からのトランス化合物（Ｂ）100mgを
実施例Ｉ（８）に記載のようにして水素化した。モノク
ロロロ化合物が得られた。

融点:180゜〜183℃¹ H−NMR（CDCl₃）： H₃:3.3ppm（多重線） H_8a:4.65ppm（dd）相対配置は¹H−NMR−NOE（Nuclear Overhauser Effec
t）測定値によつて決定された。

（10）（３−SR,5a−RS,8a−RS）−２−オキソ−３−
アジド−ペルヒドロシクロペント〔ｂ〕アゼピン（シス
−エンド）実施例Ｉ（８）からの“シス−エキソ”化合物（Ａ）
100mgをジメチルスルホキシド2ml中に溶解し、アジ化ナ
トリウム41.5mgを加えた。この混合物を80℃で６時間加
熱した。冷却後、水を加え次いで混合物をメチレンクロ
ライドで抽出した。乾燥後、CH₂Cl₂相を濃縮した。残留
物をジイソプロピルエーテルで撹拌した。

収量:77mg 融点:108〜110℃¹ H−NMR（CDCl₃）： H₃:3.85ppm（多重線） H_8a:4.02ppm（dd）（11）（３−RS,5a−RS,8a−RS）−２−オキソ−３−
アジド−ペルヒドロシクロペント〔ｂ〕アゼピン（シス
−エキソ）実施例Ｉ（８）からの“シス−エンド”化合物（Ｂ）
100mgを実施例10に記載のようにして反応させた。

収量:81mg 融点:68〜69℃¹ H−NMR（CDCl₃）： H₃:4.12ppm（多重線） H_8a:4.27ppm（多重線:H/D交換後dd）（12）（３−RS,5a−SR,8a−RS）−２−オキソ−３−
アジド−ペルヒドロシクロペント〔ｂ〕アゼピン（トラ
ンス）実施例Ｉ（９）からのトランス化合物1.5gを実施例Ｉ
（10）に記載のようにして反応させた。

収量:1.4g 融点:116゜〜118℃¹ H−NMR（CDCl₃）： H₃:3.65ppm（多重線） H_8a:4.38ppm（二重線）（13）（３−SR,5a−RS,8a−RS）−１−第三ブトキシ
カルボニルメチル−２−オキソ−３−アジド−ペルヒド
ロシクロペント〔ｂ〕アゼピン（シス−エンド）水素化ナトリウム懸濁液（55〜60％強度）122mgをｎ
−ヘキサンで洗浄し、次いでその水素化ナトリウムを乾
燥ジメチルホルムアミド27ml中に懸濁した。次いで実施
例Ｉ（10）からの“シス−エンド”アジド化合物900mg
を０゜で滴下して加え、引き続きその混合物を45分間撹
拌した。次いで乾燥ジメチルホルムアミド中における第
三ブチルブロモアセテート994mgを０℃で滴下して加
え、その混合物を室温にさせ、引き続き一夜撹拌した。
ジメチルホルムアミドを回転蒸発器中で蒸発させ、残留
物をメチレンクロライド50ml中に分散させた。水性相を
再びメチレンクロライドで抽出した。乾燥後、各メチレ
ンクロライド相を濃縮し、残留物を石油エーテルととも
に撹拌した。

収量:0.65g 融点:102゜〜105℃¹ H−NMR（CDCl₃）： 1.45ppm（一重線,9H） 4.07ppm（多重線） 4.16ppm（四重線）（14）（３−RS,5a−RS,8a−RS）−１−第三ブトキシ
カルボニルメチル−２−オキソ−３−アジド−ペルヒド
ロシクロペント〔ｂ〕アゼピン（シス−エキソ）実施例Ｉ（11）からの“シス−エキソ”アジド化合物
900mgを実施例Ｉ（13）と類似の方法で反応させた。

融点:75゜〜77℃¹ H−NMR（CDCl₃）： 1.45ppm（一重線,9H） 3.74ppm（多重線,1H） 3.78ppm（二重線,1H） 3.95ppm（多重線,1H） 4.45ppm（二重線,1H）（15）（３−RS,5a−SR,8a−RS）−１−第三ブトキシ
カルボニルメチル−２−オキソ−３−アジド−ペルヒド
ロシクロペント〔ｂ〕アゼピン（トランス）実施例Ｉ（12）からのトランスアジド化合物600mgを
実施例Ｉ（14）と類似の方法で反応させた。

収量：油状物0.6g¹ H−NMR（CDCl₃）： 1.45ppm（一重線,9H） 3.98ppm（二重線,1H） 4.08ppm（多重線,1H） 4.22ppm（二重線,1H） 4.56ppm（dd,1H）（16）（３−SR,5a−RS,8a−RS）−１−第三ブトキシ
カルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−ペルヒド
ロシクロペント〔ｂ〕アゼピン（シス−エンド）実施例Ｉ（13）からのアジド化合物600mgをエタノー
ル10ml中に溶解し、Pd/C（10％）100mgを加え、そして
その混合物を標準圧の下で室温において水素化した。触
媒を吸引去した後に、液を濃縮した。

収量：定量¹ H−NMR（CDCl₃）： 3.73ppm（dd,1H） 4.0ppm（二重線,1H） 4.14ppm（四重線,1H） 4.28ppm（二重線,1H）（17）（３−RS,5a−RS,8a−RS）−１−第三ブトキシ
カルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−ペルヒド
ロシクロペント〔ｂ〕アゼピン（シス−エキソ）実施例Ｉ（14）からの“シス−エキソ”アジド化合物
205mgを実施例Ｉ（16）と類似の方法で水素化した。

収量:104mg¹ H−NMR（CDCl₃）： 3.65ppm（多重線,2H） 3.82ppm（二重線,1H） 4.39ppm（二重線,1H）（18）（３−RS,5a−SR,8a−RS）−１−第三ブトキシ
カルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−ペルヒド
ロシクロペント〔ｂ〕アゼピン（トランス）実施例Ｉ（15）からのトランス−アジド化合物492mg
を実施例Ｉ（16）と類似の方法で水素化した。

収量:480mg 融点:70゜〜74℃¹ H−NMR（CDCl₃）： 3.85〜4.03ppm（多重線,2H） 3.98ppm（二重線,1H） 4.18ppm（二重線,1H）（19）（３−RS,5a−RS,8a−RS）−１−第三ブトキシ
カルボニルメチル−２−オキソ−３−〔１−（Ｓ）−エ
トキシカルボニル−３−フエニルプロピルアミノ〕−ペ
ルヒドロシクロペント〔ｂ〕アゼピン（シス−エキソ）実施例Ｉ（17）からのアミン180mgおよびトリエチル
アミン67mgを乾燥メチレンクロライド0.6mg中に溶解し
た。乾燥メチレンクロライド0.3ml中におけるエチル
（Ｄ）−２−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−４
−フエニル−ブチレート225mgを加え、その混合物を５
℃で14時間放置した。その後それを水洗し、メチレンク
ロライド相を乾燥し次いで濃縮した。

収量：ジアステレオマー混合物0.33g。

（20）（３−S,5a−S,8a−Ｓ）−１−第三ブトキシカ
ルボニルメチル−２−オキソ−３−〔１−（Ｓ）−エト
キシカルボニル−３−フエニルプロピルアミノ〕−ペル
ヒドロシクロペント〔ｂ〕アゼピン（シス−エキソ）実施例Ｉ（19）からのジスアテレオマー混合物を、シ
クロヘキサン／酢酸エチル65:35を用いるシリカゲル上
でのカラムクロマトグラフイーにより分離した。２種の
ジアステレオマーが得られた。溶離した各生成物は、最
初がジアステレオマーI:▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋2.5゜（メタ
ノール）、および次がジアステレオマーII:▲〔α〕²⁰ _D
▼＝11.1゜（メタノール）であつた。ジアステレオマー
Ｉは（３−R,5a−R,8a−Ｒ）配置を有しそしてジアステ
レオマーIIは（３−S,5a−S,8a−Ｓ）配置を有すると云
われている。この配置は最終生成物（実施例Ｉ（21）お
よび実施例IIからの各化合物）の生物学的結果から推定
された。

（21）（３−S,5a−S,8a−Ｓ）−１−カルボキシメチ
ル−２−オキソ−３−〔１−（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−３−フエニルプロピルアミノ〕−ペルヒドロシクロ
ペント〔ｂ〕アゼピン（シス−エキソ）実施例Ｉ（20）からのジアステレオマーII 90mgをト
リフルオロ酢酸0.4mg中に溶解し、その溶液を室温で140
分間放置した。次いでトリフルオロ酢酸を蒸発させ、残
留物を回転蒸発器でトルエンを用いて数回蒸発させた。
残留物をメタノール／水中に取り入れ、イオン交換体
（IRA93、アセテート型）でpH4.2にした。このイオン交
換体を吸引去し、溶液をトルエンを用いて回転蒸発器
上で蒸発乾固させ、残留物を再び回転蒸発器上において
酢酸エチルおよびジエチルエーテルで蒸発させた。

収量:61mg、▲〔α〕²⁰ _D▼＝−4.0゜（ｃ＝0.5、メタノ
ール）。

実施例 II （３−R,5a−R,8a−Ｒ）−１−カルボニルメチル−２−
オキソ−３−〔１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−
フエニルプロピルアミノ〕−ペルヒドロシクロペント
〔ｂ〕アゼピン実施例Ｉ（20）からのジアステレオマーＩ、90mgを実
施例Ｉ（21）と類似の方法で反応させた。

収量:67mg 融点:95゜〜103℃；▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋1.3（ｃ＝0.6、
メタノール）。

実施例 III （３−S,5a−R,8a−Ｒ）−１−カルボキシメチル−２−
オキソ−３−〔１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−
フエニルプロピルアミノ〕−ペルヒドロシクロペント
〔ｂ〕アゼピン（シス−エンド）（１）（３−S,5a−R,8a−Ｒ）−１−第三ブトキシカ
ルボニルメチル−２−オキソ−３−〔１−（Ｓ）−エト
キシカルボニル−３−フエニルプロピルアミノ〕−ペル
ヒドロシクロペント〔ｂ〕アゼピン実施例Ｉ（16）からのアミン580mgを実施例Ｉ（19）
と類似の方法で反応させた。

収量：実施例Ｉ（20）と類似の方法でカラムクロマトグ
ラフイーにより分離されるジアステレオマー混合物970m
g。

最初にジアステレオマーＩ、次いでジアステレオマー
IIが溶離された。

ジアステレオマーI:▲〔α〕²⁰ _D▼＝−5.8゜（CHCl₃）ジアステレオマーII:▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋7.5゜（CHCl₃）最終生成物（実施例IVからの化合物）の生物学的デー
タに基づいて、ジアステレオマーＩは（３−R,5a−S,8a
−Ｓ）配置を有すると云われ、そして最終生成物（実施
例III（２）からの化合物）の生物学的データに基づい
て、ジアステレオマーIIは（３−S,5a−R,8a−Ｒ）配置
を有すると云われている。

（２）（３−S,5a−R,8a−Ｒ）−１−カルボキシメチ
ル−２−オキソ−３−〔１−（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−３−フエニルプロピルアミノ〕−ペルヒドロシクロ
ペント〔ｂ〕アゼピン実施例III（１）からのジアステレオマーII 360mgを
実施例Ｉ（21）と類似の方法で反応させた。

収量:251mg;▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋40.6゜（メタノール）¹ H−NMR（CDCl₃）： 2.7ppm（三重線,2H） 3.34ppm（三重線,1H） 3.72ppm（三重線,1H） 4.05〜4.35ppm（多重線,5H）実施例 IV （３−R,5a−S,8a−Ｓ）−１−カルボキシメチル−２−
オキソ−３−〔１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−
フエニルプロピルアミノ〕−ペルヒドロシクロペント
〔ｂ〕アゼピン実施例III（１）からのジアステレオマーＩ、370mgを
実施例Ｉ（21）と類似の方法で反応させた。

収量:222mg;▲〔α〕²⁰ _D▼＝−7.4゜（メタノール）¹ H−NMR（CDCl₃）： 2.7ppm（多重線,2H） 3.21ppm（三重線,1H） 3.6ppm（三重線,1H） 3.95〜4.25ppm（多重線,5H）実施例Ｖ（３−S,5a−R,8a−Ｓ）−１−カルボキシメチル−２−
オキソ−３−〔１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−
フエニルプロピルアミノ〕−ペルヒドロシクロペント
〔ｂ〕アゼピン（トランス）（１）（３−S,5a−R,8a−Ｓ）−１−第三ブチルオキ
シカルボニルメチル−２−オキソ−３−〔１−（Ｓ）−
エトキシカルボニル−３−フエニルプロピルアミノ〕−
ペルヒドロシクロペント〔ｂ〕アゼピン（トランス）実施例Ｉ（18）からのアミン451mgを実施例Ｉ（19）
と類似の方法で反応させた。

収量：実施例Ｉ（20）と類似の方法でカラムクロマトグ
ラフイーにより分離されるジアステレオマー混合物811m
g。

ジアステレオマーI:▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋0.9゜（ｃ＝0.9
4、メタノール）、ジアステレオマーII:▲〔α〕²⁰ _D▼＝−22.9゜（ｃ＝0.
71、メタノール）最終生成物（実施例VIからの化合物）の生物学的デー
タに基づいて、ジアステレオマーＩは（３−R,5a−S,8a
−Ｒ）配置を有すると云われ、そして実施例Ｖ（２）か
らの最終生物学的データに基づいて、ジアステレオマー
IIは（３−S,5a−R,8a−Ｓ）配置を有すると云われてい
る。

（２）（３−S,5a−R,8a−Ｓ）−１−カルボキシメチ
ル−２−オキソ−３−〔１−（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−３−フエニルプロピルアミノ〕−ペルヒドロシクロ
ペント〔ｂ〕アゼピン（トランス）実施例Ｖ（１）からのジアステレオマーII、194mgを
実施例Ｉ（21）と類似の方法で反応させた。

収量:85mg;▲〔α〕²⁰ _D▼＝−8.9゜（ｃ＝0.67、メタノ
ール）¹ H−NMR（CDCl₃）： 2.87ppm（多重線,2H） 3.32ppm（多重線,1H） 3.7〜4.0ppm（多重線,2H） 4.05〜4.3ppm（多重線，例えば四重線,3H） 4.48ppm（幅広の二重線,1H）実施例 VI （３−R,5a−S,8a−Ｒ）−１−カルボキシメチル−２−
オキソ−３−〔１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−
フエニルプロピルアミノ〕−ペルヒドロシクロペント
〔ｂ〕アゼピン（トランス）実施例Ｖ（１）からのジアステレオマーＩ、245mgを
実施例Ｉ（21）と類似の方法で反応させた。

収量:114mg;▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋37.6゜（ｃ＝0.95、メタ
ノール）¹ H−NMR（CDCl₃）： 2.7〜2.95ppm（多重線,2H） 3.26ppm（多重線,1H） 3.73〜3.86ppm（多重線,2H） 4.08ppm（多重線,1H） 4.22〜4.4ppm（多重線,3H）実施例 VII （３−S,5a−R,8a−Ｓ）−１−カルボキシメチル−２−
オキソ−３−〔１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−
フエニルプロピルアミノ〕−ペルヒドロシクロペント
〔ｂ〕アゼピン（トランス）（１）（３−S,5a−R,8a−Ｓ）−１−第三ブトキシカ
ルボニルメチル−２−オキソ−３−〔１−（Ｓ）−エト
キシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピルアミノ〕
−ペルヒドロシクロペント〔ｂ〕アゼピン実施例Ｖ（１）からのジアステレオマーII、200mgを
メタノール20ml中に溶解し、ロジウム／木炭（５％）15
0mgを加え次いでその混合物を50気圧の水素圧下で100℃
において20時間水素化した。

収量:169mg、▲〔α〕²⁰ _D▼＝−28.2゜（ｃ＝1.4、メタ
ノール）（２）（３−S,5a−R,8a−Ｓ）−１−カルボキシメチ
ル−２−オキソ−３−〔１−（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−３−シクロヘキシルプロピルアミノ〕−ペルヒドロ
シクロペント〔ｂ〕アゼピン実施例VII（１）からの化合物135mgを実施例Ｉ（21）
と類似の方法で反応させた。塩酸塩はエタノール性HCl
で得られた。

収量:87mg、▲〔α〕²⁰ _D▼＝−17.2゜（ｃ＝0.5、メタ
ノール）融点:170℃（分解）実施例 VIII （３−S,5a−R,8a−Ｒ）−１−カルボキシメチル−２−
オキソ−３−〔１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−ｎ−
ブチルアミノ〕−ペルヒドロシクロペント〔ｂ〕アゼピ
ン（シス−エンド）（１）（３−S,5a−R,8a−Ｒ）−１−第三ブトキシカ
ルボニルメチル−２−オキソ−３−〔１−（Ｓ）−エト
キシカルボニル−ｎ−ブチルアミノ〕−ペルヒドロシク
ロペント〔ｂ〕アゼピン実施例Ｉ（16）からのラセミ体200mgを、エチル−Ｄ
−２−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−４−フエ
ニルブチレートの代りにエチルＤ−２−トリフルオロメ
チルスルホニルオキシ−ｎ−ペンタカルボキシレートを
用いる以外は、実施例Ｉ（19）と類似の方法で反応させ
た。

収量：実施例Ｉ（20）と類似の方法でシリカゲル上での
カラムクロマトグラフイーにより分離されるジアステレ
オマー混合物310mg。最初にジアステレオマーＩ、次に
ジアステレオマーIIが溶離された。

実施例Ｖ（１）と類似のように、ジアステレオマーＩ
は、おそらく（３−R,5a−S,8a−Ｓ）配置を有し、そし
てジアステレオマーIIは（３−S,5a−S,8a−Ｒ）配置を
有するものと思われる。

m/e＝410。

（２）（３−S,5a−R,8a−Ｒ）−１−カルボキシメチ
ル−２−オキソ−３−〔１−（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−ｎ−ブチルアミノ〕−ペルヒドロシクロペント
〔ｂ〕アゼピン実施例VIII（１）からのジアステレオマーII、130mg
を実施例Ｉ（21）と類似の方法で反応させた。

収量:90mg m/e:354 実施例 IX （３−R,5a−S,8a−Ｓ）−１−カルボキシメチル−２−
オキソ−３−〔１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−ｎ−
ブチルアミノ〕−ペルヒドロシクロペント〔ｂ〕アゼピ
ン（シス−エンド）実施例VIII（１）からのジアステレオマーＩ、120mg
を実施例Ｉ（21）と類似の方法で反応させた。

収量:85mg m/e:354 実施例Ｘ実施例VIII（１）において実施例Ｉ（16）からの“シ
ス−エンド”化合物の代りに実施例Ｉ（17）からの“シ
ス−エキソ”化合物または実施例Ｉ（18）からのトラン
ス化合物を使用し、そしてその操作が実施例VIIIおよび
IXに記載のようである場合には、化合物（３−S,5a−S,
8a−Ｓ）−１−カルボキシメチル−２−オキソ−３−
〔１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−ｎ−ブチルアミ
ノ〕−ペルヒドロシクロペント〔ｂ〕アゼピン（シス−
エキソ）およびその（３−R,5a−R,8a−Ｒ）ジアステレ
オマーまたは化合物（３−S,5a−R,8a−Ｓ）−１−カル
ボキシメチル−２−オキソ−３−〔１−（Ｓ）−エトキ
シカルボニル−ｎ−ブチルアミノ〕−ペルヒドロシクロ
ペント〔ｂ〕アゼピンおよびその（３−R,5a−S,8a−
Ｒ）ジアステレオマーが得られる。

実施例 XI （３−S,5a−R,8a−Ｒ）−１−カルボキシメチル−２−
オキソ−３−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニル
プロピルアミノ〕−ペルヒドロシクロペント〔ｂ〕アゼ
ピン（シス−エンド）実施例III（２）からの化合物277mgを水4.5ml中に懸
濁させる。4N KOH水溶液0.465mlを加え、その混合物を
室温で14時間放置した。それを過し、液を濃HCl水
溶液でpH1.5にした。沈殿を吸引去し、水洗し次いでP
₂O₅で乾燥した。

収量:223mg 融点:243゜〜246℃、▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋51.5゜¹ H−NMR（DMSO−d₆）： 2.64ppm（多重線,2H） 3.13ppm（多重線,1H） 3.93ppm（dd）実施例 XII （３−S,5a−R,8a−Ｓ）−１−カルボキシメチル−２−
オキソ−３−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニル
プロピルアミノ〕−ペルヒドロシクロペント〔ｂ〕アゼ
ピン（トランス）実施例Ｖ（２）からの化合物200mgを実施例XIと類似
の方法で反応させた。

収量:125mg 融点:209゜〜211℃、▲〔α〕²⁰ _D▼＝−11゜（ｃ＝１、
メタノール）¹ H−NMR（DMSO−d₆）： 2.7ppm（多重線,2H） 3.03ppm（多重線,1H） 3.48ppm（二重線,1H） 3.98ppm（dd,2H） 4.72ppm（多重線,1H） m/e:533（Ｍ＋H⁺＋2TMS）シリル化後（TMS＝トリメチル
シリル）実施例 XIII （３−S,5a−S,8a−Ｓ）−１−カルボキシメチル−２−
オキソ−３−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニル
プロピルアミノ〕−ペルヒドロシクロペント〔ｂ〕アゼ
ピン（シス−エキソ）実施例Ｉ（21）からの化合物200mgを実施例XIの類似
の方法で反応させた。

収量:114mg m/e:533（Ｍ＋H⁺＋2TMS）シリル化後（TMS＝トリメチル
シリル）実施例 XIV （３−S,5a−R,8a−Ｓ）−１−カルボキシメチル−２−
オキソ−３−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−シクロヘ
キシルプロピルアミノ〕−ペルヒドロシクロペント
〔ｂ〕アゼピン（トランス）実施例VII（２）からの化合物78mgを実施例XIと類似
の方法で反応させた。

収量:40mg、▲〔α〕²⁰ _D▼＝−12.1゜（ｃ＝0.4、メタ
ノール） m/e:538（Ｍ＋H⁺＋2TMS）シリル化後（TMS＝トリメチル
シリル）実施例 XV 実施例XIと類似の方法で、下記ａ）実施例VIII（２）、ｂ）実施例Ｘ（３−Ｓ−シス−エキソジアステレオマ
ー）、ｃ）実施例Ｘ（３−Ｓ−トランスジアステレオマー）からの化合物より下記の化合物ａ）（３−S,5a−R,8a−Ｒ）−１−カルボキシメチル
−２−オキソ−３−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−ｎ−ブ
チルアミノ〕−ペルヒドロシクロペント〔ｂ〕アゼピ
ン、ｂ）（３−S,5a−S,8a−Ｓ）−１−カルボキシメチル
−２−オキソ−３−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−ｎ−ブ
チルアミノ〕−ペルヒドロシクロペント〔ｂ〕アゼピン
およびｃ）（３−S,5a−R,8a−Ｓ）−１−カルボキシメチル
−２−オキソ−３−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−ｎ−ブ
チルアミノ〕−ペルヒドロシクロペント〔ｂ〕アゼピンが得られた。

実施例 XVI 対応するペルヒドロシクロペント〔ｂ〕アゾシン誘導
体、例えば実施例Ｉ、IIIおよびXIに対応する（３−S,6
a−R,9a−Ｒ）−１−カルボキシメチル−２−オキソ−
３−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニルプロピル
アミノ〕−ペルヒドロ−2H−シクロペント〔ｂ〕アゾシ
ンが実施例Ｉ〜XVと類似の方法で製造されることができ
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 225/04 Ｃ０７Ｄ 225/04 403/12 ２０９ 403/12 ２０９ (72)発明者ベルンヴアルト・シエルケンスドイツ連邦共和国デー‐6233ケルクハイム／タウヌス・ヘルダーリーンシユトラーセ 62 (72)発明者ラインハルト・ベツカードイツ連邦共和国デー‐6200ヴイースバーデン・アーデルハイトシユトラーセ 101

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ〔式中、ｍは１または２であり、ｎは０、１または２であり、 R¹およびR²は同一または相異なっていて、それらは水素
であるか、または場合によりヒドロキシル、メルカプ
ト、（C₁〜C₂）−アルコキシ、（C₁〜C₂）−アルキルメ
ルカプト、カルボキシル、（C₁〜C₂）−アルコキシカル
ボニル、３−インドリル、イミダゾリル、カルバモイ
ル、アミノもしくはグアニジンによってモノ置換されう
る（C₁〜C₆）−アルキルを示すか、または（C₂〜C₆）−
アルケニル、（C₃〜C₉）−シクロアルキル、（C₃〜C₉）
−シクロアルケニル、（C₃〜C₇）−シクロアルキル、
（C₁〜C₄）−アルキル、（C₆〜C₁₂）−アリール、部分
的に水素化された（C₆〜C₁₂）−アリールまたはアリー
ル部分にヒドロキシル基を担持しうる（C₆〜C₁₂）−ア
リール−（C₁〜C₄）−アルキルを示し、 R³およびR⁴は同一または相異なっていて、それらは水
素、（C₁〜C₆）−アルキル、（C₂〜C₆）−アルケニルを
示すかまたは場合によりアリール部分がメトキシもしく
はニトロによってモノ置換されうる（C₆〜C₁₂）−アリ
ール（C₁〜C₄）−アルキルを示し、Ｙは水素またはヒドロキシルを示し、Ｚは水素を示し、あるいはＹおよびＺは一緒になって酸素を示し、そしてＸはアミノ、アシルアミノ、（C₁〜C₄）−アルキルアミ
ノおよび（または）ジ−（C₁〜C₄）−アルキルアミノに
よって置換されうる（C₁〜C₆）−アルキルを示すか、ま
たは（C₂〜C₆）−アルケニル、（C₅〜C₉）−シクロアル
キル、を示すか、または場合により（C₁〜C₄）−アルキル、
（C₁〜C₄）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニ
トロ、アミノ、（C₁〜C₄）−アルキルアミノ、ジ−（C₁
〜C₄）−アルキルアミノおよび（または）メチレンジオ
キシによってモノ−、ジ−またはトリ置換されうる（C₆
〜C₁₂）−アリールを示すか、またはインドール−３−
イル基を示し、その際前記の基において遊離ヒドロキシル、メルカプ
ト、カルボキシル、アミノまたはグアニジノを担持する
R¹、R²およびＸは場合によりペプチド化学で慣用の保護
基によって保護される〕で表される化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項２】式中、ｍが１であり、そしてｎが１であり、 R¹が水素、（C₁〜C₃）−アルキル、（C₃〜C₆）−シクロ
アルキル、（C₃〜C₆）−シクロアルキル−（C₁〜C₂）−
アルキルまたはアリルであり、 R²が水素、（C₁〜C₃）−アルキル、（C₃〜C₆）−シクロ
アルキル、（C₃〜C₆）−シクロアルキル−（C₁〜C₂）−
アルキルまたはアリルであり、 R³が水素、（C₁〜C₄）−アルキル、ベンジルまたは４−
メトキシベンジルであり、 R⁴が水素、（C₁〜C₄）−アルキル、ベンジルまたは４−
メトキシベンジルであり、Ｘがフェニルであるかあるいはフッ素および（または）
塩素、メチル、シクロヘキシルまたはアミノエチルによ
ってモノ−またはジ−置換されるフェニルであり、Ｙが水素またはヒドロキシルを示しそしてＺが水素を示し、あるいはＹおよびＺが一緒になって酸素を示す、請求項１記載の
式Ｉの化合物。
【請求項３】式中、ｍが１であり、ｎが１であり、 R¹、R²およびR³がそれぞれ水素を示し、 R⁴が水素またはエチルを示し、ＹおよびＺがそれぞれ水素を示し、そしてＸがフェニルを示す、請求項１または２に記載の式Ｉの
化合物。
【請求項４】星印〔（＊）〕で示されたキラル炭素原子
がＳ配置を有する、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】１−カルボキシメチル−３−（Ｓ）−〔１
−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル
アミノ〕−２−オキソ−ペルヒドロシクロペント〔ｂ〕
アゼピン、１−カルボキシメチル−３−（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−カ
ルボキシ−３−フェニルプロピルアミノ〕−２−オキソ
−ペルヒドロシクロペント〔ｂ〕アゼピン、１−カルボキシメチル−３−（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−エ
トキシカルボニル−ブチルアミノ〕−２−オキソ−ペル
ヒドロシクロペント〔ｂ〕アゼピン、１−カルボキシメチル−３−（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−カ
ルボキシ−ブチルアミノ〕−２−オキソ−ペルヒドロシ
クロペント〔ｂ〕アゼピン、１−カルボキシメチル−３−（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−エ
トキシカルボニル−５−アミノ−ペンチルアミノ〕−２
−オキソ−ペルヒドロシクロペント〔ｂ〕アゼピン、１−カルボキシメチル−３−（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−カ
ルボキシ−５−アミノ−ペンチルアミノ〕−２−オキソ
−ペルヒドロシクロペント〔ｂ〕アゼピンおよびそれら
の立体異性体またはそれらの生理学的に許容しうる塩。
【請求項６】１−カルボキシメチル−３−（Ｓ）−〔１
−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル
アミノ〕−２−オキソ−ペルヒドロ−2H−シクロペント
〔ｂ〕アゾシン、１−カルボキシメチル−３−（Ｓ）−〔１−（Ｓ）−カ
ルボキシ−３−フェニルプロピルアミノ〕−２−オキソ
−ペルヒドロ−2H−シクロペント〔ｂ〕アゾシンおよび
それらの立体異性体またはそれらの生理学的に許容しう
る塩。
【請求項７】請求項１記載の化合物を含有する抗高血圧
剤。
【請求項８】請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法に
おいて、式II （式中、ｎ、R⁴、Ｘ、ＹおよびＺは前述の定義を有する
が、R⁴は水素を示さずそしてＶは求核的に置換されうる
離脱基を表す）の化合物を式III （式中、ｍ、R¹、R²およびR³は前述の定義を有するが、
しかしR³は水素を示さない）の化合物と反応させるこ
と、そして（ｉ）所望により、官能基を保護するために一時的に
導入した保護基をそれ自体知られた方法で分裂させるこ
と、（ii）適切ならば、カルボキシル基CO₂R³および（ま
たは）CO₂R⁴（R³,R⁴＝Ｈ）をそれ自体知られた方法でエ
ステル化して式Ｉ（R³および（または）R⁴≠Ｈ）の化合
物を生成させること、（iii）適切ならば、基R³および（または）R⁴（R³,R⁴
≠Ｈ）を加水分解または水素化分解で分裂させて遊離カ
ルボキシル基を生成させること、またはこれらの工程ｉ〜iiiの順序を逆にすること、そ
して適切ならばこのようにして得た式Ｉの化合物をその
生理学的に許容しうる塩に変換することからなる製造方
法。
【請求項９】請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法に
おいて、式Ｖ（式中、ｍ、ｎ、R⁴、Ｘ、ＹおよびＺは請求項８に記載
の定義を有する）の化合物を式VI （式中、R¹、R²、R³およびＶは請求項８に記載の定義を
有する）の化合物でアルキル化すること、そして（ｉ）所望により、官能基を保護するために一時的に
導入した保護基をそれ自体知られた方法で分裂させるこ
と、（ii）適切ならば、カルボキシル基CO₂R³および（ま
たは）CO₂R⁴（R³,R⁴＝Ｈ）をそれ自体知られた方法でエ
ステル化して式Ｉ（R³および（または）R⁴≠Ｈ）の化合
物を生成させること、（iii）適切ならば、基R³および（または）R⁴（R³,R⁴
≠Ｈ）を加水分解または水素化分解で分裂させて遊離カ
ルボキシル基を生成させること、またはこれらの工程ｉ〜iiiの順序を逆にすること、そ
して適切ならばこのようにして得た式Ｉの化合物をその
生理学的に許容しうる塩に変換することからなる製造方
法。
【請求項１０】請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法
において、式VII （式中、ｍ、R¹、R²およびR³は請求項８に記載の定義を
有しそしてＵはオキソ基を示すかまたは請求項８に定義
した基Ｖと一緒になって水素を示す）の化合物を式VIII （式中、ｎ、R⁴およびＸは請求項８に記載の定義を有し
そしてＹおよびＺは水素を示す）のアミンと反応させる
こと（ただしＵ＝オキソの場合には該反応は還元剤の存
在下で行われる）、そして（ｉ）所望により、官能基を保護するために一時的に
導入した保護基をそれ自体知られた方法で分裂させるこ
と、（ii）適切ならば、カルボキシル基CO₂R³および（ま
たは）CO₂R⁴（R³,R⁴＝Ｈ）をそれ自体知られた方法でエ
ステル化して式Ｉ（R³および（または）R⁴≠Ｈ）の化合
物を生成させること、（iii）適切ならば、基R³および（または）R⁴（R³,R⁴
≠Ｈ）を加水分解または水素化分解で分裂させて遊離カ
ルボキシル基を生成させること、またはこれらの工程ｉ〜iiiの順序を逆にすること、そ
して適切ならばこのようにして得た式Ｉの化合物をその
生理学的に許容しうる塩に変換することからなる製造方
法。
【請求項１１】式XIII 〔式中、ｍは１または２を示し、ａ） R^aおよびR^bはそれぞれ水素を示すか、ｂ） R^aは水素を示しそしてR^bは以下の基（式中、R¹、R²およびR³は前述の定義を有する）を示し
か、またはｃ） R^aは以下の基（式中、ｎ、R⁴、Ｘ、ＹおよびＺは前述の定義を有す
る）を表しそしてR^bは水素を示す〕で表される化合物。
【請求項１２】請求項11に記載の式XIIIの化合物の製造
方法において、式Ｘ IV （式中ｍは１または２である）の化合物を環化して以下
の式XV（R^aおよびR^bがそれぞれ水素である式XIIIに相当
する）（式中ｍは前述の定義を有する）の化合物を得ることか
らなる製造方法。
【請求項１３】請求項11に記載の式XIIIの化合物の製造
方法において、式XVIの化合物を式VIの化合物でアルキ
ル化して式XVII （式中、ｍおよびR^b（R^b≠Ｈ）は請求項11に定義したと
おりである）の化合物を得、次いで該化合物を金属触媒
による接触水添によりまたは錯水素化物との反応により
式XIII（R^a＝Ｈ、R^b≠Ｈ）の化合物に変換すること、からなる製造方法。