KR100607556B1 - (2Ｓ, 3ａＳ,7ａＳ)-1-[(Ｓ)-알라닐]-옥타히드로-1Ｈ-인돌-2-카르복실산유도체의 신규한 합성 방법 및 페린도프릴 합성에서의이의 용도 - Google Patents

(2Ｓ, 3ａＳ,7ａＳ)-1-[(Ｓ)-알라닐]-옥타히드로-1Ｈ-인돌-2-카르복실산유도체의 신규한 합성 방법 및 페린도프릴 합성에서의이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 구조식(I)의 화합물의 산업적 합성 방법에 관한 것이다:
Figure 112004002608318-pct00019
상기 식에서,
R1은 수소원자, 알킬기 또는 벤질기이고,
R2는 아미노 작용기를 보호하는 기를 나타낸다.
본 발명은 또한 페린도프릴 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 합성에의 상기 화합물을 용도에 관한 것이다.

Description

(2Ｓ, 3ａＳ, 7ａＳ)-1-[(Ｓ)-알라닐]-옥타히드로-1Ｈ-인돌-2-카르복실산 유도체의 신규한 합성 방법 및 페린도프릴 합성에서의 이의 용도{NOVEL METHOD FOR SYNTHESIS OF (2S, 3aS, 7aS)-1-[(S)-ALANYL]-OCTAHYDRO-1H-INDOLE-2-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AND USE FOR SYNTHESIS OF PERINDOPRIL}
본 발명은 구조식(I)의 화합물의 산업적 합성 방법 및 구조식(II)의 페린도프릴(perindopril) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 산업적 합성에 관한 것이다:
Figure 112004002608318-pct00001
Figure 112004002608318-pct00002
상기 식에서,
R1은 수소원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 벤질기이고,
R2는 아미노 작용기를 보호하는 기를 나타낸다.
페린도프릴, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히, 이의 3차-부틸아민염은 유용한 약리학적 특성을 지닌다.
이들의 기본적인 특성은 안지오텐신 I(또는 키닌아제 II)을 전환시키는 효소를 억제하는데, 이는 한편으로는 데카펩티드 안지오텐신 I이 옥타펩티드 안지오텐신 II(혈관수축제)로 전환되는 것을 방지하고, 다른 한편으로는, 브래디키닌(혈관확장제)이 불활성 펩티드로 분해되는 것을 방지할 수 있다. 이러한 두 가지 작용은 심혈관질환, 특히, 동맥성 고혈압 및 심장기능부전에서의 페린도프릴의 유익한 효과에 기여한다.
페린도프릴, 이의 제조방법 및 이의 치료적 사용이 유럽특허 EP 0 049 658호 에 기재되어 있다.
상기 화합물의 약제학적 가치를 고려하면, 산업규모로 용이하게 적용되어, 양호한 수율로, 특히, 우수한 순도로 페린도프릴을 생성시킬 수 있는 효과적인 산업적 합성 방법에 의해서 페린도프릴을 얻을 수 있다는 것은 중요하다.
EP 0 308 341호 특허 명세서에는 (2S)-2,3-디히드로인돌-2-카르복실산을 촉매 수소화시키고, 이어서, 생성된 (2S, 3aS, 7aS)-옥타히드로인돌-2-카르복실산 벤질 에스테르를 N-[(S)-1-카르복시부틸]-(S)-알라닌 에틸 에스테르와 결합시킨 다음, 촉매 수소화에 의해서 헤테로사이클의 카르복실기를 탈보호시킴으로써 페린도프릴을 산업적으로 합성하는 방법이 기재되어 있다.
상기 방법은 양호한 수율로 페린도프릴을 수득하는데 이점이 있다. 그러나, 상기 방법에 의해서 얻은 페린도프릴의 순도는 만족스럽지 못하며, 약제학적 활성 성분으로 사용할 수 있는 품질의 페린도프릴을 얻기 위해서는 정제 단계를 필요로 한다.
그러므로, 상기 특허 명세서에 기재된 조건하에 얻은 페린도프릴은 상당한 양의 구조식(III) 및 구조식(IV)의 불순물로 오염되어 있다:
Figure 112004002608318-pct00003
본 발명자들은 약제학적 활성 성분으로 사용되기에 적합하며, 예를 들어, 구조식(III) 및 구조식 (IV)의 불순물이 완전히 유리된 순도를 지니는 페린도프릴을 정제 단계 없이 생성시키는 새로운 산업적 합성 방법을 개발하였다.
또한, 본 발명의 방법은 키랄원으로서 알라닌을 사용하는데, 상기 알라닌은 천연물질이며, 그로 인해서 저렴한 출발물질이다.
특히, 본 발명은 구조식(V)의 화합물을, 유기 용매, 예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 에틸 아세테이트중에서, 1-히드록시벤조트리아졸의 부재하에 또는 사용된 구조식(V)의 화합물의 mol당 0.6mol 미만의 1-히드록시벤조트리아졸의 존재하에, 사용된 구조식(V)의 화합물의 mol당 1 내지 1.2mol의 디시클로헥실카르보디이미드의 존재하에, 및 사용된 구조식(V)의 화합물의 mol당 1 내지 1.2mol의 트리에틸아민의 존재하에 20 내지 50℃의 온도에서 구조식(VI)의 알라닌 화합물과 반응시켜, 분리 및 후속하는 재결정화 후에, 구조식(VII)의 화합물을 수득하고, 촉매, 예컨대, Pd/C, Rh/C, Pt/C, Ni/C 또는 PtO2의 존재하에, 1 내지 40바아(bar)의 수소 압력 및 30 내지 70℃의 온도에서 수소화시켜, 구조식(I)의 화합물을 수득함을 특징으로 하여, 구조식(I)의 화합물을 산업적으로 합성하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112004002608318-pct00004
Figure 112004002608318-pct00005
Figure 112004002608318-pct00006
Figure 112004002608318-pct00007
상기 식에서,
R1은 수소원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 벤질기이고,
R2는 아미노 작용기를 보호하는 기를 나타낸다.
상기된 바와 같이 얻은 구조식(I)의 화합물은, 이어서, 적절한 경우, 산 및 아민 작용기의 탈보호를 위해서 반응시킨 다음, 환원성 아민화의 조건하에 에틸 2-옥소-펜타노에이트와 커플링 반응시키거나, 구조식(XII)의 화합물과 커플링 반응시켜, 광학적으로 순수한 페린도프릴을 수득하고, 요구되는 경우, 약제학적으로 허용되는 염, 예컨대, 3차-부틸아민염으로 전환시킨다:
Figure 112004002608318-pct00008
상기 식에서,
X는 할로겐 원자,
Figure 112004002608318-pct00009
및
Figure 112004002608318-pct00010
으로부터 선택된 이탈기이다.
본 발명의 방법은 하기 이유로 특별히 주목된다:
-구조식(VIII)의 (2S, 3aS, 7aS)-옥타히드로인돌-2-카르복실산 벤질 에스테르가 알칼리성 매질중에서 구조식(IX)의 화합물과 커플링됨이 EP 0 308 341호 특허 명세서에 기재되어 있다:
Figure 112004002608318-pct00011
Figure 112004002608318-pct00012
그러나, 상기된 바와 같이 얻은 페린도프릴 벤질 에스테르는 다수의 부산물에 의해서 오염된다.
특히, 상기 화합물은 디시클로헥실카르보디이미드와의 커플링 생성물의 반응으로부터 생성된 상당한 양(5 내지 15%)의 하기 구조식(X) 및 구조식(XI)의 불순물을 함유하며, 이러한 불순물은 탈벤질화후에 구조식(III) 및 구조식(IV)의 불순물을 생성시킨다:
Figure 112004002608318-pct00013
-본 발명의 발명자는 구조식(V)의 화합물이 구조식(VI)의 화합물과 커플링반응하여 디시클로헥실카르보디이미드와의 커플링 생성물의 반응으로부터 생성되는 불순물이 전혀 없는 구조식(VII)의 화합물을 생성시킨다는 것을 발견하였다.
-상기와 같이 생성된 구조식(VII)의 화합물은 순도가 아주 우수하며, 특히 구조식(III) 및 구조식(IV)의 불순물이 완전히 없는 페린도프릴을 생성시킨다.
-또한, 본 발명의 발명자는 용이하게 정제될 수 있는 결정상 형태로 구조식(VII)의 중간체 화합물을 얻을 수 있다는 것을 발견하였다. 본 발명의 방법에 따른 상기 화합물의 전환은 우수한 순도로 구조식(I)의 화합물을 생성시킨다.
이하 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것이며, 이로써 본 발명을 한정하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1 : 메틸 (2S)-1-{(2S)-2-[(3차-부틸옥시카르보닐)-아미노]-프로피오 닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실레이트:
2.13kg의 메틸 (2S)-2,3-디히드로인돌-2-카르복실레이트, 1kg의 트리에틸아민, 30ℓ의 테트라히드로푸란을 교반하면서 반응기에 도입한 다음, 실온에서 10분 교반 후, 1.9kg의 N-[3차-부틸옥시카르보닐]-(S)-알라닌 및 2kg의 디시클로헥실카르보디이미드를 도입하였다. 이종성 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 후속하여 0℃까지 냉각하고, 여과하였다.
여과액을 세척하고, 헥산/에틸 아세테이트 10/1 혼합물로부터 재결정화하여 98%의 화학적 순도를 지닌 예상 생성물을 81%의 수율로 수득하였다.
융점: 130-131℃
원소 미량분석:
C% H% N%
이론치 62.05 6.94 8.04
실측치 61.80 6.94 8.00
실시예 2 : 메틸 (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(3차-부틸옥시카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실레이트/ 방법 1:
실시예 1에서 수득된 잔류물(1kg)을 메탄올에 용해하고, 수소화기로 옮긴 다음, 0.10kg의 5% 탄소상 로듐(rhodium-on-carbon)을 첨가하였다.
혼합물을, 이론적인 양의 수소가 흡수될 때까지, 60℃에서 30 바아의 압력하에 수소화하였다.
여과에 의해 촉매를 제거한 후, 증발에 의해 용매를 제거시켜 98%의 화학적 순도를 지닌 예상 생성물을 90%의 수율로 수득하였다.
실시예 3 : 메틸 (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(3차-부틸옥시카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실레이트/ 방법 2:
실시예 1에서 수득된 잔류물(1kg)을 아세트산에 용해하고, 수소화기로 옮긴 다음, 0.10kg의 이산화백금을 첨가하였다.
혼합물을, 이론적인 양의 수소가 흡수될 때까지, 40℃에서 10 바아의 압력하에 수소화하였다.
여과에 의해 촉매를 제거한 후, 증발에 의해 용매를 제거시켜 98%의 화학적 순도를 지닌 예상 생성물을 90%의 수율로 수득하였다.

Claims (6)

  1. 구조식(V)의 화합물을, 테트라히드로푸란 및 에틸 아세테이트로부터 선택된 유기 용매중에서, 1-히드록시벤조트리아졸의 부재하에 또는 사용된 구조식(V)의 화합물의 mol당 0.6mol 미만의 1-히드록시벤조트리아졸의 존재하에, 사용된 구조식(V)의 화합물의 mol당 1 내지 1.2mol의 디시클로헥실카르보디이미드의 존재하에, 및 사용된 구조식(V)의 화합물의 mol당 1 내지 1.2mol의 트리에틸아민의 존재하에 20 내지 50℃의 온도에서 구조식(VI)의 알라닌 화합물과 반응시켜, 분리 및 후속하는 재결정화 후에, 구조식(VII)의 화합물을 수득하고, Pd/C, Rh/C, Pt/C, Ni/C 및 PtO2로부터 선택된 촉매의 존재하에, 1 내지 40바아의 수소 압력 및 30 내지 70℃의 온도에서 수소화시켜, 구조식(I)의 화합물을 수득함을 특징으로 하는, 구조식(I)의 화합물의 산업적 합성 방법:
    Figure 112005076291824-pct00014
    Figure 112005076291824-pct00015
    Figure 112005076291824-pct00016
    Figure 112005076291824-pct00017
    상기 식에서,
    R1은 수소원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 벤질기이고,
    R2는 아미노 작용기를 보호하는 기를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, 수소화 단계에서 사용된 촉매가 탄소상 로듐임을 특징으로 하는 구조식(I)의 화합물의 산업적 합성 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 수소화 단계에서 사용된 촉매가 이산화백금임을 특징으로 하는 구조식(I)의 화합물의 산업적 합성 방법.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸기임을 특징으로 하는 구조식(I)의 화합물의 산업적 합성 방법.
  5. 제 1항에 따른 구조식(I)의 화합물을 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 따른 합성방법으로 제조함을 특징으로 하여, 구조식(I)의 화합물로부터 출발하는 페린도프릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 합성 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 생성된 페린도프릴이 하기 구조식(III) 및 구조식(IV)의 불순물이 없음을 특징으로 하는 합성 방법:
    Figure 112004002608318-pct00018
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