JPH047741B2 - - Google Patents

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JPH047741B2
JPH047741B2 JP9018886A JP9018886A JPH047741B2 JP H047741 B2 JPH047741 B2 JP H047741B2 JP 9018886 A JP9018886 A JP 9018886A JP 9018886 A JP9018886 A JP 9018886A JP H047741 B2 JPH047741 B2 JP H047741B2
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hydrogen
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compound
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JP9018886A
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Teetsu Fuorukaa
Gaigaa Rorufu
Urubatsuha Hansuyoruku
Betsukaa Rainharuto
Sherukensu Berunuaruto
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は式ａまたはｂ 〔式中Ｗは水素、（C1〜C6）アルキルまたは
（C7〜C8）アラルキルを意味する〕 を有する化合物またはその塩およびその製造方法
に関する。 上記式ａまたはｂを有する化合物は新規化
合物であつて式 を有するシス，エンドアザビシクロ〔3.3.0〕オ
クタンカルボン酸の誘導体ならびにその生理学的
に許容しうる塩の合成中間体として有用である。
ここで上式中、橋頭（bridge−head）Ｃ原子１
および５のところにある水素原子は相互にシス配
置でありそしてＣ原子３にあるカルボキシ基は二
環系に対して内側に配向しており、そして上式
中、R1は水素、アリル、ビニルまたは場合によ
り保護された天然に存在するα−アミノ酸R1−
CH（NH2）−COOHの側鎖であり、R2は水素、
（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニルま
たはアリール−（C1〜C4）−アルキルであり、Ｙ
は水素またはヒドロキシであつてＺが水素である
かまたはＹとＺが一緒になつて酸素でありそして
Ｘは（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニ
ル、（C5〜C9）−シクロアルキル、（C6〜C12）−ア
リール〔これは（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）
−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、
アミノ、（C1〜C4）−アルキルアミノ、ジ−（C1〜
C4）−アルキルアミノまたはメチレンジオキシに
よつてモノ、ジまたはトリ置換されていてもよ
い〕好ましくはフエニル、またはインドール−３
−イルを意味する。 R1がメチルまたはリジンの場合によりアシル
化されたまたはチロシンのＯ−アルキル化された
側鎖であり、R2が水素、メチル、エチルまたは
ベンジルであり、Ｘがフエニルであるかまたは弗
素および／または塩素でモノ置換またはジ置換さ
れたフエニルであり、Ｙが水素またはヒドロキシ
であつてＺが水素であるかまたはＹとＺは一緒な
つて酸素を意味する式の化合物が好ましい。 R1が例えば保護されたSer，Thr，Asp，Asn，
Glu，Gln，Arg，Lys，Hyl，Cys，Orn，Cit，
Tyr，Trp，HisまたはHypのような保護された
天然に存在するα−アミノ酸の側鎖を表わす場
合、保護基としてはペプチド化学に慣用の基が好
ましい（「Houben−Weyl」第／１巻および
第／２巻参照）。R1が保護されたリジン側鎖
を意味する場合は、既知のアミノ保護基特に
（C1〜C6）−アルカノイルが好ましい。チロシン
のための好適なＯ−保護基はメチルまたはエチル
である。 塩としては特に塩酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩またはアルカリ塩、Ca塩、Mg塩およびZn塩が
げられる。 鎖の星印（＊）で標識された炭素原子および二
環系の炭素原子３における偏光中心はＲならびに
Ｓ配置を有しうる。しかしながら、これら中心が
Ｓ配置で存在する化合物が好ましい。しかしなが
ら−NH−Ｃ＊HR1−CO−がCysを表わす場合はこ
の中心がＲ配置であるのが好ましい。 最終目的化合物である式の化合物は、式 （式中R2は水素以外の前記した意味を有する）
の化合物を本発明の式ａまたはｂ 〔式中Ｗはカルボキシをエステル化する基例え
ば（C1〜C6）−アルキルまたは（C7〜C8）−アラ
ルキル好ましくは第３ブチルまたはベンジルを意
味する〕の化合物とペプチド化学の既知アミド形
成法により反応させそして次に水素添加によるか
または酸処理および／または塩基処理によりＷを
離脱して水素に変換することによつて製造され
る。 Ｘがフエニルであり、Ｙが水素であり、Ｚが水
素でありそしてR2がメチルまたはエチルである
式の化合物は知られており（例えばヨーロツパ
特許第0037231号明細書）そして種々の径路で入
手しうる。ベンジルエステル（R2＝ベンジル）
は同様にして調製されうる。 本発明にかかる式ａおよびｂを有するシ
ス，エンド−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン−３−カルボン酸エステルおよびその塩は次の
ようにして合成される。 まず、式 〔式中X1は２〜10個の炭素原子を有するジア
ルキルアミノであるかまたは式 （ここでｍおよびｏは１〜３の整数を表わし、
（ｍ＋ｏ）３でありそしてＡはCH2、NH、Ｏ
またはＳを意味する）を有する基を表わす〕を有
するシクロペンタノンのエナミンを式 〔式中X2は求核性基好ましくは塩素または臭
素であり、Y1は１〜５個の炭素原子を有するア
ルカノイル、７〜９個の炭素原子を有するアロイ
ルまたはその他のペプチド化学に慣用の酸分解し
うる保護基を表わし、そしてR2は１〜５個の炭
素原子を有するアルキルまたは７〜９個の炭素原
子を有するアラルキルを表わす）を有するＮ−ア
シル化されたβ−ハロゲン−α−アミノ−カルボ
ン酸エステルとかまたは式 （式中Y1およびR2は前記した意味を有する） を有するアクリル酸エステルと反応させて式 （式中R2およびY1は前記した意味を有する） を有する化合物に導かれる。次いで式の化合物
を強酸を用いてアシルアミドおよびエステルを分
解させて環化させて式XIIａまたはXIｂ を有する化合物に導かれる。これを遷移金属触媒
の存在下に接触水素添加するかまたは低級アルコ
ール中ボラン−アミン複合物または水素化硼素複
合物を用いて還元することにより式ａまたは
ｂ（式中Ｗは水素を表わす）を有する化合物に変
換しそして場合によりエステル化して式ａまた
はｂ（式中Ｗは１〜６個の炭素原子を有するア
ルキルまたは７〜８個の炭素原子を有するアラル
キルを表わす）を有する化合物が得られる。 式ａおよびｂの二環式アミノ酸はシス，エ
ンド配置を有しており、すなわち、−CO2W基が
シクロペンタン環の方に向いている。 好ましいエナミンは例えばピロリジノシクロペ
ンテンおよびモルホリノシクロペンテンである。
式のアルキル化生成物の環化は好ましくは塩酸
水溶液を用いて遂行される。式（Ｗ＝Ｈ）の化
合物はアミノ酸に慣用の方法〔例えばHouben−
Weyl氏編「Methoden der Organischen
Chemie」第巻（1952年）参照〕により例えば
塩化チオニル／ベンジルアルコールまたはイソブ
チレン／硫酸を用いてエステル化されうる。これ
は相当する後処理により遊離塩基または塩の形態
をした式の化合物を生ずる。 本発明に係る化合物を原料として合成される式
の新規な化合物は長期持続性の強い血圧降下作
用を有する。これらはアンギオテンシン変換酵素
の強力な抑制剤（ACE抑制剤）でありそして
種々の起原による高血圧の治療に使用されうる。
その他の血圧降下、血管拡張または利尿作用性化
合物とそれらを組合せることも可能である。これ
ら作用種類の代表物は例えばErhardt−Ruschig
両氏により「Arzneimittel」第２版（1972年）に
記載されている。使用は静脈、皮下または経口に
より遂行されうる。 経口投与における投薬量は１回１〜100mgであ
る。これまで有毒な性質は観察されていないから
重症の場合には増量されうる。この量を減らすこ
とも可能でことに利尿剤が同時に投与される場合
にとりわけ適切である。 本発明による化合物は相当する薬学的製剤の形
で経口または非経口的に投与されうる。経口使用
形態には、活性化合物をそれに慣用の添加物質例
えば担体、安定剤または不活性希釈剤と混合しそ
して常法により適当な投薬形態、例えば錠剤、糖
衣錠、棒状カプセル、水柱、アルコール性あるい
は油性溶液または水性、アルコール性あるいは油
性懸濁液となす。不活性担体としては例えばアラ
ビアゴム、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、乳
糖、グルコースまたは殿粉特にとうもろこし殿粉
が使用されうる。その際調製は乾式顆粒または湿
式顆粒として遂行されうる。油性担体物質または
溶媒としては例えばヒマワリ油または肝油のよう
な植物性および動物性の油があげられる。 皮下または静脈への投与には活性化合物または
その生理学的に受容しうる塩を所望の場合はそれ
に慣用の物質例えば溶解補助剤、乳化剤またはそ
の他の助剤を用いて溶液、懸濁液または乳濁液と
なす。新規な活性化合物および相当する生理学的
に受容しうる塩に対する溶媒としてあげられるも
のは例えば、水、生理食塩溶液またはアルコール
（例えばエタノール、プロパンジオールまたはグ
リセリン）、これらの他糖溶液例えばグルコース
またはマンニツト溶液あるいはまた上記した種々
の溶媒の混合物である。 経口投与においても非常に強い式の化合物の
効力を下記薬理学的データにより証明する。 １ 麻酔されたラツトへの静脈内投与（310ngの
アンギオテンシンにより惹起された血圧亢進
反応の投与30分後における50％抑制…ED50）
【表】 ２ 麻酔されたラツトへの十二指腸内投与
【表】
【表】 ３ 覚醒しているラツトへの経口投与において例
えば式（式中Ｘがフエニルであり、Ｙおよび
Ｚがそれぞれに水素であり、R1がメチルであ
りそしてR2がエチルである）の化合物はアン
ギオテンシンＩの静脈投与により惹起された血
圧亢進反応に対し１mg／Kgの量で６時間にわた
つて持続する90％以上の抑制を示す。 本発明方法を下記例によりさらに詳細に説明す
るが、本発明はそれらに限定されるものではな
い。 例 １ シス、エンド−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オ
クタン−３−カルボン酸塩酸塩の合成 (1) ２−アセチルアミノ−３−（２−オキソ−シ
クロペンチル）−プロピオン酸メチルエステル ３−クロロ−２−アセチル−アミノ−プロピオ
ン酸メチルエステル269ｇおよびシクロペンテノ
ピロリジン257ｇをDMF1.5中24時間室温に保
持する。真空下に濃縮し、残留物を少量の水にと
り、濃塩酸を用いてPH２に調整しそして各４の
酢酸エステルを用いて２回抽出する。有機相を濃
縮すると淡黄色油状物が残留する。収量290ｇ。 NMR（CDCl3）：2.02（ｓ，3H）、3.74（ｓ，3H）、
4.4〜4.8（ｍ，1H） 元素分析値 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：58.1 7.54 6.16 実測値：58.5 7.2 6.5 (2) シス、エンド−２−アザビシクロ〔3.3.0〕
オクタン−３−カルボン酸塩酸塩 前記(1)で調製されたアセチルアミノ誘導体270
ｇを2n塩酸1.5中で45分間還流煮沸する。真空
下に濃縮し、残留物を氷酢酸中にとり、Pt／Ｃ
（Pt10％）５ｇを加えそして５バールで水素添加
する。過後濃縮しそして残留物をクロロホル
ム／ジイソプロピルエーテルから結晶化させる。
融点205〜209℃、収量150ｇ。 例 ２ シス、エンド−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オ
クタン−３−カルボン酸ベンジルエステル塩酸
塩 前記(2)で調製されたカルボン酸40ｇをベンジル
アルコール390ｇおよび塩化チオニル65ｇからな
る氷冷された混合物中に加えそして24時間室温に
放置する。真空下に濃縮後このベンジルエステル
47ｇがクロロホルム／イソプロパノールから結晶
化する。融点175℃（塩酸塩）。 例 ３ シス、エンド−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オ
クタン−３−カルボン酸第３ブチルエステル 例１(2)で得られたアザビシクロ〔3.3.0〕オク
タンカルボン酸塩酸塩25ｇをジオキサン250ml中
イソブチレン250mlおよび濃硫酸25mlと反応させ
る。室温で14時間経過後苛性ソーダを用いてアル
カリ性に調整し、真空下に濃縮し、水100mlを加
えそしてエステルをエーテルで抽出する。エーテ
ルを蒸発除去して無色油状物15ｇを得る。 元素分析値（C12H21NO2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：68.2 10.2 6.63 実測値：67.9 10.1 6.3 以下に最終目的化合物の製造について参考例に
よつて説明する。 参考例 １ ２−〔Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエ
ニル−プロピル）−Ｓ−アラニル〕−２−シス、
エンド−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３
−Ｓ−カルボン酸の合成 (1) ２−〔Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フ
エニル−プロピル）−Ｓ−アラニル〕−シス、エ
ンド−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−
３−Ｓ−カルボン酸ベンジルエステル 例２で調製されたベンジルエステル14ｇを
HOBt6.7ｇ、Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３
−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニン13.8ｇおよ
びジシクロヘキシルカルボジイミド10.2ｇとジメ
チルホルムアミド200ml中で反応させる。室温で
３時間撹拌後析出したジシクロヘキシル尿素を吸
引過し、濃縮し、酢酸エステル１にとりそし
て５％NaHCO3溶液500mlずつを用いて３回振蘯
抽出する。有機相を濃縮しそして酢酸エステル／
石油エーテル（２：１）を用いシリカゲル１Kgの
カラムクロマトグラフイーする。はじめに溶出し
た異性体はＳ，Ｓ，Ｓ−化合物であり、後からの
溶出液を濃縮するとＳ，Ｓ，Ｒ−化合物が得られ
る。それぞれ生成物8.0ｇが油状物として得られ
る。 NMR（CDCl3）：Ｓ，Ｓ，Ｓ−化合物、特徴的な
シグナル：1.20（ｄ，3H）、1.27（ｔ，2H）、
4.17（ｑ，3H）、5.13（ｓ，2H）、7.18（ｓ，
5H）、7.32（ｓ，5H）。 元素分析値（C30H38N2O5として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：71.1 7.56 5.53 実測値：70.8 7.8 5.7 (2) ２−〔Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フ
エニル−プロピル）−Ｓ−アラニル〕−シス、エ
ンド−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−
３−Ｓ−カルボン酸 前記(1)で得られたＬ，Ｌ，Ｌ−ベンジルエステ
ル8.0ｇをエタノール100ml中に溶解させそして10
％Pd／C0.5ｇを添加して常圧下に水素添加分解
的に脱ベンジルする。この反応は加圧下にかつ反
応時間を短縮して行うこともできる。計算量の水
素が吸収された後触媒を去しそして真空下に濃
縮する。双性イオンがほとんど定量的収率でエー
テルから晶出する。融点110〜112℃（分解）。 当量の塩酸を添加することにより塩酸塩（120
℃以上で分解）が得られまたは標記化合物の濃メ
タノール性溶液中に水性亜鉛塩を添加することに
より熱的に特に安定なZn−錯塩（160℃以上で分
解）が得られうる。 元素分析値（C23H32N2O5として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：66.3 7.7 6.73 実測値：66.1 7.8 6.6 得られるNMRおよびマススペクトルは所定の
構造と一致する。〔α〕D＝＋15.6゜（ｃ＝１、メタノ
ール）。 参考例 ２ ２−〔Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フエニル
−プロピル）−Ｓ−アラニル〕−シス、エンド−
２−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−Ｓ
−カルボン酸の合成 参考例１で得られた２−〔Ｎ−（１−Ｓ−カルボ
エトキシ−３−フエニル）−プロピル）−Ｓ−アラ
ニル〕−シス、エンド−２−アザビシクロ
〔3.3.0〕オクタン−３−Ｓ−カルボン酸１ｇをジ
メトキシエタン中に溶解させる。これに希指示薬
溶液例えばブロムチモールブルー１滴を加えそし
て強力に撹拌しながら５分間で当量の4n KOH
（水性）をこれに加えると、指示薬は反応終了に
際してPH９〜10を示す。次に塩酸を用いてPH４に
調整し、真空下に濃縮乾固し、酢酸エステル中に
とりそして過する。酢酸エステルを濃縮すると
ジカルボン酸が固形結晶または無定形化合物とし
て沈殿する。収量0.85ｇ。ｍ／ｅ：388。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式ａまたはｂ 〔式中Ｗは水素、（C1〜C6）アルキルまたは
    （C7〜C8）アラルキルを意味する〕 を有する化合物および酸または（Ｗが水素である
    場合には）塩基とのその塩。 ２ Ｗが水素、tert−ブチルまたはベンジルであ
    る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ 式ａまたはｂ （式中Ｗは水素を意味する） を有する化合物および酸または塩基とのその塩を
    製造するにあたり、式XIａまたはXIｂ を有する化合物を遷移金属触媒の存在下に接触水
    素添加するかまたは低級アルコール中ボラン−ア
    ミン複合物または水素化硼素複合物を用いて還元
    することにより式ａまたはｂを有する化合物
    に変換し、そして場合により該生成物を塩に変換
    することを特徴とする前記式ａまたはｂを有
    する化合物および酸または塩基とのその塩の製
    法。 ４ 式ａまたはｂ 〔式中Ｗは（C1〜C6）アルキルまたは（C7〜
    C8）アラルキルを意味する〕 を有する化合物および酸とのその塩を製造するに
    あたり、式XIａまたはXIｂ を有する化合物を遷移金属触媒の存在下に接触水
    素添加するかまたは低級アルコール中ボラン−ア
    ミン複合物または水素化硼素複合物を用いて還元
    することによりＷが水素である式ａまたはｂ
    を有する化合物に変換し、該生成物をエステル化
    してＷが（C1〜C6）アルキルまたは（C7〜C8）
    アラルキルである式ａまたはｂを有する化合
    物に変換し、そして場合により該生成物を塩に変
    換することを特徴とする前記式ａまたはｂを
    有する化合物および酸とのその塩の製法。
JP9018886A 1981-11-05 1986-04-21 シス，エンド−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−カルボン酸誘導体およびその製法 Granted JPS61293967A (ja)

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