HU186594B - Process for the preparation of cis,endo-2-azabicyclo-square bracket-3.3.0-square bracket octan-3-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing said compounds - Google Patents

Process for the preparation of cis,endo-2-azabicyclo-square bracket-3.3.0-square bracket octan-3-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing said compounds Download PDF

Info

Publication number
HU186594B
HU186594B HU823551A HU355182A HU186594B HU 186594 B HU186594 B HU 186594B HU 823551 A HU823551 A HU 823551A HU 355182 A HU355182 A HU 355182A HU 186594 B HU186594 B HU 186594B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
endo
cis
azabicyclo
Prior art date
Application number
HU823551A
Other languages
English (en)
Inventor
Volker Teetz
Rolf Geiger
Hansjoerg Urbach
Reinhard Becker
Bernward Schoelkens
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25797115&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU186594(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU186594B publication Critical patent/HU186594B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képlet,! cisz-endo-azabiciklo(3.3.O)oktánkarbonsavak, valamint fiziológiailag alkalmas sói előállítására, a képletben az 1 és 5 helyzetű hídfőatomokon lévő hidrogénatomok egymáshoz képest cisz-helyzetben vannak és a 3 helyzetű szénatomon lévő karboxilcsoport a biciklikus gyűrűrendszerben endo-helyzetben van, valamint
R1 jelentése hidrogénatom, allil- vagy vinil-csoport vagy egy - adott esetben NH-j-csoportján szubsztituált természetes R1 -CH(NH2)<OOH-cpaminosav 1-4 szénatomos alkilolaallánca, vagy tirozín adott esetben 0-alkilezett oldallánca, ‘
R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkanilcsoport vagy aril-(l-4 szénatomos alkil)csoport,
V jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-csoport, Z jelentése hidrogénatom
X jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 5-9 szénatomos cikloalkilcsoport, 5-12 szénatomos arilcsoport, amely 14 szénatomos alkilesoporttal, 14 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitro-, amino-, 14 szénatomos alkil-aminodi-(14 szénatomos alkil)-amino- vagy metiléndioxidcsoporttal mono-, di- vagy tríszubsztituálva lehet, vagy indol-3-ilcsoport.
A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képlett! cisz, endo-azabiciklo(3.3.0) oktánkarbonsavak, valamint az ezeket és fiziológiailag elfogadható sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (I) általános képletben az 1 és 5 helyzetű liidfőatomokon lévő hidrogénatomok egymáshoz képest cisz-helyzetben vannak és a. 3 helyzetű szénatomon lévő karboxilcsoport a biciklikus gyűrűrendszerhez endo-helyzetben van, valamint R* jelentőse metilcsoport oaminocsoporttal szubsztituált butilcsoport vagy alkoxi részében 14 szénrntomos 4-alkoxi-benzilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkilcsoport vagy alkitrészében 14 szénatomos fenil-. -alkilcsoport,
Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
Z jelentése hidrogénatom vagy
Y és Z jelentése együtt egy oxigénatom,
X jelentése fenilcsoport
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében
R* jelentése metilcsoport, ω-amino-butil- vagy 4.-metoxi-benziícsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy benzilcsoport,
X jelentése fenilcsoport,
Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
Z jelentése hidrogénatom vagy
Y és Z együtt egy oxigénatomot jelentenek.
Sóként szóba jöhetnek előnyösen a hidrokloridok, maleinátok, tartarátok, illetve az alkáli-, Ca-,> Mgés Zn-sók. K
Az (1) általános képlet oldalláncán csillaggal megjelölt szénatomokon és a biciklusos gyűrű 3 helyzetű szénatomján lévő kíralitás centrumok mind R-, mind S-konfigurációban lehetnek. Előnyösek azonban azok a vegyületek, melyekben ezek a centrumok S-konfígurációjúak, ezzel szemben, ha az -NH-CHR -CO részlet cisz állású, az R-konfiguráció az előnyös.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, oly módon, hogy llegy (II) általános képletű vegyületet, a képletben RÍ, X, Y és Z jelentése a fenti,
R2 jelentése a hidrogénatom kivételével a fenti, egy (lila) vagy (Illb) általános képletű vegyülettel reagáltalunk, a képletben
W jelentése.egy a karboxilcsoportot észterező, a peptidkémiában szokásos védőcsoport, így 1-6 szénatomos alkilcsoport, 7-8 szénatomos aralkilcsoport, előnyösen terc-butil- vagy benzílesoport.
a peptidkémiában ismert amid-képzési módszerrel, és ~
2) az R2 helvén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához a kapott terméket hidrogénezzük, és/vagy savval és/ vagy lúggal kezeljük.
3) a kapott terméket kívánt esetben fiziológiailag elfogadható sóvá alakítjuk.
Azok a (II) általános képletű vegyületek, melyek képletében X jelentése fenilcsoport, Y jelentése hidrogénatom, Z jelentése hidrogénatom és R-, jelentése metil- vagy etiJcsoport ismertek (lásd pl. a U037 231 sz. európai szab.- iratot) és különböző eljárásokkal előállíthatok. .
Analóg módon állítható elő a benzilészter (R^ = benzílesoport) is.
Azok a (II) általános képletű vegyületek, melyek képletében Y és Z együtt egy oxigénatomot jelentenek (IV általános képlet) előállíthatok oly módon, hogy egy (IVa) általános képletű acetofenont, a képletben
X jelentése adott esetben a fent megadott módon szubsztituált arilcsoport,
Mannich-reakcióval glioxilsav-észterrel és a-aminosav-észterrel reagáltatunk (lásd az A reakcióvázlatot). A (IV) általános képletben W’ jelentése egy hidrogénezéssel lúgosán vagy savasan lenasítható csoport, előnyösen benzil- vagy terc-butilcsoport, X R1 és R2 jelentése a fenti. Benzilészter (W’ = benzílesoport) esetében azonban R2 jelentése nem lehet benzilcsoport. Ha ezt a vegyületet palládiummal hidrogénezzük, olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, melynek képletében Y és Z jelentése hidrogénatom.
Azok a (II) általános képletű vegyületek, melyek képletében Y és Z együtt egy oxigénatomot jelentenek, magas kitermeléssel előállíthatok a megfelelő keto-arkilsav-és7.ter és egy α-aminosav-észter Michael -addiciójával (lásd a B reakcióvázlatot). Észterhasltás ugyanahhoz a termékhez vezet, mint a Mannichieakeiónál.
A (Illa) és (Hlb) általános képletű vegyületek előállíthatok a ciklopentanon (VI) általános képletű.enamlnjából, a képletben
XI jelentése 2-10 szénatomos dialkilamínocsoport vagy egy (VII) általános képletű csoport, amelyben m és o jelentése 1 és 3 közötti egész szám, azzal a megszorítással, hogy m és o jelentése együtt nem lehet kisebb, mint 3,
A jelentése -C^-, -NH- csoport vagy oxigénvagy kénatom.
és (VIII) általános képletű N-acilezett β-halogén-o -amino-karbonsav-észterekből, a képletben X2 jelentése egy nukleofug csoport, előnyösen klór. vagy brómatom.
Y jelentése 1-5 szénatomos alkanoilcsoport, 7-9 szénatomos aroilcsoport vagy más, a peptidkémlá«ban szokásos savasan lehasítható védőcsoport,
R2 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy 7-9 szénatomos aralkilcsoport, vagy (IX) általános képletű akrilsav-észterekből, a képletben
Yf és P.2 jelentése a fenti, oly módon, hogy ezeket egy (X) általános képletű vegyületté alakítjuk, a képletben R (is Y1 jelentése a fenti, ezt erő; sav segítségével acilamid- és észter-hasítással (Xla) vagy (Xlb) képletű vegyületté ciklizáljuk, ezt átmenetii-fém-katalizátor jelenlétében végzett katalitikus h drogénezéssel vagy borán-amin-komplexszel vagy rövid szénláncú alkoholban komplex borhidrinnel végzett redukcióval olyan (Illa) vagy (Hlb) általános képletű vegyületté alakítjuk, melynek képletében
W jelentése hidrogénatom, és kíván· esetben olyan (Illa) vagy (IHb) általános képletű vegyületté észterezzük, melynek képletében
W jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 7-8 szénatomos fenil-alkilcsoport,
A (Illa) és (Hlb) általános képletű biciklikus aminosavak, cisz, endo-konfignrációjúak, vagyis a -CO^W-csoport a ciklopentángyűrű felé fordul. Λ leírásban előforduló 2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-karbonsav származék cisz, endo-konfigurációjú.
Előnyös enaminok például a pirrolídino-ciklopentén és a morfolino-ciklopentén. A (X) általános képletű alkilezett termék ciklizálását előnyösen vizes sósavval végezzük. A (III) általános képletű vegyület (W=H) az aminosavaknál szokásos módszerekkel (lásd például Houben-Weyl: Methoden dér organischen Cliemie, Bánd VIII /1952/) észterezhető, például tionil-klorid/benzil-alkohol vagy izo-butilén/ kénsav rendszerrel. Ez az. átalakítás a megfelelő feldolgozás után a (III) általános képletű vegyietekhez vezet szabad bázis vagy só formájában. ,
Az új (l) általános képletű vegyietek hosszan tartó intenzív vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. Ezek a vegyietek erősen gátolják az angiotenzin-converting-enzimet (ACE-gátlók) és különböző fajtájú magas vérnyomás ellen alkalmazhatók. Az (I) általános képletű hatóanyagok kombinálhatok más vérnyomáscsökkentő, véredénytágító vagy diuretikus hatású anyaggal. Ilyen hatású anyagok tipikus képviselőit sorolja fel az Erhardt-Ruschig: Arzneimitíel, 2. kiadás, Weinheim (1972).
Az (I) általános képletű vegyietek adagolhatok intravénásán, szubkután vagy perorálisan. Orális adagolás esetén a dózis 1—100 mg egyesdózisonként. Ez súlyos esetekben növelhető, mivel toxikus tulajdonságokat eddig nem figyeltek meg. Lehetséges azonban a dózis csökkenése is, főleg akkor, ha egyidejűleg diuretikumot is adagolnak.
A találmány szerint előállított hatóanyagokat orálisan vagy parenterálisan a megfelelő gyógyszerkészítmény formájában adagoljuk. Az orális adagolás céljára az aktív vegyületet a szokásos adalékanyagokkal, így hordozó anyagokkal, stabilizátorokkal vagy inért hígító anyagokkal keverjük és a szokásos módszerekkel a megfelelő készítménnyé alakítjuk. Ilyenek például a tabletta, drazsé, kapszula, vizes alkoholos vagy olajos szuszpenzió vagy vizes alkoholos vagy olajos oldat. Inért hordozó anyagként alkalmazható például a gummi arábikum, magnéziumkarbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz vagy keményítő,, kiönösen a rizskeményítő. Ennek során a készítmény előállítható mind nedves, mind száraz granulátumból. Olajos hordozó anyagként vagy oldószerként alkalmazhatók például növényi vagy állati olajok, így napraforgóolaj vagy csukamájolaj.
Szubkután vagy intravénás adagoláshoz az aktív vegyieteket vagy annak fiziológiailag elfogadható sóját a szokásos anyagokkal, így oldásközvetítőkkel, eniulgeátorokkal vagy más segédanyagokkal oldatba, szus/.penzióba vagy emulzióba visszük. Az új aktív vegyietek vagy megfelelő fiziológiailag elfogadható sói számára oldószerként felhasználható például víz, fiziológiás konyhasó oldat vagy alkoholok, így etanol, propándíol vagy glicerin, emellett cukoroldat, így glükóz vagy mannit oldata vagy ezek keveréke.
Az (I) általános képletű vegyietek rendkívül erős hatását (orális adagolás esetén is) a következő farmakológiái adatok bizonyítják.
1. Intravénás adagolás esetén narkotizált patkányoknál 310 mg Angiotenzin 1-gyei kiváltott presszor-reakció 50%-ában gátolható 30 perccel az adagolás után az alábbi dózisokkal ÍED^q):
X C6H5 C6H5 Y H H Z H H R1 -CH, -ch3 R2 <2 H5 H Εθ50 (A 2,7
2. Intraduodenális adagolás esetén narkotizált pat
kányoknál az alábbi adatok mérhetők:
X Y Z R R2 Λ
H H -ch3 C2H5 50
‘^6^5 H H -CH, H 600
C6H5 -O- -CH, -CH, 350
-O- -ch3 -c2rf 280
C6H5 -O- -CH, H 5 720
-O- -ch3 -C Η 250
^6^5 H OH -CH -C Η 380
p-ci-c6h4 H H -ch3 -C H 55
p-ci-c6h4 -O- -cíi3 H 780
3. Ébren lévő patkánynak 1 mg/kg dózisban- orálisan adagolt (I) általános képletű vegyiét, melynek képletében X jelentése fenilcsoport, Y és Z jeíentésp hidrogénatom, R jelentése metílcsoport és R jelentése etilcsoport, 6 órán kereszti 90%ban az intravénásán adagolt Angiotenzin I-gyel kiváltott presszót-reakciót.
A következő példák közelebbről megvilágítják a találmány szerinti eljárást, anélkül azonban, hogy az a példákra korlátozódna. A példák az (I) általános képletű vegyietek és köztitermékei előállítását ismertetik.
1. példa
N-/l-S-toxi-karbonit-3-fenil-propil/-S-alanil-2-cisz, endo-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-S-karbonsav
1.1 2-acetilamino-3-/2-oxi-ciklopentil/-propionsav-metílészter
269 g 3-klór-2-acetil-amino-propionsav-metilésztert és 257 g ciklopenteno-pirrolidint 1,5 liter dimetil-fomamidban 24 órán keresztül szobahőmérsékleten tarunk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot kevés vízben felvesszük, a pH értékét koncentrált sósavval 2-re állítjuk és kétszer 4 liter etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázis bepárlása után világossárga olaj marad vissza.
Kite rmelés: 290 g.
NMR (CDCL): 2,02 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,4-4,8 (,η,ΙΗ)
Elemanalízis: C(%) H(%) N (%) számított: 58,1 7,54 6,96 talált: 58,5 7,2 6,5
1.2 cisz,endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-karbonsav-hidroklorid
270 g 1.1. példa szerint előállított acetilamínoszármazékot 1,5 liter 2 n sósavban 45 percen kereszti visszafolyatás közben forralunk.
Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk a maradékot etilacetátban felvesszük, 5 g Pt/C (10% Pt) katalizátorral elegyítjük és 5 bar nyomáson hidrogénezzük. Szűrés után bepároljuk és a maradékot kloroform/diizopropil-éter clegyből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 205 209°C, Kitermelés: 150 g.
-3186 594
1.3 cisz,endó-2-azabicikio(3.3.0)oktán-3-karbonsav-benzilészter-Iudroklorid g 1.2 példa szerint előállított karbonsavat 390 g benzilalkohol és 65 g tionil-klorid jéghideg keverékéhez adunk és 24 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Vákuumban végzett bepárlás után 47 g benzilészter kristályosítható ki kloroform/ izopropanol elegyből.
Olvadáspont: 175°C (hidroklorid)
1.4 N-(2-S-etoxi-karbonit-3-fenií-propil/-S-alanil-cisz,
-endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-S-karbonsav-benzilészter g 1.3 példa szerint előállított benzilésztert
6,7 g HOBt-vel, 13,8 g N-/l-S-toxi-karbonil-3-fénil-propil/-S-alaninnel és 10,2 g dieiklohexil-karbodiimiddel reagáltatunk 200 ml dimetil-formamidban. Szobahőmérsékleten végzett 3 órás keverés után kiszűrjük a kivált diciklohexil-karbamidot, bepároljuk, 1 liter etilacetátban felvesszük és háromszor 500 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kírázzuk. A szerves fázist bepároljuk, étilacetát/ petroléter 2 : 1 elegyével 1 kg Kiesel-géllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az először eluáló izomer az S,S,S-vegyület, egy későbbi eluátum bepárlás után az S,S,R-vegyületet adja. Minden esetben 8,0 g terméket kapunk olaj formájában.
NMR (CDCk): az S,S,S-vegyület jellemző jelei
1,20 (d,3H), 1,27 (t, 2H), 4,17 (q, 3H), 5,13 (s,2H), 7,18 (s,5H), 7,32 (s,5H)
Elemanalízis a ConHqfiN?0c összegképletre:
α%Γ Ή(%) N(%) számolt: 71,7 7,56 5,53 talált: 70,8 7,8 5,7
1.5 N-/1 -S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil/-S-alanil-cisz, endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-S-karbonsav
8,0 g 1.4 példa szerint előállított S,S,S-benzilésztert 100 ml etanolban oldunk és 0,5 g 10%-os Pd/C hozzáadása után atmoszférikus nyomáson hidrogénezéssel lehasítjuk a benzilcsoportot. Ez a reakció elvégezhető nyomás alatt is a reakcióidő egyidejű megrövidítésével. A számolt mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. Az ikerion éterből majdnem kvantitatív mennyiségben kikristályosodik. Olvadáspont: 110-112°C (bomlik).
Ekvivalens mennyiségű sósav hozzáadására a cím szerinti vegyület hidrokloridja (olvadáspont: 120°C, bomlik) vagy koncentrált metanolos oldatból vizes cinksó hatására a termikusán különösen stabil cinkkomplex só (bomlás 160°C felett) nyerhető ki. Elemanalízis: a £33^32^05 összegképletre:
C(%) H(%) N(%) számolt: 66,3 7,7 6,73 talált: ', 66,1 7,8 6,6
A kapott NMR és tömegspektrum adatok összhangban vannak a megadott szerkezettel [o:]p = * 15,6°C (c = 1, metanol)
2. példa
N-/1 -S-benziloxi-karbonil-3-R,S,-hidroxi-3-fenil-propil-S-alanil-cisz,endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-karbonsav
2.1 cisz, endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-karbonsav-ler-butilészter g azabiciklo(3.3.0)oktún-karbonsav-hidrokloridot (lásd az 1.2 példát) 250 ml dioxánban 250 ml izobutilénnel és 25 ml koncentrált kénsavval reagáltatunk. A reakcióelegyet 14 órán keresztül szoba5 hőmérsékleten tartjuk, majd nátronlúggal meglúgosítjuk, vákuumban bepároljuk, 100 ml vízzel elegyítjük és az észtert éterrel kinyerjük. Az éter elpárologtatása után 15 g színtelen olajat kapunk. Elemanalízis a Ci ?H9,NO? összegképletre:
CÍ%J H(%) N(%) , számolt: 68,2 10,2 6,63 talált: 67,9 90,1 6,3
2.2 N-/l-S-benZiloxi-karbonil-3-oxo-3-fenil-propil/-S-alan in-ter-butilészter
12,0 g acetofenont, 17 g glioxilsav-benzilésztert jg és 31,7 g alanin-ter-butilészter-toluol-szulfonátot 200 ml jégecetben 45—50°C hőmérsékleten 24—48 órán keresztül melegítünk. A reakciót vékonyrétegkromatográfiásan követjük és az optimális átalakulásnál megszakítjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk vizes hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és etilaceáttal extraháljuk. A szerves fázist amennyire lehet bepároljuk és az S,S-izomert ciklohexánj petroléter elegyből átkristályosítjuk. Az R,S-vegyület szinte teljes egészében oldva marad.
Az oltókristályok előállításához ajánlatos a nyers elegyet Kiesel-gélen ciklohexán/etilacetát 2 : 1 rend25 szerrel, melyhez 0,1% trietil-amint adunk, kromatografálni. Az S,S-vegyület másodikként eluálódik a két diasztereomer közül és nagy mennyiségben kiválik. Kitermelés: 9 g.
Elemanalízis a C24H29NO5 összegképletre:
C(%) H(%) N(%) számolt: 70,1 7,1 3,4 talált: 70.0 6,9 3,5
2.3 N-/1 -S-benziIoxi-karbonil-3-oxo-3-fenií-propil/-S-alanin-trifluor-acetát g 2.2 példa szerint előállított Mannich-konden35 , zációs terméket 25 ml vízmentes trifluor-ecetsavban oldunk és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten tároljuk. Ezután vákuumban bepároljuk, diizopropil-éterrel elegyítjük és petroléterből kicsapjuk. Ily módon 7,2 g amorf anyagot kapunk.
Elemanalízis a ^22^22^7^3 összegképletre
C(%) H(%) N(%) számolt: 56,3 4,7 3,0 talált: 56,0 4,8 3,1
2.4 N-/1 -S-benziloxi-karbonil-3-oxo-3-fenil-propil/-S-analil-2-cisz,endo-azabiciklo(3.3.O)oktán-3-kar45 bonsav-ter-butilészter
35,5 g 2.3 példa szerint előállított N-szubsztituált alanint 21,1 g 2.1 példa szerint előállított azabiciklo-oktán-karbonsav-terc-butilészterrel reagáltatunk az 1.4 példával analóg módon __ Kiesel-gélen végzett kromatográfia után 20,3 g cím szerinti terméket kapunk.
Elemanalízis: a C^H^N^O.. összegképletre:
C(%) H(%) N(%) számolt: 70,04 7,35 5,10 talált: 69,5 7,4 5,3
2.5 N-/l-S-benziloxi-karbonil-3-oxo-3-fenil-propil/-S-alan il -2-cisz,endo-azabciklo(3.3.0)okt án-3 -karbonsav g 2.4 pétda szerint előállított terc-butilésztert 100 inl TFA-ban oldunk és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Vákuumban bepáróljuk, a visszamaradó gyantát etilacetátban felvesszük és vizes hidrógén-karbonátoldattal semlegesítjük. Az etilacetálos fázisból 14 g cím szerinti termék nyerhető ki.
Elemanalízis a összegképletre:
számolt: C(%) 68,27 H(%) 6,55 N(%) 5,69
talált: 68,1 6,4 5,7
2.6 N-(l-S-karboxi-3-R,S-hidroxi-3-fenil-propil/-S-alanil-cisz,endo-2-azabiciklo(3.3.o)oktán-3-karbonsav g N-/l-S-benziloxi-karbonil-3-oxi-3-fenil-propil/-S-alanil-cisz,endo-2-azabiciklo(3.3-o)oktán-3-karbonsavat 50 ml etanolban oldunk, 150 mg Pd/BaSO, gyei elegyítjük és atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A számolt hidrogénmennyíség felvétele után szűrjük, bepároljuk és Kiesel-gélen CHCIJCIIt-OH/CH^COOH 50 : 20 : 5 eleggyel kromatográfáljuk. Kitermelés: 0,6 g
2.7 N-(l-S-benziloxi-karbonilf3-R,S-hidroxi-3-fenil-propil/-S-alanil-cisz,endo-2-a zabiciklo(3.3.0)-oktán-3-karbonsav g N-íl-S-benziloxi-karbonil-3-oxo-3-fenil-propil-S-aluniI-2-cisz,endo-azabiciklo(3.3.0)karbonsavat 50 ml acetonitril/víz elegyben acetonitriltartalom 5095%) oldunk és 150 mg NaBH^-gyel redukáljuk., A reakcióelegyet 12 óra múlva szárazra pároljuk, hígított sósavval semlegesítjük és a cím szerinti terméket etilaeetáttal extraháljuk. A borsav és más szennyező anyagok eltávolítása érdekében Kiesel-gélen kronratografáljuk a CHCU/CHqOH/CH,COOH 50.10: 5 eleggyel. J
Elemanalízis a összegképletre:
számolt: C(%) 67,99 H(%) 6,93 N(%) 5,66
talált: 67,7 6,6 5,3
3. példa
Általános módszer: észter elszappanosítás olyan (I) általános kcpletű vegyületek előállítására, melyek képletében R2 jelentése hidrogénatom.
g megfelelő (I) általános képletű etil-vagy benzilésztert 200 ml dimetoxi-etánban oldunk, Egy csepp hígított indikátoroldatot, például brómtimoíkéket adunk hozzá és intenzív kevertetés közben' 5 perc alatt ekvivalens mennyiségű 4 n kálium-hidroxidot (vizes) adunk hozzá úgy, hogy a reakció befejeződésekor az indikátor 9—10 közötti pH-értéket mutasson. Ezután sósavval a pH-értéket 4-re állítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, 250 ml etilacetátban- felvesszük és szűrjük. Az etilacetát bepárlása során a dikarbonsav szilárd, kristályos vagy amorf vegyület formájában kicsapódik.
A kitermelés 80—95% között van.
3.1 N-/l-S-karbbxi-3-fenil-propil/-S-alanil-cisz,endo2 -a zabi ci ki o(3.3.0)okt án -3 -S-ka r bon sa v g 1.5 példa szerint előállított N-/l-S-etoxl-karbonil-3-fenil/propil/-S-alanil-3-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-S-karbonsavat a 3. példában ismertetett módon 1 órán keresztül clszappanosítjuk és feldolgozzuk. Kitermelés : 0.85 g. A tömegspektrum jellemző csúcsa m/e: 388.-nél jelentkezik.
4. példa
N-/1 -S-ctoxi-karbonil-3-oxo-3-fenil-propil/-S-alanin-benzilészter
65,7 g 3-feuil-3-oxo-l-propén-l-karbonsav-etilésztert (benzoil-akrilsav-etilészter) 225 ml etanolban oldunk és 1 ml trietíl-amint adunk hozzá. Ehhez az oldathoz szobahőmérsékleten gyorsan 70 g S-alanin-benzilészter 90 ml etanolos oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd lehűtjük. Lehűlés közben kikristályosodik az S,S-izomer. Kitermelés: 94,3 e, olvadáspont: 83-74°C.
[ap°D = * 17,8°C (c = 1, CH30H).
5. példa
N-/l-S-etoxi-karbonil-3-oxo-3-fenll-propil/-S-alanín
0,5 g 4-. példa szerint előállított vegyületet 40 ml etanolban oldunk és 0,1 g 10%-os Pd/C-t adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezünk.
Kitermelés: 300 mg, olvadáspont: 210—220°C.
^-NMR (DMSO-dJ: 1,0-1,4 (t, 6H), 3,2-5,0 (m,
8H), 7,2-8,2 (m, 5H).
6. példa
N-/l-S-etoxi-karbontI-3-oxo-3-feníl-propil/-S-alanil-cisz,endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-S-karbonsavbenzilészter
A cím szerinti termék cisz,endo-2-azabiciklo(3.3-0)-oktán-3-S-karbonsav-benzilészterből és az 5. példa szerint előállított N-/1 -S-etoxi-karbonil-3-oxo-3-fenil-propil/-S-aIaninból az 1.4 példában ismertetett módon állítható elő.
7. példa
N-/l-S-etoxi-karbonil-3-oxo-3-fenil-propil/-S-alanil-cisz,endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-S-karbonsav g 6. példa szerint előállított benzilésztert 30 ml etanolban oldunk, 100 mg 10%-os Pd/C-vel szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük.
Egy molekvivalens hidrogén felvétele után a hidrogénezést megszakítjuk. A katalizátort leszűrjük, az oldatot beszűkítjük.
Kitermelés: 600 mg olaj.
JH-NMR (DMSO-dr): 1,0-3,0 (m, 15H), 3,3-5,0 (m, 10H), 7,2-8,1 (m, 5H).
8. példa
Na-/1 -S-etoxi-karbonil-3-feníl-propil/-S-IíziI-cisz,-endo-2-azabciklo(3.3.0)oktán-3-S-karbonsav-dihidroklorid
8.1 NQ,-/l-S-etoxi-karbonil-3-oxo-3-fenil-propil/-N'I'
-benziloxi-S-lizin-benzilészter g 4-fenil-4-oxo-butén-2-karbonsav-metilésztert 100 ml etanolban oldunk. Ehhez 19,1 g N^-benzib oxi-karbonil-S-lizin-benzilésztert és 0,2 g trietilamint adunk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban pároljuk. Az olajos maradékot (31 g) izopropanol/ diizopropil-éter elegyben oldjuk és lehűtjük. 13 g N -/1 -S-etoxi-karbonil-3-oxo-3-feni]-pröpil/-N£-benziíoxi-karbonil-S-lizin-benzilészter kristályosodik ki. [α]θ° = 3,5°C(e=l,CH3OH).
’h-NMR (CDCU): 1,0-1,4 (tr, 3H), 1,0-2,0 (m,
2,0-2,6 (széles s, 1H), 2,9-3,9 (m, 6H), 3,94,4 (négyes, 2H), 4,6-4,9 (széles s, 1H), 5,05,2 (kettős s, 4H), 7,1—8,1'(m, 15H),
8.2 Νρ, /l -S-étoxi-karbonil-3-fcnil-propil/-N£-benziloxukarbonil-S-lizin
4,0 g 8,1 példa szerint előállított lizin-benztlészter származékot 50 ml jégecetben feloldunk, 0,6 g 10%-os Pd/C-t és 0,6 g koncentrált kénsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 6 órán keresztül szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. Ezután a katalizátort leszűrjük, az etanolos oldatot
1,4 g szilárd nátrium-hidrogén-karbonátta] elkeverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot vízben oldjuk. A vizes fázist etilacetáttal és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat eldobjuk és a vizes fázist vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metanollal elkeverjük. A metanol elpárologtatása után egy olajos anyag marad viszsza, amely diizopropil-éter hatására megszilárdul. Az NqJ 1 -S-etoxi-karbonil-3-fenil-propill-S-lizin-kitermelése 2,0 g, m/e: 336. , JH-NMR (D7O): 1,0 1,4 (tr, 3H), 1,0 -2,5 (m, 9H),
2,5-4,4 fm, 9H), 3,9-4,4 (q, 2H), 4,5-5,0 (m,
1H), 7,1-7,6 (m, 5H),
3,4 g N(j,-/l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil/-S-lizint 30 ml metilén-kloridban oldunk és 0OC hőmérsékletre hú'tjük le. Ekkor jeges hűtés közben 2,1 g trietil-amint adunk hozzá, majd 1,9 g klór-hangyasav-benzilésztert csepegtetünk hozzá. Á reakcióelegyet 1 órán keresztül 0°C hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük. A metilén-kloridos oldatot vízzel, majd nátrium-karbonát oldattal, végül ismét vízzel kirázzuk. Szárítás után bepároljuk és az olajos maradékot Kiesel-gélen kromatografáljuk metilén-kiorid/metanol eleggyel.
Ily módon 2,0 g Na-/l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-proρίΙΙ-Νφ-benziloxi-karoonil-S-lizint kapunk.
!H-NMR (D9O): 1,0-1,4 (tr, 3H), 1,0-2,5 (m, 9H),
2,5-4,4 íjn, 9H), 3,9-4,4 (q, 2H), 4,5-5,0 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 7,1-7,5 (m, 10H).
8.3 N -/1 -S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil/-Ny-benziloxi-karbonil-S-lizil-cisz,endo-2-azabiciklo(3.3.0)-oktán-karbonsav-benzilészter
a) ‘560 mg 2-azabicik)o(3.3.0)oktán-3-karbonsav-benzil-észter-hidrokloridot, előállítás az 1.3, példa szerint, 940 mg NOr/l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil/-NZ-benziloxi-karbonil-S-lizinnel, előállítás a 8.2 példa szerint, reagáltatunk az 1.4 példában ismertetett módon. Feldolgozás után 1,5 g olajat kapunk, amely két diasztereomer vegyület keveréke.
A diasztereomereket oszlopkromatográfiásan választjuk szét Kiesel-gélen ciklohexán/etilacetát 2 : 1 eleggyel. Az elsőnek eluáló komponens a cím szerint termék. Ily módon 0,6 g olajat kapunk.
H-NMR (CDCIo): fD,,0-val végzett H/D csere után):
1.0-2,6 (m. 20HJ, 2,6-4,5 (m, 8H), 4,6-5,0 (m, 2H), 5,1-5,3 (kettős s, 4H), 7,1-7,6 (m,
15H).
b) A későbbi eluátum 0,4 g Nq-/l-S-etoxí-karboniI-3-fenil-propil/-NE-benziloxi-karbonil-S-lizil-cisz,-endo-2-azabiciklo(3.3O)oktán-3-R-karbonsav-benzilésztert tartalmaz.
’ H-NMR (CDCI-,): (D?0-val végzett H(D csere után):
1,0 2,6 (m, 20Hj, 2,6-4,4 (m, 8H), 4,5-5,0 (m, 2H), 5,1-5,3 (kettős s, 4H), 7,1-7,5 (m, 15
H).
8.4 (N-Jl-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propill-S-lizil-cisz-cnd<ft-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-S-karbons3V-dihidroklorid
500 mg 9.3.a) példa szerint előállított Na-/1-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil/-N+-benziloxt-karbonil-S-lizil-cisz, endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-S-karbonsav-benzilésztert 20 ml etanolban oldunk és 0,1 g 10%-os Pd/C hozzáadásával atmoszférikus nyomáson hidrogénezéssel lehasítjuk a benzilcsoportot. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, az etanolos oldatot etanolos sósavval pH=l-ig savanyítjuk és az etanolt vákuumban bepároljuk. A maradékot dlizopropil-éterrel elegyítjük, miközben a termék megszilárdul.
Kitermelés: 200 mg.
1H-NMR (CDCIo) (D9O-val végzett H/D csere után): 1,0-2,5 (m, 20H), 2,6-4,4 (m, 8H), 4,4-5,1 (m, 2H), 7,2 (s, 5H),
9. példa
Na-/l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil/-S-lizil-cisz.endo-2-azabíciklo(3.3.0)oktán-3-R-karbonsav-dihidroklorid
0,3 g 9.3. b) példa szerint előállított megfelelő benzilcsztert a 8.4 példában ismertetett módon, reagáltatunk és feldolgozunk. Ily módon 110 mg karbonsavat kapunk dihidroklorid formájában, 1 H-NMR (CDCU) (IX 0-val végzett H/D csere után):
1,0-2,6 (m, 20H), 2,6-4,4 (m. 8H), 4,1-5,1 (tn, 2H), 7,2 (s, 5H).
10. példa
Nű,-/l-S-karboxi-3-fenil-propil/-S-lizil-cisz,endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-S-karbonsav-hidro’ klorid
0,5 g 8.4 példa szerint előállított NXl-S-etoxi-karboil-fenil-propil/-S-Iizil-cisz,endo-2-azabiciklo(3-3.0)oktán-3-S-karbonsav-dihidrokloridot 20 ml dimetoxi-etánban szuszpendálunk. Vizes 4· n kálium-hidroxiddal a pH-értékét 9—10 közé állítjuk. A reakcióelegyet: 0,5 órán keresztül keverjük, majd a pH-ártékét sósavval 4-re állítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot etilacetátban felvesszük és szűrjük. Az etilacetátos oldatot beszűkítjük, a maradékot diizopropil-éterrel elkeverjük, miközben a megszilárdul.
Kitermelés: 0,35 g
H-NMR (D-,Ο): 1,2-2,5 (m, 17H), 2,5-4,5 (m, 6H), 34,5—5,0 (m, 2H), 7,2(s, 5H).
11. példa
Na-/1 -S-karboxi-3-fenil-propil/-S-lizil-cisz,endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-R-karbonsav-hidroklorid
500 mg 9. példa szerint előállított Na-/l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil/-S-lizi]-cisz,endo-2-szabiéi klo(3.3.0)oktán-3-R-karbonsav-dihidrokloridot a 10. példában ismertetett módon elszappanosítjuk és feldolgozunk.
Kitermelés: 0,32 g
1H-NMR (D2O). 1,2-2,5 (m, 17H), 2,5^1,5 (m,
6H), 4,5-5,0 (m, 2H>,.7,2 (s, 5H).
12. példa
N-/1 -S-etoxi -karbonil-3-fenil-propil/-0-etil-S-tirazil-císz,endo-2-azabicikío(3.3.0)oktán-3-S-karbonsav
12.1 N-j 1 -R,S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil/O-etil-S-tirozin-benzilésztet g benzol-akrilsav-etilésztert 100 ml etanölban 30 g O-etil-S-tirozin-benzilészterrel reagáltatunk a 4. példában ismertetett módon 0,5 ml trietil-amin jelenlétében és az oldat bepárlása, a maradék dietil-éter/petroléter 1 ; 1 eleggyel végzett digerálása és vákuumban végzett szárítás után 42 g R,S-vegyületet kapunk.
12.2 N-/R,S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil/-0-etil-S-tirozin g 12.1 példa szerint előállított vegyületet 800 ml ecetsavban 4 g 10%-os Pd/C-vei 100 bar nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A reakcióelegyet Kiesel-gélen etilacetát/ciklohexán 1 : 3 eleggyel kromatografáljuk és a bepárlási maradékot szárítjuk. 25 g vékonyrétegkromatográfiásan közel egységes cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 205-213°C.
Elemanalízis a 1^23^29^5 összegképletre:
C(%) H(%) N(%) számolt: 69,15 7,31 3,50 talált: 69,5 7,4 3,3
12.3 N-/l-S-etoxi-karbonil-3-fenl!-propil/-0-etil-S-tirozil-cisz,endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-S-karbonsav
Az 1.4 példával analóg módon 5 g 1.3 példa szerint előállított anyag lúgos oldatából kinyert és dietil-éterrel kirázott szabad benzilésztert 8 g 2. példa szerint előállított vegyülettel reagáltatunk
4,4 g diciklohexil-karbodiimid segítségével 2,7 g 1-hidroxi-benzotriazol jelenlétében. Az 1.4 példában ismertetett kromatográfia elvégzése után 2,9 g olajos benzilésztert kapunk közti termékként.
Az H NMR és tömegspektrum adatok összhangban vannak a megadott szerkezettel.
A benzilésztert 50 ml etanölban atmoszférikus nyomáson Pd/C katalizátoron hidrogénezzük. A katalizátor leszűrése és az oldószer ledeszfillálása után szilárd maradékot kapunk, melyet dietil-éter/petroléter eleggyel digerálunk, majd szárítunk.
Kitermelés: 2,2 g.
’H-NMR (CDCI-i): 1,2-3,0 (m, 15H), 1,27 (t, 3H),
1,4 (t, 3H), 3,0-4,3 (m, 4H), 3,8 -4,2 (m, 4H),
6,5-7,1 (2d,4H),7,3(s,5H).
13. példa
N-/1 -S-etoxí-karbonil-3-fenil-propil/O-metíl-S-tirozíl-cisz,endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-S-kar bonsav
A 12. péidaban ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy az első lépcsőben 0-metil-S-tirozin-benzilésztert használunk. A kapott cím szerinti vegyület 1H-NMR adatai összhangban vannak a megadott szerkezettel.

Claims (2)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK I. Eljái.is az (I) általános képletű cisz-endo-azabiciklof.í.-LOjoktán-karbonsavak, valamint fiziológiailag alkalmas sóik előállítására, a képletben az 1 és 5 helyzetű hidfőatomokon lévő hidrogénatomok egymáshoz képest cisz-helyzetben vannak és a 3 helyzetű szénatomon lévő karboxilcsoport a biciklusos gyűrűrendszerhez endo-helyzetben van, valamjnt Ri jelentése metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy benzllcsoport, Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, Z jelentése hidrogénatom vagy Y és Z jelentése együtt oxigénatom, X jelentése fenilcsoport. azzal jellemezve, hogy
1) egy (II) általános Jcépletű vegyületet, a képletben
X, Y, Z, R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a feltétellel, hogy R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy (Illa) vagy (Ilfb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben
W jelentése egy a karboxilcsoportot észterező, a peptidkémiában szokásos védőcsoport, a kapott vegyületet hidrogénezzük és/vagy savval és/vagy lúggal kezeljük, és kívánt esetben
2) az R2 helyen hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához a kapott terméket hidrogénezzük, és/vagy savval és/vagy' lúggal kezeljük,
3) a kapott terméket kívánt esetben fiziológiailag elfogadható sóvá alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1981.11.05)
2. Eljárás az (I) általános képletű cisz,endo-azabiciklo(3.3.0)oktán-karbonsavak, valamint fiziológiailag alkalmas sóik előállítására, a képletben az I és 5 helyzetű hidfőatomokon lévő hidrogénatomok egymáshoz képest cisz-helyzetben vannak és a 3 helyzetű szénatomon lévő karboxilcsoport a biciklusos gyűrűrendszerhez endo-helyzetben van, valamint
R1 jelentése metilcsoport, oaminocsoporttal szubsztituált butilcsoport vagy alkoxirészében 14 szén„atomos 4-alkoxi-benzilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkilcsoport vagy alkilrészében 14 szénatomos fenil-alkil csoport.
Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
Z jelentése hidrogénatom vagy
Y és Z jelentése együtt egy oxigénatom,
X jelentése fenilcsoport, azzal jellemezve ,hogy ) egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben
X, Y, Z, R és R jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a feltétellel, hogy R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy (Illa) vagy egy (Illb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben W jelentése egy karboxilcsoportot észterező, a peptidkémiában szokásos védőcsoport, a kapóit vegyületet hidrogénezzük és/vagy savval és/vagy lúggal kezeljük, és kívánt esetben
l)az R“ helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállításához a kapott terméket hidrogénezzük, és/vagy savval és/vagy lúggal kezeljük,
3) a kapott termeket kívánt esetben fiziológiailag elfogadható sóvá alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1982.07.17.)
-7186 594
3. Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű cisz,endo-azabiciklo(3.3.0)oktánkarbonsavat vagy annak fiziológiailag alkalmas sóját, a képletben az 1 és 5 helyzetű hídfőatomokon lévő hidrogénatomok egymához képest ász-helyzetben vannak és a 3 helyzetű szénatomon lévő karboxilcsoport a biciklusos 9 rendszerhez endohelyzetben van, valamint R, R , Y, Z és X jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze és a keveréket előnyösen orális vagy parenterális adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1981.11.05)
4. Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve,
5 hogy valamely 2. igénypont szerint előállított (1) általános képletű cisz,endo-azabiciklo(3.3.0)oktánkarbonsavat vagy annak fiziológiailag alkalmas sóját, a képletben 1 és 5 helyzetű hidfőatomok egymáshoz képest dsz-helyzetben vannak és a 3 helyzetű szénatomon lévő karboxilcsoport a biciklusos rendszerhez endo-helyzetben van, valamint R*. R , Y, Z és X jelentése a 2. igénypontban megadott, gyógyszerészeti célra alkalmas vívőanyaggal és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze és a keveréket előnyösen orális vagy parenterális adaΊ c golásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1982.07.17.)
2 db rajz
Kiadja: Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó: Himer Zoltán o.v.
KÓDEX
HU823551A 1981-11-05 1982-11-04 Process for the preparation of cis,endo-2-azabicyclo-square bracket-3.3.0-square bracket octan-3-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing said compounds HU186594B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3143946 1981-11-05
DE19823226768 DE3226768A1 (de) 1981-11-05 1982-07-17 Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU186594B true HU186594B (en) 1985-08-28

Family

ID=25797115

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU832908A HU186339B (en) 1981-11-05 1982-11-04 Process for producing bicyclic amino-acids
HU823551A HU186594B (en) 1981-11-05 1982-11-04 Process for the preparation of cis,endo-2-azabicyclo-square bracket-3.3.0-square bracket octan-3-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing said compounds

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU832908A HU186339B (en) 1981-11-05 1982-11-04 Process for producing bicyclic amino-acids

Country Status (31)

Country Link
US (4) US4727160A (hu)
EP (2) EP0079022B1 (hu)
JP (3) JPH02104526A (hu)
KR (1) KR890000007B1 (hu)
AR (1) AR240675A1 (hu)
AU (3) AU565200B2 (hu)
BG (1) BG60532B2 (hu)
CA (1) CA1187087A (hu)
CS (1) CS247159B2 (hu)
CZ (1) CZ416291A3 (hu)
DD (2) DD219480A5 (hu)
DE (3) DE3226768A1 (hu)
DK (2) DK166624C (hu)
DZ (1) DZ473A1 (hu)
ES (3) ES8307746A1 (hu)
FI (1) FI81087C (hu)
GR (1) GR77381B (hu)
HK (1) HK74889A (hu)
HU (2) HU186339B (hu)
IE (1) IE56476B1 (hu)
IL (1) IL67172A (hu)
JO (1) JO1224B1 (hu)
LU (1) LU88260I2 (hu)
MA (1) MA19639A1 (hu)
NL (1) NL930039I2 (hu)
NO (2) NO156940C (hu)
NZ (1) NZ202378A (hu)
PH (2) PH22417A (hu)
PT (1) PT75792A (hu)
SG (1) SG1189G (hu)
SU (1) SU1277895A3 (hu)

Families Citing this family (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE20469T1 (de) * 1980-10-23 1986-07-15 Schering Corp Carboxyalkyl-dipeptide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel.
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
NZ202903A (en) * 1981-12-29 1988-01-08 Hoechst Ag 1-- pe pyrrol-2-yl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
DE3246503A1 (de) * 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3303112A1 (de) * 1983-01-31 1984-08-09 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren
US5175306A (en) * 1983-01-31 1992-12-29 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters
DE3303344A1 (de) 1983-02-02 1984-08-02 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern
DE3324263A1 (de) * 1983-07-06 1985-01-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
DE3333454A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern
DE3333455A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern
DE3410732A1 (de) * 1984-03-23 1985-09-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Methode zur behandlung des glaukoms
US5684016A (en) * 1984-04-12 1997-11-04 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating cardiac insufficiency
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
AU581919B2 (en) * 1984-07-30 1989-03-09 Schering Corporation Process for the preparation of cis, endooctahydrocyclopenta (b) pyrrole-2-carboxylate
DE3431541A1 (de) * 1984-08-28 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung
EP0190687B1 (en) * 1985-02-04 1988-10-05 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Process for preparing ethyl-alpha-(1-carboxyethyl)-amino-gamma-oxo-gamma-phenylbutyrate
US4925969A (en) * 1985-02-04 1990-05-15 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Process for preparing ethyl-alpha-amino-gamma-oxo-gamma-phenybutyrate derivatives
US4762821A (en) * 1985-03-22 1988-08-09 Syntex (U.S.A.) Inc. N',N"-dialkylguanidino dipeptides
DE3518514A1 (de) * 1985-05-23 1986-11-27 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US5231080A (en) * 1985-10-15 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease
US5231084A (en) * 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
DE3770301D1 (de) * 1986-03-27 1991-07-04 Kanegafuchi Chemical Ind N2-(1-carboxy-3-oxo-3-phenylpropyl)-l-lysinverbindungen und deren abkoemmlinge.
EP0566157A1 (en) 1986-06-20 1993-10-20 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
US4749688A (en) * 1986-06-20 1988-06-07 Schering Corporation Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
EP0254032A3 (en) 1986-06-20 1990-09-05 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
DE3633496A1 (de) * 1986-10-02 1988-04-14 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln
DE3639879A1 (de) * 1986-11-21 1988-06-01 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung
DE3641451A1 (de) * 1986-12-04 1988-06-16 Hoechst Ag Derivate bicyclischer aminocarbonsaeuren, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung sowie deren verwendung
US5262436A (en) * 1987-03-27 1993-11-16 Schering Corporation Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure
DE3722007A1 (de) * 1987-07-03 1989-01-12 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung
DE3731085A1 (de) * 1987-09-16 1989-04-06 Hoechst Ag Neue aminosaeureester, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
FR2620703B1 (fr) * 1987-09-17 1991-10-04 Adir Procede de synthese industrielle de l'acide perhydroindole carboxylique - 2(2s, 3as, 7as). application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides
DE3739690A1 (de) * 1987-11-24 1989-06-08 Hoechst Ag Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen
HU904967D0 (en) * 1988-04-22 1991-01-28 Hoechst Ag Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives
DE3839127A1 (de) * 1988-11-19 1990-05-23 Hoechst Ag Pyrrolidon-2-carbonsaeure-derivate mit psychotroper wirkung
DD284030A5 (de) 1988-11-24 1990-10-31 Hoechst Ag,De Verfahren zur herstellung von peptiden mit bradykinin-antagonistischer wirkung
ZA902661B (en) * 1989-04-10 1991-01-30 Schering Corp Mercapto-acyl amino acids
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
WO1991007386A1 (en) * 1989-11-21 1991-05-30 Schering Corporation Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors
US5075302A (en) * 1990-03-09 1991-12-24 Schering Corporation Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors
US5173506A (en) * 1990-08-16 1992-12-22 Schering Corporation N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates
TW197945B (hu) * 1990-11-27 1993-01-11 Hoechst Ag
CN1047384C (zh) * 1994-07-28 1999-12-15 北京大学 雷米普利的合成方法
ATE212990T1 (de) 1996-03-20 2002-02-15 Hoechst Ag Inhibitoren der knochenresorption und vitronectinrezeptor-antagonisten
FR2746394B1 (fr) 1996-03-20 1998-05-29 Roussel Uclaf Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
HU227742B1 (en) 1996-10-18 2012-02-28 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
DE19653647A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
JP3847934B2 (ja) * 1997-02-14 2006-11-22 株式会社カネカ γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体及びそれを還元してなるホモフェニルアラニン誘導体の製造方法
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
SE9903028D0 (sv) * 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
EP1611886A3 (en) * 1999-08-30 2008-06-04 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Inhibitors of the renin-angiotensin system for the prevention of cardiovascular disorders
DK1216038T3 (da) * 1999-08-30 2005-12-27 Sanofi Aventis Deutschland Anvendelse af inhibitorer af reninangiotensinsystemet ved forebyggelsen af cardiovaskulære hændelser
US8088060B2 (en) 2000-03-15 2012-01-03 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
US9522217B2 (en) 2000-03-15 2016-12-20 Orbusneich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
CA2438641A1 (en) 2001-02-15 2002-08-22 King Pharmaceuticals, Inc. Stabilized pharmaceutical and thyroid hormone compositions and method of preparation
US20030198671A1 (en) * 2001-08-10 2003-10-23 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique plasma AUC properties
US7101569B2 (en) * 2001-08-14 2006-09-05 Franz G Andrew Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions
US20030181524A1 (en) * 2001-10-29 2003-09-25 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique triiodothyronine Tmax properties
EP1443919A4 (en) 2001-11-16 2006-03-22 Bristol Myers Squibb Co DOUBLE INHIBITORS OF THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF THE ADIPOCYTES AND THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF KERATINOCYTES
US6407262B1 (en) 2001-11-21 2002-06-18 Brantford Chemicals Inc. Process for the preparation of Ramipril
US6812355B2 (en) 2002-10-22 2004-11-02 Sekhsaria Chemicals Limited Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
WO2004092134A1 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Warner-Lambert Company Llc [c]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions
BRPI0409560A (pt) * 2003-04-15 2006-04-18 Warner Lambert Co derivados bicìclicos [b]-condensados de prolina e sua utilização para tratar condições artrìticas
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
DE602004019777D1 (de) * 2003-06-26 2009-04-16 Teva Pharma STABILE PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGEN MIT 2-AZA-BICYCLOi3.3.0 -OCTAN-3-CARBOXYLSÄURE-DERIVATEN
AR045596A1 (es) 2003-09-05 2005-11-02 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina en particular proteasa ns3-ns4a del vhc
DE10347873B4 (de) * 2003-10-10 2005-08-04 Wirtgen Gmbh Straßenfräsmaschine mit Lenkeinrichtung
AU2003290401A1 (en) * 2003-11-24 2005-06-08 Potluri Ramesh Babu A process for industrially viable preparation of (s,s,s) phenylmethyl-2-azabicyclo-(3.3.0)-octane-3-carboxylate tosylate
JP2007518794A (ja) 2004-01-19 2007-07-12 ルピン・リミテッド ラミプリルの結晶化方法およびその水和された形態の調製方法
EA011862B1 (ru) * 2004-03-24 2009-06-30 Актавис Груп Хф. Композиции рамиприла
PL367931A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-14 Instytut Farmaceutyczny Method for manufacture of 2-[n-[(s)-1- etoxycarbonyl-3-phenyl propyl]-(s)-alanyl] -(1s,3s,5s)-2-azabicyclo [3.3.0] octane-3-carboxylic acid
CZ296860B6 (cs) * 2004-06-08 2006-07-12 Zentiva, A. S. Zpusob výroby ramiprilu
KR20070085754A (ko) * 2004-11-05 2007-08-27 킹 파머슈티칼스 리서치 앤드 디벨로프먼트 아이엔씨 안정화된 라미프릴 조성물 및 제조 방법
DE102005012771A1 (de) * 2005-03-19 2006-09-21 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Azabicyclo(3.3.0)octan-3-carbonsäurederivaten
US8399615B2 (en) * 2005-08-19 2013-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
GB0518129D0 (en) * 2005-09-06 2005-10-12 Arrow Int Ltd Ramipril formulation
US8080579B2 (en) 2005-10-03 2011-12-20 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treatment of inflammatory bowel disease
CN100376556C (zh) * 2005-10-14 2008-03-26 浙江工业大学 2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸盐酸盐的制备方法
US20070098782A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Selamine Limited Ramipril Formulation
GB2431579A (en) * 2005-10-28 2007-05-02 Arrow Int Ltd Ramipril formulations
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
DE102005061756B4 (de) * 2005-12-21 2008-01-03 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Ramipril
WO2007098270A2 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals comprising vx-950 and pharmaceutical compositions comprising the same
US20070225297A1 (en) * 2006-03-16 2007-09-27 Perni Robert B Deuterated hepatitis C protease inhibitors
US20070232680A1 (en) * 2006-04-04 2007-10-04 Vijayabhaskar Bolugoddu Preparation of ramipril and stable pharmaceutical compositions
EP1901739A2 (en) * 2006-04-19 2008-03-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Stable pharmaceutical compositions of 2-aza-bicyclo[3.3.0]-octane-3-carboxylic acid derivatives
WO2008025450A1 (en) * 2006-08-28 2008-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Methods of lowering glucose levels
US20080096863A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Torrent Pharmaceuticals Limited Stable pharmaceutical compositions of calcium channel blocker and an ACE inhibitor
WO2008057857A1 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-&kappav;B ACTIVITY AND USE THEREOF
US7968577B2 (en) 2006-11-01 2011-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
GB0624090D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amine salts
GB0624084D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
GB0624087D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril combination salt
EP2102353A2 (en) * 2006-12-04 2009-09-23 DSM IP Assets B.V. Whole-cell catalytic system comprising a hydantoinase, a racemase and a carbamoylase
MX2009009176A (es) 2007-02-27 2009-09-28 Vertex Pharma Inhibidores de serina-proteasas.
MX2009009182A (es) 2007-02-27 2009-09-04 Vertex Pharma Co-cristales y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
US8034782B2 (en) 2008-07-16 2011-10-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CA3089569C (en) 2007-06-04 2023-12-05 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2008157308A2 (en) 2007-06-13 2008-12-24 Wayne State University Board Of Governors A zwitterion solution for low-volume therapeutic delivery
US20110021469A1 (en) * 2007-06-13 2011-01-27 Meythaler Jay M baclofen solution for low-volume therapeutic delivery
CA2704284A1 (en) 2007-08-30 2009-03-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
US20090076119A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched ramipril
EP2211906A2 (en) * 2007-11-07 2010-08-04 Janssen Pharmaceutica, N.V. Combination therapy comprising angiotensin converting enzyme inhibitors and vasopressin receptor antagonists
WO2009122433A2 (en) * 2008-03-13 2009-10-08 Ipca Laboratories Limited A process for preparation of ramipril
CA2930674A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2334671A1 (en) 2008-06-24 2011-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopentathiophene modulators of the glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa b activity and use thereof
AU2009263737B2 (en) 2008-06-24 2013-10-24 Mylan Laboratories Ltd. Novel polymorphic forms of Perindopril (L)-Arginine and process for the preparation thereof
CN102197026A (zh) * 2008-10-30 2011-09-21 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 雷米普利中间体的合成方法
TR200906322A2 (tr) 2009-08-17 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Çözünürlük ve stabilite özellikleri geliştirilmiş granüller.
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2814465B1 (en) 2012-02-17 2019-07-03 Egis Gyógyszergyár Zrt. Pharmaceutical formulation having improved stability
EP2968439A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
HUP1300496A2 (hu) 2013-08-16 2015-03-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény
US9593113B2 (en) 2013-08-22 2017-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
EP3154940B1 (en) 2014-06-11 2018-04-18 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Process for the preparation of ramipril
KR101648973B1 (ko) 2016-04-28 2016-08-18 한전원자력연료 주식회사 6불화우라늄(uf6) 실린더 세척공정에서 발생한 세척폐액의 처리공정에 의한 우라늄(u) 회수방법
EP3501502A1 (en) 2017-12-20 2019-06-26 Midas Pharma GmbH Fixed dosed pharmaceutical compositions comprising amlodipine, ramipril and atorvastatin

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR31741E (fr) * 1926-03-29 1927-06-10 Essuie-glace
JPS5239020B1 (hu) * 1968-10-28 1977-10-03
BE758462A (fr) * 1969-11-04 1971-05-04 Basf Ag Procede pour l'obtention de composes carbonyles beta-hydroxy etalpha-non satures
AT343125B (de) * 1976-03-24 1978-05-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von 3-phenylpyridazon- (6)
SU761462A1 (en) * 1978-07-31 1980-09-07 Inst Orch Khim An Armyanskoj S Method of preparing trans-cyclopentano-2,3-pyrrolidine
JPS5572169A (en) * 1978-11-27 1980-05-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd Isoquinoline derivative and its preparation
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4294832A (en) * 1979-04-28 1981-10-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof
FR2487829A2 (fr) * 1979-12-07 1982-02-05 Science Union & Cie Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
FR2491469A1 (fr) * 1980-10-02 1982-04-09 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
US4508729A (en) * 1979-12-07 1985-04-02 Adir Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2503155A2 (fr) * 1980-10-02 1982-10-08 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
JPS56112359A (en) * 1980-02-08 1981-09-04 Fuji Electric Co Ltd Centralized cooling device for car electric apparatus
IE52663B1 (en) * 1980-04-02 1988-01-20 Warner Lambert Co Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids
US4350704A (en) * 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
DE3032709A1 (de) * 1980-08-30 1982-04-29 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
EP0046953B1 (de) * 1980-08-30 1989-12-06 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
IL63813A0 (en) * 1980-09-17 1981-12-31 Univ Miami Carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides,antihypertensive compositions and methods for their use
US4344949A (en) * 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
ATE20469T1 (de) * 1980-10-23 1986-07-15 Schering Corp Carboxyalkyl-dipeptide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel.
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4470972A (en) * 1981-04-28 1984-09-11 Schering Corporation 7-Carboxyalkylaminoacyl-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]-nonane-8-carboxylic acids
GB2086390B (en) * 1980-11-03 1984-06-06 Ciba Geigy Ag 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application
US4820729A (en) * 1981-03-30 1989-04-11 Rorer Pharmaceutical Corporation N-substituted-amido-amino acids
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3210496A1 (de) * 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3211397A1 (de) * 1982-03-27 1983-11-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3211676A1 (de) * 1982-03-30 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
US4490386A (en) * 1982-09-23 1984-12-25 Warner-Lambert Company Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof
DE3242151A1 (de) * 1982-11-13 1984-05-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3246503A1 (de) * 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US4468396A (en) * 1982-12-20 1984-08-28 Schering Corporation Antihypertensive benzothiadiazines
DE3300316A1 (de) * 1983-01-07 1984-07-12 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Disubstituierte prolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3300774A1 (de) * 1983-01-12 1984-07-12 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
DE3303112A1 (de) * 1983-01-31 1984-08-09 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren
DE3315464A1 (de) * 1983-04-28 1984-10-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern
DE3322530A1 (de) * 1983-06-23 1985-01-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren
DE3324263A1 (de) * 1983-07-06 1985-01-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
US4542234A (en) * 1983-10-06 1985-09-17 Usv Pharmaceutical Corp. Process for the separation of (S,S) diastereoisomers
US4535177A (en) * 1983-11-14 1985-08-13 Usv Pharmaceutical Corp. N-substituted amino acid derivatives
US4559340A (en) * 1983-11-25 1985-12-17 Schering Corporation Antihypertensive agents
DE3345355A1 (de) * 1983-12-15 1985-06-27 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur racematspaltung bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeureester
AU581919B2 (en) * 1984-07-30 1989-03-09 Schering Corporation Process for the preparation of cis, endooctahydrocyclopenta (b) pyrrole-2-carboxylate
JPH074338B2 (ja) * 1987-02-27 1995-01-25 オリンパス光学工業株式会社 内視鏡

Also Published As

Publication number Publication date
US5053519A (en) 1991-10-01
LU88260I2 (hu) 1994-02-03
FI823757A0 (fi) 1982-11-03
NL930039I2 (nl) 1993-09-16
CZ416291A3 (en) 1993-09-15
JPH02104573A (ja) 1990-04-17
FI81087C (fi) 1990-09-10
NZ202378A (en) 1988-01-08
IL67172A (en) 1991-06-30
KR840002354A (ko) 1984-06-25
JPH04217949A (ja) 1992-08-07
JPH0355449B2 (hu) 1991-08-23
ES8308542A1 (es) 1983-09-01
AU586316B2 (en) 1989-07-06
DE3280196D1 (de) 1990-07-26
SG1189G (en) 1993-02-19
DZ473A1 (fr) 2004-09-13
AU565200B2 (en) 1987-09-10
DK166624B (da) 1993-06-21
JO1224B1 (en) 1985-04-20
FI81087B (fi) 1990-05-31
AU9014582A (en) 1983-05-12
KR890000007B1 (ko) 1989-03-02
JPH02104526A (ja) 1990-04-17
US5061722A (en) 1991-10-29
SU1277895A3 (ru) 1986-12-15
EP0079022A2 (de) 1983-05-18
NL930039I1 (nl) 1993-08-02
ES517066A0 (es) 1983-08-01
PH21175A (en) 1987-08-07
IE56476B1 (en) 1991-08-14
JPH0694443B2 (ja) 1994-11-24
NO156940C (no) 1987-12-23
DK490482A (da) 1983-05-06
NO156940B (no) 1987-09-14
PT75792A (de) 1982-12-01
DE3269875D1 (en) 1986-04-17
NO823674L (no) 1983-05-06
IE822636L (en) 1983-05-05
EP0150263A1 (de) 1985-08-07
DK114492A (da) 1992-09-17
DK172751B1 (da) 1999-06-28
DD219480A5 (de) 1985-03-06
FI823757L (fi) 1983-05-06
DK114492D0 (da) 1992-09-17
BG60532B2 (bg) 1995-07-28
EP0079022B1 (de) 1986-03-12
ES8308541A1 (es) 1983-09-01
ES8307746A1 (es) 1983-08-01
JPH0565508B2 (hu) 1993-09-17
AR240675A1 (es) 1990-08-31
US4727160A (en) 1988-02-23
EP0079022A3 (en) 1983-10-05
PH22417A (en) 1988-09-12
US4879403A (en) 1989-11-07
DE3226768A1 (de) 1983-05-26
DK166624C (da) 1993-11-08
AU585429B2 (en) 1989-06-15
CA1187087A (en) 1985-05-14
MA19639A1 (fr) 1983-07-01
EP0150263B1 (de) 1990-06-20
ES518132A0 (es) 1983-09-01
NO1995001I1 (no) 1995-03-03
AU6850987A (en) 1987-05-07
GR77381B (hu) 1984-09-11
HU186339B (en) 1985-07-29
AU6851087A (en) 1987-05-07
HK74889A (en) 1989-09-22
ES518133A0 (es) 1983-09-01
CS247159B2 (en) 1986-12-18
DD203047A5 (de) 1983-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU186594B (en) Process for the preparation of cis,endo-2-azabicyclo-square bracket-3.3.0-square bracket octan-3-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing said compounds
US4714708A (en) Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, and their use for treating hypertension
EP0089637B1 (de) Neue Derivate bicyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie neue bicyclische Aminosäuren als Zwischenstufen und Verfahren zu deren Herstellung
HU209413B (en) Method for producing 2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid derivatives as well as their physiologically acceptable salts
EP0119161B1 (de) Gewisse Benzazocinon- und Benzazoninon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung
JPH0587504B2 (hu)
EP0000167A1 (en) 1,2,3,6-Tetrahydroisonicotinic acid and derivatives thereof, methods and starting products for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them.
EP0051020B1 (fr) Acides aza bicyclooctane carboxyliques, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
IE52790B1 (en) Acyl dipeptides having hypertensive and angiotensin converting enzyme-inhibitory activity
JPH0759590B2 (ja) 新規なスピロ環式アミノ酸誘導体およびそれらの製造法
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
JPH0559105B2 (hu)
US4401676A (en) Novel α-amino acids
EP0113880A2 (de) Neue 2-Azabicyclo(2.2.1)heptan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie 2-Azabicyclo(2.2.1)heptan-Derivate als Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung
US4069333A (en) Anti-hypertensive compositions
KR810001819B1 (ko) 테트라하이드로-1,3,5-트리아진-2,6-디온유도체의 제조방법
CS200172B2 (cs) Způsob přípravy derivátů oř-methyl-3,4-dihydroxyfenylalaninu
FI80442B (fi) Cis, endo-2-azabicyklo/3.3.0/oktan-3 -karboxylsyror och deras estrar, samt foerfarande foer deras framstaellning.
GB2067195A (en) 2-aminomethyl-6-halo-phenols their production and pharmaceutical composition containing them
EP0008657A1 (en) Alpha-vinyl-alpha-aminoacids and their esters and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH, DE