NO156940B - Anlogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive cis, endo-2-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-karboksylsyrer. - Google Patents
Anlogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive cis, endo-2-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-karboksylsyrer. Download PDFInfo
- Publication number
- NO156940B NO156940B NO823674A NO823674A NO156940B NO 156940 B NO156940 B NO 156940B NO 823674 A NO823674 A NO 823674A NO 823674 A NO823674 A NO 823674A NO 156940 B NO156940 B NO 156940B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl
- endo
- cis
- propyl
- octane
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 malinates Chemical class 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 5
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N xi-2-Ethylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(CC)C(O)=O DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 2
- ACXLBHHUHSJENU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-4-phenylbut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC(=O)C1=CC=CC=C1 ACXLBHHUHSJENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Chemical class 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOFSFYBXUYHNJL-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopenten-1-yl)pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1C1=CCCC1 KOFSFYBXUYHNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YCIPHHOEXQJHNT-UHFFFAOYSA-N 3-oxoprop-2-enoic acid Chemical class OC(=O)C=C=O YCIPHHOEXQJHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAPOFMGACKUWCI-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopenten-1-yl)morpholine Chemical compound C1CCC=C1N1CCOCC1 VAPOFMGACKUWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPDYPOJHZBBFGR-UHFFFAOYSA-N C1=C(C)C=CC(C(C)C)=C1O.[Br] Chemical compound C1=C(C)C=CC(C(C)C)=C1O.[Br] WPDYPOJHZBBFGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl adipate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCC(=O)OC(C)C ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 244000165918 Eucalyptus papuana Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 150000008534 L-alanines Chemical class 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006470 amide elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- XXAYGJGDVLSEML-LBPRGKRZSA-N benzyl (2s)-2,6-diaminohexanoate Chemical class NCCCC[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XXAYGJGDVLSEML-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- TVWUWTZLQRMAKS-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-oxoacetate Chemical compound O=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TVWUWTZLQRMAKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclo-pentanone Natural products O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRZPBDTPRQYKG-UHFFFAOYSA-N cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCCC1 PYRZPBDTPRQYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- LJYCJYJAOWYANE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-benzoylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)C(=O)C1=CC=CC=C1 LJYCJYJAOWYANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBEBGUQPQBELIU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-phenylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 KBEBGUQPQBELIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical class OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000453 malathion Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKJQVOYXYEVSK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetamido-3-(2-oxocyclopentyl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(NC(C)=O)CC1CCCC1=O XUKJQVOYXYEVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIENHCGYXUYZFO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-2-(chloromethyl)-3-oxobutanoate Chemical compound COC(C(CCl)(C(C)=O)N)=O GIENHCGYXUYZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000010773 plant oil Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Description
Oppfinnelsens gjenstand er analogifremgangsmåte til
fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I
hvori hydrogenatomene ved brohode -C-atomene i 1 og 5 er cis-konfigurert til hverandre, og karboksygruppen ved C-atom 3 er orientert endeoplassert til det bicykliske ringsystem,
og hvori
R betyr allyl, vinyl eller en sidekjede av en eventuelt beskyttet naturlig forekommende ct-aminosyre som ikke inneholder heterocykliske grupper,
R 2betyr hydrogen, (C^-Cg)-alkyl, (C2-Cg)-alkenyl eller fenyl-(C1-C4)-alkyl,
Y betyr hydrogen eller hydroksy,
Z betyr hydrogen eller
Y og Z betyr sammen oksygen,
X betyr (C-^-Cg)-alkyl, (C2-Cg)-alkenyl, (C5-Cg)-cykloalkyl, fenyl, som kan være mono-, di- eller trisubstituert med (C1~C4)-alkyl, (C^-C^)-alkoksy, hydroksy
eller halogen, samt deres fysiologisk
tålbare salter.
Spesielt foretrukket er forbindelser med formel I, hvori
R betyr metyl, den eventuelt acylerte sidekjede av lysin, eller den O-alkylerte sidekjede av tyrosin,
R 2betyr hydrogen, metyl, etyl eller benzyl,
X betyr fenyl eller med fluor, og/eller klor mono- eller disubstituert fenyl,
Y betyr hydrogen eller hydroksy,
Z betyr hydrogen eller
Y og Z betyr sammen oksyden.
Hvis R betyr en sidekjede av en beskyttet naturlig forekommende a-aminosyre som f.eks. beskyttet Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Gin, Arg, Lys, Hyl, Cys, Orn, Cit eller
Hyp, er som beskyttelsesgrupper de i peptidkjemien vanlige grupper foretrukket, (sml. Houben-Weyl, bind XV/l, og XV(2)). I tilfelle at R"*" betyr den beskyttede lysin-sidekjede, fore-trekkes de kjente aminobeskyttelsesgrupper, spesielt imidlertid (C-j^-Cg)-alkanoyl, som O-beskyttelsesgruppe for tyrosin kommer fortrinnsvis metyl og etyl på tale.
Som salter kommer det spesielt på tale hydrokloridene, malinatene, tartratene resp. alkali-, Ca-, Mg- og Zn-salter.
Chiralitetssentrene på de med en stjerne (<*>) mar-kerte C-atomer av kjeden, og ved C-atom 3 av bicyklusen kan ha så vel R- som også S-konfigurasjon. Foretrukket er imidlertid forbindelser, hvori disse sentre foreligger i S-konfigurasjon, derimot er i tilfellet (-NH-CH(R)-CO)=Cys R-konfigurasjonen av dette sentrum foretrukket. Hvis -NH-<*>CHR^-CO-betyr Cys, er imidlertid R-konfigurasjonen av dette senteret foretrukket.
Analogifremgangsmåten til fremstilling av forbindelsene med formel I er karakterisert ved at en forbindelse
1 2
med formel II, hvori X, Y, Z, R og R har ovennevnte betydninger med unntak av R 2 = hydrogen, omsettes med en forbindelse med formel Illa eller Illb, hvori W betyr en karboksy-forestrende gruppe, som (C-^-Cg)-alkyl eller (C^-Cg )-aralkyl, fortrinnsvis tert.-butyl eller benzyl etter kjente amiddann-elsesmetoder fra peptidkjemien, og deretter hydrogenering eller syre- eller/og basebehandling frigjør forbindelser av typen I.
Forbindelser med formel II med X = fenyl, Y = H,
Z = H og R 2= CH^ eller ^ 2^ 5 er k3ent (f- eks. fra eur. patent 0037 231) og tilgjengelig på forskjellige måter. Bensyl-estrene (R 2= bensyl, kan fremstilles analogt.
Det ble videre funnet at Mannich-reaksjonen av acetofenoner med formel IVa, hvori X betyr eventuelt som ovenfor substituert aryl, med glyoksylsyreestere og a-aminosyreestere fører til forbindelser med formel II, hvori Y og Z sammen betyr oksygen (formel IV). I formel IV betyr W en hydrogenolytisk basisk eller surt avspaltbar rest, fortrinnsvis bensyl eller tert.-butyl, X betyr eventuelt som ovenfor
1 2
substituert aryl, R og R har overnevnte betydninger. I tilfelle bensylesteren (W = bensyl) skal imidlertid R ikke være bensyl. Ved hydrogenolysen av disse forbindelser med Pd oppstår forbindelse med formel II, hvori Y og Z. ei hydrogen.
Forbindelse med formel II, hvori Y og Z sammen betyr oksygen kan likeledes fremstilles i høye utbytter, ved Michael-addisjon av tilsvarende keto-akrylsyreestere med a-aminosyreestere. Esterspaltning fører til de samme produkter som Mannich-reaksjonen.
De diastereomere med den foretrukkede S,S-konfigurasjon oppstår ved anvendelse av L-alaninestere i over-l veiende mengde, og kan fremstilles ved krystallisasjon eller kromatografisk adskillelse av estrene av II på kiselgel.
Videre ble det funnet cis, endo-2-azabisyklo-^ 3.3.o7-oktan-3-karboksylsyreestere med formel Illa og b er tilgjengelig fra enaminer fra syklopentanon med formel VI, hvori X"<*>" betyr dialkylamino med 2 til 10 C-atomer eller en rest med formel VII, hvori m og o betyr et helt tall fra 1 til 3, (m + o) ^ 3, og A betyr CH-, NH, 0 eller S,
og N-acylerte g-halogen-a-amino-karboksylsyreestere med formel VIII, hvori X betyr en nukleofug gruppe, fortrinnsvis klor eller brom, Y<1> betyr alkanoyl med 1 til 5 C-atomer, aroyl med 7 til 9 C-atomer, eller andre i peptidkjemien vanlig surt, avspaltbare beskyttelsesgrupper, og R 2betyr alkyl med 1 til 5 C-atomer, eller aralkyl med 7 til 9 C-atomer, 1 2 eller med akrylsyreestere med formel IX, hvori Y og R har overnevnte betydning
idet disse omsettes til forbindelser med formel X, hvori 2 1
R og Y har overnevnte betydning,
disse sykliseres ved hjelp av sterke syrer under asylamid- og esterspaltning til forbindelse med formel Xla eller b
disse overføres ved katalytisk hydrogenering i nærvær av over-gangsmetallkatalysatorer eller ved reduksjon med boran-aminkomplekser, eller komplekse borhydrider til lavere alkoholer i forbindelser med formel Illa eller b, hvori W betyr hydrogen, og eventuelt forestrer til forbindelse med formel Illa eller b, hvori W betyr alkyl med 1 til 6 C-atomer eller aralkyl med 7 til 8 C-atomer.
De bisykliske aminosyrer med formlene Illa og b
har cis, endo-konfigurasjonen, dvs. -CC^W-gruppen er vendt til syklopentanringen. Også alle ytterligere i foreliggende opp-finnelse oppførte 2-azabisyklo-/ 3.3.0/-oktan-3-karboksylsyre-derivater foreligger i cis, endo-konfigurasjon.
Foretrukkede enaminer er eksempelvis pyrrolidino-syklopenten og morfolinosyklopenten. Sykliseringen av alkyle-ringsproduktene med formel X foregår fortrinnsvis med vandig klorhydrogensyre. Forbindelsene med formel III (med W = H) kan forestres etter de ved aminosyrer vanlige metoder (se f. eks. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bind VIII (1952)), f. eks..med tionylklorid/bensylalkohol eller isobutylen/svovelsyre. De fører etter tilsvarende opparbeidelse til forbindelse med formel III i form av den fri base eller et salt.
De nye forbindelser med formel I <har en lang-varig, intens blodtrykkssenkende virkning. De er sterke hemmere av angiotensin-converting-enzymet (ACE-hemmer) og kan anvendes til bekjempelse av høyt blodtrykk av forskjellig genese. Også, deres kombinasjon med andre blodtrykkssenkende karutvidende eller diuretisk virkende forbindelser er mulig. Typiske representanter for denne virksomme klasse er f. eks. omtalt i Erhardt-Ruschig, Arzneimittel, 2. opplag, Weinheim, 1972. Anvendelsen kan foregå intravenøs, subkutant eller peroralt.
Doseringen ved oral inngivning ligger ved 1 - 100 mg pr. enkeltdose. Den kan i tyngre tilfeller også økes, da det hittil ikke er blitt iakttatt toksiske egenskaper. Også en nedsettelse av dosen er mulig, og fremfor alt aktuell når det samtidig administreres diuretika.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt eller parenteralt i tilsvarende farmasøytisk tilbered-ning. For en oral anvendelsesform blandes de aktive forbindelser med de dertil vanlige tilsetningsstoffer, som bærestoffer, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler, og bringes ved hjelp av vanlige metoder til egnede administrerings-former som tabletter, drageer, stikk-kapsler, vandige alkoholiske eller oljesuspensjoner, eller vandige alkoholiske eller olje-oppløsninger. Som inert bærer kan det f. eks. anvendes gummi arabicum, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose eller stivelse, spesielt maisstivelse. Derved kan til-beredningen foregå såvel som tørr- eller fuktig granulat. Som oljeaktige bærestoffer eller oppløsningsmidler kommer det eksempelvis i betraktning plante eller dyrisk olje, som sol-sikkeolje eller levertran.
Til subkutan eller intravenøs applikasjon bringes de aktive forbindelser eller deres fysiologisk tålbare salter i oppløsning, suspensjon eller emulsjon hvis ønsket ved de dertil vanlige stoffer som oppløsningsformidlere, emulgatorer eller ytterligere hjelpestoffer. Som oppløsningsmiddel for de nye aktive forbindelser og de tilsvarende fysiologisk tålbare salter, kommer det f. eks. på tale: Vann, fysiologisk kokesaltoppløsninger eller alkoholer, f. eks. etanol, propan-diol, eller glyserol, dessuten også sukkeroppløsninger som glukose- eller mannitoppløsninger eller også en blanding av de forskjellige nevnte oppløsningsmidler.
Den overordentelige sterke virkning av forbindelsen med formel I, også ved oral inngivning, vises ved følgende farmakologiske data:
1. Intravenøs applikasjon på narkotisert rotte, 50% hemming av den ved hjelp av 310 ng angiotensin I utløste pressoreaksjon 30 min. etter applikasjon i dosis ... ED^n3. Ved oral inngivning på våken rotte viser det seg i dosering på 1 mg/kg ved f. eks. forbindelsen med formel I med X = fenyl, Y og Z hver = H, R<1> = CH3, og R<2> = etyl en over 6 timer vedvarende over 9 0 %-ig hemming av den ved hjelp av i.V. applisert angiotensin I utløste pressoreaksjon.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp
av noen eksempler.
Eksempel 1
N-(l-S-karboetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-2-cis, endo-azabisyklo-/ 3.3.0_/-oktan-3-S-karboksylsyre. (1) 2-acetylamino-3-(2-okso-syklopentyl)-propion-syremetylester: 269 g 3-klor-2-acetyl-amino-propionsyremetylester og 257 g syklopentenopyrrolidin holdes i 1 \ 1 DMF 24 timer ved værelsestemperatur. Man inndamper i vakuum, opptar residuet i litt vann, innstiller med kons. saltsyre på pH 2,
og ekstraherer 2 ganger med hver gang 4 liter eddikester. Ved inndampning av den organiske fase blir det tilbake en lyse-gul olje. Utbytte 290 g.
NMR: 2.02 (s,3H); 3,74 (s, 3H); 4,4-4,8 (m, 1H); (CDC1-.) . (2) cis, endo-2-azabisyklo-/ 3.3.0/-oktan-3-karboksyl-syrehydroklorid.
270 g av det under (1) fremstilte acetylamino-derivat kokes i \\ liter 2-normal saltsyre i 4 5 minutter under tilbakeløp. Man inndamper i vakuum, opptar residuet i is-
eddik, blander med 5 g Pt/C (10% Pt) og hydrogenerer ved 5 bar. Etter filtrering inndampes og residuet krystalli-
serer fra kloroform/diisopropyleter.
Sm.p. 205 - 209°C,
Utbytte: 150 g.
(3) cis, endo-2-azabisyklo-/ 3.3.0_7-oktan-3-karboksylsyre-benzylester-hydroklorid.
40 g av den under (2) fremstilte karboksylsyre
haes i en iskald blanding av 390 g benzylalkohol og 65 g tionyl-klorid, og hensettes 24 timer ved værelsestemperatur. Etter inndampning i vakuum krystalliserer 47 g av benzylesteren av kloroform/isopropanol. Sm.p.: 175°C (hydroklorid). (4) N-(2-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis, endo-2-azabisyklo-^ 3.3 .0_7-oktan-3-S-karboksylsyrebenzylester. 14 g av den ifølge ((3) fremstilte, benzylester bringes til reaksjon med 6,7 g, BHDBfc,, 13;,8. g, (,I-S-karbetoks;y/-3-fenyl-propyl ) -S-alap.in, og, I®, 2 gf diisykloftex.y/lkarbodiimid i 2*K> ml dimetylformamid. Etter. 3' timers omrøteiijag; vedi værelsestemperatur fxasuger man utfelt disyklohexylurinstoÆ£, iramdamper, opptar i I liter eddikester, og utryster med 3 x 500 ml 5%-ig NasHCO^-oppløsning. Den organiske fase inndampes, og kromato-grafiskesmed<1> eddikester/petroleter i forhold 2:1, over en søyle av 1 feg- kiselgel. Den først eluerte isomere er S,S,S-forbindelsen, et senere eluat gir etter inndampning S,S,R-forbindelsen.
Det fåes hver gang 8,0 g produkt som olje.
NMR: S,S,S-for-bindelsen: Karakteristiske signaler:
1,20 (d,3H), 1,27 (t,2H), 4,14 (q,3H), 5,13 (s,2H),
7,18 (s,5H), 7„ m (s,5K) (CDCI3) .
(5) N-(l-S-karboetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis, endo-2-azabicyklo / 3.3.0/-oktan-3-S-karboksylsyre.
8,0 g av L,L,L-benzylesteren fra (4) oppløses i 100 ml etanol og avdestilleres hydrogenolytisk ved normaltrykk under tilsetning av 0,5 g 10% Pd/C. Denne reaksjon kan også foretas under trykk, samtidig i nedsetning av reaksjons-tiden. Etter opptak av den beregnede hydrogenmengde, frafiltreres fra katalysatoren og inndampes i vakuum. Zwitter-ioner krystalliserer i omtrent kvantitvativt utbytte fra eter. Sm.p. 110 - 112°C (under spaltning).
Ved tilsetning av en ekvivalent mengde saltsyre, kan det fåes et hydroklorid (spaltning fra 120°C) eller ved tilsetning av vandige sinksalter til en konsentrert meta-nolisk oppløsning av tittelforbindelsen et termisk, spesielt stabilt sinkkomplekssalt (spaltning over 160°C).
De oppnådde NMR- og massespektre er i overensstemmelse med den angitte struktur..
Eksempel II
(1) cis, endo-2-azabisyklo~/ 3.3.07~oktan-3-karboksylsyre-tert.-butylester. 25 g azabisyklo-/ 3.3.0/-oktankarboksylsyre-hydroklorid fra eksempel I (2) bringes til reaksjon i 250 ml dioksan med 250 ml isobutylen og 25 ml kons. svovelsyre. Etter 14 timer ved værelsestemperatur gjøres det alkalisk med natronlut, inndampes i vakuum, blandes med 100 ml vann, og esteren utetres. Etter eterens avdampning får man 15 g farveløs olje. (2) N-(l-S-karbobenzyloksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanin-tert.-butylester.
12,0 g acetofenon, 17 g glyoksylsyrebenzylester og 31,7 g alanin-tert.-butylester-toluensulfonat oppvarmes i 2 00 ml iseddik ved 45 - 50°C i 24 til 48 timer. Reaksjonen følges tynnsjiktkromatografisk og avbrytes ved optimalt om-setningspunkt. Man inndamper godt i vakuum, gjør basisk med vandig bikarbonatoppløsning og ekstraherer med eddikester.
Man inndamper den organiske fase mest mulig, og krystalliserer S,S-isomeren fra syklohexan/petroleter. R,S-forbindelsen forblir meget i oppløsning. Til oppnåelse av podekrystaller lønner det seg en kromatografi av råblandingen på kiselgel i systemet syklohexan/eddikester 2:1, hvortil man setter 0,1 % trietylamin. S,S-forbindelsen elueres som annen av de to diastereomere, og fremkommer i større mengder. Man får 9 g.
(3) N-(l-S-karbobenzyloksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanin-trifluoracetat. 8 g av Mannich-kondensasjonsproduktet fra (2) opp-løses i 25 mil vannfri trifluoreddiksyre og hensettes i 1 time vedl værelse stempera tor » Mam inndamper i vakuum, blander med dlisopropyleter: og, feller medl petroleter.. Mam får 7>2. g, airrøijrfEt. stof f—
Molvekt: 4 69.
(4) N-(l-S-karbobenzyloksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alauæyl-^-cis, endo-azabisykio-/ 3 . 3 .o7-oktan-3-karboksylsyre-teB:-fr..-M*éylester.
35,5 g av det N^suJostituérte^ra-r.-ln^fra (3) rea-eP-tft-é"^" ©Jfesempel II (l)<1> med<1-> 21,1 g azabisyklooktankarbo.k-sylWyre-tér^.-^butylester anar©"g?tc feksempel I (4). Man får
etter kromatografi over kiselgel 20,3 g av tittelforbindelsen.
(5) N-(l -S-karbobenzyloksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-2-cis, endo-azabisyklo-/ 3.3.o7_oktan-3-karboksylsyre. 20 g av tert.-butylesteren fra (4) oppløses i 100 ml TFA og hensettes 1 time ved værelsestemperatur. Man inndamper i vakuum, opptar den gjenblivende harpiks i eddikester, og nøytraliserer med vandig bikarbonat. Fra eddik-esterfasen fåes 14 g av tittelforbindelsen. (6) N-(l-S-karboksy-3-R,S-hydroksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis, endo-2-azabisyklo-/ 3.3.0/-oktan-3-karboksylsyre. 1 g N-(l-S-karbobenzyloksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis, endo-2-azabisyklo-^ 3 . 3 .0_7-oktan-3-karboksylsyre oppløses i 50 ml etanol, blandes med 150 mg Pd/BaS04 og hydrogeneres ved normaltrykk. Etter opptak av den beregnede hydrogenmengde filtreres, inndampes og kromatograferes over kiselgel i oppløsningens CHCl3/CH3OH/CH3COOH 50:20:5. Utbytte: 0,6 g (7) N-(l-S-karbobenzyloksy-3-R,S-hydroksy-3-fenyl-propyl-S-alanyl-cis, endo-2-azabisyklo-/ 3.3.o7~oktan-3-karboksylsyre. 1 g N-(l-S-karbobenzyloksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-2-cis, endo-azabisyklo-^ 3 . 3 .Cj7-oktan-3,-karboksylsyre oppløses i 50 ml av en blanding a.v-acetonitril og vann og reduseres med 150 mg NaBH<!>4. Etter 12 timer inndampes til tørrhet, gjøre.^s_ nøytralt med fortynnet saltsyre, og tittel-forbindsis"en ekstraheres med eddikester. Til fjerning av borsyre og andre forurensninger kromatograferes over kiselgel
i oppløsningsmiddelet CHCl3-CH3OH-CH3COOH 50:10:5.
Eksempel III
Generell metode: Esterforsåpning til fremstilling av forbindelse med formel I med R 2= H. 10 g av den tilsvarende etyl eller benzylester med formel I, oppløses i 200 ml dimetoksyetan. Man tilsetter en dråpe av en fortynnet indikatoroppløsning, f. eks. brom-tymolblå, og tilsetter under sterk omrøring i løpet av 5 minutter en ekvivalent mengde 4-normal KOH (vandig) således at indikatoren ved reaksjonens avslutning viser en pH-verdi på 9-10. Deretter innstiller man med saltsyre til pH 4, inndamper i vakuum til tørrhet, opptar i 25 0 ml eddikester og filtrerer. Ved inndampning av eddikesteren fremkommer di-karboksylsyren som fast, krystallinsk eller amorf forbindelse.
Utbyttene ligger mellom 80 og 95 %.
Eksempel III a
N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis, endo-2-azabisyklo-/ 3.3.o7-oktan-3-S-karboksylsyre. 1 g N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-2-azabisyklo-/ 3 ."370/-oktan-3-S-karboksylsyre fra eksempel I (5) forsåpes som omtalt i eksempel III (1 time) og opparbeides.
Utbytte: 0,85 g
m/e: 388.
Eksempel * v
N- (l-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alaninbenzylester.
65,7 g 3-fenyl-3-okso-l-prope.n-l-karboksylsyreetyl-ester (benzoylakrylsyreetylester) oppløses i 225 ml etanol,
og dertil settes 1 ml trietylamin. Til denne oppløsning dryppes hurtig en oppløsning av 70 g S-alaninbenzylester i 90 ml etanol. Det omrøres 2 timer ved værelsestemperatur, deretter avkjøles
oppløsningen. Det utkrystalliserer S,S-isomeren.
Utbytte: 94,3 g Sm.p. 83 - 74°C
Eksempel V
N-(1-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanin.
0,5 g av forbindelsen fra eksempel IV oppløses
i 40 ml etanol, og tilsettes 0,1 g Pd/C 10%-ig, og hydrogeneres ved vasrelsestemperatur og normaltrykk.
Utbytte: 300 mg Sm.p. 210 - 220°C.
<1>H-NMR (DMSO-dg): 1,0-1,4 (t,6H)j 3,2-5,0 (m,8H);
7,2-8,2 (m,5H).
Eksempel VI
N-(l-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis, endo-2-azabisyklo-^ 3.3.Q7-oktan-3-S-karboksylsyre-benzylester.
Forbindelsen fremstilles av cis, enso-2-azabisyklo-£~ 3.3.0/-oktan-3-S-karboksylsyrebenzylester-hydroklorid og N-(1-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanin fra eksempel
V analogt fremgangsmåten som er omtalt i eksempel I (4).
Eksempel VII
N-(l-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis, endo-2-azabisyklo-^ 3.3.0/-oktan-3-S-karboksylsyre.
1 g av benzylesteren fjra?. eksempel VI oppløses i
30 ml etanol, hydrogeneres med 100 mgr Pdi/fi; (10) %~.-fgiJ ved værelse-' temperatur ©g normaltrykk. Etter opptøJt a'^ 3!. møl ekvivalent hydrogen avbrytes hydrogener ingen. Det frasugjS® frå- ka;ta-lysato'Jren'ir©gi øppiøtsfSingen inndampes. Utbytte 6>Crø iflll d'1-jie.
■"■U-NMR (DHS'0M^))s 1,0-2,ff Cm,15H); 3,3-5,0 (m,10H);-
Eksempel VIII
Na- (l-S-karbetoksy--3Vf eTiyl-propyl) --S-lysyl-cis, & fiåo-2-azabisyklo-/~3.3 .o7-oktan-3-S>kvarboksylsyre-dihydroklorid. (1) N Ot -(l-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-N -benzyl-oksykarbonyl-S-lysinbenzylester. 10 g 3-fenyl-3-okso-l-propen-l-karboksylsyreetylester oppløses i 100 ml etanol. Hertil settes 19,1 g N£-benzyloksy-karbonyl-S-lysinbenzylester og 0,2 g trietylamin. Oppløsningen omrøres 3 timer ved værelsestemperatur, inndampes deretter i vakuum. Det oljeaktige residuet (31 g) oppløses i iso-propanol/diisopropylester og avkjøles. Det utkrystalliserer 13 g N^-(l-S-karbetoksy-3-okso-3-fenyl-propyl)-N£-benzyloksy-karbonyl-S-lysinbenzylester.
a <20> 3,5° (c = l,CH3OH).
■"■H-NMR (CDC13): 1,0-1,4 (tr, 3H) ; 1,0-2,0 (m,9H);
2.0- 2,6 (bred s., 1H); 2,9-3,9
(m,6H); 3,9-4,4 (kvadr. 2H); 4,6-4,9
(bred s., 1H); 5,0-5,2 (dobbelt s., 4H)
7.1- 8,1 (m,15H).
(2) N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-N -benzyloksy-kar-bonyl-S-lysin. 4,0 g av det i eksempel VIII (1) fremstilte lysin-benzylesterderivater oppløses i 50 ml iseddik, dertil settes 0,6 g Pd/C (10%-ig) og 0,6 g kons. svovelsyre. Hydrogenerer 6 timer ved værelsestemperatur, og under normaltrykk. Deretter frasuges fra katalysatoren, den etanoliske oppløsning omrøres fra 14 g fast natriumhydrogenkarbonat. Oppløsningen innroteres og residuet oppløses i vann. Den vandige fase ekstraheres med eddikester og metylenklorid. De organiske faser kasseres og den vandige fase inndampes i vakuum til tørr-het. Residuet utrøres med metanol. Etter avdampning av meta-nolen blir det tilbake et oljeaktig residium som blir fast ved behandling med diisopropyleter. Utbytte av N -(1-S-karb-etoksy-3-fenyl-propyl)-S-lysin: 2,0 g.
<1>H-NMR (D.,0) : 1,0-1,4 (tr.3H); 1,0-2,5 (m,9H), 2,5-4,4 (m,9H); 3,9-4,4 (q,2H); 4,5-5,0 (m,lH); 7,1-7,6 (m, 5H). m/e: 336 3 ,4 g, N - (l-S.-karbetoksy-3-f enyl-propyl (-S-lysin oppløses i. 30 ml metylenklorid og avkjøles til 0°C. Dertil settes under isavkjøling 2,1 g trietylamin, og deretter tildryppes 1,9; g klormaurbenzylester. Det omrøres 1 time: ved 0°C og bringes deretter til værelsestemperatur- Metylen-kloridappløsningen utrystes i rekkefølge med vann, natrium-karbonatoppløsning og vann. Etter tørkning inndampes, og det oljeaktige residium kromatograferes over kiselgel med metylenklorid/metanol. Det fåes 2,0 g N - (l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl) -N -benzyloksykarbortyl-S-lysin.
1H-NMR (D20): 1, 0-1,4(tr.3H) ; 1,0-2,5 (m,9H);
2,5-4,4 (m,9H); 3,9-4,4 (q, 2H);
4,5-5,0 (m, 1H); 5,1 (s, 2H); 7,1-7,5
(m, 10H).
(3) N -(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-N-bensyloksy-karbonyl-S-lysyl-cis, endo-2-azabisyklo-^ 3.3.o7-oktan-3-S-karboksylsyrebensylester. a) 56 0 mg 2-azabisykIo-i/<_>3.3.07_Gkta.n-3-ka;rb.o.&sy/lsyre-benzylester-hydroklorid, fremstillet ifølge eksempel I (3),
omsettes med 940 mg N -(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-N£-benzyloksykarbonyl-S-lysin, fremstilt ifølge eksempel VIII (2), analogt eksempel I (4). Man får etter opparbeidelse 1,5 g olje som er en blanding av to diastereomere forbindelser.
Diastereomerblandingen adskille;» søyleferomato-grafisk med kiselgel og syklohexan/eddikester.' 2?r-llsom elu-eringsmididel i enkeltkomponemtene. Den først" eluerte iso-
mere er: overnenvte forbindelse. Det fåes 0,6 olj]©..
"""H-NMR (CDCl •,)':' l.r0-2,-6 (m,2W)); 2,.6-4,5 (m,8H>.)';
(etter H/D-ut- 4,6-5y0'< {<mv2H9>* 5,;U-5 , 3 (dobbel s.,
veksling med 4H) ; 7,1-7,# (tmyilSH))
D20) b) , Det senere eluat gir 0,4<;> g! N - (l-S-karbetoks'yi--3"i*-fen^L-propY/3L))-Ne-benzyloksykarbonyl-S-<>>%syl-cis, endo-2-az3£*--bisyklo (3.-3^.0) -oktan-3-R-karboksylsyrebrenzylester.
<1>N-NMR (CDC13): 1,0-2,6 (m,20H); 2,6-4,4 (m,8H);
(etter H/D-ut- 4,5-5,0 (m,2H); 5,1-5,3 (dobbelt
veksling med s., 4H); 7,1-7,5 (m, 15H).
D20). (4) N (l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-cis,
■endo-2-azabisyklo-/ 3.3.o7-oktan-3-S-karboksylsyre-dihydroklorid.
500 mg N -(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-N£-benzyl-oksykarbonyl-S-lysyl-cis, endo-2-azabisyklo-/~3.3.o7~oktan-3-S-karboksylsyrebenzylester fra eksempel VIII (3a)oppløses i 20 ml etanol og avbenzyleres hydrogenolytisk under tilsetning av 0,1 g 10%-ig Pd/C ved normaltrykk. Etter avslutning av hydrogenopptaket frafiltreres fra katalysatoren, den etanoliske oppløsning blandes med etanolisk klorhydrogen-oppløsning til Ph 1, etanolen avdampes i vakuum. Residuet blandes med diisopropyleter idet produktet blir fast. Det fåes 2 00 mg.
<1>H-NMR av beta- 1,0-2,5 (m, 20H); 2,6-4,4 (m, 8H);
in (CDC13, etter 4,4-5,1 (m. 2H); 7,2 (s, 5H) H/D-utveksling
med D20):
Eksempel IX
N -(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-cis, endo-2-azabisyklo-/ 3.3 .0_7-oktan-3-R-karboksylsyre-dihydroklorid.
0,3 mg av den tilsvarende benzylester fra eksempel VIII (3b) omsettes analogt eksempel VIII (4), og opparbeides. Det fåes 110 mg av karboksylsyren som dihydroklorid.
<1>H-NMR av betain 1,0-2,6 (m,20H); 2,6-4,4 (m, 8H);
(CDC13, etter H/D-4,1-5,1 (m,2H); 7,2 (s, 5H).
utveksling med D20:
Eksempel X
N -(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-cis, endo-2-azabisyklo-/ 3.3.0/-oktan-3-S-karboksylsyre-hydroklorid.
0,5 g Nq(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-
cis, endo-2-azabisyklo-/ 3.3.0_7-oktan-3-S-karboksylsyrede-hydroklorid fra eksempel VIII (4) suspenderes i 200 ml dimetoksyetan. Det tilsettes vandig 4-normal KOH inntil det er nådd en pH på 9-10. Det omrøres \ time. Deretter innstiller man med saltsyre på pH 4, inndamper i vakuum til tørr-het og opptar residuet i eddikester, filtrerer. Eddikester-oppløsningen inndampes, residuet utdrives med diisopropyleter idet det blir fast.
Utbytte: 0,35 g
1H-NMR (D20): 1,2-2,5 (m,7H); 2,5-4,5 (m,6H);
4,5-5,0 (m, 2H); 7,2 (s, 5H).
Eksempel XI
N -(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-cis, endo-2-azabisyklo-/ 3.3.0/-oktan-3-R-karboksylsyre-hydroklorid.
500 mg Na(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-cis, endo-2-azabisykio-/ 3.3 .0_7-oktan-3-R-karboksylsyre-dihydroklorid fra eksempel IX forsåpes analogt eksempel X og opparbeides.
Utbytte: 0,32 g
<1>H-NMR (D20): 1,2-2,5 (m, 17H); 2,5-4,5 (m,6H);
4,5-5,0 (m, 2H); 7,2 (s, 5H).
Eksempel XII
N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-O-etyl-S-tyro-syl-cis, endo-2-azabicyklo-/3.3.o7-oktan-3-S-karboksylsyre (1) N-(1-R,S-karbetoksy-3-fenyl-propyl-O-etyl-S-tyrosin-benzylester.
Man omsetter analogt eksempel IV 24 g benzenacryl-syreetylester i 100 ml etanol med 30 g 0-etyl-S-tyrosin-benzylester i nærvær av 0,5 ml trietylamin og får etter inndampning av oppløsningen og digerering av residuet med dietyleter/petroleter (.Isl) og tørkning i vakuum 4 2 g av RS,S-forbindelsen.
(2) N-(R,S-karbetoksyl-3-fenyl-propyl)-O-etyl-S-tyrosin. 40 g av den ifølge (1) dannede forbindelse hydrogeneres i 800 ml eddiksyre med 4 g PD/C (10%) ved 100 bar og værelsestemperatur. Utbyttet etter kromatografering på kiselgel i oppløsningsmiddel eddikester/cykloheksan (1:3) og tørkning av inndampningsresiduet 25 g tynnsjiktkromatografisk omtrent enhetlig tittelforbindelse. Smeltepunkt 205-213°C.
(3) N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-O-etyl-S-tyrosyl-cis , endo-2-azabicyklo-/3.3.0/-oktan-3-S-karboksylsyre
Man omsetter analogt eksempel 1 (4) 5 g av den ifølge eksempel I (3) og utrysting av den med dietyleter av alkalisk oppløsning dannede fri benzylester med 8 g av den ifølge 82) dannede forbindelse ved hjelp av 4,4 g dicykloheksylkarbodiimid i nærvær av 2,7 g 1 hydroksy-benzotriazol. Etter gjennomføring av den under eksempel 1 (4) omtalte kromatografi får man 2,9 g oljeaktig benzylester som mellomprodukt.
1H-NMR- og massespektre er overensstemmende med den angitte struktur.
Benzylesteren kan hydrogeneres katalytisk med
50 ml etanol under normaltrykk på PD(C). Etter katalysa-torens frafiltrering og avdestillering av oppløsningsmidlet blir det tilbake et fast residu som digereres med dietyleter/petroleter og tørkes. Utbytte 2,5 g,
1H-NMR (DSC13)
1,4 (T,3H): 1,2-3,0 (M,15H), 1,27 (T,3H)
3,0-4,3 (M,4H), 3,8-4,2 (M,4H)
6,5-7,1 (2D,4H), 7,3 (S,5H)
Eksempel XIII
N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-O-metyl-S-tyrosyl-cis, endo-2-azabicyklo-/3.3.o7~oktan-3-S-karboksylsyre.
Man arbeider som omtalt i eksempel XII, anvender imidlertid i det til (1) analoge trinn O-etyl-S-tyrosin-benzylester og får tittelforbindelsen, hvis lH-NMR-spektrum er i overensstemmelse med den angitte struktur.
Claims (8)
1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I
hvori hydrogenatomene ved brohode -C-atomene 1 og 5 er cis-konfigurert til hverandre, og karboksygruppen ved C-atom 3 er orientert endoplassert til det bicykliske ringsystem,
og hvori R^" betyr allyl, vinyl eller en sidekjede av en eventuelt beskyttet naturlig forekommende ot-aminosyre som ikke inneholder heterocykliske grupper,
R 2 betyr hydrogen, (C^-C^)-alkyl, (C2~Cg)-alkenyl eller
fenyl-(C1-C4)-alkyl,
Y betyr hydrogen eller hydroksy,
Z betyr hydrogen eller
Y og Z betyr sammen oksygen,
X betyr (C^-Cg)-alkyl, (C2~C6)-alkenyl, (C5_Cg)-cyklo-
alkyl, fenyl, som kan være mono-, di- eller trisubstituert med (C-^-C^ ) -alkyl, (C^-C^ )-alkoksy, hydroksy eller halogen,
samt deres fysiologisk tålbare salter, karakterisert ved at forbindelser med formel II 1 2
hvori X, Y, Z, R og R har den i krav 1 angitte betydning med unntak av R 2= hydrogen, omsettes med en forbindelse med formel Illa eller Illb
hvori W betyr en kafboksy forestrende gruppe, og deretter hydrogeneres produktet eller behandles med en syre eller en base.
2. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I ifølge krav 1,
karakterisert ved at R betyr metyl, eller den eventuelt acylerte sidekjede av
lysin eller den 0-alkylerte sidekjede av tyrosin,
R 2betyr hydrogen, metyl, etyl eller benzyl,
X betyr fenyl eller med fluor og/eller klor mono- eller
disubstituert fenyl,
Y betyr hydrogen eller hydroksy,
Z betyr hydrogen eller
Y og Z betyr sammen oksygen.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles N-(1-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis, endo-2-azabicyklo-/3.3.0/-oktan-3-S-karboksylsyre.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-cis, endo-2-aza-bicyklo-/3.3.0/-oktan-3-S-karboksylsyre.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles N-a -(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-cis, endo-2-aza-bicyklo-/3.3.0/-oktan-3-S-karboksylsyre.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles N-a-a(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-cis, endo-2-aza-bicyklo-/3.3.0/-oktan-3-S-karboksylsyre.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles N-(1-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-O-etyl-S-tyrosyl-cis, endo-2-azabicyklo-/3.3.0/-oktan-3-S-karboksylsyre.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles N-(1-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-0-metyl-3-tyrosyl-cis, endo-2-azabicyklo-/3.3.0/-oktan-3-S-kårboksylsyre.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO831594A NO157138C (no) | 1981-11-05 | 1983-05-05 | Cis, endo-2-azabiscyklo-(3.3.0)-oktan-3-karboksylsyreestere som er mellomprodukter ved fremstillingen av farmakologisk virksomme angiotensin-convertering-enzyminhibitorer, samt fremgangsmaate til deres fremstilling. |
| NO831593A NO163895C (no) | 1981-11-05 | 1983-05-05 | Derivater av cis, endo-2-azabiscyklo-(3.3.0)-oktan-3-karboksylsyre og fremgangsmaate til deres fremstilling. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3143946 | 1981-11-05 | ||
| DE19823226768 DE3226768A1 (de) | 1981-11-05 | 1982-07-17 | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO823674L NO823674L (no) | 1983-05-06 |
| NO156940B true NO156940B (no) | 1987-09-14 |
| NO156940C NO156940C (no) | 1987-12-23 |
Family
ID=25797115
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO823674A NO156940C (no) | 1981-11-05 | 1982-11-04 | Anlogifremgangsmte til fremstilling av terapeutisk aktive cis, endo-2-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-karboksylsyrer. |
| NO1995001C NO1995001I1 (no) | 1981-11-05 | 1995-03-03 | Ramipril |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO1995001C NO1995001I1 (no) | 1981-11-05 | 1995-03-03 | Ramipril |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4727160A (no) |
| EP (2) | EP0079022B1 (no) |
| JP (3) | JPH02104573A (no) |
| KR (1) | KR890000007B1 (no) |
| AR (1) | AR240675A1 (no) |
| AU (3) | AU565200B2 (no) |
| BG (1) | BG60532B2 (no) |
| CA (1) | CA1187087A (no) |
| CS (1) | CS247159B2 (no) |
| CZ (1) | CZ416291A3 (no) |
| DD (2) | DD203047A5 (no) |
| DE (3) | DE3226768A1 (no) |
| DK (2) | DK166624C (no) |
| DZ (1) | DZ473A1 (no) |
| ES (3) | ES517066A0 (no) |
| FI (1) | FI81087C (no) |
| GR (1) | GR77381B (no) |
| HK (1) | HK74889A (no) |
| HU (2) | HU186339B (no) |
| IE (1) | IE56476B1 (no) |
| IL (1) | IL67172A (no) |
| JO (1) | JO1224B1 (no) |
| LU (1) | LU88260I2 (no) |
| MA (1) | MA19639A1 (no) |
| NL (1) | NL930039I2 (no) |
| NO (2) | NO156940C (no) |
| NZ (1) | NZ202378A (no) |
| PH (2) | PH22417A (no) |
| PT (1) | PT75792A (no) |
| SG (1) | SG1189G (no) |
| SU (1) | SU1277895A3 (no) |
Families Citing this family (127)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3174844D1 (en) * | 1980-10-23 | 1986-07-24 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| NZ202903A (en) * | 1981-12-29 | 1988-01-08 | Hoechst Ag | 1-- pe pyrrol-2-yl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
| DE3246503A1 (de) * | 1982-12-16 | 1984-06-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3303112A1 (de) * | 1983-01-31 | 1984-08-09 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren |
| US5175306A (en) * | 1983-01-31 | 1992-12-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters |
| DE3303344A1 (de) | 1983-02-02 | 1984-08-02 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern |
| DE3324263A1 (de) * | 1983-07-06 | 1985-01-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| DE3333454A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3410732A1 (de) * | 1984-03-23 | 1985-09-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Methode zur behandlung des glaukoms |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| EP0190224A1 (en) * | 1984-07-30 | 1986-08-13 | Schering Corporation | PROCESS FOR THE PREPARATION OF CIS, ENDOOCTAHYDROCYCLOPENTA [b] PYRROLE-2-CARBOXYLATE |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| US4925969A (en) * | 1985-02-04 | 1990-05-15 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for preparing ethyl-alpha-amino-gamma-oxo-gamma-phenybutyrate derivatives |
| EP0190687B1 (en) * | 1985-02-04 | 1988-10-05 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for preparing ethyl-alpha-(1-carboxyethyl)-amino-gamma-oxo-gamma-phenylbutyrate |
| US4762821A (en) * | 1985-03-22 | 1988-08-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N',N"-dialkylguanidino dipeptides |
| DE3518514A1 (de) * | 1985-05-23 | 1986-11-27 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
| DE3770301D1 (de) * | 1986-03-27 | 1991-07-04 | Kanegafuchi Chemical Ind | N2-(1-carboxy-3-oxo-3-phenylpropyl)-l-lysinverbindungen und deren abkoemmlinge. |
| US5231084A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
| EP0254032A3 (en) | 1986-06-20 | 1990-09-05 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| US4749688A (en) * | 1986-06-20 | 1988-06-07 | Schering Corporation | Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| EP0566157A1 (en) | 1986-06-20 | 1993-10-20 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| DE3639879A1 (de) * | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
| DE3641451A1 (de) * | 1986-12-04 | 1988-06-16 | Hoechst Ag | Derivate bicyclischer aminocarbonsaeuren, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| US5262436A (en) * | 1987-03-27 | 1993-11-16 | Schering Corporation | Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure |
| DE3722007A1 (de) * | 1987-07-03 | 1989-01-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung |
| DE3731085A1 (de) * | 1987-09-16 | 1989-04-06 | Hoechst Ag | Neue aminosaeureester, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| FR2620703B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1991-10-04 | Adir | Procede de synthese industrielle de l'acide perhydroindole carboxylique - 2(2s, 3as, 7as). application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
| DE3739690A1 (de) * | 1987-11-24 | 1989-06-08 | Hoechst Ag | Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen |
| HU904967D0 (en) * | 1988-04-22 | 1991-01-28 | Hoechst Ag | Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives |
| DE3839127A1 (de) * | 1988-11-19 | 1990-05-23 | Hoechst Ag | Pyrrolidon-2-carbonsaeure-derivate mit psychotroper wirkung |
| DD284030A5 (de) | 1988-11-24 | 1990-10-31 | Hoechst Ag,De | Verfahren zur herstellung von peptiden mit bradykinin-antagonistischer wirkung |
| ZA902661B (en) * | 1989-04-10 | 1991-01-30 | Schering Corp | Mercapto-acyl amino acids |
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| AU6880291A (en) * | 1989-11-21 | 1991-06-13 | Schering Corporation | Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors |
| US5075302A (en) * | 1990-03-09 | 1991-12-24 | Schering Corporation | Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors |
| US5173506A (en) * | 1990-08-16 | 1992-12-22 | Schering Corporation | N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates |
| TW197945B (no) * | 1990-11-27 | 1993-01-11 | Hoechst Ag | |
| CN1047384C (zh) * | 1994-07-28 | 1999-12-15 | 北京大学 | 雷米普利的合成方法 |
| ES2171768T3 (es) | 1996-03-20 | 2002-09-16 | Hoechst Ag | Inhibidores de la resorcion osea y antagonistas de receptores de vitronectina. |
| FR2746394B1 (fr) | 1996-03-20 | 1998-05-29 | Roussel Uclaf | Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| AP1019A (en) | 1996-10-18 | 2001-10-16 | Vertex Pharma | Inhibitors of serinre proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease. |
| DE19653647A1 (de) | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Hoechst Ag | Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung |
| JP3847934B2 (ja) * | 1997-02-14 | 2006-11-22 | 株式会社カネカ | γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体及びそれを還元してなるホモフェニルアラニン誘導体の製造方法 |
| DE19741235A1 (de) | 1997-09-18 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19741873A1 (de) * | 1997-09-23 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19751251A1 (de) | 1997-11-19 | 1999-05-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate |
| DE19821483A1 (de) | 1998-05-14 | 1999-11-18 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| PL353199A1 (en) * | 1999-08-30 | 2003-11-03 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events |
| EP1611886A3 (en) * | 1999-08-30 | 2008-06-04 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Inhibitors of the renin-angiotensin system for the prevention of cardiovascular disorders |
| US8088060B2 (en) | 2000-03-15 | 2012-01-03 | Orbusneich Medical, Inc. | Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device |
| US9522217B2 (en) | 2000-03-15 | 2016-12-20 | Orbusneich Medical, Inc. | Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same |
| SV2003000617A (es) | 2000-08-31 | 2003-01-13 | Lilly Co Eli | Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m |
| US6555581B1 (en) | 2001-02-15 | 2003-04-29 | Jones Pharma, Inc. | Levothyroxine compositions and methods |
| KR20040100835A (ko) | 2001-02-15 | 2004-12-02 | 킹 파머슈티칼스 리서치 앤드 디벨로프먼트 아이엔씨 | 안정된 제약및 갑상선 내분비 호르몬 구성물 및 그제조방법 |
| US20030198671A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-10-23 | Franz G. Andrew | Levothyroxine compositions having unique plasma AUC properties |
| US7101569B2 (en) * | 2001-08-14 | 2006-09-05 | Franz G Andrew | Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions |
| US20030190350A1 (en) * | 2001-10-29 | 2003-10-09 | Franz G. Andrew | Levothyroxine compositions having unique triiodothyronine Tmax properties |
| WO2003043624A1 (en) | 2001-11-16 | 2003-05-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein |
| US6407262B1 (en) | 2001-11-21 | 2002-06-18 | Brantford Chemicals Inc. | Process for the preparation of Ramipril |
| US6812355B2 (en) | 2002-10-22 | 2004-11-02 | Sekhsaria Chemicals Limited | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
| CA2521364A1 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Warner-Lambert Company Llc | [c]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
| EP1615885A1 (en) * | 2003-04-15 | 2006-01-18 | Warner-Lambert Company LLC | B -fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
| US7459474B2 (en) | 2003-06-11 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of the glucocorticoid receptor and method |
| PL1635792T3 (pl) * | 2003-06-26 | 2009-08-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Stabilne kompozycje farmaceutyczne pochodnych kwasu 2-aza-bicyklo[3.3.0]-oktano-3-karboksylowego |
| UY28500A1 (es) | 2003-09-05 | 2005-04-29 | Vertex Pharma | Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc. |
| DE10347873B4 (de) * | 2003-10-10 | 2005-08-04 | Wirtgen Gmbh | Straßenfräsmaschine mit Lenkeinrichtung |
| AU2003290401A1 (en) * | 2003-11-24 | 2005-06-08 | Potluri Ramesh Babu | A process for industrially viable preparation of (s,s,s) phenylmethyl-2-azabicyclo-(3.3.0)-octane-3-carboxylate tosylate |
| JP2007518794A (ja) * | 2004-01-19 | 2007-07-12 | ルピン・リミテッド | ラミプリルの結晶化方法およびその水和された形態の調製方法 |
| EP1734931A2 (en) * | 2004-03-24 | 2006-12-27 | Actavis Group | Formulations of ramipril |
| PL367931A1 (en) * | 2004-05-12 | 2005-11-14 | Instytut Farmaceutyczny | Method for manufacture of 2-[n-[(s)-1- etoxycarbonyl-3-phenyl propyl]-(s)-alanyl] -(1s,3s,5s)-2-azabicyclo [3.3.0] octane-3-carboxylic acid |
| CZ296860B6 (cs) * | 2004-06-08 | 2006-07-12 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby ramiprilu |
| CA2586760A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-18 | Edward S. Wilson | Stabilized ramipril compositions and methods of making |
| DE102005012771A1 (de) * | 2005-03-19 | 2006-09-21 | Degussa Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Azabicyclo(3.3.0)octan-3-carbonsäurederivaten |
| US8399615B2 (en) * | 2005-08-19 | 2013-03-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes and intermediates |
| AR055395A1 (es) | 2005-08-26 | 2007-08-22 | Vertex Pharma | Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c |
| US7964624B1 (en) | 2005-08-26 | 2011-06-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases |
| GB0518129D0 (en) * | 2005-09-06 | 2005-10-12 | Arrow Int Ltd | Ramipril formulation |
| US8080579B2 (en) | 2005-10-03 | 2011-12-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for treatment of inflammatory bowel disease |
| CN100376556C (zh) * | 2005-10-14 | 2008-03-26 | 浙江工业大学 | 2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸盐酸盐的制备方法 |
| GB2431579A (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-02 | Arrow Int Ltd | Ramipril formulations |
| US20070098782A1 (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Selamine Limited | Ramipril Formulation |
| US7592461B2 (en) | 2005-12-21 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
| DE102005061756B4 (de) * | 2005-12-21 | 2008-01-03 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Ramipril |
| CA2643688A1 (en) | 2006-02-27 | 2007-08-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same |
| US20070225297A1 (en) * | 2006-03-16 | 2007-09-27 | Perni Robert B | Deuterated hepatitis C protease inhibitors |
| US20070232680A1 (en) * | 2006-04-04 | 2007-10-04 | Vijayabhaskar Bolugoddu | Preparation of ramipril and stable pharmaceutical compositions |
| US20080015188A1 (en) * | 2006-04-19 | 2008-01-17 | Julia Hrakovsky | Stable pharmaceutical compositions of 2-aza-bicyclo(3.3.0)-octane-3-carboxylic acid derivatives |
| EP2059242A1 (en) * | 2006-08-28 | 2009-05-20 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Methods of lowering glucose levels |
| US20080096863A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Stable pharmaceutical compositions of calcium channel blocker and an ACE inhibitor |
| WO2008057862A2 (en) | 2006-11-01 | 2008-05-15 | Bristol-Myers Squibb Company | MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-ϰB ACTIVITY AND USE THEREOF |
| EP2099767A1 (en) | 2006-11-01 | 2009-09-16 | Brystol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- b activity and use thereof |
| GB0624084D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amino acid salts |
| GB0624087D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril combination salt |
| GB0624090D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amine salts |
| EP2102353A2 (en) * | 2006-12-04 | 2009-09-23 | DSM IP Assets B.V. | Whole-cell catalytic system comprising a hydantoinase, a racemase and a carbamoylase |
| KR20090115970A (ko) | 2007-02-27 | 2009-11-10 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 공-결정 및 그를 포함하는 제약 조성물 |
| WO2008106058A2 (en) | 2007-02-27 | 2008-09-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases |
| EP2998314B1 (en) | 2007-06-04 | 2020-01-22 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| CA2721134C (en) * | 2007-06-13 | 2017-02-07 | Wayne State University Board Of Governors | A baclofen solution for low-volume therapeutic delivery |
| CA2721135A1 (en) | 2007-06-13 | 2008-12-24 | Wayne State University Board Of Governors | A zwitterion solution for low-volume therapeutic delivery |
| MX2010002407A (es) | 2007-08-30 | 2010-03-26 | Vertex Pharma | Cocristales y composiciones farmaceuticas que los comprenden. |
| US20090076119A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched ramipril |
| US20090118258A1 (en) * | 2007-11-07 | 2009-05-07 | Bruce Damiano | Combination therapy comprising angiotensin converting enzyme inhibitors and vasopressin receptor antagonists |
| WO2009122433A2 (en) * | 2008-03-13 | 2009-10-08 | Ipca Laboratories Limited | A process for preparation of ramipril |
| WO2009149279A2 (en) | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| JP2011525537A (ja) | 2008-06-24 | 2011-09-22 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性のシクロペンタチオフェン調節剤およびその使用 |
| WO2009157018A2 (en) * | 2008-06-24 | 2009-12-30 | Matrix Laboratories Ltd | Novel polymorphic forms of perindopril (l)-arginine and process for the preparation thereof |
| WO2010009319A2 (en) | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| EP2344455A1 (en) | 2008-10-30 | 2011-07-20 | DSM IP Assets B.V. | Method for the synthesis of a ramipril intermediate |
| TR200906322A2 (tr) | 2009-08-17 | 2011-07-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Çözünürlük ve stabilite özellikleri geliştirilmiş granüller. |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| MX370647B (es) | 2012-02-17 | 2019-12-19 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Formulación farmacéutica que tiene estabilidad mejorada. |
| US9708367B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
| KR102272746B1 (ko) | 2013-06-05 | 2021-07-08 | 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 | 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법 |
| HUP1300496A2 (hu) | 2013-08-16 | 2015-03-02 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
| WO2015027021A1 (en) | 2013-08-22 | 2015-02-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor |
| US10112973B2 (en) | 2014-06-11 | 2018-10-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Process for the preparation of ramipril |
| KR101648973B1 (ko) | 2016-04-28 | 2016-08-18 | 한전원자력연료 주식회사 | 6불화우라늄(uf6) 실린더 세척공정에서 발생한 세척폐액의 처리공정에 의한 우라늄(u) 회수방법 |
| EP3501502A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-26 | Midas Pharma GmbH | Fixed dosed pharmaceutical compositions comprising amlodipine, ramipril and atorvastatin |
Family Cites Families (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR31741E (fr) * | 1926-03-29 | 1927-06-10 | Essuie-glace | |
| JPS5239020B1 (no) * | 1968-10-28 | 1977-10-03 | ||
| BE758462A (fr) * | 1969-11-04 | 1971-05-04 | Basf Ag | Procede pour l'obtention de composes carbonyles beta-hydroxy etalpha-non satures |
| AT343125B (de) * | 1976-03-24 | 1978-05-10 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur herstellung von 3-phenylpyridazon- (6) |
| SU761462A1 (en) * | 1978-07-31 | 1980-09-07 | Inst Orch Khim An Armyanskoj S | Method of preparing trans-cyclopentano-2,3-pyrrolidine |
| JPS5572169A (en) * | 1978-11-27 | 1980-05-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Isoquinoline derivative and its preparation |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4294832A (en) * | 1979-04-28 | 1981-10-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof |
| FR2491469A1 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-04-09 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| US4508729A (en) * | 1979-12-07 | 1985-04-02 | Adir | Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2487829A2 (fr) * | 1979-12-07 | 1982-02-05 | Science Union & Cie | Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| JPS56112359A (en) * | 1980-02-08 | 1981-09-04 | Fuji Electric Co Ltd | Centralized cooling device for car electric apparatus |
| IE52663B1 (en) * | 1980-04-02 | 1988-01-20 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| US4350704A (en) * | 1980-10-06 | 1982-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
| DE3177311D1 (de) * | 1980-08-30 | 1994-06-09 | Hoechst Ag | Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung. |
| DE3032709A1 (de) * | 1980-08-30 | 1982-04-29 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| IL63813A0 (en) * | 1980-09-17 | 1981-12-31 | Univ Miami | Carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides,antihypertensive compositions and methods for their use |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3174844D1 (en) * | 1980-10-23 | 1986-07-24 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| US4470972A (en) * | 1981-04-28 | 1984-09-11 | Schering Corporation | 7-Carboxyalkylaminoacyl-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]-nonane-8-carboxylic acids |
| GB2086390B (en) * | 1980-11-03 | 1984-06-06 | Ciba Geigy Ag | 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application |
| US4820729A (en) * | 1981-03-30 | 1989-04-11 | Rorer Pharmaceutical Corporation | N-substituted-amido-amino acids |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3210496A1 (de) * | 1982-03-23 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3211397A1 (de) * | 1982-03-27 | 1983-11-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3211676A1 (de) * | 1982-03-30 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| US4490386A (en) * | 1982-09-23 | 1984-12-25 | Warner-Lambert Company | Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof |
| DE3242151A1 (de) * | 1982-11-13 | 1984-05-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3246503A1 (de) * | 1982-12-16 | 1984-06-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| US4468396A (en) * | 1982-12-20 | 1984-08-28 | Schering Corporation | Antihypertensive benzothiadiazines |
| DE3300316A1 (de) * | 1983-01-07 | 1984-07-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Disubstituierte prolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3300774A1 (de) * | 1983-01-12 | 1984-07-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| DE3303112A1 (de) * | 1983-01-31 | 1984-08-09 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren |
| DE3315464A1 (de) * | 1983-04-28 | 1984-10-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3322530A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren |
| DE3324263A1 (de) * | 1983-07-06 | 1985-01-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| US4542234A (en) * | 1983-10-06 | 1985-09-17 | Usv Pharmaceutical Corp. | Process for the separation of (S,S) diastereoisomers |
| US4535177A (en) * | 1983-11-14 | 1985-08-13 | Usv Pharmaceutical Corp. | N-substituted amino acid derivatives |
| US4559340A (en) * | 1983-11-25 | 1985-12-17 | Schering Corporation | Antihypertensive agents |
| DE3345355A1 (de) * | 1983-12-15 | 1985-06-27 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racematspaltung bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeureester |
| EP0190224A1 (en) * | 1984-07-30 | 1986-08-13 | Schering Corporation | PROCESS FOR THE PREPARATION OF CIS, ENDOOCTAHYDROCYCLOPENTA [b] PYRROLE-2-CARBOXYLATE |
| JPH074338B2 (ja) * | 1987-02-27 | 1995-01-25 | オリンパス光学工業株式会社 | 内視鏡 |
-
1982
- 1982-07-17 DE DE19823226768 patent/DE3226768A1/de not_active Withdrawn
- 1982-10-03 DZ DZ826703A patent/DZ473A1/fr active
- 1982-11-02 DE DE8484111056T patent/DE3280196D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1982-11-02 DE DE8282110070T patent/DE3269875D1/de not_active Expired
- 1982-11-02 EP EP82110070A patent/EP0079022B1/de not_active Expired
- 1982-11-02 EP EP84111056A patent/EP0150263B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1982-11-02 LU LU88260C patent/LU88260I2/xx unknown
- 1982-11-03 KR KR8204953A patent/KR890000007B1/ko active
- 1982-11-03 AR AR82291182A patent/AR240675A1/es active
- 1982-11-03 FI FI823757A patent/FI81087C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 DD DD82244533A patent/DD203047A5/de unknown
- 1982-11-03 DD DD82257322A patent/DD219480A5/de unknown
- 1982-11-03 PT PT75792A patent/PT75792A/pt unknown
- 1982-11-03 GR GR69702A patent/GR77381B/el unknown
- 1982-11-03 IL IL67172A patent/IL67172A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 ES ES517066A patent/ES517066A0/es active Granted
- 1982-11-03 NZ NZ202378A patent/NZ202378A/en unknown
- 1982-11-04 CS CS827874A patent/CS247159B2/cs unknown
- 1982-11-04 HU HU832908A patent/HU186339B/hu unknown
- 1982-11-04 IE IE2636/82A patent/IE56476B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1982-11-04 DK DK490482A patent/DK166624C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-11-04 AU AU90145/82A patent/AU565200B2/en not_active Expired
- 1982-11-04 HU HU823551A patent/HU186594B/hu unknown
- 1982-11-04 NO NO823674A patent/NO156940C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-11-04 CA CA000414858A patent/CA1187087A/en not_active Expired
- 1982-11-05 MA MA19851A patent/MA19639A1/fr unknown
- 1982-11-06 JO JO19821224A patent/JO1224B1/en active
- 1982-12-13 ES ES518132A patent/ES8308541A1/es not_active Expired
- 1982-12-13 ES ES518133A patent/ES8308542A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-04-05 PH PH28735A patent/PH22417A/en unknown
- 1983-12-22 SU SU833679915A patent/SU1277895A3/ru active
-
1984
- 1984-10-09 US US06/658,902 patent/US4727160A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-12 PH PH31435A patent/PH21175A/en unknown
-
1987
- 1987-02-04 AU AU68509/87A patent/AU586316B2/en not_active Expired
- 1987-02-04 AU AU68510/87A patent/AU585429B2/en not_active Expired
-
1988
- 1988-11-02 US US07/267,753 patent/US4879403A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-01-07 SG SG11/89A patent/SG1189G/en unknown
- 1989-01-12 US US07/296,513 patent/US5061722A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-28 US US07/318,519 patent/US5053519A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-14 JP JP1207997A patent/JPH02104573A/ja active Granted
- 1989-08-14 JP JP1207998A patent/JPH02104526A/ja active Granted
- 1989-09-14 HK HK748/89A patent/HK74889A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-03-18 JP JP3077209A patent/JPH0694443B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-30 CZ CS914162A patent/CZ416291A3/cs unknown
-
1992
- 1992-09-17 DK DK199201144A patent/DK172751B1/da not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-19 NL NL930039C patent/NL930039I2/nl unknown
-
1994
- 1994-02-23 BG BG98537A patent/BG60532B2/bg unknown
-
1995
- 1995-03-03 NO NO1995001C patent/NO1995001I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO156940B (no) | Anlogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive cis, endo-2-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-karboksylsyrer. | |
| US4714708A (en) | Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, and their use for treating hypertension | |
| NO834352L (no) | Nye derivater av cykloalka(c)pyrrol-karboksylsyre, fremgangsmaate til deres fremstilling, middel som inneholder disse og deres anvendelse samt nye cykloalka(c)pyrrol-karboksylsyrer som mellomprodukter og fremgangsm. til deres fremst. | |
| HU209413B (en) | Method for producing 2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid derivatives as well as their physiologically acceptable salts | |
| NO165148B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av tricykliske aminosyrer. | |
| US4620012A (en) | Spirocyclic aminoacid derivatives, processes for their preparation, agents containing them and their use and new spirocyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation | |
| NO832648L (no) | Nye derivater av 2-aza-bicyclo(2.2.2)oktan-3-karbonsyre, fremgangsmaate til deres fremstilling, middel inneholdende dette og deres anvendelse samt 2-aza-bicyclo(2.2.2)oktan-3-karbonsyre som mellomstoff og fremg. til deres fremst | |
| JPH0559105B2 (no) | ||
| NO141208B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(fenoksyalkyltio)imidazolforbindelser | |
| EP0203450B1 (de) | Neue Derivate bicyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung | |
| NO157138B (no) | Cis, endo-2-azabiscyklo-(3.3.0)-oktan-3-karboksylsyreestere som er mellomprodukter ved fremstillingen av farmakologisk virksomme angiotensin-convertering-enzyminhibitorer, samt fremgangsmaate til deres fremstilling. | |
| DE3151690A1 (de) | "neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung" |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |
Free format text: EXPIRED IN NOVEMBER 2002 |