CN1622936A - 制备高纯度培哚普利的方法及在其合成中有用的中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及不含有来自二环己基碳二亚胺污染物的式I的1－{2(S)－[1(S)－(乙氧基羰基)丁基氨基]丙酰}－(3aS，7aS)八氢吲哚－2(S)－羧酸和其式I′的叔丁基胺盐以及制备它们的方法。本发明也涉及新的通式III中间体(其中R表示低级烷基或芳基－低级烷基)。式I的化合物－培哚普利－是已知的ACE抑制剂。

Description

制备高纯度培哚普利的方法及 在其合成中有用的中间体
本发明涉及制备高纯度培哚普利(perindopril)的方法及在培哚普利合成中有用的中间体。
更具体地，本发明涉及用于合成没有特定污染物的高纯度培哚普利的方法，涉及在其合成中有用的中间体以及用于制备所述中间体的方法。
培哚普利-特别是其叔丁基胺盐-具有有用的药学特性。培哚普利的主要活性是抑制酶即血管紧张素I(或激肽酶II)转化为八肽血管紧张素II；因此它为ACE抑制剂。培哚普利的上述有利作用使得可使用该活性成分治疗心血管疾病，尤其是动脉高血压和心机能不全。
培哚普利首次在EP0,049,658中提及。但其中没有例举出培哚普利的合成。
在EP0,308,341中描述了工业规模合成培哚普利。式I至XII、I′、VII′和VIII′化合物的结构在其附件中描述。根据该方法，式V的化合物与式II的化合物在存在二环己基碳二亚胺和1-羟基-苯并三唑时反应，其后式VI的苄酯去苄化产生式I的培哚普利，然后将其与叔丁基胺反应转化为式I′的盐。
该方法的不足之处是这样获得的培哚普利不令人满意，因此需要一系列的纯化步骤来提供满足对药学活性成分有严格质量要求的产品。所述不足之处源于式V和II化合物的偶联反应是在存在二环己基碳二亚胺时进行的，这导致形成大量式VII和VIII的苄酯污染物，它们通过去苄化反应转化为式VII′和VIII′的化合物。对所述污染物的去除存在相当的困难。
根据未公开的法国专利申请01.09839，通式IX(其中R1表示氢或含有1-6个碳原子的低级烷基)的二氢吲哚-2-羧酸或其酯与通式X的化合物(其中R2为氨基保护基团)在有机溶剂中，于不存在或存在不超过0.6摩尔1-羟基-苯并三唑(对于1摩尔通式IX的化合物)和1-1.2摩尔二环己基碳二亚胺(对于1摩尔通式IX的化合物)时反应，将由此获得的通式XI的化合物(其中R1和R2如上所述)进行催化氢化，并将由此获得的式XII的化合物(其中R1和R2如上所述)以公知的方式转化为培哚普利。
本发明的目的是提供用于制备无污染物的高纯度培哚普利的方法，其中所述污染物可来自二环己基碳二亚胺，尤其是式VII′和VIII′的化合物。
上述目的通过本发明的方法和新的中间体得以实现。
根据本发明的一个方面，提供了式I的1-{2(S)-[1(S)-(乙氧基羰基)丁基氨基]丙酰}-(3aS，7aS)八氢吲哚-2(S)-羧酸和其式I′的叔丁基胺盐，它们不含有来自二环己基碳二亚胺的污染物。
根据本发明上述方面的一个特定实施方案，提供了式I的1-{2(S)-[1(S)-(乙氧基羰基)丁基氨基]丙酰}-(3aS，7aS)八氢吲哚-2(S)-羧酸和其式I′的叔丁基胺盐，它们不含有式VII′和VIII′的化合物。
根据本发明的另一个方面，提供了用于制备不含有污染物的式I的化合物和其式I’的叔丁基胺盐的方法，其中所述污染物可来自二环己基碳二亚胺，尤其是式VII’和VIII’的化合物，所述方法包括将式II的化合物与合适的碳酸衍生物反应；用亚硫酰氯活化由此获得的通式III的化合物(其中R表示低级烷基或芳基-低级烷基)；将由此获得的经活化化合物与式IV的化合物反应，以及如果需要的话，将由此获得的式I的化合物与叔丁基胺反应。
又根据本发明的另一个方面，提供了通式III的化合物(其中R表示低级烷基或芳基-低级烷基)。
又根据本发明的另一个方面，提供了用于制备通式III的化合物(其中R表示低级烷基或芳基-低级烷基)的方法，所述方法包括将式II的化合物与合适的碳酸衍生物反应。
又根据本发明的另一个方面，提供了这样的药物组合物，其包含与合适的惰性药用载体混合的、不含有来自二环己基碳二亚胺污染物的作为活性成分的式I的1-{2(S)-[1(S)-(乙氧基羰基)丁基氨基]丙酰}-(3aS，7aS)八氢吲哚-2(S)-羧酸和其式I′的叔丁基胺盐。
又根据本发明的另一个方面，提供了不含有来自二环己基碳二亚胺污染物的、作为药学活性成分尤其是作为ACE抑制剂的式I的1-{2(S)-[1(S)-(乙氧基羰基)丁基氨基]丙酰}-(3aS，7aS)八氢吲哚-2(S)-羧酸和其式I′的叔丁基胺盐的用途。
又根据本发明的另一个方面，提供了抗高血压治疗的方法，其包括施与需要此类治疗的患者药学活性量的不含有来自二环己基碳二亚胺污染物的式I的1-{2(S)-[1(S)-(乙氧基羰基)丁基氨基]丙酰}-(3aS，7aS)八氢吲哚-2(S)-羧酸和其式I′的叔丁基胺盐。
肽键的合成通常涉及到将羰基活化的N-保护的氨基酸与羰基受保护的氨基酸反应。N-酰基-或更具体地N-烷氧基羰基氨基酸氯化物(来自式III的酸)代表羰基活化的N-保护的氨基酸衍生物经典类型之一。
从N-烷氧基羰基氨基酸氯化物起始已知有两种方法形成肽键(参见：Houben-Weyl：Methoden der Organischen Chemie Band XV/II，355-363页)：
-在存在当量碱时与氨基酸酯在有机溶剂中反应，
-在碱性水溶液中与氨基酸反应(在Schotten-Baumann条件下)。
在现代的操作中，认为氨基酸氯化物为导致不需要副反应的过度反应物质，因此优选备选的羰基活化法，例如使用DCC(参见：R.C.Sheppard：Peptide Synthesis in Comprehensive Organic Chemistry，5卷，339-352页，E.Haslam编辑，Pergamon Press，Oxford，1994)。
本发明基于认识到通式III的新的N-烷氧基(芳烷氧基)羰基氨基酸可用亚硫酰氯成功活化且由此获得的活化羧酸衍生物优选地可用于在有机溶剂中对式IV的氨基酸进行酰化，以在一步反应中形成所需的式I化合物。该认识有几个方面是令人吃惊的：反应是在不存在碱的有机溶剂中进行的，并且不是在现有技术所建议的碱性水中进行的；上面提及的氨基酸氯化物的″过度反应″特性不引起不利的副反应，且烷氧基(芳烷氧基)羰基保护基团在肽形成过程中被去除。该认识是非常令人吃惊的，因为在所有已公开的对培哚普利的合成法中，碳酸衍生物总是用二环己基碳二亚胺活化，而引起形成不需要的污染物。使用亚硫酰氯作为活化剂是高度有利的。一方面所形成的副产物不用费劲即可去除，另一方面，在反应中形成的气体氯化氢和二氧化硫易于从反应混合物中去除。
在本专利说明书和权利要求书中使用的术语定义如下。
术语″低级烷基″涉及含有1-6个碳原子的直链或支链烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等)，优选地为甲基、乙基或叔丁基。
术语″芳烷基″涉及被一个或两个芳基取代的上述烷基(如苄基、β-苯基-乙基、β-β-二苯基-乙基等，优选苄基)。
根据本发明的培哚普利合成的第一步，将式II的化合物用合适的碳酸衍生物酰化。该步骤以本身已知的方式实施。作为碳酸衍生物，优选地可使用其相应的氯甲酸烷基酯或二碳酸二烷基酯。甲氧基羰基、乙氧基羰基和苄氧基羰基可优选地分别借助于氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯和氯甲酸苄酯导入。叔丁氧基羰基可优选地通过二碳酸二叔丁基酯导入。酰化反应在惰性有机溶剂和在存在碱时进行。作为惰性有机溶剂，优选可使用卤代脂族烃(如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿)、酯类(如乙酸乙酯)或酮类(如丙酮)。可优选地使用丙酮作为溶剂。反应可在存在无机碱或有机碱时进行。作为无机碱，优选地可使用碱式碳酸盐(如碳酸钠或碳酸钾)或碱式碳酸氢盐(如碳酸氢钠或碳酸氢钾)。作为有机碱，优选地可使用三烷基胺(如三乙胺)或吡啶。可优选地使用碱式碳酸盐或三乙胺作为碱。
反应优选地在温度为0℃和30℃之间，特别是在环境温度下进行。优选地通过约0-5℃的低温下制备反应混合物，然后使该反应混合物至环境温度并在该温度下反应一些小时。
反应混合物以常规方法制备。优选地蒸发后用酸处理反应混合物，用有机溶剂提取该混合物，用碱性氢氧化物水溶液提取有机相，酸化水层并将所获得的通式III化合物提取至有机溶剂中。蒸发有机相后获得的粗产物可不用纯化直接用于后续反应。
这样获得的通式III化合物为新的，并且也为本发明的主题。
根据本发明培哚普利合成的下一步骤，将通式III化合物用亚硫酰氯活化。在此步骤中，使用过量的亚硫酰氯，优选地它与通式III化合物的摩尔比为1.1-2，特别地为1.5-1.7。反应在惰性有机溶剂中进行。反应介质优选地可使用卤代脂族烃(如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿)、酯类(如乙酸乙酯)或醚类(如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷)。尤其有利的是在以二氯甲烷作为介质时进行反应。反应在温度为0℃和30℃之间，特别是在环境温度下进行。优选地通过约0-5℃的低温下制备反应混合物，然后使该反应混合物至环境温度并在该温度下反应若干小时。用亚硫酰氯进行的活化完成后，将过量的亚硫酰氯与氢氯酸和二氧化硫一同去除。
将从通式III化合物获得的经活化化合物与式IV化合物反应。式IV化合物为全氢化吲哚-2-羧酸。反应在惰性有机溶剂中进行。作为反应介质，优选地可使用卤代脂族烃(如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿)、酯(如乙酸乙酯)或醚(如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷)。反应优选地以四氢呋喃或二氯甲烷作为介质进行。反应在加热下，优选地在反应混合物的沸点，有利地在回流下进行。反应进行若干小时。式IV化合物相对于1摩尔的通式III化合物，使用量为0.5-0.9摩尔，优选地为0.7-0.8摩尔。酰化反应完成后，在真空下浓缩反应混合物。
式I的培哚普利可通过与叔丁基胺反应转化为式I′的叔丁基胺盐。盐的形成可以本身公知的方式进行。盐的形成反应在惰性有机溶剂，优选地在乙酸乙酯中进行。叔丁基胺优选地以约等摩尔量使用。
不含有来自二环己基碳二亚胺污染物的式I的1-{2(S)-[1(S)-(乙氧基羰基)丁基氨基]丙酰}-(3aS，7aS)八氢吲哚-2(S)-羧酸和其式I′的叔丁基胺盐可以药物组合物形式用于治疗。所述药物组合物的制品、剂型和日剂量方案类似于现有技术中描述的用于培哚普利的剂型和药学用途。
式II的起始材料在EP 0,308,340，EP 0,308,341和EP 0,309,324中描述。式IV的酸在EP 0,308,339和EP 0,308,341中描述。
本发明的有利之处在于它提供了不含有来自二环己基碳二亚胺污染物的高纯度培哚普利。该方法简单并易于大规模进行。本发明特别的有利之处在于完全不用使用二环己基碳二亚胺，因此即使从理论上也没有形成来自二环己基碳二亚胺污染物的可能。其它有利之处在于：酰化可用式IV的酸进行。不需要保护羰基。
通过下述实施例对本发明进行详述，但不能将保护范围限制于所述实施例。
实施例
N-[2-(乙氧基羰基)丁基]-N-烷氧基羰基丙氨酸的制备
实施例1
N-[2-(乙氧基羰基)-丁基]-N-乙氧基羰基丙氨酸
在0-5℃向N-[2-(乙氧基羰基)丁基]丙氨酸(21.7g，100mmol)在丙酮(250mL)的悬液中加入三乙胺(27.7mL，20.2g，200mmol)在丙酮(50mL)中的溶液，然后加入氯甲酸乙酯(24.8mL，28.2g，260mmol)。在环境温度下搅拌2小时后，蒸发掉溶剂，并在环境温度下将残余物与水(200mL)和浓盐酸(2mL)的混合物搅拌8小时。用乙酸乙酯(200mL)提取混合物，并用冷氢氧化钠水溶液[从冰(100g)和氢氧化钠水溶液(1N，200mL)制备]提取在乙酸乙酯中的溶液。向水层加入浓盐酸(15mL)，并用乙酸乙酯(200mL)提取混合物。干燥和蒸发后，获得作为黄色油的N-[2-(乙氧基羰基)丁基]-N-乙氧基羰基丙氨酸(23.8g，82％)，其不用进一步纯化即可用于下一反应。
IR(膜)：3500-2400(OH st)，1709(C＝O st)，-1200(C-O st)，898(OH面b外)，cm-1。
1H-NMR(CDCl3，TMS，400MHz)：δ10.14(1H，bs，COOH)，4.99和4.58(1H，dd，J＝4.5，10.0Hz，N-CH-CH2-CH2-CH3)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz，N-C(O)-O-CH2-CH3)，4.24-4.13(2H，m，CH-C(O)-O-CH2-CH3)，3.84(1H，q，J＝6.9Hz，CH3-CH)，[2.08-1.97(1H，m)和1.74-1.62(1H，m)N-CH-CH2-CH2-CH3]，1.56-1.42(2H，m，N-CH-CH2-CH2-CH3)，1.51(3H，d，J＝6.9Hz，CH3-CH)，1.33(3H，t，J＝7.2Hz，CH-C(O)-O-CH2-CH3)，1.27(3H，t，J＝7.1Hz，N-C(O)-O-CH2-CH3)，0.99(3H，t，J＝7.3Hz，N-CH-CH2-CH2-CH3)。
13C-NMR(CDC13，TMS，400MHz)：δ176.4和175.8，172.5，155.8，63.0，62.7，58.9，53.8，31.4，19.8，16.6，14.0，13.9，13.5(主要旋转异构体的信号)。
实施例2
N-[2-(乙氧基羰基)丁基]-N-甲氧基羰基丙氨酸
在0-5℃向N-[2-(乙氧基羰基)丁基]丙氨酸(4.35g，20mmol)在丙酮(50mL)中的悬液加入三乙胺(5.5mL，4.05g，40mmol)在丙酮(10mL)中的溶液，然后加入氯甲酸甲酯(4.0mL，4.91g，52mmol)。在环境温度下搅拌2小时后，蒸发掉溶剂，并在环境温度下将残余物与水(40mL)和浓盐酸(0.4mL)的混合物搅拌8小时。用乙酸乙酯(40mL)提取混合物，并用冷氢氧化钠水溶液[从冰(20g)和氢氧化钠水溶液(1N，40mL)制备]提取在乙酸乙酯中的溶液。向水层加入浓盐酸(3mL)，并用乙酸乙酯(40mL)提取混合物。干燥和蒸发后，获得作为黄色油的N-[2-(乙氧基羰基)丁基]-N-甲氧基羰基丙氨酸(3.84g，70％)，其不用进一步纯化即可用于下一反应。
IR(膜)：～3400(OH st)，1713(C＝O st)，1294(OH面b中)，1205(C-O st酯)，cm-1。
1H-NMR(CDCl3，TMS，400MHz)：δ～10.2(1H，bs，COOH)，5.00和4.60(1H，s，CH-CH2-CH2-CH3)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz，O-CH2-CH3)，3.96和3.85(1H，m，CH-CH3)，3.75(3H，s，OCH3)，[2.10-1.98(1H，m)和1.74-1.62(1H，m)CH-CH2-CH2-CH3]，1.56-1.42(2H，m，CH-CH2-CH2-CH3)，1.50(3H，d，J＝6.9Hz，CH-CH3)，1.33(3H，t，J＝7.2Hz，O-CH2-CH3)，0.99(3H，t，J＝7.3Hz，CH-CH2-CH2-CH3)。
实施例3
N-[2-(乙氧基羰基)丁基]-N-叔丁氧基羰基丙氨酸
在0-5℃向N[2-(乙氧基羰基)丁基]丙氨酸(1.1g，5mmol)和碳酸钾(0.76g，5.5mmol)在丙酮(15mL)中的悬液加入二碳酸二叔丁酯(1.20g，5.5mmol)和水(1.25mL)。在环境温度下搅拌2小时后，将混合物冷却并滤去固体沉淀。加入乙酸乙酯(15mL)、冰(5g)和NaOH水溶液(1N，10mL)。搅拌5分钟后，对层进行分离。向水层加入浓盐酸(1.5mL)，用乙酸乙酯(15mL)提取混合物。干燥和蒸发后，获得作为黄色油的N-[2-(乙氧基羰基)丁基]-N-叔丁氧基羰基丙氨酸(0.61g，38％)，其不用进一步纯化即可用于下一反应。
IR(KBr)：～3400(OH st)，1705(C＝O st酸)，1299(OH在面b中)～1690(C＝O st酰胺)，1771(C＝O st酯)，1159(C-O st酯)cm-1。
1H-NMR(CDCl3，TMS，400MHz)：δ～9.2(1H，bs，COOH)，5.00(1H，dd，J＝4.4，10.2Hz，CH-CH2-CH2-CH3)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz，O-CH2-CH3)，3.69(1H，q，J＝6.8Hz，CH-CH3)，[2.10-1.98(1H，m)和1.70-1.56(1H，m)，CH-CH2-CH2-CH3]，1.56-1.42(2H，m，CH-CH2-CH2-CH3)，1.49(3H，d，J＝6.8Hz，CH-CH3)，1.46(9H，s，C(CH3)3)，1.34(3H，t，J＝7.1Hz，O-CH2-CH3)，0.99(3H，t，J＝7.3Hz，CH-CH2-CH2-CH3)。
实施例4
N-[2-(乙氧基羰基)丁基]-N-苄氧基羰基丙氨酸
在0-5℃向N-[2-(乙氧基羰基)丁基]丙氨酸(2.2g，10mmol)和碳酸钾(2.2g，16mmol)在丙酮(30mL)和水(2.5mL)混合物的悬液中加入氯甲酸苄酯(2.0mL，2.4g，14mmol)。在环境温度下搅拌2小时后，滤去固体，蒸发溶剂，将残留物用冷氢氧化钠水溶液[从冰(20g)和氢氧化钠水溶液(1N，40mL)制备]搅拌并用乙酸乙酯(40mL)提取。水层用盐酸1/1水溶液(20mL)酸化，并用乙酸乙酯(40mL)提取混合物。干燥和蒸发后，获得作为黄色油的N-[2-(乙氧基羰基)丁基]-N-苄氧基羰基丙氨酸(1.66g，47％)，其不用进一步纯化即可用于下一反应。
IR(膜)：～3400(OH st)，1710(C＝O st)，699(CH arom)cm-1。
1H-NMR(CDCl3，TMS，400MHz)：δ～9.0(1H，bs，COOH)，5.00(5H，m，Ph)，5.2-5.1(2H，m，Ph-CH2)，4.96和4.57(1H，dd，J＝9.6，4.8，N-CH-CH2-CH2-CH3)，4.26和4.12(2H，q，J＝7.1Hz，O-CH2-CH3)，4.02和3.89(1H，q，J＝6.9Hz，CH-CH3)，[2.10-1.93(1H，m)和1.72-1.62(1H，m)，CH-CH2-CH2-CH3]，1.54和1.48(3H，d，J＝7.0Hz，CH-CH3)，1.56-1.42(2H，m，CH-CH2-CH2-CH3)，1.31和1.22(3H，t，J＝7.2Hz，O-CH2-CH3)，0.98和0.93(3H，t，J＝7.3Hz，CH-CH2-CH2-CH3)。
培哚普利叔丁基胺盐(perindopril eburmine)的制备
实施例5
用N-[2-(乙氧基羰基)丁基]-N-乙氧基羰基丙氨酸酰化全氢化吲哚-2-羧酸
0-5℃下，向N-[2-(乙氧基羰基)丁基]-N-乙氧基羰基丙氨酸(10.1g，35mmol)在二氯甲烷(35mL)中的溶液中滴加亚硫酰氯(4.2mL，6.9g，58mmol)。于环境温度搅拌2-3小时。蒸发溶剂得到红色油。将残留物溶于THF(37.5mL)，并将其加至全氢化吲哚-2-羧酸(4.7g，28mmol)在THF(37.5mL)中的悬液。该悬液搅拌回流4-4.5小时，直至形成褐色溶液。蒸发溶剂后，将残留物溶于乙酸乙酯(120mL)，在乙酸乙酯(60mL)中的叔丁基胺(2.8mL，1.95g，27mmol)慢慢加至该经搅拌的溶液，导致结晶块的分离。加热该混合物直至溶液形成，然后用活性炭处理。过滤冷却后获得的结晶产物产生培哚普利叔丁基胺盐(6.8g，55％)。
实施例6
用N-[2-(乙氧基羰基)丁基]-N-甲氧基羰基丙氨酸酰化全氢化吲哚-2-羧酸
类似于实施例5制备培哚普利叔丁基胺盐，使用N-[2-(乙氧基羰基)丁基]-N-甲氧基羰基丙氨酸(3.4g，12.5mmol)和全氢化吲哚-2-羧酸(1.7g，10mmol)。过滤获得的结晶产物产生培哚普利叔丁基胺盐(2.4g，54％)。
实施例7
用N-[2-(乙氧基羰基)丁基]-N-叔丁氧基羰基丙氨酸酰化全氢化吲哚-2-羧酸
类似于实施例5制备培哚普利叔丁基胺盐，使用N-[2-(乙氧基羰基)丁基]-N-叔丁氧基羰基丙氨酸(0.69g，2.2mmol)和全氢化吲哚-2-羧酸(0.29g，1.7mmol)。过滤获得的结晶产物产生培哚普利叔丁基胺盐(0.37g，49％)。
实施例8
用N-[2-(乙氧基羰基)丁基]-N-苄氧基羰基丙氨酸酰化全氢化吲哚-2-羧酸
类似于实施例5制备培哚普利叔丁基胺盐，使用N-[2-(乙氧基羰基)丁基]-N-苄氧基羰基丙氨酸(1.41g，4mmol)和全氢化吲哚-2-羧酸(0.51g，3mmol)。过滤获得的结晶产物产生培哚普利叔丁基胺盐(0.60g，45％)。
实施例9
用N-[2-(乙氧基羰基)丁基]-N-乙氧基羰基丙氨酸酰化全氢化吲哚-2-羧酸
0-5℃下，向N-[2-(乙氧基羰基)丁基]-N-乙氧基羰基丙氨酸(1.45g，5mmol)在二氯甲烷(7.5mL)中的溶液滴加亚硫酰氯(0.6mL，0.98g，8.5mmol)。于环境温度搅拌2-3小时。过量的亚硫酰氯和所形成的二氧化硫以及氢氯酸在微真空中去除。向这样获得的二氯甲烷溶液中加入全氢化吲哚-2-羧酸(0.71g，4.2mmol)和二氯甲烷(5.0mL)。该悬液搅拌回流2小时，直至形成褐色溶液。蒸发溶剂后，将残留物溶于乙酸乙酯(20mL)，此后将在乙酸乙酯(5.0mL)中的叔丁基胺(0.42mL，0.29g，4.05mmol)慢慢加至经搅拌的溶液，导致结晶块的分离。加热该混合物直至溶液形成，然后用活性炭处理。过滤冷却后获得的结晶产物产生培哚普利叔丁基胺盐(0.64g，35％)。
Figure A0380271400161

Claims (27)

1.不含有来自二环己基碳二亚胺污染物的式I的1-{2(S)-[1(S)-(乙氧基羰基)丁基氨基]丙酰}-(3aS，7aS)八氢吲哚-2(S)-羧酸和其式I′的叔丁基胺盐。
2.根据权利要求1的式I的1-{2(S)-[1(S)-(乙氧基羰基)丁基氨基]丙酰}-3aS，7aS)八氢吲哚-2(S)-羧酸和其式I′的叔丁基胺盐，它们不含有式VII′和VIII′的化合物。
3.根据权利要求1或2的用于制备不含有来自二环己基碳二亚胺的污染物，尤其是不含有式VII’和VIII’化合物的式I化合物和其式I’的叔丁基胺盐的方法，所述方法包括将式II的化合物与合适的碳酸衍生物反应；用亚硫酰氯活化由此获得的通式III的化合物(其中R表示低级烷基或芳基-低级烷基)；将由此获得的经活化化合物与式IV的化合物反应，以及如果需要的话，将由此获得的式I的化合物与叔丁基胺反应。
4.根据权利要求3的方法，其包括使用氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苄酯或二碳酸二叔丁酯作为碳酸衍生物。
5.根据权利要求3或4的方法，其包括在存在碱时进行式II化合物的酰化，其中所述碱优选地为碱式碳酸盐、碱式碳酸氢盐或叔胺。
6.根据权利要求5的方法，其包括使用碳酸钠、碳酸钾或三乙胺作为碱。
7.根据权利要求3至6中任意一项所述的方法，其包括在惰性有机溶剂进行反应。
8.根据权利要求7的方法，其包括使用卤代脂族烃、芳香烃、酯或酮作为溶剂。
9.根据权利要求8的方法，其包括使用丙酮作为溶剂。
10.根据权利要求3的方法，其包括使用相对于1摩尔通式III化合物的摩尔比为1.1-2，优选地为1.5-1.7的亚硫酰氯。
11.根据权利要求10的方法，其包括在惰性有机溶剂中用亚硫酰氯进行通式III化合物的活化。
12.根据权利要求11的方法，其包括使用卤代脂族烃、酯或醚作为惰性有机溶剂。
13.根据权利要求12的方法，其包括使用二氯甲烷。
14.根据权利要求3的方法，其包括用式IV的化合物在惰性有机溶剂中进行反应。
15.根据权利要求14的方法，其包括使用卤代脂族烃、酯或醚作为惰性有机溶剂。
16.根据权利要求15的方法，其包括使用四氢呋喃或二氯甲烷。
17.通式III的化合物(其中R表示低级烷基或芳基-低级烷基)。
18.根据权利要求17的化合物，其中R表示甲基、乙基、叔丁基或苄基。
19.用于制备通式III的化合物(其中R表示低级烷基或芳基-低级烷基)的方法，其包括将式II的化合物与合适的碳酸衍生物反应。
20.根据权利要求19的方法，其包括使用氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苄酯或二碳酸二叔丁酯作为碳酸衍生物。
21.根据权利要求19或20的方法，其包括其包括在存在碱时进行式II化合物的酰化，其中所述碱优选地为碱式碳酸盐、碱式碳酸氢盐或叔胺。
22.根据权利要求21的方法，其包括使用碳酸钠、碳酸钾或三乙胺作为碱。
23.根据权利要求19至22中任意一项所述的方法，其包括在惰性有机溶剂进行反应。
24.药物组合物，其包含与合适的惰性药用载体混合的、不含有来自二环己基碳二亚胺污染物的作为活性成分的式I的1-{2(S)-[1(S)-(乙氧基羰基)丁基氨基]丙酰}-(3aS，7aS)八氢吲哚-2(S)-羧酸和其式I′的叔丁基胺盐。
25.用作ACE抑制剂的根据权利要求24的药物组合物。
26.不含有来自二环己基碳二亚胺污染物的式I的1-{2(S)-[1(S)-(乙氧基羰基)丁基氨基]丙酰}-(3aS，7aS)八氢吲哚-2(S)-羧酸和其式I′的叔丁基胺盐的用途，用作药学活性成分，尤其是作为ACE抑制剂。
27.抗高血压治疗的方法，其包括施与需要此类治疗的患者药学活性量的不含有来自二环己基碳二亚胺污染物的式I的1-{2(S)-[1(S)-(乙氧基羰基)丁基氨基]丙酰}-3aS，7aS)八氢吲哚-2(S)-羧酸或其式I′的叔丁基胺盐。
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