CZ296860B6 - Zpusob výroby ramiprilu - Google Patents
Zpusob výroby ramiprilu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296860B6 CZ296860B6 CZ20040699A CZ2004699A CZ296860B6 CZ 296860 B6 CZ296860 B6 CZ 296860B6 CZ 20040699 A CZ20040699 A CZ 20040699A CZ 2004699 A CZ2004699 A CZ 2004699A CZ 296860 B6 CZ296860 B6 CZ 296860B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- benzyl ester
- ramipril
- solution
- toluene
- Prior art date
Links
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 title claims abstract description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- -1 benzyl ester Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- RENMFAJWBVYHGL-SJSXQSQASA-N benzyl (2s,3as,6as)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]pyrrole-2-carboxylate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 RENMFAJWBVYHGL-SJSXQSQASA-N 0.000 abstract description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HLXCXOQXUDRJLF-JKBZPBJLSA-N benzyl (2s,3as,6as)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[b]pyrrole-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@H]1N[C@H]2CCC[C@H]2C1)OCC1=CC=CC=C1 HLXCXOQXUDRJLF-JKBZPBJLSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- CEIWXEQZZZHLDM-AAEUAGOBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoic acid Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N[C@@H](C)C(O)=O)CCC1=CC=CC=C1 CEIWXEQZZZHLDM-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- OJVPTBXGOWMTJE-UHFFFAOYSA-N [Ca].O=CC(Cl)(Cl)Cl Chemical compound [Ca].O=CC(Cl)(Cl)Cl OJVPTBXGOWMTJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Zpusob výroby ramiprilu vzorce I, pri nemz se hydrochlorid benzylesteru vzorce III prevede na benzylester vzorce II, ten dále reakcí s karboxanhydridem vzorce V poskytne benzylester ramiprilu vzorce IV, který se dále prevede na samotný ramipril vzorce I.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu ramiprilu, což je chemickým názvem (2S,3aS,6aS)-l-[(S)-2[[(S)-l-(ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl]amino]propanoyl]oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2karboxylová kyselina vzorce I
O^^OEt
Dosavadní stav techniky
Ramipril I je známá aktivní látka užívaná k léčbě hypertenze, chronického srdečního selhání a prevence různých kardiovaskulárních příhod.
Látka současně s postupem přípravy byla popsána v patentu US 5 061 722. V příkladu I v kroku 4 reaguje hydrochlorid benzylesteru kyseliny cis,endo-2-azabicyclo[3.3.0]oktan-3-karboxylové s N-[l-(S)-(ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl]-alaninem. Reakce probíhá v dimethylformamidu v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu a 1-hydroxybenzotriazolu. Po odfiltrování dicyklohexylmočoviny a extrakcí se výsledná reakční směs dělí chromatografícky a získá se 38,6 % sloučeniny vzorce IV
V kroku 5 se pak sloučenina vzorce IV hydrogenuje na 10% Pd/C za vzniku Ramiprilu vzorce I v téměř kvantitativním měřítku.
V procesu popsaném v patentu US 5 061 722, viz výše, je popsán postup, který probíhá v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu. Metoda není vhodná pro průmyslové využití. Problém tkví v nutnosti chromatografíckého čištění meziproduktu, které lze jen obtížně, pokud vůbec, aplikovat do provozních podmínek. Druhou nevýhodou je nízký výtěžek, který však do značné míry vyplývá z chromatografíckého čištění. Další nevýhodou tohoto postupuje vedlejší produkt reakce
-1 CZ 296860 B6 dicyklohexylmočovina, která se po reakci musí separovat. Karbodiimid použitý v reakci způsobuje alergické reakce.
Příprava Ramiprilu vzorce I byla také publikována V. Teetzem, R. Geigerem v ArzneimForsch./Drug Res. 34(11), 10b, 1399-1401 (1984). Chráněný Ramipril vzorce IV se připravuje reakcí hydrochloridu benzylesteru kyseliny (S,S,S)-2-azabicyclo[3.3.0]oktan-3-karboxylové vzorce Π s N-[l-(S)-(ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl]-alaninem ve směsi voda a dichlormethan v přítomnosti ethylmethylfosfinového anhydridu. Reakce vyžaduje udržování rozmezí pH mezi 9 a 10 postupným přidáváním roztoku ethylmethylfosfinového anhydridu v dichlormethanu.
Sloučenina IV se pak hydrogenuje na konečný produkt I, jak je uvedeno výše.
Izolace Ramiprilu je velmi citlivá operace, Ramipril velmi snadno podléhá intramolekulámí cyklizaci za vzniku diketopiperazinu vzorce VI
Z literatury známé postupy přípravy jsou buď nároční na provedení, nebo poskytují nízké výtěžky. V žádném postupu není uvedena kvalita získaného produktu ani celkové výtěžky syntézy.
Podstata vynálezu
Vynález přináší nový postup, který je jednoduchý, nenáročný na provozní provedení. Ve třech krocích poskytuje překvapivě vysoké výtěžky a vysoce kvalitní produkt.
Vynález spočívá ve způsobu výroby ramiprilu vzorce I, kdy se hydrochlorid benzylesteru vzorce II převede na benzylester vzorce II,
ten dále reakcí s karboxanhydridem vzore V poskytne benzylester ramiprilu vzorce IV,
-2CZ 296860 B6
který je dále převeden na samotný ramipril vzorce I
o^oa
Podrobný popis vynálezu:
V kroku 1 se z výchozího hydrochloridu vzorce ΙΠ uvolní benzylester vzorce Π. Reakce se provádí přednostně v soustavě toluen : cca 10% vodný roztok NaHCO3. Poměr objemů toluenu a roztoku hydrogenuhličitanu sodného v ml se může pohybovat od 5:10 do 15:10; nejvýhodnější je poměr 8,3:10, vztaženo na 1 g hydrochloridu beňzylesteru (lS,3S,5S)-2-azabicyclo[3.3.0]oktan3-karboxylové kyseliny. Výhodně se benzylester vzorce II neizoluje a jako toluenový roztok se po vysušení použije do kroku 2.
V kroku 2 benzylester vzorce Π reaguje v toluenu s karboxanhydridem vzorce V za vzniku benzylesteru Ramiprilu IV. Reakce může být prováděna při teplotě 10 až 50 °C, výhodně se provádí za teploty místnosti. Po ukončení reakce se toluenový roztok produktu IV extrahuje roztokem silné báze, nejvýhodněji 2N NaOH, a demo vodou. Toluen se odpaří na vakua a olejovitý produkt se použije bez jakéhokoliv čištění do posledního třetího kroku, kterým je hydrogenace na paladiovém katalyzátoru za vzniku konečného produktu I. Tento po krystalizaci poskytne produkt ve vysoké čistotě 99,0 až 100 % obsahuje dle HPLC.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 Benzylester Ramiprilu vzorce IV g (21,29 mmol) hydrochloridu benzylesteru (lS,3S,5S)-2-azabicyclo[3.3.0]oktan-3-karboxylové kyseliny (ΙΠ) se rozmíchá v 50 ml toluenu a ke směsi se přidá 60 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po rozpuštění veškerého esteru se oddělí toluenová vrstva. Vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Sušidlo se odfiltruje a toluenový roztok se umístí ve 250 ml trojhrdlé baňce opatřené teploměrem, přikapávací nálevkou, chlorkalciovým uzávěrem a míchadlech. Během 10 minut se pak za míchání k tomuto roztoku přikape roztok 6,5 g (21,29 mmol) N[ l-(S)-(ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl]-alanylkarboxyanhydridu (V) ve 20 ml toluenu. Reakční směs se ponechá míchat 4 hodiny za teploty místnosti. Po této době se k reakční směsi vytřepe 50 ml 2N NaOH, 50 ml vody. Vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a na rotační vakuové odparce se odpaří do sucha.
Získá se tak 9,38 g medovitého produktu; 87 % teorie.
’H NMR spektrum (250 MHz, CDC13): δ 7,37-7,21 m (7H), 7,20-7,12 m (3H), 5,20 d (12.2) (1H), 5,10 d (12.3) (1H), 4,67 dd (6.6,9.2) (1H), 4,43 m (0,5H), 4,37-4,09 m (1H), 4,17 q (7.1) (2H), 3,64 q (6.6) (1H), 3,32 m (0,5H), 3,19 t (6.6) (1H), 2,86-1,25 (m, 13H), 1,27 t (7.1) (3H), 1,23 d (6.3) (3H).
13C NMR spektrum (62,9 MHz, CDC13): δ 174,29, 174,14, 171,98, 141,18, 135,61, 128,42, 128,37, 128,27, 128,16, 125,88, 66,89, 63,73, 60,68, 60,50, 59,49, 52,77, 43,94, 34,92, 33,70, 33,49, 31,85, 31,00, 25,11, 19,39, 14,22.
Příklad 2 Benzylester Ramiprilu vzorce IV
Do 2-litrové kádinky opatřené KPG míchadlem se umístí toluen (334 ml) a hydrochlorid benzylesteru (lS,3S,5S)-2-azabicyclo[3.3.0]oktan-3-karboxylové kyseliny (40,0 g; 0,1419 mol) a směs se rozmíchá. Za míchání se pomalu přilije 10% roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se ponechá míchat při teplotě místnosti 20 až 40 minut. Během této doby se veškerá pevná hmota rozpustí a organická fáze se oddělí v dělicí nálevce. Vodná fáze se promyje 1 x 150 ml toluenu.
Toluenové extrakty se spojí a vysuší bezvodým MgSO4. Sušidlo se odfiltruje a filtrát se umístí do 1-litrové trojhrdlé baňky opatřené KPG míchadlem, teploměrem a 250 ml přikapávací nálevkou. Do výše připraveného roztoku benzylesteru se během 10 minut přikape roztok N-[1-(S)(ethQxykarbonyl)-3-fenylpropyl]-alanylkarboxyanhydridu (43,3 g; 0,1419 mol) v 134 ml toluenu. Teplota v reakční směsi 22 až 24 °C. Při rychlém připouštění je nutno ochladit reakční nádobu studenou vodou. Reakční směs se nechá míchat při teplotě 22 až 25 °C 4 hodiny. Po této se do reakční směsi přilije 330 ml 2N NaOH a ponechá se při teplotě místnosti míchat 10 až 20 minut.
Organická fáze se oddělí v dělicí nálevce, promyje 150 ml demi-vody a suší se bezvodým MgSO4 nebo Na2SO4.
Rozpouštědlo se odpaří do sucha na rotační vakuové odparce.
Získá se olejovitý produkt (88 až 93 %), který se bez dalšího čištění použije do dalšího stupně. NMR spektru je shodné se spektrem uvedeným v příkladu 1.
-4CZ 296860 B6
Příklad 3 Ramipril (I)
9,08 g benzylesteru Ramiprilu vzorce IV z předchozího stupně se rozpustí ve 100 ml methanolu, přidá se 0,36 g 10% Pd na uhlí. Benzylester se hydrogenuje za normálního tlaku a teploty místnosti do zastavení spotřeby vodíku (cca 1,5 hodiny). Odfiltruje se katalyzátor, rozpouštědlo se odpaří na rotační vakuové odparce. Odparek se rozpustí ve 100 ml etheru a ponechá se krystalovat při+5 °C.
Vyloučená bílá krystalická látka se odsaje a promyje etherem.
Získá se 6,03 g Ramiprilu; 80 % teorie. Teplota tání = 111 až 114 °C (měřeno na Koflerově bloku).
Ή NMR spektrum (250 MHz, CDC13): δ 7,37-7,13 m (5H), 5,17 bs (2H), 4,61 dd (5,6, 9,4),(0,41H), 4,44 m (0,2H), 4,47-3,91 m (2,5H), 4,18 q (7,1) (2H), 3,72 q (6,6) (0,4H), 3,20 t (6,7) (0,4H), 2,84-1,47 m (12,5 H), 1,39 d (6,9) + 1,37 d (6,6) (2H), 1,28 t (7,1) + 1,27 t (7,1) + 1,27 d (6,0) + 1,23 t (7,1) (4H).
13C NMR spektrum (62,9, MHz, CDC13): δ 174,24, 170,14, 168,58, 166,49, 141,03, 140,63, 128,51, 128,45, 128,37, 128,31, 128,23, 126,21, 125,97, 64,30, 63,16, 61,29, 61,13, 60,84, 60,11, 59,04, 56,98, 56,27, 52,57, 43,60, 40,93, 34,79, 33,74, 32,75, 31,78, 31,23, 31,12, 30,58, 25,20, 23,65, 19,11, 15,68, 14,21, 14,04.
Příklad 4 Ramipril (I)
4,64 g benzylesteru Ramiprilu vzorce IV se rozpustí 120 ml methanolu, přidá se 0,4 g 3% Pd na uhlí. Benzylester se hydrogenuje za normálního tlaku a teploty místnosti do zastavení spotřeby vodíku (cca 1,5 hodiny). Odfiltruje se katalyzátor, rozpouštědlo se odpaří na rotační vakuové odparce. Odparek se rozpustí ve 35 ml ethylacetátu a ponechá se krystalovat při teplotě místnosti.
Vyloučení bílá krystalická látka se odsaje a promyje malým množstvím vychlazeného ethylacetátu.
Získá se 2,70 g Ramiprilu; 70,9 % teorie. Teplota tání = 112 až 114 °C.
Příklad 5 Ramipril (I)
Do 2-litrové kulaté baňky, opatřené magnetickým míchadlem a hydrogenačním nástavcem, se umístí roztok benzylesteru Ramiprilu IV (připravený z 69,2 g sloučeniny IV z příkladu 2 a 700 ml ethanolu), přidá se katalyzátor (5,54 g 3% Pd/C). Baňka se uzavře a vypláchne 3x dusíkem a 3x vodíkem a reakční směs se hydrogenuje za mírného přetlaku vodíku při teplotě 20 až 25 °C a ukončení spotřeby vodíku (cca 1 až 3 hodiny).
Baňka se opět propláchne 3x dusíkem, otevře se a katalyzátor se odfiltruje přes filtrační papír do 2-litrové kulaté baňky a propláchne 100 ml ethanolu.
Roztok produktu se odpařuje k suchu v rotační vakuové odparce, v okamžiku, kdy je produkt ještě olejovitý, přilije se k odparku 1000 ml diethyletheru a do baňky se umístí magnetické míchadlo. Směs oleje s etherem se přivede k refluxu pod zpětným chladičem a refluxuje se 1 hodinu, během této doby olejovitá hmota prokrystaluje. Vznikne objemná krystalická hmota, která se zchladí na teplotu místnosti (20 až 23 °C) a směs se ponechá stát za občasného promíchání při
-5CZ 296860 B6 této teplotě 3 až 6 hodin. Krystalický podíl se zfíltruje a promyje 200 ml etheru. Suší se volně na vzduchu.
Získá se 44,8 g (78 %) Ramiprilu I jako bílé krystalické látky. HPLC 100 % viz příklad 6.
Příklad 6 Srovnání výtěžků a HPLC stanovení
HPLC stanovení bylo prováděno dle metodiky popsané v European Pharmacopeia IV:
| Přístroj: | Vysokotlaký kapalinový chromatograf s UV detektorem a integrátorem |
| Chemikálie: | Acetonitril gradient grade (Měrek) Methanol gradient grade (Měrek) H2O (Milli-Q plus) Kyselina fosforečná (Měrek) Chlorid sodný (Měrek) Triethylamin (Měrek) |
| Kolona: | Purospher 100RP-18e (5pm), 250 x 4,6mm |
| Mobilní fáze: | A: 2,0 g NaC104 + 0,5 ml TEA do 800 ml H2O; pH se upraví na 3,6 a doplní se 200 ml acetonitrilu. B: 2,0 g NaClO4 + 0,5 ml TEA do 300 ml H2O; pH se upraví na 2,6 a doplní se 700 m acetonitrilu. |
Celkový výtěžek syntézy vztažený na výchozí sloučeninu III se pohybuje mezi 61,7 % až 74,4 %.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby ramiprilu vzorce IO^OEt vyznačující se tím, že hydrochlorid benzy testeru vzorce IIICOOCH2Ph ‘HCI (III) se převede na benzylester vzorce II (II) ten dále reakcí s karboxanhydridem vzorce V-7CZ 296860 B6 poskytne benzylester ramiprilu vzorce IV který se dále převede na samotný ramipril vzorce I.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že benzylester vzorce II se nechá reagovat s karboxanhydridem vzorce V v toluenu při teplotě 10 až 50 °C a po ukončení reakce se roztok extrahuje vodným roztokem silné báze.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se k extrakci použije vodný roztok hydroxidu alkalického kovu.
- 4. Způsob podle nároků laž3, vyznačující se tím, že se výchozí hydrochlorid vzorce III převádí na benzylester II v soustavě toluen a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného.
- 5. Způsob výroby ramiprilu vzorce I podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m , že se- benzylester hydrochlorid vzorce III převede na benzylester II v soustavě toluen a 10% vodný roztok NaHCO3 při teplotě 10 až 50 °C,- benzylester Π se nechá reagovat v toluenovém roztoku při teplotě 10 až 50 °C s karboxanhydridem vzorce V a roztok vzniklého benzylesteru ramiprilu vzorce IV se extrahuje 2N roztokem NaOH, načež se toluen odpaří,- benzylester ramiprilu IV se v roztoku v organickém rozpouštědle převede na ramipril vzorce I katalytickým odštěpením benzylové skupiny.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20040699A CZ296860B6 (cs) | 2004-06-08 | 2004-06-08 | Zpusob výroby ramiprilu |
| PCT/CZ2005/000048 WO2005121084A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-06-08 | A method of preparation of ramipril |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20040699A CZ296860B6 (cs) | 2004-06-08 | 2004-06-08 | Zpusob výroby ramiprilu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2004699A3 CZ2004699A3 (cs) | 2006-01-11 |
| CZ296860B6 true CZ296860B6 (cs) | 2006-07-12 |
Family
ID=34970577
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20040699A CZ296860B6 (cs) | 2004-06-08 | 2004-06-08 | Zpusob výroby ramiprilu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ296860B6 (cs) |
| WO (1) | WO2005121084A1 (cs) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5061722A (en) * | 1981-11-05 | 1991-10-29 | Hoechst Ag | Cis, endo-2-azabicyclo-[3.3.0]-octane-3-carboxylic acids, a process for their preparation, agents containing these compounds and their use |
| WO2003045916A1 (en) * | 2001-11-21 | 2003-06-05 | Brantford Chemicals Inc. | Process for the preparation of ramipril |
-
2004
- 2004-06-08 CZ CZ20040699A patent/CZ296860B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-06-08 WO PCT/CZ2005/000048 patent/WO2005121084A1/en active Application Filing
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5061722A (en) * | 1981-11-05 | 1991-10-29 | Hoechst Ag | Cis, endo-2-azabicyclo-[3.3.0]-octane-3-carboxylic acids, a process for their preparation, agents containing these compounds and their use |
| WO2003045916A1 (en) * | 2001-11-21 | 2003-06-05 | Brantford Chemicals Inc. | Process for the preparation of ramipril |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2004699A3 (cs) | 2006-01-11 |
| WO2005121084A1 (en) | 2005-12-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL207041B1 (pl) | Pochodna cyklopropylo-skondensowanej pirolidyny jako inhibitor dipeptydylopeptydazy IV i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| US9272999B2 (en) | Crystalline polymorphic forms of an antidiabetic compound | |
| CA2542727A1 (fr) | Derives de n-[phenyl(pyrrolidin-2-yl)methyl]benzamide, et n-[[azepan-2-yl)phenylmethyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| KR100607556B1 (ko) | (2Ｓ, 3ａＳ,7ａＳ)-1-[(Ｓ)-알라닐]-옥타히드로-1Ｈ-인돌-2-카르복실산유도체의 신규한 합성 방법 및 페린도프릴 합성에서의이의 용도 | |
| EP1371659B1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables | |
| CZ296860B6 (cs) | Zpusob výroby ramiprilu | |
| US5420283A (en) | Resolution of (R)-2-benzylsuccinic acid 4-[4-(N-t-butoxycarbonylmethylamino)-piperidine] amide | |
| AU2004218200B2 (en) | Novel method for synthesising (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindole-2-carboxylic acid and the esters thereof and the use thereof for perindopril synthesis | |
| JP4279871B2 (ja) | （２ｓ，３ａｓ，７ａｓ）−１−［（ｓ）−アラニル］−オクタヒドロ−１ｈ−インドール−２−カルボン酸誘導体類を合成する新規な方法およびペリンドプリル合成におけるその使用 | |
| EP1380591B1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables | |
| Szakonyi et al. | Mild and efficient ring opening of monoterpene-fused β-lactam enantiomers. Synthesis of novel β-amino acid derivatives | |
| SK15182000A3 (sk) | Spôsob výroby r-(+)-6-karboxamido-3-n-metylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, medziprodukt a použitie kyseliny l-pyroglutámovej | |
| AU2010273259B2 (en) | Processes for the synthesis of (2S, 3aR, 7aS)-octahydro-1H-indole carboxylic acid as an intermediate for trandolapril | |
| Fryszkowska et al. | Studies towards the synthesis of bicyclomycin precursors: Synthesis of N, N′‐disubstituted 2, 5‐diketopiperazines in solution and on solid phase | |
| JP2006519177A (ja) | ペリンドプリルおよびその薬理上許容される塩を合成する新規な方法 | |
| US20080171885A1 (en) | Process for Preparation of Highly Pure Trandolapril | |
| US20070037845A1 (en) | Peptido-mimetic compounds containing rgd sequence useful as integrin inhibitors, and intermediates thereof | |
| US20080242861A1 (en) | Synthesis of amino-protected cyclohexane-1,4-diyldimethanamine and its derivatives | |
| JPH09124630A (ja) | カルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体の製造方法 | |
| HK1086280B (en) | Novel method for synthesising derivatives (2s, 3as, 7as)-1-[(s)-alanyl]-octahydro,-1hindole-2-carboxylic acid and the use thereof for perindopril synthesis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120608 |