ES2289060T3 - Proceso para la preparacion de perindopril de alta pureza y de intermedios utiles en su sintesis. - Google Patents
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Abstract
Proceso para la preparación del compuesto de Fórmula I y la sal de t- butilamina de Fórmula I'': libres de contaminantes derivados de diciclohexilcarbodiimida, en particular libres de los compuestos de Fórmulas VII'' y VIII'':, que comprende la reacción del compuesto de Fórmula II: con un derivado de ácido carbónico seleccionado de entre cloroformiatos de alquilo, dicarbonatos de dialquilo y cloroformiato de bencilo; la activación del compuesto de Fórmula general III así obtenido donde R significa alquilo inferior o arilalquilo inferior, con cloruro de tionilo; la reacción del compuesto activado así obtenido con el compuesto de Fórmula IV: y, si se desea, la reacción del compuesto de Fórmula I así obtenido con t-butilamina, entendiéndose que "alquilo inferior" significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono.
Description
Proceso para la preparación de perindopril de
alta pureza y de intermedios útiles en su síntesis.
Esta invención se refiere a un proceso para la
preparación de un perindopril de alta pureza y de los intermedios
útiles en su síntesis.
Más en particular, la invención trata de un
proceso para la síntesis de un perindopril de alta pureza libre de
ciertos contaminantes, de los intermedios útiles en dicha síntesis y
de un proceso para preparar tales intermedios.
El perindopril, en particular su sal de
t-butilamina, posee propiedades farmacológicas
útiles. La actividad principal del perindopril es inhibir la
conversión de la enzima angiotensina I (o quininasa II) en el
octapéptido angiotensina II, así, es un inhibidor de la ECA. Tal
efecto beneficioso del perindopril permite la utilización de este
ingrediente activo en el tratamiento de enfermedades
cardiovasculares, particularmente en la hipertensión arterial y la
insuficiencia cardiaca.
El perindopril se menciona por primera vez en la
EP 0.049.658. Sin embargo, no se ilustra la síntesis del
perindopril.
En la EP 0.308.341 se describe una síntesis de
perindopril a escala industrial. En el anexo se describen las
estructuras de los compuestos de fórmulas I a II, I', VII' y VIII'.
De acuerdo con este proceso, el compuesto de Fórmula V se somete a
reacción con el compuesto de Fórmula II en presencia de
diciclohexilcarbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol,
después de lo cual el bencil éster de Fórmula VI se desbencila para
producir el perindopril, de Fórmula I, el cual se convierte
entonces en su sal de la Fórmula I' por reacción con
t-butilamina.
El inconveniente de este proceso consiste en que
la pureza del perindopril así obtenido no es satisfactoria y, por
esta razón, se requiere una serie de pasos de purificación para
proporcionar un producto que cumpla con los requisitos rigurosos de
calidad de los principios farmacéuticos activos. El por qué de dicho
inconveniente es que la reacción de acoplamiento de los compuestos
de Fórmulas V y II se lleva a cabo en presencia de
diciclohexilcarbodiimida, lo que resulta en la formación de una
cantidad considerable de contaminantes de los bencil ésteres de
Fórmulas VII y VIII, los cuales se transforman por desbencilación
en los compuestos de Fórmulas VII' y VIII'.
La eliminación de tales impurezas se enfrenta a
dificultades notables.
Según la solicitud de patente francesa 01.09839
no publicada, el ácido
dihidroindol-2-carboxílico o su
éster de Fórmula general IX (donde R^{1} significa hidrógeno o un
alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono) se somete a reacción
con un compuesto de Fórmula general X (donde R^{2} es un grupo
protector amino) en un disolvente orgánico, en ausencia o presencia
de no más de 0,6 mol de 1-hidroxibenzotriazol, con
respecto a 1 mol del compuesto de Fórmula general IX, y de
1-1,2 mol de diciclohexilcarbodiimida, con respecto
a 1 mol del compuesto de Fórmula IX, sometiendo el compuesto de
Fórmula general XI así obtenido (donde R^{1} y R^{2} son tal
como han sido establecidos anteriormente) a hidrogenación
catalítica, convirtiéndose de forma conocida el compuesto de
Fórmula XII así obtenido (donde R^{1} y R^{2} son tal como se ha
establecido anteriormente) en perindopril.
La solicitud de patente DE 197 21 290 describe
la preparación de inhibidores de ECA, tales como enalapril,
mediante la reacción de aminas bicíclicas tales como el ácido
perhidroindolcarboxílico con un compuesto N-sililado
de fórmula (XIII):
donde Z representa alquilo, arilo o
heterocicloalquilo.
El objeto de la presente invención es
proporcionar un proceso para la preparación de un perindopril de
alta pureza libre de contaminantes derivados de
diciclohexilcarbodiimida, en particular de los compuestos de
Fórmulas VII' y VIII'.
Tal objeto se consigue con la ayuda del proceso
y de los nuevos intermedios de la presente invención.
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, se proporciona un ácido
1-{2(S)-[1(S)-(etoxicarbonil)butilamino]propionil}-(3aS,7aS)octahidroindol-2(S)-carboxílico
de Fórmula I y la sal de t-butilamina de Fórmula I'
del mismo libres de contaminantes derivados de
diciclohexilcarbodiimida.
\newpage
De acuerdo con una realización particular del
aspecto anterior de la presente invención, se proporciona un ácido
1-{2(S)-[1(S)-(etoxicarbonil)butilamino]propionil}-(3aS,7aS)octahidroindol-2(S)-carboxílico
de Fórmula I y la sal de t-butilamina de Fórmula I'
del mismo libres de los compuestos de Fórmulas VII' y VIII'.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona un proceso para la preparación del
compuesto de Fórmula I y de la sal de t-butilamina
de Fórmula I' del mismo libres de contaminantes derivados de
diciclohexilcarbodiimida, en particular libres de los compuestos de
Fórmulas VII' y VIII', proceso que comprende: la reacción del
compuesto de Fórmula II con un derivado de ácido carbónico
seleccionado de entre cloroformiatos de alquilo, dicarbonatos de
dialquilo y cloroformiato de bencilo; la activación del compuesto de
Fórmula general III así obtenido (donde R es un grupo alquilo
inferior o un arilalquilo inferior) con cloruro de tionilo; la
reacción del compuesto activado así obtenido con un compuesto de
Fórmula IV y, si se desea, la reacción del compuesto de Fórmula I
así obtenido con t-butilamina.
De acuerdo con todavía otro aspecto de la
presente invención, se proporcionan compuestos de Fórmula general
III (donde R significa alquilo inferior o arilalquilo inferior).
De acuerdo con todavía otro aspecto de la
presente invención, se proporciona un proceso para la preparación
de compuestos de Fórmula general III (donde R es un alquilo inferior
o un arilalquilo inferior) que comprende la reacción del compuesto
de Fórmula II con un derivado de ácido carbónico seleccionado de
entre cloroformiatos de alquilo, dicarbonatos de dialquilo y
cloroformaito de bencilo.
De acuerdo con todavía otro aspecto de la
presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que
comprenden ácido
1-{2(S)-[1(S)-(etoxicarbonil)butilamino]propionil}-(3aS,7aS)octahidroindol-2(S)-carboxílico
de Fórmula I y la sal de t-butilamina de Fórmula I'
del mismo libres de contaminantes derivados de
diciclohexilcarbodiimida como principio activo en una mezcla con
vehículos farmacéuticos inertes.
De acuerdo con todavía otro aspecto de la
presente invención, se proporciona la utilización del ácido
1-{2(S)-[1(S)-(etoxicarbonil)butilamino]propionil}-(3aS,7aS)octahidroindol-2(S)-carboxílico
de Fórmula I y de la sal de t-butilamina de Fórmula
I' del mismo libres de contaminantes derivados de
diciclohexilcarbodiimida como principios farmacéuticos activos, en
particular como inhibidores de la ECA.
De acuerdo con todavía otro aspecto de la
presente invención, se proporciona un método para el tratamiento
antihipertensivo que comprende la administración al paciente que lo
necesite de una cantidad farmacéuticamente activa de ácido
1-{2(S)-[1(S)-(etoxicarbonil)butilamino]propionil}-(3aS,7aS)octahidroindol-2(S)-carboxílico
de Fórmula I y de la sal de t-butilamina de Fórmula
I' del mismo libres de contaminantes derivados de
diciclohexilcarbodiimida.
Normalmente, la síntesis de un enlace peptídico
implica la reacción de un aminoácido N-protegido
carboxi activado con un aminoácido carboxi protegido. El
N-acilo-, o más específicamente los cloruros de
N-alcoxicarbonil aminoácidos (que se derivan de los
ácidos de Fórmula III) representan uno de los grupos clásicos de
derivados de aminoácidos N-protegidos carboxi
activados.
Se conocen dos métodos para formar un enlace
peptídico a partir de cloruros de N-alcoxicarbonil
aminoácidos (véase: Houben-Weyl: Methoden der
Organischen Chemie Tomo XV/II, pp. 355-363):
- -
- la reacción con ésteres de aminoácidos en un disolvente orgánico en presencia de una base equivalente,
- -
- la reacción con aminoácidos en una solución acuosa alcalina (bajo condiciones de Schotten-Baumann).
En la práctica moderna, los cloruros de
aminoácidos son considerados especies sobrerreactivas que llevan a
reacciones secundarias no deseadas, por tanto se prefieren los
métodos alternativos de carboxi-activación, por
ejemplo la utilización de DCC (véase: R.C. Sheppard: Peptide
Synthesis in Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 5, pp.
339-352, editado por E. Haslam, Pergamon Press,
Oxford, 1994).
La presente invención se basa en el
reconocimiento de que los nuevos
N-alcoxi(aralcoxi)carbonil aminoácidos
de Fórmula general III pueden ser activados con éxito con cloruro
de tionilo y preferentemente se emplea el derivado de ácido
carboxílico activado así obtenido para la acilación del aminoácido
de Fórmula IV en un disolvente orgánico, formarndo el compuesto
necesario de Fórmula I en un único paso de reacción. Este
reconocimiento es sorprendente en varios aspectos: la reacción se
lleva a cabo en un disolvente orgánico en ausencia de una base y no
en agua alcalina, como se había sugerido en el estado de la técnica
anterior; el carácter "sobrerreactivo" de los cloruros de
aminoácidos mencionado anteriormente no provoca reacciones
secundarias inadecuadas y el grupo protector
alcoxi(aralcoxi)carbonilo se elimina durante el
proceso de formación del péptido. Este reconocimiento es tanto más
sorprendente ya que en todas las síntesis actualmente descritas de
perindopril, el derivado de ácido carbónico siempre estaba activado
con diciclohexil carbodiimida, lo que provocaba la formación de
contaminantes no deseados. La utilización de cloruro de tionilo
como agente activador es muy ventajosa. Por un lado, no se forman
subproductos de difícil eliminación y, por otro lado, el cloruro de
hidrógeno gas y el dióxido de azufre formados en la reacción pueden
eliminarse fácilmente de la mezcla de reacción.
\newpage
Las definiciones empleadas en la especificación
de la patente y en las reivindicaciones deben ser interpretadas como
sigue:
El término "alquilo inferior" se refiere a
grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 6
átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc...),
preferentemente metilo, etilo o terc-butilo. El
término "aralquilo" se refiere a grupos alquilo tal como los
definidos anteriormente sustituidos con uno o dos grupos arilo (por
ejemplo bencilo, beta-feniletilo,
beta-beta-difeniletilo, etc...,
preferentemente bencilo).
De acuerdo con el primer paso de síntesis del
perindopril según la presente invención, el compuesto de Fórmula II
se acila con un derivado de ácido carbónico seleccionado de entre
cloroformiatos de alquilo, dicarbonatos de dialquilo y
cloroformiato de bencilo. El proceso se lleva a cabo de manera
conocida per se. Como derivado de ácido carbónico se pueden
utilizar preferentemente los cloroforimatos de alquilo o
dicarbonatos de dialquilo correspondientes. Preferentemente, se
introducen los grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y
benciloxicarbonilo con ayuda de cloroformiato de metilo,
cloroforimato de etilo y cloroformiato de bencilo, respectivamente.
Preferentemente, se introduce el grupo terc-butoxicarbonilo
utilizando dicarbonato de di-terc-butilo. La reacción de
acilación se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte y en
presencia de una base. Como disolvente orgánico inerte se utilizan
preferentemente hidrocarburos alifáticos halogenados (por ejemplo
diclorometano, dicloroetano o cloroformo), ésteres (por ejemplo
acetato de etilo) o cetonas (por ejemplo acetona). Preferentemente
se emplea acetona como disolvente. La reacción puede llevarse a cabo
en presencia de una base orgánica o inorgánica. Como base
inorgánica se emplean, preferentemente, carbonatos alcalinos (por
ejemplo carbonato de sodio o carbonato de potasio) o bicarbonatos
alcalinos (por ejemplo bicarbonato de sodio o bicarbonato de
potasio). Como base orgánica se utilizan preferentemente
trialquilaminas (por ejemplo trietilamina) o piridina.
Preferentemente, como base se emplea un carbonato alcalino o
trietilamina.
La reacción se lleva a cabo preferentemente a
una temperatura de entre 0ºC y 30ºC, en particular a temperatura
ambiente. Preferentemente, se puede proceder preparando la mezcla de
reacción a baja temperatura, de aproximadamente
0-5ºC, dejando que la mezcla de reacción se caliente
a temperatura ambiente y llevando a cabo la reacción a esta
temperatura durante un tiempo de varias horas.
La mezcla de reacción evoluciona de la forma
habitual. Preferentemente se procede tratando la mezcla de reacción
con un ácido después de evaporación, extracción de la mezcla con un
disolvente orgánico, extracción de la fase orgánica con una
solución acuosa de un hidróxido alcalino, acidificación de la capa
acuosa y extracción del compuesto de Fórmula general III obtenido
en un disolvente orgánico. El producto bruto obtenido de la
evaporación de la fase orgánica puede utilizarse directamente para
la otra reacción sin más purificación.
Los compuestos de Fórmula general III así
obtenidos son nuevos y forman parte también del objeto de la
presente invención.
De acuerdo con el siguiente paso de síntesis de
perindopril de la presente invención, el compuesto de Fórmula
general III se activa con cloruro de tionilo. En este paso, el
cloruro de tionilo se emplea en exceso, preferentemente en una
proporción molar de 1,1 a 2, en particular de 1,5 a 1,7, con
respecto a 1 mol de compuesto de Fórmula general III. La reacción
se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte. Como medio de
reacción, se pueden utilizar, preferentemente, hidrocarburos
alifáticos halogenados (por ejemplo diclorometano, dicloroetano o
cloroformo), ésteres (por ejemplo acetato de etilo) o éteres (por
ejemplo, dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano). Se puede llevar a
cabo la reacción de forma particularmente ventajosa utilizando
diclorometano como medio. La reacción se desarrolla a una
temperatura de entre 0ºC y 30ºC, particularmente a temperatura
ambiente. Preferentemente se procede preparando la mezcla de
reacción a una temperatura inferior de 0-5ºC,
dejando a continuación que la mezcla de reacción se caliente a
temperatura ambiente y llevando a cabo la reacción a esta
temperatura durante varias horas. Una vez terminada la activación
con cloruro de tionilo, el exceso de cloruro de tionilo se elimina
junto con el ácido clorhídrico y el dióxido de azufre.
El compuesto activado obtenido a partir del
compuesto de Fórmula general III se somete a reacción con un
compuesto de Fórmula IV. El compuesto de Fórmula IV es ácido
perhidroindol-2-carboxílico. La
reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte. Como
medio de reacción se utiliza preferentemente un hidrocarburo
alifático halogenado (por ejemplo diclorometano, dicloroetano o
cloroformo), un éster (por ejemplo acetato de etilo) o un éter (por
ejemplo dietil éter, tetrahidrofurano o dioxano). Preferentemente,
la reacción se lleva a cabo en tetrahidrofurano o en diclorometano
como medio. La reacción se desarrolla bajo calentamiento,
preferentemente al punto de ebullición de la mezcla de reacción,
ventajosamente a reflujo. La reacción se desarrolla en unas pocas
horas. El compuesto de Fórmula IV se utiliza en una cantidad de
0,5-0,9 moles, preferentemente de
0,7-0,8 moles, con respecto a 1 mol del compuesto
de Fórmula general III. Una vez finalizada la reacción de acilación,
la mezcla de reacción se concentra a vacío.
El perindropil de Fórmula I puede convertirse en
su sal de t-butilamina de Fórmula I' por reacción
con t-butilamina. La formación de sal puede
llevarse a cabo de manera conocida de por sí. La reacción de
formación de la sal se realiza en un disolvente orgánico inerte,
preferentemente acetato de etilo. Se utiliza preferentemente la
t-butilamina en una cantidad aproximadamente
equimolar.
El ácido
1-{2(S)-[1(S)-(etoxicarbonil)butilamino]propionil}-(3aS,7aS)octahidroindol-2(S)-carboxílico
de Fórmula I y la sal de t-butilamina de Fórmula I'
del mismo libres de contaminantes derivados de
diciclohexilcarbodiimida pueden utilizarse para la terapia en forma
de composiciones farmacéuticas. La preparación de dichas
composiciones farmacéuticas, las formas de dosificación y el
régimen de dosificación diaria son similares a los descritos en el
estado de la técnica anterior para la formulación y utilización
farmacéutica del perindopril.
La materia de partida de Fórmula II se describe
en las EP 0.308.340, EP 0.308.341 y EP 0.309.324. El ácido de
Fórmula IV se describe en las EP 0.308.339 y EP 0.308.341.
La ventaja de la presente invención consiste en
que proporciona un perindopril muy puro, libre de contaminantes
derivados de diciclohexilcarbodiimida. El proceso es sencillo y
puede ser fácilmente escalado proporcionalmente. La ventaja
particular de la presente invención consiste en que se elimina
completamente la utilización de diciclohexilcarbodiimida y, por
tanto, no existe posibilidad teórica alguna de formación de
contaminantes que puedan derivarse de la diciclohexilcarbodiimida.
Otra ventaja: la acilación puede llevarse a cabo con el ácido de
Fórmula IV. No es necesario proteger el grupo carboxílico.
Se encontrarán más detalles de la presente
invención en los Ejemplos siguientes, sin limitarse el alcance de
protección a dichos Ejemplos.
A una suspensión de
N-[2-(etoxicarbonil)butil]alanina (21,7 g, 100 mmol)
en acetona (250 ml) se añadió una solución de trietilamina (27,7 ml,
20,2 g, 200 mmol) en acetona (50 ml), a continuación cloroformiato
de etilo
(24,8 ml, 28,2 g, 260 mmol), a 0-5ºC. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente y se agitó el residuo con una mezcla de agua (200 ml) y ácido clorhídrico concentrado (2 ml) durante 8 horas a temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (200 ml) y la solución de acetato de etilo se extrajo con una solución acuosa fría de hidróxido de sodio [preparada a partir de hielo (100 g) y una solución acuosa de hidróxido de sodio (1N, 200 ml)]. Se añadió a la capa acuosa ácido clorhídrico concentrado (15 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (200 ml). Después de secado y evaporación, se obtuvo la N-[2-(etoxicarbonil)butil]-N-alcoxicarbonilalanina (23,8 g, 82%) como un aceite amarillo, que puede utilizarse en la siguiente reacción sin más purificación.
(24,8 ml, 28,2 g, 260 mmol), a 0-5ºC. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente y se agitó el residuo con una mezcla de agua (200 ml) y ácido clorhídrico concentrado (2 ml) durante 8 horas a temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (200 ml) y la solución de acetato de etilo se extrajo con una solución acuosa fría de hidróxido de sodio [preparada a partir de hielo (100 g) y una solución acuosa de hidróxido de sodio (1N, 200 ml)]. Se añadió a la capa acuosa ácido clorhídrico concentrado (15 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (200 ml). Después de secado y evaporación, se obtuvo la N-[2-(etoxicarbonil)butil]-N-alcoxicarbonilalanina (23,8 g, 82%) como un aceite amarillo, que puede utilizarse en la siguiente reacción sin más purificación.
IR (película): 3500-2400 (OH
st), 1709 (C=O st), \sim 1200 (C-O st), 898 (OH
fuera de plano b), cm^{-1}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, TMS,
400 MHz): \delta = 10,14 (1H, bs, COOH), 4,99 y 4,58 (1H,
dd, J=4,5, 10,0 Hz,
N-CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}),
4,29 (2H, q, J=7,1 Hz,
N-C(O)-O-CH_{2}-CH_{3}),
4,24-4,13 (2H, m,
CH-C(O)-O-CH_{2}-CH_{3}),
3,84 (1H, q, J=6,9 Hz, CH_{3}-CH),
[2,08-1,97 (1H, m) y 1,74-1,62 (1H,
m)
N-CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}],
1,56-1,42 (2H, m,
N-CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}),
1,51 (3H, d, J=6,9 Hz, CH_{3}-CH), 1,33
(3H, t, J=7,2 Hz,
CH-C(O)-O-CH_{2}-CH_{3}),
1,27 (3H, t, J=7,1 Hz,
N-C(O)-O-CH_{2}-CH_{3}),
0,99 (3H, t, J=7,3 Hz,
N-CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}).
^{13}C-NMR (CDCl_{3}, TMS,
400 MHz): \delta = 0176,4 y 175,8; 172,5; 155,8; 63,0; 62,7; 58,9;
53,8; 31,4; 19,8; 16,6; 14,0; 13,9; 13,5 (señales del rotámero
principal).
A una suspensión de
N-[2-(etoxicarbonil)butil]alanina (4,35 g, 20 mmol) en
acetona (50 ml) se añadió una solución de trietilamina (5,5 ml,
4,05 g, 40 mmol) en acetona (10 ml), a continuación cloroformiato de
metilo (4,0 ml, 4,91 g, 52 mmol), a 0-5ºC. Después
de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se evaporó el
disolvente y se agitó el residuo con una mezcla de agua (40 ml) y
ácido clorhídrico concentrado (0,4 ml) durante 8 horas a
temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (40
ml) y la solución de acetato de etilo se extrajo con una solución
acuosa fría de hidróxido de sodio [preparada a partir de hielo (20
g) y una solución acuosa de hidróxido de sodio (1N, 40 ml)]. Se
añadió a la capa acuosa ácido clorhídrico concentrado (3 ml) y se
extrajo la mezcla con acetato de etilo (40 ml). Después de secado y
evaporación, se obtuvo la
N-[2-(etoxicarbonil)butil]-N-metoxicarbonilalanina
(3,84 g, 70%) como un aceite amarillo, que puede utilizarse en la
siguiente reacción sin más purificación.
IR (película): \sim 3400 (OH st), 1713 (C=O
st), 1294 (OH en plano b), 1205 (C-O st éster)
cm^{-1}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, TMS,
400 MHz): \delta = 10,2 (1H, bs, COOH), 5,00 y 4,60 (1H, s,
CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}),
4,28 (2H, q, J=7,2 Hz,
O-CH_{2}-CH_{3}), 3,96 y
3,85 (1H, m, CH-CH_{3}), 3,75 (3H, s, OCH_{3}),
[2,10-1,98 (1H, m) y 1,74-1,62 (1H,
m),
CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}],
1,56-1,42 (2H, m,
CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}),
1,50 (3H, d, J=6,9 Hz, CH-CH_{3}), 1,33
(3H, t, J=7,2 Hz,
O-CH_{2}-CH_{3}), 0,99
(3H, t, J=7,3 Hz,
CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}).
A una suspensión de
N-[2-(etoxicarbonil)butil]alanina (1,1 g, 5 mmol) y
carbonato de potasio (0,76 g, 5,5 mmol) en acetona (15 ml) se
añadió dicarbonato de di-t-butilo
(1,20 g, 5,5 mmol) y agua (1,25 ml) a 0-5ºC.
Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se enfrío
la mezcla y se extrajo por filtración el precipitado sólido. Se
añadió acetato de etilo (15 ml), hielo (5 g) y una solución acuosa
de NaOH (1N, 10 ml). Después de agitación durante 5 minutos, se
separaron las capas. Se añadió a la capa acuosa ácido clorhídrico
concentrado (1,5 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (15
ml). Después de secado y evaporación, se obtuvo la
N-[2-(etoxicarbonil)butil]-N-t-butiloxicarbonilalanina
(0,61 g, 38%) como un aceite amarillo, que puede emplearse en la
siguiente reacción sin más purificación.
IR (KBr): \sim 3400 (OH st), 1705 (C=O st
ácido), 1299 (OH en plano b), \sim 1690 (C-O st
amida), 1771 (C=O st éster), 1159 (C-O st éster)
cm^{-1}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, TMS,
400 MHz): \delta\sim 9,2 (1H, bs, COOH), 5,00 (1H, dd,
J=4,4, 10,2 Hz,
CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}),
4,29 (2H, q, J=7,1 Hz,
O-CH_{2}-CH_{3}), 3,69
(1H, q, J=6,8 Hz, CH-CH_{3}), [2,10-1,98
(1H, m) y 1,70-1,56 (1H, m),
CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}],
1,56-1,42 (2H, m,
CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}),
1,49 (3H, d, J=6,8 Hz, CH-CH_{3}), 1,46
(9H, s, C(CH_{3})_{3}), 1,34 (3H, t, J=7,1 Hz,
O-CH_{2}-CH_{3}), 0,99
(3H, t, J=7,3 Hz,
CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}).
A una suspensión de
N-[2-(etoxicarbonil)butil]alanina (2,2 g, 10 mmol) y
carbonato de potasio (2,2 g, 16 mmol) en una mezcla de acetona (30
ml) y agua (2,5 ml) se añadió cloroformiato de bencilo (2,0 ml, 2,4
g, 14 mmol) a 0-5ºC. Después de agitar durante 2
horas a temperatura ambiente, se retiró por filtración el sólido, se
evaporó el disolvente, se agitó el residuo con una solución acuosa
fría de hidróxido de sodio [preparada a partir de hielo (20 g) y
una solución acuosa de hidróxido de sodio (1N, 40 ml)] y se extrajo
con acetato de etilo (40 ml). Se acidificó la capa acuosa con una
disolución acuosa de ácido clorhídrico 1/1 (20 ml) y se extrajo la
mezcla con acetato de etilo (40 ml). Después de secado y
evaporación, se obtuvo la
N-[2-(etoxicarbonil)butil]-N-benciloxicarbonilalanina
(1,66 g, 47%) como un aceite amarillo, que puede ser utilizado en
la siguiente reacción sin más purificación.
IR (película): \sim 3400 (OH st), 1710 (C=O
st), 699 (CH aromático), cm^{-1}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, TMS,
400 MHz): \delta\sim9,0 (1H, bs, COOH), 5,00 (5H, m,
Ph), 5,2-5,1 (2H, m,
Ph-CH_{2}), 4,96 y 4,57 (1H, dd, J=9,6,
4,8 Hz,
N-CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}),
4,26 y 4,12 (2H, q, J=7,1 Hz,
O-CH_{2}-CH_{3}), 4,02 y
3,89 (1H, q, J=6,9 Hz, CH-CH_{3}),
[2,10-1,93 (1H, m) y 1,72-1,62 (1H,
m),
CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}],
1,54 y 1,48 (3H, d, J=7,0 Hz, CH-CH_{3}),
1,56-1,42 (2H, m,
CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}),
1,31 y 1,22 (3H, t, J=7,2 Hz,
O-CH_{2}-CH_{3}), 0,98 y
0,93 (3H, t, J=7,3 Hz,
CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}).
A una solución de
N-[2-(etoxicarbonil)butil]-N-etoxicarbonilalanina
(10,1 g, 35 mmol) en diclorometano (35 ml) se añadió gota a gota
cloruro de tionilo (4,2 ml, 6,9 g, 58 mmol) a 0-5ºC.
Se agitó a temperatura ambiente durante
2-3 horas. Se evaporó el disolvente para dar un aceite rojizo. Se disolvió el residuo en THF (37,5 ml) y se añadió a una suspensión de ácido perhidroindol-2-carboxílico (4,7 g, 28 mmol) en THF (37,5 ml). Se sometió a reflujo la suspensión agitando durante 4-4,5 horas, hasta que se formó una solución parduzca. Después de evaporar el disolvente, se disolvió el residuo en acetato de etilo (120 ml), t-butilamina (2,8 ml, 1,95 g, 27 mmol) en acetato de etilo (60 ml), se añadió lentamente a la solución agitada, lo que resultó en la separación de una masa cristalina. Se calentó la mezcla hasta que se formó una solución, entonces se trató con carbón vegetal. El producto cristalino obtenido después del enfriamiento se filtró para producir perindopril eburmina (6,8 g, 55%).
2-3 horas. Se evaporó el disolvente para dar un aceite rojizo. Se disolvió el residuo en THF (37,5 ml) y se añadió a una suspensión de ácido perhidroindol-2-carboxílico (4,7 g, 28 mmol) en THF (37,5 ml). Se sometió a reflujo la suspensión agitando durante 4-4,5 horas, hasta que se formó una solución parduzca. Después de evaporar el disolvente, se disolvió el residuo en acetato de etilo (120 ml), t-butilamina (2,8 ml, 1,95 g, 27 mmol) en acetato de etilo (60 ml), se añadió lentamente a la solución agitada, lo que resultó en la separación de una masa cristalina. Se calentó la mezcla hasta que se formó una solución, entonces se trató con carbón vegetal. El producto cristalino obtenido después del enfriamiento se filtró para producir perindopril eburmina (6,8 g, 55%).
La perindopril eburmina se preparó de forma
análoga al Ejemplo 5, utilizando
N-[2-(etoxicarbonil)butil]-N-metoxicarbonilalanina
(3,4 g, 12,5 mmol) y ácido
perhidroindol-2-carboxílico (1,7 g,
10 mmol). El producto cristalino obtenido se filtró para dar
perindopril eburmina (2,4 g, 54%).
La perindopril eburmina se preparó de forma
análoga al Ejemplo 5, utilizando
N-[2-(etoxicarbonil)butil]-N-t-butoxicarbonilalanina
(0,69 g, 2,2 mmol) y ácido
perhidroindol-2-carboxílico (0,29 g,
1,7 mmol). El producto cristalino obtenido se filtró para producir
perindopril eburmina (0,37 g, 49%).
La perindopril eburmina se preparó de forma
análoga al Ejemplo 5, utilizando
N-[2-(etoxicarbonil)butil]-N-benciloxicarbonilalanina
(1,41 g, 4 mmol) y ácido
perhidroindol-2-carboxílico (0,51 g,
3 mmol). El producto cristalino obtenido se filtró para producir
perindopril eburmina (0,60 g, 45%).
A una solución de
N-[2-(etoxicarbonil)butil]-N-etoxicarbonilalanina
(1,45 g, 5 mmol) en diclorometano (7,5 ml), se añadió gota a gota
cloruro de tionilo (0,6 ml, 0,98 g, 8,5 mmol) a
0-5ºC. Se agitó a temperatura ambiente durante
2-3 horas. El exceso de cloruro de tionilo y el
dióxido de azufre así como el cloruro de hidrógeno formados fueron
eliminados bajo ligero vacío. A la solución de diclorometano así
obtenida se añadió ácido
perhidroindol-2-carboxílico (0,71 g,
4,2 mmol) y diclorometano (5,0 ml). Se sometió a reflujo la
suspensión con agitación durante 2 horas, hasta que se formó una
solución parduzca. Después de evaporación del disolvente, se
disolvió el residuo en acetato de etilo (20 ml), momento en el cual
se añadió lentamente t-butilamina (0,42 ml, 0,29 g,
4,05 mmol) en acetato de etilo
(5,0 ml) a la solución agitada, lo que resultó en la separación de una masa cristalina. Se calentó la mezcla hasta que se formara una solución, luego se trató con carbón vegetal. El producto cristalino obtenido después de enfriamiento se filtró para dar perindopril eburmina (0,64 g, 35%).
(5,0 ml) a la solución agitada, lo que resultó en la separación de una masa cristalina. Se calentó la mezcla hasta que se formara una solución, luego se trató con carbón vegetal. El producto cristalino obtenido después de enfriamiento se filtró para dar perindopril eburmina (0,64 g, 35%).
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante es solamente para mayor comodidad del lector. No forma
parte del documento de patente europea. Aunque se haya tenido mucho
cuidado en la compilación de las referencias, no se pueden excluir
errores u omisiones y la EPO declina toda responsabilidad al
respecto.
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Claims (21)
1. Proceso para la preparación del compuesto de
Fórmula I y la sal de t-butilamina de Fórmula
I':
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
libres de contaminantes derivados
de diciclohexilcarbodiimida, en particular libres de los compuestos
de Fórmulas VII' y
VIII':
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que
comprende
la reacción del compuesto de Fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un derivado de ácido carbónico seleccionado
de entre cloroformiatos de alquilo, dicarbonatos de dialquilo y
cloroformiato de bencilo;
\newpage
la activación del compuesto de Fórmula general
III así obtenido
donde R significa alquilo inferior
o arilalquilo
inferior,
con cloruro de tionilo;
la reacción del compuesto activado así obtenido
con el compuesto de Fórmula IV:
y, si se desea, la reacción del
compuesto de Fórmula I así obtenido con
t-butilamina,
entendiéndose que "alquilo inferior"
significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6
átomos de carbono.
2. Proceso según la reivindicación 1, que
comprende la utilización como derivado de ácido carbónico de
cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de
bencilo o dicarbonato de
di-t-butilo.
3. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, que comprende acilar el compuesto de Fórmula
II en presencia de una base, preferentemente de un carbonato
alcalino, un bicarbonato alcalino o una amina terciaria.
4. Proceso según la reivindicación 3, que
comprende la utilización de carbonato de sodio, carbonato de potasio
o trietilamina como base.
5. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, que comprende llevar a cabo la reacción en
un disolvente orgánico inerte.
6. Proceso según la reivindicación 5, que
comprende la utilización de un hidrocarburo alifático halogenado,
de un hidrocarburo aromático, de un éster o de una cetona como
disolvente.
7. Proceso según la reivindicación 6, que
comprende la utilización de acetona como disolvente.
8. Proceso según la reivindicación 7, que
comprende la utilización de cloruro de tionilo en una proporción
molar 1,1-2, preferentemente
1,5-1,7, con respecto a 1 mol del compuesto de
Fórmula general III.
9. Proceso según la reivindicación 8, que
comprende llevar a cabo la activación del compuesto de Fórmula
general III con cloruro de tionilo en un disolvente orgánico
inerte.
10. Proceso según la reivindicación 9, que
comprende la utilización de un hidrocarburo alifático halogenado,
un éster o un éter como disolvente orgánico inerte.
11. Proceso según la reivindicación 10, que
comprende la utilización de diclorometano.
12. Proceso según la reivindicación 11, que
comprende llevar a cabo la reacción con el compuesto de Fórmula IV
en un disolvente orgánico inerte.
13. Proceso según la reivindicación 12, que
comprende la utilización de un hidrocarburo alifático halogenado,
un éster o un éter como disolvente orgánico inerte.
14. Proceso según la reivindicación 13, que
comprende la utilización de tetrahidrofurano o diclorometano.
15. Compuestos de Fórmula general III:
\vskip1.000000\baselineskip
donde R significa alquilo inferior
o arilalquilo inferior, quedando bien entendido que "alquilo
inferior" significa un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada de 1 a 6 átomos de
carbono.
16. Compuestos según la reivindicación 15 en los
cuales R significa metilo, etilo, terc-butilo o
bencilo.
17. Proceso para la preparación de los
compuestos de Fórmula general III:
donde R significa alquilo inferior
o arilalquilo
inferior,
que comprende la reacción del compuesto de
Fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
con un derivado de ácido carbónico
seleccionado de entre cloroformiatos de alquilo, dicarbonatos de
dialquilo y cloroformiato de bencilo, quedando bien entendido que
"alquilo inferior" significa un grupo alquilo de cadena lineal
o ramificada de 1 a 6 átomos de
carbono.
18. Proceso según la Reivindicación 17, que
comprende la utilización como derivado de ácido carbónico de
cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de
bencilo o dicarbonato de
di-t-butilo.
19. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 17 ó 18, que comprende llevar a cabo la acilación
del compuesto de Fórmula II en presencia de una base,
preferentemente de un carbonato alcalino, de un bicarbonato
alcalino o de una amina terciaria.
20. Proceso según la reivindicación 19, que
comprende la utilización de carbonato de sodio, carbonato de potasio
o trietilamina como base.
21. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 17 a 20, que comprende llevar a cabo la reacción en
un disolvente orgánico inerte.
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