NO157138B - Cis, endo-2-azabiscyklo-(3.3.0)-oktan-3-karboksylsyreestere som er mellomprodukter ved fremstillingen av farmakologisk virksomme angiotensin-convertering-enzyminhibitorer, samt fremgangsmaate til deres fremstilling. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører nye forbindelser med formel Illa eller Illb

hvor forbindelsene er karakterisert ved at W betyr hydrogen, alkyl med 1-6 C-atomer eller benzyl eller nitrobenzyl, idet hydrogenatomene ved brohodet C-atomene 1 og 5 til hverandre er cis-konfigurert og gruppen ved C-atomet 3 er orientert endo-plasert til det bicykliske ringsystem, samt deres salter med syrer og (for det tilfellet av W = hydrogen)

med baser.

Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte til fremstilling av de ovennevnte forbindelser, idet fremgangsmåten er karakterisert ved at enaminer med formel VI, hvori X betyr dialkylamino, med 2-10 C-atomer, eller en rest med formel VII, hvori m og o betyr et helt tall fra 1-3 (m + o)

og A betyr CH2, NH, O eller S.

omsettes med N-acylerteÆ -halogen-*.-amino-karboksylsyreestere

2 1

med formel VIII, hvori X betyr en nukleofug gruppe, Y betyr alkanoyl med 1-5 C-atomer, aroyl med 7-9 C-atomer, eller andre i peptidkjemien vanlige surt, avspaltbare beskyttelses-

grupper, og R 2 betyr alkyl med 1-5 C-atomer, eller aralkyl med 7-9 C-atomer

1 2 eller med acrylsyreestere med formel IX, hvori Y og R har ovennevnte betydning 2 1 til forbindelse med formel X,hvori R og Y har ovennevnte betydning disse cykliseres ved hjelp av sterke syrer under acylamid-og eterspalting til forbindelsene med formel Xla eller b disse overføres ved katalytisk hydrogenering i nærvær av overgangsmetallkatalysatorer eller ved reduksjon med boran-aminkomplekser eller komplekse borhydrider i lavere alkoholer, til forbindelser med formel Illa eller b, hvori W betyr hydrogen og eventuelt forestres til forbindelse med formel Illa eller b, hvori W betyr alkyl med 1-6 C-atomer, eller aralkyl med 7-8 C-atomer. De nye forbindelser er mellomprodukter ved fremstillingen av farmakologisk virksomme angiotensin-converting-enzyminhibi-torer med formel

hvori hydrogenatomene med brohode-C-atomene 1 og 5 er cis-konfigurert til hverandre, og karboksylgruppen ved C-atom 3 er orientert endo-plasert til det bicykliske ringsystem, og hvori

R^" betyr allyl, vinyl eller en sidekjede av en eventuelt beskyttet naturlig forekommende a-aminosyre som ikke inne-holder heterocykliske grupper,

R o betyr hydrogen (C-^-Cg)-alkyl, (C2-Cg)-alkenyl eller fenyl-(C1-C4)-alkyl,

Y betyr hydrogn eller hydroksy,

Z betyr hydrogen eller

Y og Z betyr sammen oksygen,

X betyr (C^-Cg)-alkyl, (C2-C6)-alkenyl, (C5-Cg)-cykloalkyl, fenyl, som kan være mono-, di- eller trisubstituert med (C^-C^)-alkyl, (C-^-C^ )-alkoksy, hydroksy eller halogen,

samt deres fysiologisk tålbare salter.

Chiralitetssentrene på de med en stjerne (<*>) markerte C-

atomer av kjeden, og ved C-atom 3 av bicyklusen kan ha så

vel R- som også S-konfigurasjon. Foretrukket er imidlertid forbindelser hvori disse sentre foreligger i S-konfigurasjon. Hvis -NH-<*>CHR''"-CO betyr Cys, er imidlertid R-konf iguras jonen

av dette senteret foretrukket.

Forbindelsene med formel I kan fremstilles, idet en forbindelse med formel II, hvori R 2 har ovennevnte betydninger med unntak av hydrogen, omsettes med en forbindelse med formel Illa eller Illb, hvori W betyr en karboksy-forestrende

gruppe, som (C^-Cg)-alkyl eller (C^-Cg)-aralkyl, fortrinnsvis tert.-butyl eller benzyl etter kjente amiddannelsesmetoder fra peptidkjemien, og deretter hydrogenering eller syre-eller/og basebehandling frigjør forbindelser av typen I.

Videre ble det funnet cis, endo-2-azabicyklo-^3.3.0_7-oktan-3-karboksylsyreestere med formel Illa og b er tilgjengelig fra enaminer fra cyklopentanon med formel VI, hvori X^" betyr dialkylamino med 2 til 10 C-atomer eller en rest med formel VII, hvori m og o betyr et helt tall fra 1 til 3, (m + o) >^ 3, og A betyr CH2, NH, 0 eller S, og N-acylerte (3-halogen-a-amino-karboksylsyreestere med formel VIII, hvori X 2 betyr en nukleofug gruppe, fortrinnsvis klor eller brom, Y<1> betyr alkanoyl med 1 til 5 C-atomer, aroyl med 7 til 9 C-atomer, eller andre i peptidkjemien vanlig surt, avspaltbare beskyttelsesgrupper, og R 2 betyr alkyl med 1 til 5 C-atomer, eller aralkyl med 7 til 9 C-atomer, 1 2 eller med acrylsyreestere med formel IX, hvori Y og R har ovennevnte betydning idet disse omsettes til forbindelser med formel X, hvori R<2 >og Y har ovennevnte betydning, disse cykliseres ved hjelp av sterke syrer under acylamid-og esterspalting til forbindelse med formel Xla eller b

disse overføres ved katalytisk hydrogenering i nærvær av overgangsmetallkatalysatorer eller ved reduksjon med boran-aminkomplekser, eller komplekse borhydrider til lavere alkoholer i forbindelser med formel Illa eller b, hvori W betyr hydrogen, og eventuelt forestrer til forbindelse med formel Illa eller b, hvori W betyr alkyl med 1 til 6 C-atomer eller aralkyl med 7 til 8 C-atomer.

De bicykliske aminosyrer med formlene Illa og b har cis,endo-konfigurasjonen, dvs. -CC^W-gruppen er vendt til cyklopentan-ringen. Også alle ytterligere i foreliggende oppfinnelse opp-førte 2-azabicyklo-/3.3.o7-oktan-3-karboksylsyrederivater foreligger i cis, endo-konfigurasjon.

Foretrukkede enaminer er eksempelvis pyrrolidinocyklopenten og morfolinocyklopenten. Cykliseringen av alkyleringsproduk-tene med formel X foregår fortrinnsvis med vandig klorhydro-gensyre. Forbindelsene med formel III (med W = H) kan forestres etter de med aminosyrer vanlige metoder (se f.eks. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bind VIII

(1952)), f.eks. med tionylklorid/benzylalkohol eller isobutylen/svovelsyre. De fører etter tilsvarende opparbeidelse til forbindelse med formel III i form av den fri base eller et salt.

De farmakologisk virksomme sluttprodukter har en langvarig, intens blodtrykkssenkende virkning. De er sterke hemmere av angiotensin-converting-enzymet (ACE-hemmer) og kan anvendes til bekjempelse av høyt blodtrykk av forskjellig genese.

Også deres kombinasjon med andre blodtrykkssenkende karut-vidende eller diuretisk virkende forbindelser er mulig. Typiske representanter for denne virksomme klasse er f.eks. omtalt i Erhardt-Ruschig, Arzeimittel, 2. opplag, Weinheim, 1972. Anvendelsen kan foregå intravenøst, subkutant eller peroralt.

Doseringen ved oral inngivning ligger ved 1 - 100 mg pr. enkeltdose. Den kan i tyngre tilfeller også økes, da det hittil ikke er blitt iakttatt toksiske egenskaper. Også

en nedsettelse av dosen er mulig, og fremfor alt aktuell når det samtidig administreres diuretika.

De farmakologisk virksomme sluttprodukter kan administreres oralt eller parenteralt i tilsvarende farmasøytisk tilbered-ning. For en oral anvendelsesform blandes de aktive forbindelser med de dertil vanlige tilsetningsstoffer, som bærestoffer, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler, og bringes ved hjelp av vanlige metoder til egnede administrer-ingsformer som tabletter, drageer, stikk-kapsler, vandige alkoholiske eller oljesuspensjoner, eller vandige alkoholiske eller oljeoppløsninger. Som inert bærer kan det f.eks. anvendes gummi arabicum, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, melke-sukker, glukose eller stivelse, spesielt maisstivelse. Der-ved kan tilberedningen foregå så vel som tørr-,eller fuktig granulat. Som oljeaktige bærestoffer eller oppløsningsmidler kommer det eksempelvis i betraktning plante eller dyrisk olje, som solsikkeolje eller levertran.

Til subkutan eller intravenøs applikasjon bringes de aktive forbindelser eller deres fysiologisk tålbare salter i oppløs-ning, suspensjon eller emulsjon, hvis ønsket ved de dertil vanlige stoffer som oppløsningsformidlere, emulgatorer eller ytterligere hjelpestoffer. Som oppløsningsmiddel for de nye aktive forbindelser og de tilsvarende fysiologisk tålbare salter, kommer det f.eks. på tale: vann, fysiologisk kok-saltoppløsninger eller alkoholer, f.eks. etanol, propandiol eller glycerol, dessuten også sukkeroppløsninger som glukose-eller mannitoppløsninger eller også en blanding av de for-skjellige nevnte oppløsningsmidler.

Den overordentlige sterke virkning av forbindelsen med

formel I, også ved oral inngivning,.vises ved følgende farmakologiske data:

1. Intravenøs applikasjon på narkotisert rotte, 50% hemming av den ved hjelp av 310 ng angiotensin I utløste pressoreaksjon 30 min. etter applikasjon i dosis ... ED,-q 3. Ved oral inngivning på våken rotte viser det seg i doser-ing på 1 mg/kg ved f.eks. forbindelsen med formel I med X = 1 2

fenyl, Y og Z hver = H, R = CH3, og R = etyl en over 6

timer vedvarende over 90%-ig hemming av den ved hjelp av i.v. applisert angiotensin I utløste pressoreaksjon.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.

Eksempel_l

N-(l-S-karboetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-2-cis, endo-azabicyklo-/3.3.07-oktan-3-S-karboksylsyre. (1) 2-acetylamino-3-(2-okso-cyklopentyl)-propionsyremetylester: 269 g 3-klor-2-acetyl-amino-propionsyremetylester og 257 g cyklopentenopyrrolidin holdes i li liter DMF 24 timer ved værelsestemperatur. Man inndamper i vakuum, opptar residuet i litt vann, innstiller med konsentrert saltsyre på pH 2,

og ekstraherer to ganger med hver gang 4 liter eddikester.

Ved inndampning av den organiske fase blir det tilbake en lysegul olje. Utbytte 290 g.

NMR: 2,02 (s,3H); 3,74 (s,3H); 3,4-4,8 (m,lH); (CDC13).

(2) Cis, endo-2-azabicyklo-/3.3.0/-oktan-3-karboksylsyre-hydroklorid

270 g av det under (1) fremstilte acetylaminoderivat kokes i li liter 2-normal saltsyre i 45 minutter under tilbakeløp. Man inndamper i vakuum, opptar residuet i iseddik, blander med 5 g Pt/C (10% Pt) og hydrogenerer ved 5 bar. Etter fil-trering inndampes og residuet krystalliserer fra kloroform/ diisopropyleter.

Smeltepunkt 205-209°C.

Utbytte 15 0 g.

(3) Cis, endo-2-azabicyklo-/3.3.07-oktan-3-karboksylsyre-benzylester-hydroklorid 40 g av den under (2) fremstilte karboksylsyre has i en iskald blanding av 390 g benzylalkohol og 65 g tionylklorid, og hen-settes 24 timer ved værelsestemperatur. Etter inndamping i vakuum krystalliserer 47 g av benzylesteren av kloroform/ isopropanol. Smeltepunkt 175°C (hydroklorid).

Eksemp_el_II

(1) Cis, endo-2-azabicyklo-/3.3.07-oktan-3-karboksylsyre-tert.-butylester 25 g azabicyklo-/3.3.07-oktankarboksylsyre-hydroklorid fra eksempel 1 (2) bringes til reaksjon i 250 ml dioksan med 250 ml isobutylen og 25 ml konsentrert svovelsyre. Etter 14 timer ved værelsestemperatur gjøres det alkalisk med natron-lut, inndampes i vakuum, blandes med 100 ml vann, og esteren utetres. Etter eterens avdampning får man 15 g fargeløs olje.

Claims (3)

1. Forbindelse med formel Illa eller Illb karakterisert ved at W betyr hydrogen, alkyl med 1-6 C-atomer eller benzyl eller nitrobenzyl, idet hydrogenatomene ved brohodet C-atomene 1 og 5 til hverandre er cis-konfigurert og gruppen ved C-atomet 3 er orientert endo-plasert til det bicykliske ringsystem, samt deres salter med syrer og (for det tilfellet av W = hydrogen) med baser.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at i formel Illa og b betyr W hydrogen, tert.-butyl, benzyl eller nitrobenzyl.

3. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med formlene Illa eller Illb ifølge krav 1, karakterisert ved at enaminer med formel VI, hvori X^ betyr dialkylamino, med 2-10 C-atomer, eller en rest med formel VII, hvori m og o betyr et helt tall fra 1-3 (m + o) > 3 og A betyr'CH2, NH, 0 eller S. omsettes med N-acylerte g-halogen-a-amino-karboksylsyreestere med formel VIII, hvori X 2 betyr en nukleofug gruppe, Y 1 betyr alkanoyl med 1-5 C-atomer, aroyl med 7-9 C-atomer, eller andre i peptidkjemien vanlige surt, avspaltbare beskyttelsesgrupper, og R 2betyr alkyl med 1-5 C-atomer, eller aralkyl med 7-9 C-atomer eller med acrylsyreestere med formel IX, hvori Y 1 og R 2 har ovennevnte betydning til forbindelse med formel X, hvori R 2 og Y 1 har ovennevnte betydning disse cykliseres ved hjelp av sterke syrer under acylamid-og eterspalting til forbindelsene med formel Xla eller b. disse overføres ved katalytisk hydrogenering i nærvær av overgangsmetallkatalysatorer eller ved reduksjon med boran-aminkomplekser eller komplekse borhydrider i lavere alkoholer, til forbindelser med formel Illa eller b, hvori W betyr hydrogen og eventuelt forestres til forbindelse med formel Illa eller b, hvori W betyr alkyl med 1-6 C-atomer, eller aralkyl med 7-8 C-atomer.