CZ305892B6 - Způsob přípravy vysoce čistého perindoprilu a meziprodukty použitelné při syntéze - Google Patents
Způsob přípravy vysoce čistého perindoprilu a meziprodukty použitelné při syntéze Download PDFInfo
- Publication number
- CZ305892B6 CZ305892B6 CZ2004-906A CZ2004906A CZ305892B6 CZ 305892 B6 CZ305892 B6 CZ 305892B6 CZ 2004906 A CZ2004906 A CZ 2004906A CZ 305892 B6 CZ305892 B6 CZ 305892B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- process according
- compound
- lower alkyl
- reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Předložený vynález se týká způsobu výroby 1-{2(S)-[1(S)-(ethoxykarbonyl)-butylamino]propionyl}-(3aS,7aS)oktahydroindol-2(S)-karboxylové kyseliny vzorce I a její t-butylaminové soli vzorce I´ bez kontaminantů odvoditelných z dicyklohexylkarbodiimidu. Vynález se také týká nových meziproduktů obecného vzorce III, kde substituent R znamená nižší alkyl nebo aryl nižší alkyl. Sloučenina vzorce I, perindopril, je známa jako ACE inhibitor.
Description
Způsob přípravy vysoce čistého perindoprilu a meziprodukty použitelné při syntéze (57) Anotace:
Předložený vynález se týká způsobu výroby 1-(2(5)[ 1 (5)-(ethoxykarbonyl)-butylamino]propiony 1} (3aS,7aS)oktahydroindol-2(5)-karboxylové kyseliny vzorce I a její r-butylaminové soli vzorce Γ bez kontaminantů odvoditelných z dicyklohexylkarbodiimidu. Vynález se také týká nových meziproduktů obecného vzorce III, kde substituent R znamená nižší alkyl nebo aryl nižší alkyl. Sloučenina vzorce I, perindopril, je známa jako ACE inhibitor.
Způsob přípravy vysoce čistého perindoprilu a meziprodukty použitelné při syntéze
Oblast techniky
Předložený vynález se týká způsobu přípravy vysoce čistého perindoprilu a meziproduktů použitelných při syntéze perindoprilu.
Konkrétně se předložený vynález týká způsobu syntézy vysoce čistého perindoprilu bez určitých kontaminantů, meziproduktů použitelných při syntéze a způsobu přípravy uvedených meziproduktů. .
Dosavadní stav techniky
Perindopril, zejména jeho /-butylaminová sůl, má použitelné farmakologické vlastnosti. Hlavní aktivitou perindoprilu je inhibice konverze enzymu angiotensinu I (nebo kinázy II) na oktapeptid angiotensin II, a tudíž je ACE inhibitor. Shora uvedený výhodný účinek perindoprilu umožňuje použití této aktivní složky při ošetření kardiovaskulárních onemocnění, zejména arteriální hypertenze a srdeční insuficience.
Perindopril byl poprvé publikován v patentu EP 0 049 658. Nicméně syntéza perindoprilu není konkrétně uvedena.
Syntéza perindoprilu v průmyslovém měřítku je popsána v patentu EP 0 308 341. Struktury sloučenin vzorce I až XII, I', VII' a VIII'jsou popsány v dodatku. Podle tohoto způsobu se sloučenina vzorce V nechá reagovat se sloučeninou vzorce II v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu a 1hydroxy-benzotriazolu, načež benzylester vzorce VI se odstraní za vzniku perindoprilu vzorce I, který se následně konvertuje na sůl vzorce Γ reakcí s /-butylaminem.
Nevýhoda tohoto způsobu spočívá v tom, že takto připravený perindopril není dostatečně čistý a z tohoto důvodu se musí provádět série purifikací k získání produktu, který splňuje přísné požadavky na farmaceuticky aktivní složky. Příčina uvedených nevýhod spočívá v tom, že kopulační reakce sloučenin vzorců V a II se provádí dicyklohexylkarbodiimidem, což vede ke tvorbě značných množství kontaminantů z benzylových esterů vzorců VII a VIII, které jsou transformovány debenzylací na sloučeniny vzorců VII' a VIII'. Odstranění uvedených kontaminantů je velmi obtížné.
Podle nepublikované francouzské přihlášky vynálezu 01.09839 se dihydroindol-2-karboxylová kyselina nebo její ester obecného vzorce IX (kde substituent R1 znamená atom vodíku nebo nižší alkyl obsahující 1-6 atomů uhlíku) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce X (kde substituent R2 je amino chránící skupina) v organickém rozpouštědle, za absence nebo v přítomnosti ne více než 0,6 mol 1-hydroxy-benzotriazolu na 1 mol sloučeniny obecného vzorce IX 1 až 1,2 mol dicyklohexylkarbodiimidu na 1 mol sloučeniny obecného vzorce IX, pak se takto připravená sloučenina obecného vzorce XI (kde substituenty R1 a R2 mají shora definovaný význam) podrobí katalytické hydrogenaci a tímto způsobem připravená sloučenina vzorce XII se konvertuje (kde substituenty Rl a R2 mají shora definovaný význam) na perindopril známým způsobem. Perindopril, jeho sůl, jako i jeho použití jako ACE inhibitoru je známé i z dokumentu M. Vincent et al.: Synthesis and ACE inhibitory activity of the stereoisomers of perindopril and perindoprilate, DRUG DES DISCOV, vol. 9, 1992. Patentová přihláška DE 197 21 290 popisuje přípravu ACE inhibitorů jako je enalpril reakcí bicyklických aminů jako je perhydroindolová karboxylová kyselina s N-silylovanou sloučeninou vzorce XIII:
-1 CZ 305892 B6
CIOC
(XIII)
Cílem předloženého vynálezu je poskytnout způsob přípravy vysoce čistého perindoprilu bez kontaminantů odvoditelných z dicyklohexylkarbodiimidu, zejména pak sloučenin vzorců Vil' a 5 VIIP.
Podstata vynálezu
Shora uvedený záměr je řešen pomocí způsobu a nových meziproduktů podle předloženého vynálezu.
Podle jednoho provedení poskytuje předložený vynález l-{2(5)-[l(S)-(ethoxykarbonyl)butylamino]propionyl}-(3aS,7a5)oktahydroindol-2(ó)-karboxylovou kyselinu vzorce I a její /butyl15 aminovou sůl vzorce P bez kontaminantů odvoditelných z dicyklohexylkarbodiimidu.
Podle konkrétního provedení shora uvedeného způsobu poskytuje předložený vynález l-{2(5)[!(5)-(ethoxykarbonyl)butylamino]propionyl}-(3a5',7a5)oktahydroindol-2(5)-karboxylovou kyselinu vzorce I a její /-butylaminovou sůl obecného vzorce Γ bez sloučenin vzorců VIP a VHP. 20
Podle dalšího provedení poskytuje předložený vynález způsob přípravy sloučeniny vzorce I a jeho /-butylaminové soli vzorce bez kontaminantů z dicyklohexylkarbodiimidu, konkrétně bez sloučenin vzorců VIP a VHP, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce II s vhodným derivátem kyseliny uhličité, aktivaci takto vzniklé sloučeniny obecného vzorce III (kde sub25 stituent R znamená nižší alkyl nebo aryl—nižší alkyl) s thionylchloridem, reakci takto aktivované sloučeniny se sloučeninou vzorce IV, a pokud je třeba, tak i reakci tímto způsobem připravené sloučeniny vzorce I /-butylaminem.
Podle dalšího provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce III (kde sub30 stituent R znamená nižší alkyl nebo aryl-nižší alkyl).
Podle ještě dalšího provedení poskytuje předložený vynález způsob přípravy sloučenin obecného vzorce Ill (kde substituent R znamená nižší alkyl nebo aryl-nižší alkyl), vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce II s derivátem kyseliny uhličité vybraným z alkylchlorformiá35 tů, dialkylkarbonátů a benzyl chlorformiátu.
Podle ještě dalšího provedení poskytuje předložený vynález farmaceutické kompozice obsahující l-{2(ó)-[l(5)-(ethoxykarbonyl)butylamino]propionyl}-{3a5',7a5)oktahydroindol-2(5,)-karboxylovou kyselinu vzorce 1 a její /-butylaminovou sůl vzorce P bez kontaminantů odvoditelných z 40 dicyklohexylkarbodiimidu jako aktivní složku ve směsi s vhodnými inertními farmaceutickými nosiči.
Podle ještě dalšího provedení poskytuje předložený vynález použití 1-{2(5)-[ 1 (5)-(ethoxykarbonyl)butylamino]propionyl}-(3a5',7a5)oktahydroindol-2(5)-karboxylové kyseliny obecného 45 vzorce I a její /-butylaminové soli vzorce P bez kontaminantů odvoditelných z dicyklohexylkarbodiimidu jako aktivní složky, konkrétně jako ACE inhibitoru.
Podle ještě dalšího provedení poskytuje předložený vynález způsob antihypertenzivního ošetření, vyznačující se tím, že zahrnuje podání pacientovi, při potřebě takového ošetření, farmaceuticky aktivního množství l-{2(S)~[l(5}-(ethoxykarbonyl)butylamino]propionyl}-(3aó’,7a5)oktahydroindol-2(S)-karboxylové kyseliny vzorce I a její r-butylaminové soli obecného vzorce Γ bez kontaminantů odvoditelných z dicyklohexylkarbodiimidu.
Syntéza peptidové vazby normálně zahrnuje reakci karboxy aktivované A chráněné aminokyseliny s karboxy chráněnou aminokyselinou. A-Acyl, nebo ještě konkrétněji chloridy Nalkoxykarbonyl aminokyselin (odvozené od kyselin ze vzorce III reprezentují jednu z běžných skupin karboxy aktivovaných A-chráněných aminokyselinových derivátů.
K vytvoření peptidové vazby z chloridů A-alkoxy karbony 1 aminokyselin jsou známy dvě metody (viz: Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie Band XV/II, 355-363):
- reakce s estery aminokyselin v organickém rozpouštědle v přítomnosti ekvivalentu báze
- reakce s aminokyselinami ve vodném roztoku báze (reakce Schotten-Baumann).
V současné praxi jsou chloridy aminokyselin považovány za velmi reaktivní species, které vedou k nežádoucím reakcím, tudíž jsou preferovány alternativní metody aktivace karboxyskupiny, např. použití DCC (viz: R. C. Sheppard: Peptide Synthesis in Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 5, 339-352, editováno E. Haslamem, Pergamon Press, Oxford, 1994).
Předložený vynález je založen na poznatku, že nové A-alkoxy(aralkoxy)karbonylaminokyseliny obecného vzorce 111 mohou být úspěšně aktivovány thionylchloridem a takto aktivovaný derivát karboxylové kyseliny může být používán pro acylaci aminokyseliny vzorce IV v organickém rozpouštědle za vzniku žádané sloučeniny vzorce I v jediném reakčním kroku. Tento poznatek je překvapující z několika hledisek: reakce se provádí v organickém rozpouštědle za absence báze a nikoliv ve vodném roztoku báze, jak je prováděno v dosavadním stavu techniky, velmi reaktivní charakter chloridů aminokyselin uvedený výše nezpůsobuje nežádoucí vedlejší reakce a alkoxy(aralkoxy)karbonylová chránící skupina se odstraní během tvorby peptidu. Tento poznatek je o to více překvapující, že zatím ve všech aktivacích dicyklohexylkarbodiimidem docházelo ke tvorbě nežádoucích kontaminantů. Použití thionylchloridu jako aktivačního činidla je velmi výhodné. Na druhé straně nevznikají těžce oddělitelné vedlejší produkty, zatímco plynný chlorovodík a oxid siřičitý vznikající při reakci mohou být snadno odstraněny z reakční směsi.
Definice používané v popisné části a patentových nárocích mají následující významy.
Termín „nižší alkyl“ se vztahuje na lineární nebo rozvětvené alkylové skupiny obsahující 1-6 atomů uhlíku (např. methyl, ethyl, w-propyl, izopropyl, w-butyl, sekundární butyl, terc-butyl, npentyl, w-hexyl atd.), výhodně methyl, ethyl nebo terciární butyl.
Termín „aralkyl“ se vztahuje na shora definované alkylové skupiny substituované jednou nebo dvěma arylovými skupinami (např. benzyl, beta-fenyl-ethyl, beta-beta-difenyl-ethyl atd., výhodně benzyl).
Podle prvního kroku syntézy perindoprilu podle předloženého vynálezu se sloučenina obecného vzorce 11 acyluje vhodným derivátem kyseliny uhličité. Příprava se provádí způsobem, který je známý jako takový. Jako derivát kyseliny uhličité lze výhodně použít odpovídající alkyl— chlorformiáty nebo di-alkyl-dikarbonáty. Methoxykarbonylové, ethoxykarbonylové a benzyloxykarbonylové skupiny mohou být výhodně zavedeny methylchlorformiátem, resp. ethylchlorformiátem a benzylchlorformiátem. Terciární butoxykarbonylová skupina může být zavedena výhodně di-terciámím butyldikarbonátem. Acylace se provádí v inertním organickém rozpouštědle a v přítomnosti báze. Jako inertní organické rozpouštědlo lze výhodně použít halogenované alifatické uhlovodíky (např. dichlormethan, dichlorethan nebo chloroform), estery (např. ethylacetát) nebo ketony (např. aceton). Jako rozpouštědlo lze také výhodně použít aceton. Reakce může být prováděna v přítomnosti anorganické nebo organické báze. Jako anorganickou bázi lze výhodně použít alkalické uhličitany (např. uhličitan sodný nebo uhličitan draselný) nebo alkalic ké hydrogenuhličitany (např. hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný). Jako organickou bázi lze výhodně použít trialkylaminy (např. triethylamin) nebo pyridin. Jako bázi lze výhodně použít alkalický uhličitan nebo triethylamin.
Reakce se výhodně provádí při teplotě v rozmezí od do 0 do 30 °C, zejména pak při pokojové teplotě. Lze také výhodně reakční směs připravit při nižší teplotě asi kolem 0 až 5 °C, pak ji nechat ohřát na pokojovou teplotu a provádět reakci při této teplotě po dobu několika hodin.
Reakční směs se zpracovává obvyklým způsobem. Výhodně je reakční směs odpařena, podrobena kyselému prostředí, extrahována organickým rozpouštědlem, poté je organická fáze extrahována vodným roztokem alkalického hydroxidu, vodná vrstva okyselena a vzniklá sloučenina obecného vzorce 111 extrahována do organického rozpouštědla. Surový produkt získaný po odpaření organické fáze může být používán do další reakce přímo bez další purifikace.
Tímto způsobem připravené sloučeniny obecného vzorce III jsou nové a patří rovněž do předmětu předloženého vynálezu.
Podle dalšího kroku syntézy perindoprilu podle předloženého vynálezu se sloučenina obecného vzorce III aktivuje thionylchloridem. V tomto kroku se thionylchlorid používá v přebytku, výhodně v molámím poměru 1,1-2, zejména pak 1,5-1,7, na 1 mol sloučeniny obecného vzorce III. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle. Jako reakční prostředí lze výhodně použít halogenované alifatické uhlovodíky (např. dichlormethan, dichlorethan nebo chloroform), estery (např. ethylacetát) nebo ethery (např. diethylether, tetrahydrofuran, dioxan). Reakci lze také zejména výhodně provádět v dichlormethanu jako prostředí. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí od 0 do 30 °C, zejména při pokojové teplotě. Lze také výhodně reakční směs připravit při nižší teplotě asi kolem 0 až 5 °C, pak ji nechat ohřát na pokojovou teplotu a provádět reakci při této teplotě po dobu několika hodin. Po aktivaci thionylchloridem se přebytek thionylchloridu odstraní společně s kyselinou chlorovodíkovou a oxidem siřičitým.
Aktivovaná sloučenina připravená ze sloučeniny obecného vzorce III se nechá reagovat se sloučeninou vzorce IV. Sloučenina vzorce IV je perhydroindol-2-karboxylová kyselina. Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle. Jako reakční prostředí lze výhodně použít halogenované alifatické uhlovodíky (např. dichlormethan, dichlorethan nebo chloroform), estery (např. ethylacetát) nebo ethery (např. diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan). Reakci lze také zejména výhodně provádět v tetrahydrofuranu nebo dichlormethanu jako prostředí. Reakce zahrnuje zahřívání, výhodně za teploty varu reakční směsi, výhodně za refluxu. Reakce běží několik hodin. Sloučenina vzorce IV se používá v množství 0,5 až 0,9, výhodně 0,7 až 0,8 mol, na 1 mol sloučeniny obecného vzorce III. Po skončení acylace se reakční směs koncentruje ve vakuu.
Perindopril vzorce I může být konvertován na Z—butylaminovou sůl vzorce Γ reakcí s Z—butylaminem. Tvorba soli může být prováděna standardním způsobem a v inertním organickém rozpouštědle, výhodně ethylacetátu. Z-Butylamin se používá výhodně v přibližně ekvimolámím množství.
Při terapii lze výhodně použít l-{2(5)-[l(5)-(ethoxykarbonyl)butylamino]-propionyl}-(3aiS',7a5)oktahydroindol-2(S)-karboxylovou kyselinu vzorce I a jeho Z-butylaminovou sůl vzorce Γ formě farmaceutických kompozicí bez kontaminantů z dicyklohexylkarbodiimidu. Příprava uvedených farmaceutických kompozic, dávkovači formy a denní dávkovači režim jsou podobné jako formulace a farmaceutické použití perindoprilu v dosavadním stavu techniky.
Výchozí látka vzorce lije popsána v patentech EP 0 308 340, EP 0 308 341 a EP 0 309 324. Kyselina vzorce IV je popsána v patentech EP 0 308 339 a EP 0 308 341.
Výhoda předloženého vynálezu spočívá v tom, že poskytuje vysoce čistý perindopril bez kontaminantů z dicyklohexylkarbodiimidu. Způsob je jednoduchý a může být snadno aplikován na
-4CZ 305892 B6 průmyslové měřítko. Zejména výhodný je předložený vynález v tom, že zcela eliminuje použití dicyklohexylkarbodiimidu, a tudíž zde neexistuje ani teoretická možnost vzniku kontaminantů z dicyklohexylkarbodiimidu. Další výhoda spočívá v tom, že acylaci lze provádět kyselinou vzorce IV. Chránění karboxylové kyseliny není třeba.
Další detaily mohou být nalezeny v následujících příkladech, které nemají předložený vynález nikterak limitovat.
Příklady uskutečnění vynálezu
Příprava V-[2-(ethoxykarbonyl)butyl]-V-alkoxykarbonylalaninu
Příklad 1
7V-[2-(Ethoxykarbonyl)butyl]-V-ethoxykarbonylalanin
Do suspenze 7V-[2-(ethoxykarbonyl)butyl]alaninu (21,7 g, 100 mmol) v acetonu (250 ml) se přidá roztok triethylaminu (27,7 ml, 20,2 g, 200 mmol) v acetonu (50 ml), poté ethylchlorformiát (24,8 ml, 28,2 g, 260 mmol) při teplotě 0 až 5 °C. Po 2 hodinovém míchání při pokojové teplotě se rozpouštědlo odpařuje a zbytek míchá se směsí vody (200 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (2 ml) po dobu 8 hodin při pokojové teplotě. Směs se extrahuje ethylacetátem (200 ml) a roztok v ethylacetátu se extrahuje studeným vodným roztokem hydroxidu sodného [připraveným z ledu (100 g) a vodného roztoku hydroxidu sodného (IN, 200 ml)]. Koncentrovaný roztok kyseliny chlorovodíkové (15 ml) se přidá do vodné vrstvy a směs se extrahuje ethylacetátem (200 ml). Po sušení a odpařování se získá V-[2-(ethoxykarbonyl)butyl]-Vethoxykarbonylalanin (23,8 g, 82 %) ve formě žlutého oleje, který může být používán v následující reakci bez další purifikace.
IR (film): 3500-2400 (OH st), 1709 (C=O st), - 1200 (C-O st), 898 (OH mimo plochu b), cm’1. 'H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): δ 10,14 (1H, bs, COOH), 4,99 a 4,58 (1H, dd, J=4,5, 10,0 Hz, NCH-CH2-CH2-CH3), 4,29 (2H, q, J=7,l Hz, N-C(O)-O-CH2-CH3), 4,24^1,13 (2H, m, CH-C/Oj-O-C^-CH,), 3,84 (1H, q, J=6,9Hz, CH3-CH), [2,08-1,97 (1H, m) a 1,74-1,62 (1H, m) N-CH-CH2-CH2-CH3], 1,56-1,42 (2H, m, N-CH-CH2-CH2-CH3), 1,51 (3H, d, J=6,9 Hz, CH3-CH), 1,33 (3H, t, J=7,2 Hz, CH-C(O)-O-CH2-CH3), 1,27 (3H, t, J=7,l Hz, N-C(O)-OCH2-CH3), 0,99 (3H, t, J=7,3 Hz, N-CH-CH2-CH2-CH3).
I3C-NMR(CDC13, TMS, 400 MHz): δ 176,4 a 175,8, 172,5, 155,8, 63,0, 62,7, 58,9, 53,8, 31,4, 19,8, 16,6, 14,0, 13,9, 13,5. (signály majoritního rotameru).
Příklad 2
V-[2-(Ethoxykarbonyl)butyl]-V-methoxykarbonylalanin
Do suspenze V-[2-(ethoxykarbonyl)butyl]alaninu (4,35 g, 20 mmol) v acetonu (50 ml) se přidá roztok triethylaminu (5,5 ml, 4,05 g, 40 mmol) v acetonu (10 ml), poté methylchlorformiát (4,0 ml, 4,91 g, 52 mmol) při teplotě 0 až 5 °C. Po 2 hodinovém míchání při pokojové teplotě se rozpouštědlo odpařuje a zbytek míchá se směsí vody (40 ml) a kyseliny chlorovodíkové (0,4 ml) po dobu 8 hodin při pokojové teplotě. Směs se extrahuje ethylacetátem (40 ml) a roztok v ethylacetátu se extrahuje studeným vodným roztokem hydroxidu sodného [připraveným z ledu (20 g) a vodného roztoku hydroxidu sodného (IN, 40 ml)]. Koncentrovaný roztok kyseliny chlorovodíkové (3 ml) se přidá do vodné vrstvy a směs se extrahuje ethylacetátem (40 ml). Po sušení a odpařování se získá ;V-[2—(ethoxykarbonyl)butyl]-jV-methoxykarbonylalanin (3,84 g, 70 %) ve formě žlutého oleje, který může být používán v následující reakci bez další purifikace.
IR (film): ~ 3400 (OH st), 1713 (C=O st), 1294 (OH v ploše b), 1205 (C-0 st ester) cm1.
1 H-NMR (CDCI 3, TMS, 400 MHz): δ 10,2 (1H, bs, COOH), 5,00 a 4,60 (1H, s, CH-CH2-CH2CH3), 4,28 (2H, q, >7,2 Hz, O-CI^-CHa), 3,96 a 3,85 (1H, m, CH-CH3), 3,75 (3H, s, OCH3), [2,10-1,98 (1H, m) a 1,74-1,62 (1H, m) CH-CH2-CH2-CH3], 1,56-1,42 (2H, m, CH-CH2-CH2CH3), 1,50 (3H, d, >6,9 Hz, CH-CH3), 1,33 (3H, t, >7,2 Hz, O-CH2-CH3), 0,99 (3H, t, >7,3 Hz,CH-CH2-CH2-CH3).
Příklad 3 /V-[2-(Ethoxykarbonyl)butyl]-/V-t-butyloxykarbonylalanin
Do suspenze A-[2-(ethoxykarbonyl)butyl]alaninu (1,1 g, 5 mmol) a uhličitanu draselného (0,76 g, 5,5 mmol) v acetonu (15 ml) se při teplotě 0 až 5 °C přidá di-r-butyl-dikarbonát (1,20 g, 5,5 mmol) a voda (1,25 ml). Po 2 hodinovém míchání při pokojové teplotě směs se ochladí a pevný precipitát se odfiltruje. Přidá se ethylacetát (15 ml), led (5 g) a vodný roztok NaOH (IN, 10 ml). Po 5 minutovém míchání se vrstvy oddělí. Koncentrovaný roztok kyseliny chlorovodíkové (1,5 ml) se přidá do vodné vrstvy a směs se extrahuje ethylacetátem (15 ml). Po sušení a odpařování se získá jV-[2-(ethoxykarbonyl)butyl)-A-t-butyloxykarbonylalanin (0,61 g, 38 %) ve formě žlutého oleje, který může být používán v následující reakci bez další purifikace.
IR (KBr): ~ 3400 (OH st), 1705 (C=O st kyselina), 1299 (OH v ploše b) ~ 1690 (C=O st amid), 1771 (C=O st ester), 1159 (C-0 st ester) cm1.
'H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): δ 9,2 (1H, bs, COOH), 5,00 (1H, dd, J=4,4, 10,2 Hz, CHCH2-CH2-CH3), 4,29 (2H, q, J=7,l Hz, O-CH2CH3), 3,69 (1H, q, J=6,8 Hz, CH-CH3), [2,ΙΟΙ,98 (1H, m) a 1,70-1,56 (IH, m), CH-CH2-CH2-CH3], 1,56-1,42 (2H, m, CH-CH2-CH2-CH3), 1,49 (3H, d, J=6,8 Hz, CH-CH,), 1,46 (9H, s, C(CH3)3), 1,34 (3H, t, J=7,l Hz, O-CH2-CH3), 0,99 (3H, t, J=7,3 Hz, CH-CH2-CH2-CH3).
Příklad 4
ÝV-[2-(Ethoxykarbonyl)butyl]-ÝV-benzyloxykarbonylalanin
Do suspenze A-[2-(ethoxykarbonyl)butyl]alaninu (2,2 g, 10 mmol) a uhličitanu draselného (2,2 g, 16 mmol) ve směsi acetonu (30 ml) a vody (2,5 ml) se přidá benzylchlorformiát (2,0 ml, 2,4 g, 14 mmol) při teplotě 0 až 5 °C. Po 2 hodinovém míchání při pokojové teplotě se pevný podíl odfiltruje, rozpouštědlo odpařuje a zbytek míchá se studeným vodným roztokem hydroxidu sodného [připraveným z ledu (20 g) a vodného roztoku hydroxidu sodného (1N, 40 ml)] a extrahuje ethylacetátem (40 ml). Vodná vrstva se okyselí vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové 1/1 (20 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (40 ml). Po sušení a odpařování se získá TV—[2— (ethoxykarbonyl)butyl]-7V-benzyloxykarbonylalanin (1,66 g, 47 %) ve formě žlutého oleje, který může být používán v následující reakci bez další purifikace.
IR (film): ~ 3400 (OH st), 1710 (C=O st), 699 (CH arom) cm '.
'H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): δ ~ 9,0 (1H, bs, COOH), 5,00 (5H, m, F), 5,2-5,1 (2H, m, Ph-CFL), 4,96 a 4,57 (1H, dd, J=9,6, 4,8, N-CH-CH2-CH2-CH3), 4,26 a 4,12 (2H, q, J=7,l Hz, O-CH2-CH3), 4,02 a 3,89 (IH, q, J=6,9 Hz, CH-CH3), [2,10-1,93 (1H, m) a 1,72-1,62 (1H, m), CH-CH2-CH2-CH3], 1,54 a 1,48 (3H, d, J=7,0 Hz, CH-CH3), 1,56-1,42 (2H, m, CH-CH2-CH2CH3), 1,31 a 1,22 (3Η, t, J=7,2 Hz, O-CH2-CH3), 0,98 a 0,93 (3H, t, J=7,3 Hz, CH-CH2-CH2CH3).
-6CZ 305892 B6
Příprava eburminu perindoprilu
Příklad 5
Acylace perhydroindol-2-karboxylové kyseliny A-[2-(ethoxykarbonyl)butyl]-N-ethoxykarbonylalaninem
Do roztoku A-[2-(ethoxykarbonyl)butyl]-jV-ethoxykarbonylalaninu (10,1 g, 35 mmol) v dichlorio methanu (35 ml) se po kapkách při teplotě 0 až 5 °C přidá thionylchlorid (4,2 ml, 6,9 g, 58 mmol). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 až 3 hodin, rozpouštědlo se odpařuje za vzniku červeného oleje. Zbytek se rozpustí v THF (37,5 ml) a přidá suspenze perhydroindol-2-karboxylové kyseliny (4,7 g, 28 mmol) v THF (37,5 ml). Suspenze se refluxuje za míchání po dobu 4 až 4,5 hodiny, dokud nevznikne hnědý roztok. Po odpaření rozpouštědla se 15 zbytek rozpustí v ethylacetátu (120 ml) a do míchaného roztoku se pomalu přidá /-buty lamin (2,8 ml, 1,95 g, 27 mmol) v ethylacetátu (60 ml), což vede k separaci krystalické hmoty. Směs se zahřívá do té doby, dokud nevznikne roztok, pak se nechá reagovat s aktivním uhlím, krystalický produkt vzniklý po ochlazení se filtruje, čímž se získá eburmin perindoprilu (6,8 g, 55 %).
Příklad 6
Acylace perhydroindol-2-karboxylové kyseliny A-[2-(ethoxykarbonyl)butyl]-A-methoxykarbonylalaninem
Eburmin perindoprilu se připraví podle způsobu z příkladu 5 použitím A-[2-(ethoxykarbonyl)butyl]-A-methoxykarbonylalaninu (3,4 g, 12,5 mmol) a perhydroindol-2-karboxylové kyseliny (1,7 g, 10 mmol). Vzniklý krystalický produkt se filtruje, čímž se získá eburmin perindoprilu (2,4 g, 54 %).
Příklad 7
Acylace perhydroindol-2-karboxylové kyseliny A-[2-(ethoxykarbonyl)butyl]-jV-t-buthoxy35 karbonylalaninem
Eburmin perindoprilu se připraví podle způsobu z příkladu 5 použitím A-[2-(ethoxykarbonyl)butyl]-A-z-buthoxykarbonylalaninu (0,69 g, 2,2 mmol) a perhydroindol-2-karboxylové kyseliny (0,29 g, 1,7 mmol). Vzniklý krystalický produkt se filtruje, čímž se získá eburmin 40 perindoprilu (0,37 g, 49 %).
Příklad 8
Acylace perhydroindol-2-karboxylové kyseliny A-[2-(ethoxykarbonyl)butyl]-A-benzyloxykarbonylalaninem
Eburmin perindoprilu se připraví podle způsobu z příkladu 5 použitím A-[2-(ethoxykarbonyl)butyl]-jV-benzyloxykarbonylalaninu (1,41 g, 4 mmol) a perhydroindol-2-karboxylové kyseliny 50 (0,51 g, 3 mmol). Vzniklý krystalický produkt se filtruje, čímž se získá eburmin perindoprilu (0,60 g, 45 %).
-7 CZ 305892 B6
Příklad 9
Acylace perhydroindol-2-karboxylové kyseliny A-[2-(ethoxykarbonyl)butyl]-/V-ethoxykarbonylalaninem
Do roztoku A-[2-(ethoxykarbonyl)butyl]-A-ethoxykarbonylalaninu (1,45 g, 5 mmol) v dichlormethanu (7,5 ml) se přidá po kapkách při teplotě 0 až 5 °C thionylchlorid (0,6 ml, 0,98 g, 8,5 mmol). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 až 3 hodin, přebytek thionylchloridu a vzniklý oxid siřičitý a chlorovodík se odtáhnou za mírného vakua. Do takto vzniklého dichlormethanového roztoku se přidá perhydroindol-2-karboxylová kyselina (0,71 g, 4,2 mmol) a dichlormethan (5,0 ml). Suspenze se refluxuje za míchání po dobu 2 hodin, dokud nevznikne nahnědlý roztok. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí v ethylacetátu (20 ml), načež se pomalu do míchaného roztoku přidá Z-butylamin (0,42 ml, 0,29 g, 4,05 mmol) v ethylacetátu (5,0 ml), což vede k oddělení krystalické hmoty. Směs se zahřívá, než vznikne roztok, pak se nechá reagovat s aktivním uhlím. Krystalický produkt vzniklý po ochlazení se filtruje, čímž se získá eburmin perindoprilu (0,64 g, 35 %).
Claims (21)
1. Způsob přípravy sloučeniny vzorce 1 a Z-butylaminové soli vzorce Γ
bez kontaminantů odvoditelných z dicyklohexylkarbodiimidu, zejména bez sloučenin vzorce Vlf a VIII',
-RCZ 305892 B6 vyznačující se t í m , že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce II
HOOC
(Π)
5 s derivátem kyseliny uhličité vybraným z alkylchlorformiátů, dialkyl-dikarbonátů a benzylchlorformiátu;
aktivaci takto vzniklé sloučeniny obecného vzorce III,
HOOC
(ΠΙ) kde substituent R znamená nižší alkyl nebo ary 1—nižší alkyl;
s thionylchloridem, reakci takto aktivované sloučeniny se sloučeninou vzorce IV,
COOH
1 N H (IV) a pokud je třeba, tak i reakci tímto způsobem připravené sloučeniny obecného vzorce I s /-butylaminem, přičemž se rozumí, že „nižší alkyl“ znamená přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
20
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje použití methylchlorforformiátu, ethylchlorformiátu, benzylchlorformiátu nebo di-/-butyldikarbonátu jako derivátu uhličité kyseliny.
3. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že zahrnuje pro25 vedení acylace sloučeniny obecného vzorce II v přítomnosti báze, výhodně alkalického uhličitanu, alkalického hydrogenuhličitanu nebo terciárního aminu.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že zahrnuje použití uhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo triethylaminu jako báze.
5. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že zahrnuje provedení reakce v inertním organickém rozpouštědle.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že zahrnuje použití halogenovaného 35 alifatického uhlovodíku, aromatického uhlovodíku, esteru nebo ketonu jako rozpouštědla.
- Q CZ 305892 B6
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že zahrnuje použití acetonu jako rozpouštědla.
8. Způsob podle nároku 7, v y z n a č u j í c í se t í m , že zahrnuje použití thionylchloridu v molárním poměru 1,1 až 2, výhodně 1,5 až 1,7, na 1 mol sloučeniny obecného vzorce III.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že zahrnuje provedení aktivace sloučeniny obecného vzorce Ill thionylchloridem v inertním organickém rozpouštědle.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že zahrnuje použití halogenovaného alifatického uhlovodíku, esteru nebo etheru jako inertního organického rozpouštědla.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že zahrnuje použití dichlormethanu.
12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje provedení reakce se sloučeninou vzorce IV v inertním organickém rozpouštědle.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že zahrnuje použití halogenovaného alifatického uhlovodíku, esteru nebo etheru jako inertního organického rozpouštědla.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že zahrnuje použití tetrahydrofuranu nebo dichlormethanu.
15. Sloučeniny obecného vzorce lil,
kde substituent R znamená nižší alkyl nebo aryl—nižší alkyl, přičemž se rozumí, že „nižší alkyl“ znamená přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
16. Sloučeniny podle nároku 15, kde substituent R znamená methyl, ethyl, terciární butyl nebo benzyl.
17. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce III,
HOOC^N^COOEt RO^O (ΠΙ) kde substituent R znamená nižší alkyl nebo ary 1—nižší alkyl, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce II s derivátem kyseliny uhličité vybraným z alkylchlorformiá
- 10CZ 305892 B6 tů, dialkyl-dikarbonátů a benzylchlorformiátu, přičemž se rozumí, že „nižší alkyl“ znamená přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že zahrnuje použití methylchlorformiátu, ethylchlorformiátu, benzylchlorformiátu nebo di-/-butyldikarbonátu jako derivátu kyseliny uhličité.
19. Způsob podle kteréhokoliv z nároku 17 nebo 18, vyznačující se tím, že zahrnuje provedení acylace sloučeniny vzorce II v přítomnosti báze, výhodně alkalického uhličitanu, alkalického hydrogenuhličitanu nebo terciárního aminu.
20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že zahrnuje použití uhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo triethylaminu jako báze.
21. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 17 až 20, vyznačující se tím, že zahrnuje provedení reakce v inertním organickém rozpouštědle.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP02290206A EP1333026B1 (en) | 2002-01-30 | 2002-01-30 | Process for the preparation of high purity perindopril and intermediates useful in the synthesis |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2004906A3 CZ2004906A3 (cs) | 2004-12-15 |
CZ305892B6 true CZ305892B6 (cs) | 2016-04-27 |
Family
ID=8185713
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2004-906A CZ305892B6 (cs) | 2002-01-30 | 2003-01-29 | Způsob přípravy vysoce čistého perindoprilu a meziprodukty použitelné při syntéze |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7326794B2 (cs) |
EP (1) | EP1333026B1 (cs) |
JP (1) | JP4171423B2 (cs) |
KR (1) | KR100673701B1 (cs) |
CN (1) | CN1300111C (cs) |
AP (1) | AP1741A (cs) |
AR (1) | AR038340A1 (cs) |
AT (1) | ATE365714T1 (cs) |
AU (1) | AU2003206055B2 (cs) |
BG (1) | BG66126B1 (cs) |
BR (2) | BRPI0307293B1 (cs) |
CA (1) | CA2474003C (cs) |
CY (1) | CY1106721T1 (cs) |
CZ (1) | CZ305892B6 (cs) |
DE (1) | DE60220877T2 (cs) |
DK (1) | DK1333026T3 (cs) |
EA (1) | EA009277B1 (cs) |
EE (1) | EE05428B1 (cs) |
ES (1) | ES2289060T3 (cs) |
GE (1) | GEP20063899B (cs) |
HK (1) | HK1076101A1 (cs) |
HR (1) | HRP20040781B8 (cs) |
HU (1) | HU227591B1 (cs) |
ME (1) | ME00444B (cs) |
MX (1) | MXPA04007444A (cs) |
NO (1) | NO330223B1 (cs) |
NZ (1) | NZ534168A (cs) |
OA (1) | OA12759A (cs) |
PL (1) | PL212354B1 (cs) |
PT (1) | PT1333026E (cs) |
RS (1) | RS52465B (cs) |
SI (1) | SI1333026T1 (cs) |
SK (1) | SK287866B6 (cs) |
UA (1) | UA77756C2 (cs) |
WO (1) | WO2003064388A2 (cs) |
ZA (1) | ZA200405548B (cs) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005037788A1 (en) * | 2003-10-21 | 2005-04-28 | Lupin Ltd. | Novel method for preparation of crystalline perindopril erbumine |
SI21704A (en) * | 2004-01-14 | 2005-08-31 | Lek Farmacevtska Druzba Dd | New crystal form of perindopril, procedure of its preparation, pharmaceutical preparations containing this form and their application in treatment of hypertensia |
DK1729739T3 (en) * | 2004-03-29 | 2016-10-31 | Servier Lab | PROCESS FOR THE PREPARATION OF A solid pharmaceutical composition. |
SI21800A (sl) * | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
SI21881A (sl) | 2004-10-15 | 2006-04-30 | Diagen, Smartno Pri Ljubljani, D.O.O. | Nove kristalne oblike perindopril erbumin hidratov, postopek za njihovo pripravo in farmacevtske oblike, ki vsebujejo te spojine |
ES2255872B1 (es) * | 2004-12-31 | 2007-08-16 | Quimica Sintetica, S.A. | Procedimiento para la preparacion de perindopril erbumina. |
PT1679072E (pt) | 2005-01-06 | 2008-12-22 | Ipca Lab Ltd | Processo para a síntese de derivados de ácido (2s,3as,7as)-1-(s)-alanil-octa-hidro-1h-indole-2-carboxílico e utilização na síntese de perindopril |
US7710739B2 (en) | 2005-04-28 | 2010-05-04 | Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. | Semiconductor device and display device |
WO2006137082A1 (en) * | 2005-06-23 | 2006-12-28 | Ramesh Babu Potluri | Process for industrially viable preparation of perindopril erbumine |
US20070032661A1 (en) * | 2005-08-03 | 2007-02-08 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of intermediates of perindopril |
CN101228179B (zh) * | 2005-08-12 | 2011-02-02 | 力奇制药公司 | 制备培哚普利特丁胺的方法 |
EP1792896A1 (en) * | 2005-12-01 | 2007-06-06 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for the preparation of perindopril and salts thereof |
EA015450B1 (ru) * | 2006-05-12 | 2011-08-30 | Эгиш Дьёдьсердьяр Ньильваношан Мюкёдё Ресвеньтаршашаг | Фармацевтические промежуточные соединения в синтезе ингибиторов ацетилхолинэстеразы (асе) и их применение |
WO2016178591A2 (en) | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Gene Predit, Sa | Genetic markers and treatment of male obesity |
FR3050380B1 (fr) | 2016-04-20 | 2020-07-10 | Les Laboratoires Servier | Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un antihypertenseur ou un ains. |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4914214A (en) * | 1987-09-17 | 1990-04-03 | Adir Et Cie | Process for the industrial synthesis of perindopril |
DE19721290A1 (de) * | 1996-05-22 | 1997-12-11 | Krka Tovarna Zdravil D D | Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit ACE-Hemmwirkung |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK144769C (da) | 1979-12-06 | 1982-12-13 | Voelund Vaskerimaskiner | Tromlevaskemaskine med varmeveksler |
FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
US4565819A (en) * | 1979-12-07 | 1986-01-21 | Adir | Substituted imino diacids, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them |
IN156096B (cs) | 1981-03-19 | 1985-05-11 | Usv Pharma Corp | |
FR2807431B1 (fr) | 2000-04-06 | 2002-07-19 | Adir | Nouveau procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
AR036187A1 (es) * | 2001-07-24 | 2004-08-18 | Adir | Un proceso para la preparacion de perindopril, compuestos analogos y sus sales, compuesto intermediario 2,5-dioxo-oxazolidina y proceso para preparar un intermediario |
FR2827860B1 (fr) | 2001-07-24 | 2004-12-10 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de l'acide (2s, 3as, 7as)-1-[(s)-alanyl]-octahydro-1h-indole-2-carboxyline et application a la synthese du perindopril |
-
2002
- 2002-01-30 ES ES02290206T patent/ES2289060T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-30 DE DE60220877T patent/DE60220877T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-30 AT AT02290206T patent/ATE365714T1/de active
- 2002-01-30 EP EP02290206A patent/EP1333026B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-30 PT PT02290206T patent/PT1333026E/pt unknown
- 2002-01-30 SI SI200230586T patent/SI1333026T1/sl unknown
- 2002-01-30 DK DK02290206T patent/DK1333026T3/da active
-
2003
- 2003-01-29 NZ NZ534168A patent/NZ534168A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-29 BR BRPI0307293-2A patent/BRPI0307293B1/pt unknown
- 2003-01-29 CZ CZ2004-906A patent/CZ305892B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2003-01-29 RS YU66704A patent/RS52465B/en unknown
- 2003-01-29 UA UA20040807143A patent/UA77756C2/uk unknown
- 2003-01-29 KR KR1020047011731A patent/KR100673701B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-01-29 US US10/503,272 patent/US7326794B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-29 PL PL358514A patent/PL212354B1/pl unknown
- 2003-01-29 WO PCT/IB2003/000691 patent/WO2003064388A2/en active Application Filing
- 2003-01-29 CA CA002474003A patent/CA2474003C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-29 JP JP2003564011A patent/JP4171423B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-29 GE GE5686A patent/GEP20063899B/en unknown
- 2003-01-29 HU HU0300231A patent/HU227591B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2003-01-29 AU AU2003206055A patent/AU2003206055B2/en not_active Ceased
- 2003-01-29 EE EEP200400107A patent/EE05428B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-01-29 CN CNB038027143A patent/CN1300111C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-29 ME MEP-2008-674A patent/ME00444B/me unknown
- 2003-01-29 SK SK329-2004A patent/SK287866B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2003-01-29 BR BR0307293-2A patent/BR0307293A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-01-29 ZA ZA200405548A patent/ZA200405548B/xx unknown
- 2003-01-29 EA EA200400929A patent/EA009277B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-01-29 MX MXPA04007444A patent/MXPA04007444A/es active IP Right Grant
- 2003-01-29 OA OA1200400196A patent/OA12759A/en unknown
- 2003-01-29 AP APAP/P/2004/003091A patent/AP1741A/en active
- 2003-01-30 AR ARP030100263A patent/AR038340A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-08-20 NO NO20043472A patent/NO330223B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-08-27 BG BG108858A patent/BG66126B1/bg unknown
- 2004-08-27 HR HR20040781A patent/HRP20040781B8/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-09-16 HK HK05108134A patent/HK1076101A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-20 US US11/788,454 patent/US7279595B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-12 CY CY20071100925T patent/CY1106721T1/el unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4914214A (en) * | 1987-09-17 | 1990-04-03 | Adir Et Cie | Process for the industrial synthesis of perindopril |
DE19721290A1 (de) * | 1996-05-22 | 1997-12-11 | Krka Tovarna Zdravil D D | Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit ACE-Hemmwirkung |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Vincent, Michael, et al. "Synthesis and ACE inhibitory activity of the stereoisomers of perindopril (S 9490) and perindoprilate (S 9780)." Drug design and discovery 9.1 (1991): 11-28. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7279595B2 (en) | Process for the preparation of high purity perindopril | |
JPH05503720A (ja) | ペプチジル誘導体 | |
AU2003206055A1 (en) | Process for the preparation of high purity perindopril and intermediates useful in the synthesis | |
JPH10501803A (ja) | チアゾリジン誘導体、それらの製造及びそれらを含有する薬物 | |
EP2200981B1 (en) | Novel carbamoylglycine derivatives | |
WO2006074873A2 (en) | New one-step synthesis of useful disubstituted amines | |
US7960558B2 (en) | Pharmaceutical intermediate for synthesizing ACE inhibitors and the use thereof | |
JPH03500880A (ja) | レニン阻害剤、その製造方法、その使用のための方法およびそれを含有する組成物 | |
JP4659843B2 (ja) | ホスフィニックアミノ酸(phosphinicaminoacids)の新規な誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
CN101553463B (zh) | Ace-抑制剂合成中的药物中间体及其用途 | |
KR100225459B1 (ko) | 술포닐발린계 펩타이드 화합물의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20200129 |