BG66126B1 - Метод за получаване на периндоприл с висока чистота и междинни съединения, полезни в синтеза - Google Patents

Метод за получаване на периндоприл с висока чистота и междинни съединения, полезни в синтеза Download PDF

Info

Publication number
BG66126B1
BG66126B1 BG108858A BG10885804A BG66126B1 BG 66126 B1 BG66126 B1 BG 66126B1 BG 108858 A BG108858 A BG 108858A BG 10885804 A BG10885804 A BG 10885804A BG 66126 B1 BG66126 B1 BG 66126B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
compound
lower alkyl
carboxylic acid
organic solvent
Prior art date
Application number
BG108858A
Other languages
English (en)
Other versions
BG108858A (bg
Inventor
Gyula Simig
Tibor Mezei
Marta Porcs-Makkay
Attila Mandi
Original Assignee
Les Laboratoires Servier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Les Laboratoires Servier filed Critical Les Laboratoires Servier
Publication of BG108858A publication Critical patent/BG108858A/bg
Publication of BG66126B1 publication Critical patent/BG66126B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до 1-{2(S)-[1(S)-(етоксикарбонил) бутиламино]пропионил}-(3аS,7аS) октахидроиндол-2(S)- карбоксилна киселина с формула@@и до нейната трет.-бутиламинова сол с формула@@свободни от онечиствания, които са производни от дициклохексил карбодиимид, и до метод за получаването им. Изобретението се отнася също до нови междинни съединения с обща формула@@в която R означава нисш алкил или арил-нисш алкил. Съединението с формула I - периндоприл е известно като АСЕ инхибитор.

Description

Изобретението се отнася до метод за получаване на периндоприл с висока чистота и междинни съединения, полезни в синтеза на периндоприл.
По-специално, изобретението се занимава с метод за синтеза на периндоприл с висока чистота, свободен от някои онечиствания, междинни съединения, полезни в синтеза и метод за получаването на споменатите междинни съединения.
Периндоприлът - особено неговата трет.бутиламинова сол - притежава полезни фармакологични свойства. Основната активност на периндоприла е инхибирането на превръщането на ензима Ангиотензин I (или киназа II) в октапептида Ангиотензин II; така, той е един АСЕ инхибитор. Горният полезен ефект на периндоприла позволява използването на този активен ингредиент в лечението на сърдечносъдови заболявания, особено артериална хипертензия и сърдечна недостатъчност.
Периндоприлът е споменат за пръв път в ЕР 49 658. Обаче синтезът на периндоприла не е илюстриран.
Синтез в индустриален мащаб на периндоприл е описан в ЕР 308 341. Структурите на съединенията с формула I до XII, Г, VII’ и VIII’ са описани в приложението. Съгласно този процес, съединението с Формула V взаимодейства със съединението с Формула II в присъствието на дициклохексил карбодиимид и 1-хидрокси-бензотриазол, след което бензиловият естер с Формула VI се дебензилира до получаването на периндоприл с Формула I, който след това се превръща в солта с Формула Г чрез взаимодействие с трет.-бутиламин.
Чистотата на така получения периндоприл не е удовлетворителна и по тази причина се изисква серия от етапи на пречистване, за осигуряване на продукт, който отговаря на тежките изисквания към качеството на фармацевтично активните ингредиенти. Причината за този проблем е, че реакцията на свързване на съединенията с Формули V и II се провежда в присъствието на дициклохексил карбодиимид, което води до об разуването на значително количество онечиствания от бензиновите естери с Формули VII и
VIII, които се преобразуват чрез дебензилиране в съединенията с Формули VII’ и VIII’. Отстраняването на тези онечиствания се натъква на значителни трудности.
Съгласно непубликувана френска патентна заявка 01.09839, дихидроиндол-2-карбоксилна киселина или неин естер с общата Формула IX (където R1 означава водород или нисш алкил, съдържащ 1-6 въглеродни атоми) взаимодейства със съединение с общата Формула X (където R2 е амино защитна група) в органичен разтворител, в отсъствието или в присъствието на не повече от 0.6 mol от 1 -хидрокси-бензотриазол за 1 mol от съединението с обща Формула
IX, и 1-1.2 mol от дициклохексил карбодиимид за 1 mol от съединението с Формула IX, подлагайки така полученото съединение с обща Формула XI (където R1 и R2 са, както е изложено по-горе) на каталитично хидрогениране и превръщане на така полученото съединение с Формула XII (където R1 и R2 са, както е изложено по-горе) в периндоприл по познат начин.
Целта на настоящото изобретение е да осигури метод за получаването на периндоприл с висока чистота, свободен от онечиствания, които са производни от дициклохексил карбодиимид, особено съединенията с Формули VII’ и VIII’.
Горната цел се намира с помощта на метода и нови междинни съединения от настоящото изобретение.
Съгласно един аспект от настоящото изобретение е осигурена 1-\2(8)-[1(8)-(етоксикарбонил)бутиламино]пропионил\-(3а8,7а8)октахидро-индол-2(8)-карбоксилна киселина с Формула I и нейната трет.-бутиламинова сол с Формула Г, свободни от онечиствания, които са производни от дициклохексил карбодиимид.
Съгласно специфично изпълнение на горния аспект от настоящото изобретение, е осигурена 1 -\2(S)-[1 (8)-(етоксикарбонил)бутил-амино]пропионил\-(За8,7а8)октахидроиндол-2(8)карбоксилна киселина с Формула I и нейната трет.-бутиламинова сол с Формула Г, свободни от съединенията с Формула VII’ и VIII’.
Съгласно допълнителен аспект от настоящото изобретение е осигурен метод за получаване на съединението с Формула I и неговата
66126 Bl трет.-бутиламинова сол с Формула Г, свободни от онечиствания, които са производни от дициклохексил карбодиимид, особено свободни от съединенията с Формула VII’ и VIII’, който включва взаимодействие на съединението с Формула
II с подходящо производно на карбонова киселина; активиране на така полученото съединение с общата Формула III (където R означава нисш алкил или арил-нисш алкил) с тионилхлорид; взаимодействие на така полученото активирано съединение със съединение с Формула IV и ако се желае, взаимодействие на така полученото съединение с Формула I, с трет.бутиламин.
Съгласно още един допълнителен аспект от настоящото изобретение са осигурени съединения с обща Формула III (където R означава нисш алкил или арил-нисш алкил).
Съгласно още един допълнителен аспект от настоящото изобретение е осигурен метод за получаването на съединения с обща Формула
III (където R означава нисш алкил или арилнисш алкил), който включва взаимодействие на съединението с Формула II с подходящо производно на карбонова киселина.
Съгласно още един допълнителен аспект от настоящото изобретение са осигурени фармацевтични състави, съдържащи 1-\2(S)-[1(S)(етоксикарбонил)бутиламино]пропионил\(За8,7а5)октахидроиндол-2(8)-карбоксилна киселина с Формула I и нейната трет.-бутиламинова сол с Формула I’, свободни от онечиствания, които са производни от дициклохексил карбодиимид, като активен ингредиент, в смес с подходящи инертни фармацевтични носители.
Съгласно още един допълнителен аспект от настоящото изобретение е осигурено използването на 1-\2(8)-[1(8)-(етоксикарбонил)бутиламино]пропионил\-(3а8,7а8)октахидроиндол2(8)-карбоксилна киселина с Формула I и нейната трет.-бутиламинова сол с Формула Г, свободни от онечиствания, които са производни от дициклохексил карбодиимид като фармацевтично активен ингредиент, специално като АСЕ инхибитор.
Съгласно още един допълнителен аспект от настоящото изобретение е осигурен метод за антихипертензивно лечение, който включва прилагането на пациент, нуждаещ се от такова лечение, на фармацевтично активно количество от 1 -\2(S)-[ 1 (8)-(етоксикарбонил)бутиламино]пропионил\-(За8,7а8)октахидроиндол-2(8)карбоксилна киселина с Формула I и нейната трет.-бутиламинова сол с Формула I’ свободни от онечиствания, които са производни от дициклохексил карбодиимид.
Синтезът на пептидна връзка нормално включва взаимодействието на карбокси активирана N-защитена аминокиселина с карбокси защитена аминокиселина. Ν-ацил-, или по-специфично N-алкоксикарбонил аминокиселинните хлориди (получени от киселини с Формула III) представляват една от класическите групи от карбокси активирани N-защитени аминокиселинни производни.
За образуване на пептидна връзка са известни два метода като се излиза от N-алкоксикарбонил аминокиселинни хлориди (виж: Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie Band XV/II, pp. 355-363):
- взаимодействие c аминокиселинни естери в органичен разтворител, в присъствието на еквивалент основа,
- взаимодействие с аминокиселини, в алкален воден разтвор (при условията на SchottenBaumann).
В модерната практика аминокиселинните хлориди се считат за свръхреактивни видове, водещи до нежелани странични реакции, поради което се предпочитат алтернативни методи на карбокси активиране, напр. използването на DCC (виж: R. С. Sheppard: Peptide Synthesis in Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 5, pp. 339352, издаден от E. Haslam, Pergamon Press, Oxford, 1994).
Настоящото изобретение се основава на приемането, че новите №алкокси(аралкокси)карбонил аминокиселини с обща Формула III могат да бъдат успешно активирани с тионилхлорид и така полученото активирано карбокси киселинно производно за предпочитане може да бъде използвано за ацилирането на аминокиселината с Формула IV в органичен разтворител до образуване на изискващото се съединение с Формула I в един единичен реакционен етап. Това приемане е изненадващо в няколко отношения: реакцията се провежда в органичен разтворител в отсъствието на основа и не в алкална вода, както се внушава от предшестващото състояние на техниката; “свръх-реактивния” характер на ами
66126 Bl нокиселинните хлориди споменат по-горе, не причинява неприятни странични реакции, а алкокси(аралкокси)карбонилната защитна група се отстранява по време на процеса на пептидното формиране. Това приемане е толкова поизненадващо, тъй като във всички понастоящем разкрити синтези на периндоприл производното на карбоновата киселина винаги бе активирано с дициклохексил карбодиимид, причиняващ образуването на нежелани онечиствания. Използването на тионилхлорид като активиращ агент е много изгодно. От една страна, не се образуват трудно отстраними странични продукти, докато от друга образуваните в реакцията газообразни хлороводород и серен диоксид могат лесно да бъдат елиминирани от реакционната смес.
Дефинициите, използвани в патентното описание и претенциите трябва да бъдат тълкувани както следва.
Терминът “нисш алкил” се отнася до алкилови групи с права или разклонена верига, съдържащи 1-6 въглеродни атоми (напр. метил, етил, н-пропил, изо-пропил н-бутил, вторичен бутил, третичен бутил, н-пентил, н-хексил и т.н.), за предпочитане метил, етил или третичен бутил.
Терминът “аралкил” се отнася до алкилови групи както са дефинирани по-горе, заместени с една или две арилни групи (напр. бензил, бета-фенил-етил, бета-бета-дифенил-етил и т.н.; за предпочитане бензил).
Съгласно първият етап от синтеза на периндоприл според настоящото изобретение, съединението с Формула II се ацилира с подходящо производно на карбонова киселина. Процесът се провежда по начин, известен per se. Като производни на карбонова киселина могат да бъдат използвани за предпочитане съответните алкилови хлороформиати или ди-алкил-дикарбонати. Метоксикарбонилната, етоксикарбонилната и бензилоксикарбонилната група за предпочитане могат да бъдат въведени с помощта на метилов хлороформиат, етилов хлороформиат и бензилов хлороформиат, респективно. Третичната бутоксикарбонилна група за предпочитане може да бъде въведена с използването на ди-третичен бутилов дикарбонат. Реакцията на ацилиране се провежда в инертен органичен разтворител и в присъствието на основа. Като инертен органичен разтворител могат да бъдат използвани за предпочи тане халогенирани алифатни въглеводороди (напр. дихлорометан, дихлороетан или хлороформ), естери (напр. етилацетат) или кетони (напр. ацетон). Някой може за предпочитане да използва ацетон като разтворител. Реакцията може да бъде осъществена в присъствието на неорганична или органична основа. Като неорганична основа за предпочитане могат да бъдат използвани алкални карбонати (напр. натриев карбонат или калиев карбонат) или алкални хидрогенкарбонати (напр. натриев хидрогенкарбонат или калиев хидрогенкарбонат). Като органична основа за предпочитане може да се използва триалкиламини (напр. триетиламин) или пиридин. Някой може да използва за предпочитане алкален карбонат или триетиламин като основа.
Реакцията се провежда за предпочитане при температура между 0°С и 30°С, особено при температура на околната среда. Някой може да продължи за предпочитане чрез приготвяне на реакционната смес при ниска температура от около 0-5°С, след това да остави реакционната смес да се затопли до температура на околната среда и да осъществи реакцията при тази температура за период от няколко часа.
Реакционната смес се обработва по обичаен начин. Някой може да процедира за предпочитане чрез обработване на реакционната смес след изпаряване с киселина, екстрахиране на сместа с органичен разтворител, екстрахиране на органичната фаза с воден разтвор на алкален хидроксид, подкиселяване на водния слой и екстрахиране на полученото съединение с обща Формула III в органичен разтворител. Суровият продукт, получен при изпаряване на органичната фаза може да бъде използван директно за понататъшната реакция без каквото и да било пречистване.
Така получените съединения с обща Формула III са нови и също са предмет от настоящото изобретение.
Съгласно следващият етап от синтеза на периндоприл от настоящото изобретение, съединението с обща Формула III се активира с тионилхлорид. В този етап тионилхлоридът се използва в излишък, за предпочитане в молно отношение от 1.1-2, особено 1.5-1.7, за 1 mol от съединението с обща Формула III. Реакцията се провежда в инертен органичен разтворител.
66126 Bl
Като реакционна среда могат да бъдат използвани за предпочитане халогенирани алифатни въглеводороди (напр. дихлорометан, дихлороетан или хлороформ), естери (напр. етилацетат) или етери (напр. диетилетер, тетрахидрофуран, диоксан). Някой може да осъществи реакцията особено изгодно в дихлорометан като среда. Реакцията се провежда при температура между 0°С и 30°С, специално при температура на околната среда. Някой може да процедира за предпочитане, чрез приготвяне на реакционната смес при ниска температура от 0-5°С, след това оставяне на реакционната смес да се затопли до температура на околната среда и да проведе реакцията при тази температура за няколко часа.
След като завърши активирането с тионилхлорид, излишъкът от тионилхлорид се отстранява заедно с хлороводородната киселина и серния диоксид.
Активираното съединение, получено от съединението с обща Формула III, взаимодейства със съединение с Формула IV. Съединението с Формула IV е перхидроиндол-2-карбоксилна киселина. Реакцията се провежда в инертен органичен разтворител. Като реакционна среда за предпочитане може да бъде използван халогениран алифатен въглеводород (напр. дихлорометан, дихлороетан или хлороформ), естер (напр. етилацетат) или етер (напр. етилов етер, тетрахидрофуран или диоксан). Някой може да осъществи реакцията за предпочитане в тетрахидрофуран или дихлорометан като среда. Реакцията се провежда при нагряване, за предпочитане при температура на кипене на реакционната смес, изгодно под обратен хладник. Реакцията се осъществява за няколко часа. Съединението с Формула IV се използва в количество от 0.5-0.9, за предпочитане 0.7-0.8 mol, за 1 mol от съединението с обща Формула III. След завършване на ацилиращата реакция реакционната смес се концентрира in vacuo.
Периндоприл с Формула I може да бъде превърнат в трет.-бутиламиновата сол с Формула Г чрез взаимодействие с трет.-бутиламин. Образуването на солта може да бъде осъществено по начин, известен per se. Реакцията на образуване на солта се провежда в инертен органичен разтворител, за предпочитане етилацетат. Използва се трет.-бутиламин за предпочитане в приблизително еквимоларно количество.
1-\2(8)-[1(8)-(Етоксикарбонил)бутиламино]пропионил\-(3а8,7а8)окта-хидроиндол-2(8)-карбоксилна киселина с Формула I и нейната трет.-бутиламинова сол с Формула I’, свободни от онечиствания, които са производни от дициклохексил карбодиимид, могат да бъдат използвани в терапията във формата на фармацевтични състави. Получаването на тези фармацевтични състави, дозираните форми и схемата на ежедневно дозиране са подобни на тези, описани в предшестващото състояние за формулирането и фармацевтичното използване на периндоприл.
Изходното вещество с Формула II е описано в ЕР 308 340; ЕР 308 341 и ЕР 309 324. Киселината с Формула IV е описана в ЕР 308 339 и ЕР 308 341.
Предимството на настоящото изобретение е, че то осигурява периндоприл с висока чистота, свободен от онечиствания, производни от дициклохексил карбодиимид. Процесът е прост и може лесно да бъде увеличен пропорционално. Специфично предимство на настоящото изобретение е, че използването на дициклохексил карбодиимид е напълно избегнато и следователно няма дори теоретична възможност от образуването на онечиствания, които могат да бъдат получени от дициклохексил карбодиимида. Допълнително предимство: ацилирането може да се осъществи с киселина с Формула IV. Защита на карбоксилната група не се изисква.
Допълнителни подробности от настоящото изобретение се намират в следващите примери, без ограничаване обхвата на защитата до споменатите примери.
Примери за изпълнение на изобретението
Получаване на N-[2-(етоксикарбонил )буτιυή-Ν-алкоксикарбонил-аланин
Пример 1
М-[2-(етоксикарбонил)бутил]-Ь1-етоксикарбонилаланин
Към суспензия от М-[2-(етоксикарбонил) бутил]аланин (21.7 g, 100 mmol) в ацетон (250 ml) бе прибавен разтвор от триетиламин (27.7 ml, 20.2 g, 200 mmol) в ацетон (50 ml), последван от етилов хлороформиат (24.8 ml, 28.2 g, 260 mmol) при 0-5°С. След разбъркване за 2 h при температура на околната среда, разтворителят бе изпарен и остатъкът бе разбъркан със смес
66126 Bl от вода (200 ml) и концентрирана солна киселина (2 ml) за 8 h при температура на околната среда. Сместа бе екстрахирана с етилацетат (200 ml) и разтворът в етилацетат бе екстрахиран със студен воден разтвор на натриев хидроксид [получен от лед (100 g) и воден разтвор на натриев хидроксид (1N, 200 ml)]. Към водния слой бе добавена концентрирана солна киселина (15 ml) и сместа бе екстрахирана с етилацетат (200 ml). След сушене и изпаряване бе получен Ν-[2-(βτοκсикарбонил)бутил]-1Ч-етоксикарбонилаланин (23.8 g, 82 %) като жълто масло, което може да се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
IR (филм): 3500-2400 (OH st), 1709 (С=О st), —1200 (С-0 st), 898 (ОН извън равнината Ь), cm1.
Η-NMR (CDC13, IMS, 400 MHz): делта 10.14 (IH, bs, СООН), 4.99 и 4.58 (IH, dd, >4.5, 10.0 Hz, N-CH-CH2-CH2-CH3), 4.29 (2H, q, >7.1 Hz, N-C(O)-CH2-CH3), 4.24-4.13 (2H, m, CHC(O)-O-CH2-CH3), 3.84 (IH, q, >6.9 Hz, CH3CH), [2.08-1.97 (IH, m) и 1.74 -1.62 (IH, m) NCH-CH2-CH2-CH3], 1.56-1.42 (2H, m, N-CH-CH2CH2-CH3), 1,51 (3H, d, >6.9 Hz, CH3-CH), 1.33 (3H, t, >7.2 Hz, CH-C(O)-O-CH2-CH3), 127 (3H, t, >7.1 Hz, N-C(O)-O-CH2-CH3), 0.99 (3H, t, >7.3 Hz, N-CH-CH2-CH2-CH3).
13C-NMR (CDC13, IMS, 400 MHz): делта 176.4 и 175.8,172.5,155.8,63.0,62.7, 58.9, 53,8, 31.4, 19.8, 16.6, 14.0,13.9, 13.5. (сигнали на основния ротамер).
Пример 2
N- [2-(етоксикарбонил)бутил] -N-метоксикарбонилаланин
Към суспензия отЬ1-[2-(етоксикарбонил)бутил]аланин (4.35 g, 20 mmol) в ацетон (50 ml) бе прибавен разтвор от триетиламин (5.5 ml, 4.05 g, 40 mmol) в ацетон (10 ml), последван от метилов хлороформиат (4.0 ml, 4.91 g, 52 mmol) при 0-5°С. След разбъркване за 2 h при температура на околната среда, разтворителят бе изпарен и остатъкът бе разбъркан със смес от вода (40 ml) и концентрирана солна киселина (0.4 ml) за 8 h при температура на околната среда. Сместа бе екстрахирана с етилацетат (40 ml) и разтворът в етилацетат бе екстрахиран със студен воден разтвор на натриев хидроксид [получен от лед (20 g) и воден разтвор на натриев хидроксид (1N, 40 ml)]. Към водния слой бе прибавена концентрирана солна киселина (3 ml) и сместа бе екстрахирана с етилацетат (40 ml). След сушене и изпаряване бе получен Ь1-[2-(етоксикарбонил)бутил]N-метоксикарбонилаланин (3.84 g, 70 %) като жълто масло, което можеше да се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
IR (филм): -3400 (OH st), 1713 (С=О st), 1294 (ОН в равнината Ь), 1205 (С-0 st естер) cm1.
Ή-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): делта -10.2 (IH, bs, СООН), 5.00 и 4.60 (IH, s, CHCH2-CH2-CH3), 4.28 (2H, q, >7.2; Hz, O-CH2CH3), 3.96 и 3.85 (IH, m, СН-СНД 3.75 (3H, s, OCH3), [2.10-1.98 (IH, m) и 1.74-1.62 (IH, m) CH-CH2-CH2-CH3], 1.56-1.42 (2H, m, CH-CH2CH2-CH3), 1.50 (3H, d, >6.9 Hz, СН-СНД 1.33 (3H, t, >7.2 Hz, O-CH2-CH3), 0.99 (3H, t, >7.3 Hz,CH-CH2-CH2-CH3).
Пример 3 №[2-(етоксикарбонил)бутил]-№трет.-бутилоксикарбонилаланин
Към суспензия от №[2-(етоксикарбонил)бутил]аланин (1.1 g, 5 mmol) и калиев карбонат (0.76 g, 5.5 mmol) в ацетон (15 ml), бе прибавен ди-трет.-бутилов дикарбонат (1.20 g, 5.5 mmol) и вода (1.25 ml) при 0-5°С. След разбъркване за 2 h при температура на околната среда сместа бе охладена и твърдата утайка бе отфилтрувана. Добавени бяха етилацетат (15 ml), лед (5 g) и воден разтвор на NaOH (IN, 10 ml). След разбъркване за 5 min слоевете бяха сепарирани. Към водния слой бе прибавена концентрирана солна киселина (1.5 ml) и сместа бе екстрахирана с етилацетат (15 ml). След сушене и изпаряване бе получен >[2-(етоксикарбонил)бутил]-№трет.-бутилоксикарбонилаланин (0.61 g, 38 %) като жълто масло, което можеше да бъде използвано в следващата реакция без допълнително пречистване.
IR (КВг): - 3400 (OH st), 1705 (С=О st киселина), 1299 (ОН в равнината Ь) -1690 (С=О st амид), 1771 (С=О st естер), 1159 (С-0 st естер) cm1.
Ή-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): делта -9.2 (IH, bs, СООН), 5.00 (IH, dd, >4.4, 10.2 Hz, CH-CH2-CH2-CH3), 4.29 (2H, q, >7.1 Hz, OCH2-CH3), 3.69 (IH, q, >6.8 Hz, CH-CH3), [2.101.98 (IH, m) и 1.70-1.56 (IH, m), CH-CH2-CH2CH3], 1.56-1.42 (2H, m, CH-CH2-CH2-CH3), 1.49 (3H, d, >6:8 Hz, CH-CH3), 1.46 (9H, s, C(CH3)3),
66126 Bl
1.34 (ЗН, t, J=7.1 Hz, O-CH2-CH3), 0.99 (3H, t, >7.3 Hz, CH-CH2-CH2-CH3).
Пример 4
К-[2-(етоксикарбонил)бутил]-Ь1-бензилоксикарбонилаланин
Към суспензия от М-[2-(етоксикарбонил)бутил]аланин (2.2 g, 10 mmol) и калиев карбонат (2.2 g, 16 mmol) в смес от ацетон (30 ml) и вода (2.5 ml) бе прибавен бензилов хлороформиат (2.0 ml, 2.4 g, 14 mmol) при 0-5°С. След разбъркване за 2 h при температура на околната среда, твърдото вещество бе отфилтрувано, разтворителят бе изпарен, остатъкът бе разбъркан със студен воден разтвор на натриев хидроксид [получен от лед (20 g) и воден разтвор на натриев хидроксид (1N, 40 ml)] и екстрахиран с етилацетат (40 ml). Водният слой бе подкиселен с воден разтвор на солна киселина 1/1 (20 ml) и сместа бе екстрахирана с етилацетат (40 ml). След сушене и изпаряване бе получен N-[2(етоксикарбонил)бутил]-М-бензилоксикарбонилаланин (1.66 g, 47 %) като жълто масло, което можеше да бъде използвано в следващата реакция без допълнително пречистване.
IR (филм): ~ 3400 (OH st), 1710 (С=О st), 699 (СН ароматен) cm1.
Ή-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): делта ~ 9.0 (IH, bs, COOH), 5.00 (5H, m, Ph), 5.2-5.1 (2H, m, Ph-CHj), 4.96 и 4.57 (IH, dd, >9.6, 4.8, N-CH-CH2-CH2-CH3), 4.26 и 4.12 (2H, q, J=7.1 Hz, O-CH2-CH3), 4.02 и 3.89 (IH, q, J=6.9 Hz, CH-CH3), [2.10-1.93 (IH, m) и 1.72-1.62 (lH,m), CH-CH2-CH2-CH3], 1.54 и 1.48 (ЗН, d, J=7.0 Hz, CH-CHj), 1,56-1.42 (2H, m, CH-CH2-CH2-CH3), 1.31 и 1.22 (ЗН, t, >7.2 Hz. O-OH2-CH3), 0.98 и 0.93 (ЗН, t, J=7.3 Hz, CH-CH2-CH2-CH3).
Получаване на периндоприл ебурмин
Пример 5
Ацилиране на перхидроиндол-2-карбоксилна киселина, като се използва N-(2-(ctokchкарбонил)бутил]-К-етоксикарбонил аланин
Към разтвор от Н-[2-(етоксикарбонил)бутилфИ-етоксикарбонил-аланин (10.1 g, 35 mmol) в дихлорометан (35 ml) бе прибавен тионилхлорид (4.2 ml, 6.9 g, 58 mmol) на капки при 0-5°С. Той бе разбъркван при температура на околната среда 2-3 h. Разтворителят бе изпарен до получаване на червеникаво масло. Остатъкът бе разтворен в THF (37.5 ml) и той бе прибавен към суспензия от перхидроиндол-2-карбоксилна ки селина (4.7 g, 28 mmol) в THF (37.5 ml). Суспензията бе подложена на кипене под обратен хладник с разбъркване за 4-4.5 h до образуване на кафеникав разтвор. След изпаряване на разтворителя, остатъкът бе разтворен в етилацетат (120 ml), към разбърквания разтвор бавно бе добавен трет.-бутиламин (2.8 ml, 1.95 g, 27 mmol) в етилацетат (60 ml), водещо до отделянето на кристална маса. Сместа бе нагрята докато се образува разтвор, после обработена с въглен. Полученият кристален продукт след охлаждане бе филтруван до получаване на периндоприл ебурмин (6.8 g, 55 %).
Пример 6
Ацилиране на перхидроиндол-2-карбоксилна киселина, като се използва Щ2-(етоксикарбонил)бутил]-Н-метоксикарбонилаланин
Периндоприл ебурмин бе получен аналогично на Пример 5, като се използва Ν-[2-(ετοκсикарбонил)бутил]-К-метоксикарбонилаланин (3.4 g, 12.5 mmol) и перхидроиндол-2-карбоксилна киселина (1.7 g, 10 mmol). Полученият кристален продукт бе филтруван до получаване на периндоприл ебурмин (2.4 g, 54 %).
Пример 7
Ацилиране на перхидроиндол-2-карбоксилна киселина, като се използва N-[2-(eroKCHкарбонил)бутил]-Н-трет.-бутоксикарбонил-аланин
Периндоприл ебурмин бе получен аналогично на Пример 5, като се използва Ν-[2-(βτοκсикарбонил)бутил]-Н-трет.-бутоксикарбонилаланин (0.69 g, 2,2 mmol) и перхидроиндол-2-карбоксилна киселина (0.29 g, 1.7 mmol). Полученият кристален продукт бе филтруван до получаване на периндоприл ебурмин (0.37 g, 49 %).
Пример 8
Ацилиране на перхидроиндол-2-карбоксилна киселина, като се използва №[2-(етоксикарбонил)бутил]-Ь1-бензилоксикарбонилаланин
Периндоприл ебурмин бе получен аналогично на Пример 5, като се използва Ν-[2-(ετοκсикарбонил)бутил]-К-бензилоксикарбонилаланин (1.41 g, 4 mmol) и перхидроиндол-2-карбоксилна киселина (0.51 g, 3 mmol). Полученият кристален продукт бе филтруван до получаване на периндоприл ебурмин (0.60 g, 45 %).
Пример 9
Ацилиране на перхидроиндол-2-карбок
66126 Bl силна киселина, като се използва Н-[2-(етоксикарбонил)бутил]-1Ч-етоксикарбонил аланин
Към разтвор от М-[2-(етоксикарбонил)бутил]-М-етоксикарбонил-аланин (1.45 g, 5 mmol) в дихлорометан (7.5 ml) бе прибавен на капки 5 тионилхлорид (0.6 ml, 0.98 g, 8.5 mmol) при 05°С. Той бе разбъркван при температура на околната среда 2-3 h. Излишъкът от тионилхлорид и образуваните серен диоксид и хлороводород бяха отстранени в слаб вакуум. Към така получе- 10 ния дихлорометанов разтвор бе прибавена перхидроиндол-2-карбоксилна киселина (0.71 g, 4.2 mmol) и дихлорометан (5.0 ml). Суспензията бе подложена на кипене под обратен хладник с разбъркване за 2 h до образуване на кафеникав 15 разтвор. След изпаряване на разтворителя остатъкът бе разтворен в етилацетат (20 ml), при което бавно бе добавен трет.-бутиламин (0.42 ml, 0.29 g, 4.05 mmol) в етилацетат (5.0 ml) към разбърквания разтвор, водещо до отделянето на кристална маса. Сместа бе нагрявана докато се образува разтвор, после обработена с въглен. Полученият кристален продукт след охлаждане бе филтруван до получаване на периндоприл ебурмин (0.64 g, 35 %).

Claims (21)

  1. Патентни претенции
    1. Метод за получаване на съединението с формула I и трет.-бутиламиновата сол с форму-лаГ:
    свободни от онечиствания, които са про- 30 изводни от дициклохексил карбодиимид, особено свободни от съединения с формула VII’ и ΥΙΙΓ:
    66126 Bl характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на съединение с формула II:
    ноос
    Г^СНз
    COOEt с подходящо производно на карбонова киселина, избрано от алкил хлороформиати, диалкил-дикарбонати и бензил хлороформиат; активиране на така полученото съединение с обща формула III:
    СН, Г-^СН,
    НООС COOEt
    RO ТО в която R означава нисш алкил или арилнисш алкил с тионилхлорид; взаимодействие на
    25 така полученото активирано съединение със съ- J единение с формула IV:
    и, ако се желае, взаимодействие на така 35 полученото съединение с формула I с трет.бутиламин, като “нисш алкил” означава алкилова група с права или разклонена верига, включваща 1-6 въглеродни атома.
  2. 2. Метод съгласно претенция 1, който 40 включва използване като производно на карбонова киселина метилов хлороформиат, етилов хлороформиат, бензилов хлороформиат или дитрет.-бутилов дикарбонат.
  3. 3. Метод съгласно всяка от претенции 2 45 до 3, който включва осъществяване на ацилиране на съединението с Формула II в присъствието на основа, за предпочитане алкален карбонат; алкален хидрогенкарбонат или третичен амин.
  4. 4. Метод съгласно претенция 3, който 50 включва използване на натриев карбонат, калиев карбонат или триетиламин като основа.
  5. 5. Метод съгласно всяка от претенции от 1 до 4, който включва провеждане на реакцията в инертен органичен разтворител.
  6. 6. Метод съгласно претенция 5, който включва използване на халогениран алифатен въглеводород, ароматен въглеводород, естер или кетон като разтворител.
  7. 7. Метод съгласно претенция 6, който включва използване на ацетон като разтворител.
  8. 8. Метод съгласно претенция 7, който включва използване на тионилхлорид в моларно отношение от 1.1 -2, за предпочитане 1.5-1.7, за 1 mol от съединението с обща Формула III.
  9. 9. Метод съгласно претенция 8, който включва провеждане на активиране на съединението с обща Формула III с тионилхлорид в инертен органичен разтворител.
  10. 10. Метод съгласно претенция 9, който включва използване на халогениран алифатен въглеводород, естер или етер като инертен органичен разтворител.
  11. 11. Метод съгласно претенция 10, който включва използване на дихлорометан.
  12. 12. Метод съгласно претенция 11, който включва осъществяване на реакцията със съединението с Формула IV в инертен органичен разтворител.
  13. 13. Метод съгласно претенция 12, който включва използване на халогениран алифатен въглеводород, естер или етер като инертен органичен разтворител.
  14. 14. Метод съгласно претенция 13, който включва използване на тетрахидрофуран или дихлорометан.
  15. 15. Съединения с обща формула III:
    си, <Όη,
    НООС COOEt ro'to
    Ш в която R означава нисш алкил или арилнисш алкил, като “нисш алкил” означава алкилова група с права или разклонена верига, включваща 1-6 въглеродни атома
  16. 16. Съединения съгласно претенция 15, къ9
    66126 Bl дето R означава метил, етил, третичен бутил или бензил.
  17. 17. Метод за получаването на съединения с обща формула III:
    ноос
    СН3
    COOEt в която R означава нисш алкил или арил- 15 нисш алкил, който включва взаимодействие на съединението с формула II:
    НООС
    Гсн· COOEt с производно на карбонова киселина, избрано от алкил хлороформиати, ди-алкил-дикарбонати и бензил хлороформиат, като “нисш алкил” означава алкилова група с права или разклонена верига, включваща 1-6 въглеродни атома.
  18. 18. Метод съгласно претенция 17, който включва използване като производно на карбонова киселина, на метилов хлороформиат, етилов хлороформиат, бензилов хлороформиат или ди-трет.-бутилов дикарбонат.
  19. 19. Метод съгласно всяка от претенции 17 или 18, който включва осъществяване на ацилиране на съединението с Формула II в присъствието на основа, за предпочитане алкален карбонат, алкален хидрогенкарбонат или третичен амин.
  20. 20. Метод съгласно претенция 19, който включва използване на натриев карбонат, калиев карбонат или триетиламин като основа.
  21. 21. Метод съгласно всяка от претенции от 17 до 20, който включва осъществяване на реакцията в инертен органичен разтворител.
BG108858A 2002-01-30 2004-08-27 Метод за получаване на периндоприл с висока чистота и междинни съединения, полезни в синтеза BG66126B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02290206A EP1333026B1 (en) 2002-01-30 2002-01-30 Process for the preparation of high purity perindopril and intermediates useful in the synthesis
PCT/IB2003/000691 WO2003064388A2 (en) 2002-01-30 2003-01-29 Process for the preparation of high purity perindopril and intermediates useful in the synthesis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG108858A BG108858A (bg) 2005-05-31
BG66126B1 true BG66126B1 (bg) 2011-06-30

Family

ID=8185713

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108858A BG66126B1 (bg) 2002-01-30 2004-08-27 Метод за получаване на периндоприл с висока чистота и междинни съединения, полезни в синтеза

Country Status (36)

Country Link
US (2) US7326794B2 (bg)
EP (1) EP1333026B1 (bg)
JP (1) JP4171423B2 (bg)
KR (1) KR100673701B1 (bg)
CN (1) CN1300111C (bg)
AP (1) AP1741A (bg)
AR (1) AR038340A1 (bg)
AT (1) ATE365714T1 (bg)
AU (1) AU2003206055B2 (bg)
BG (1) BG66126B1 (bg)
BR (2) BRPI0307293B1 (bg)
CA (1) CA2474003C (bg)
CY (1) CY1106721T1 (bg)
CZ (1) CZ305892B6 (bg)
DE (1) DE60220877T2 (bg)
DK (1) DK1333026T3 (bg)
EA (1) EA009277B1 (bg)
EE (1) EE05428B1 (bg)
ES (1) ES2289060T3 (bg)
GE (1) GEP20063899B (bg)
HK (1) HK1076101A1 (bg)
HR (1) HRP20040781A8 (bg)
HU (1) HU227591B1 (bg)
ME (1) ME00444B (bg)
MX (1) MXPA04007444A (bg)
NO (1) NO330223B1 (bg)
NZ (1) NZ534168A (bg)
OA (1) OA12759A (bg)
PL (1) PL212354B1 (bg)
PT (1) PT1333026E (bg)
RS (1) RS52465B (bg)
SI (1) SI1333026T1 (bg)
SK (1) SK287866B6 (bg)
UA (1) UA77756C2 (bg)
WO (1) WO2003064388A2 (bg)
ZA (1) ZA200405548B (bg)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE452124T1 (de) * 2003-10-21 2010-01-15 Servier Lab Verfahren zur herstellung kristallinem perindopril erbumin
SI21704A (en) * 2004-01-14 2005-08-31 Lek Farmacevtska Druzba Dd New crystal form of perindopril, procedure of its preparation, pharmaceutical preparations containing this form and their application in treatment of hypertensia
HUE031058T2 (en) * 2004-03-29 2017-06-28 Servier Lab A method of producing a solid pharmaceutical composition
SI21800A (sl) 2004-05-14 2005-12-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nov postopek sinteze perindoprila
SI21881A (sl) 2004-10-15 2006-04-30 Diagen, Smartno Pri Ljubljani, D.O.O. Nove kristalne oblike perindopril erbumin hidratov, postopek za njihovo pripravo in farmacevtske oblike, ki vsebujejo te spojine
ES2255872B1 (es) * 2004-12-31 2007-08-16 Quimica Sintetica, S.A. Procedimiento para la preparacion de perindopril erbumina.
PT1679072E (pt) 2005-01-06 2008-12-22 Ipca Lab Ltd Processo para a síntese de derivados de ácido (2s,3as,7as)-1-(s)-alanil-octa-hidro-1h-indole-2-carboxílico e utilização na síntese de perindopril
US7710739B2 (en) 2005-04-28 2010-05-04 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Semiconductor device and display device
WO2006137082A1 (en) * 2005-06-23 2006-12-28 Ramesh Babu Potluri Process for industrially viable preparation of perindopril erbumine
US20070032661A1 (en) * 2005-08-03 2007-02-08 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of intermediates of perindopril
US20100016614A1 (en) * 2005-08-12 2010-01-21 Lek Pharmaceuticals D.D Process for the preparation of perindopril erbumine
EP1792896A1 (en) * 2005-12-01 2007-06-06 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process for the preparation of perindopril and salts thereof
JP5230609B2 (ja) * 2006-05-12 2013-07-10 エギシュ ヂョヂセルヂャール ニルヴァーノサン ミケデ レースヴェーニタールササーグ Ａｃｅ阻害薬の合成における新規な医薬中間体及びその使用
WO2016178591A2 (en) 2015-05-05 2016-11-10 Gene Predit, Sa Genetic markers and treatment of male obesity
FR3050380B1 (fr) 2016-04-20 2020-07-10 Les Laboratoires Servier Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un antihypertenseur ou un ains.

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0049658A1 (fr) * 1980-10-02 1982-04-14 Adir Iminodiacides substitués, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0308341A1 (fr) * 1987-09-17 1989-03-22 Adir Et Compagnie Procédé de synthèse industrielle du périndopril et de ses principaux intermédiaires de synthèse

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK144769C (da) 1979-12-06 1982-12-13 Voelund Vaskerimaskiner Tromlevaskemaskine med varmeveksler
US4565819A (en) * 1979-12-07 1986-01-21 Adir Substituted imino diacids, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them
IN156096B (bg) 1981-03-19 1985-05-11 Usv Pharma Corp
SI9600169A (en) 1996-05-22 1997-12-31 Krka Tovarna Zdravil Process for preparation of compounds with ace inhibitory effect
FR2807431B1 (fr) 2000-04-06 2002-07-19 Adir Nouveau procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables
AR036187A1 (es) 2001-07-24 2004-08-18 Adir Un proceso para la preparacion de perindopril, compuestos analogos y sus sales, compuesto intermediario 2,5-dioxo-oxazolidina y proceso para preparar un intermediario
FR2827860B1 (fr) 2001-07-24 2004-12-10 Servier Lab Nouveau procede de synthese de derives de l'acide (2s, 3as, 7as)-1-[(s)-alanyl]-octahydro-1h-indole-2-carboxyline et application a la synthese du perindopril

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0049658A1 (fr) * 1980-10-02 1982-04-14 Adir Iminodiacides substitués, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0308341A1 (fr) * 1987-09-17 1989-03-22 Adir Et Compagnie Procédé de synthèse industrielle du périndopril et de ses principaux intermédiaires de synthèse

Also Published As

Publication number Publication date
CN1300111C (zh) 2007-02-14
GEP20063899B (en) 2006-08-10
NO20043472L (no) 2004-08-20
CA2474003A1 (en) 2003-08-07
NO330223B1 (no) 2011-03-07
CN1622936A (zh) 2005-06-01
JP2005521667A (ja) 2005-07-21
BR0307293A (pt) 2004-12-21
WO2003064388A3 (en) 2004-02-05
SI1333026T1 (sl) 2007-10-31
HRP20040781B8 (en) 2009-01-31
KR20040078680A (ko) 2004-09-10
RS66704A (en) 2007-02-05
NZ534168A (en) 2006-11-30
JP4171423B2 (ja) 2008-10-22
EE200400107A (et) 2004-10-15
BG108858A (bg) 2005-05-31
DE60220877T2 (de) 2008-04-10
US20070197821A1 (en) 2007-08-23
ME00444B (me) 2011-10-10
EA009277B1 (ru) 2007-12-28
AU2003206055B2 (en) 2008-07-17
EE05428B1 (et) 2011-06-15
SK3292004A3 (en) 2004-12-01
HRP20040781A2 (en) 2004-12-31
HU0300231D0 (en) 2003-03-28
AP1741A (en) 2007-05-16
HRP20040781A8 (en) 2009-01-31
BRPI0307293B1 (pt) 2018-03-06
HK1076101A1 (en) 2006-01-06
HUP0300231A3 (en) 2004-04-28
HRP20040781B1 (en) 2008-12-31
RS52465B (en) 2013-02-28
HU227591B1 (hu) 2011-09-28
EP1333026B1 (en) 2007-06-27
OA12759A (en) 2006-07-04
EP1333026A1 (en) 2003-08-06
CZ305892B6 (cs) 2016-04-27
DE60220877D1 (de) 2007-08-09
MXPA04007444A (es) 2005-06-17
UA77756C2 (uk) 2007-01-15
EA200400929A1 (ru) 2005-06-30
ZA200405548B (en) 2006-09-27
US7279595B2 (en) 2007-10-09
PL358514A1 (en) 2003-07-28
KR100673701B1 (ko) 2007-01-24
CA2474003C (en) 2009-06-02
AP2004003091A0 (en) 2004-09-30
ATE365714T1 (de) 2007-07-15
AR038340A1 (es) 2005-01-12
US20050119492A1 (en) 2005-06-02
ES2289060T3 (es) 2008-02-01
PL212354B1 (pl) 2012-09-28
HUP0300231A2 (hu) 2003-08-28
DK1333026T3 (da) 2007-10-22
CY1106721T1 (el) 2012-05-23
PT1333026E (pt) 2007-09-17
US7326794B2 (en) 2008-02-05
WO2003064388A2 (en) 2003-08-07
SK287866B6 (sk) 2012-02-03
CZ2004906A3 (cs) 2004-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7279595B2 (en) Process for the preparation of high purity perindopril
KR850000302B1 (ko) 옥타히드로-1h-인돌-2-카복실산 치환 아실유도체의 제조방법
US4716235A (en) Process for preparing N-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanyl-L-proline
JPH0694443B2 (ja) アミノ酸誘導体
CZ118393A3 (en) Hydroxamic acid derivatives, process of their preparation and medicaments based thereon
AU2003206055A1 (en) Process for the preparation of high purity perindopril and intermediates useful in the synthesis
EP2200981B1 (en) Novel carbamoylglycine derivatives
DK152208B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-phenylamino-phenyleddikesyreamider eller farmaceutisk acceptable salte deraf
HU206194B (en) Process for producing cyclomethylene-1,2-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
WO2009098251A1 (en) NOVEL CYCLOALKANONE β-SUBSTITUTED ALANINE DERIVATIVES
SU1375123A3 (ru) Способ получени N-защищенных L-аминокислот
US7960558B2 (en) Pharmaceutical intermediate for synthesizing ACE inhibitors and the use thereof
WO2024092892A1 (zh) 依度沙班中间体及其制备方法
JPS62132846A (ja) ４−アミノブタン酸誘導体及びその製法
PL211801B1 (pl) Sposób otrzymywania estrów N-[(S)-1-karboksybutylo]-(S)-alaniny, związki pośrednie i ich zastosowanie do syntezy perindoprilu
JP2000143693A (ja) １―［（ｓ）―３―アセチルチオ―２―メチルプロパノイル］―ｌ―プロリル―ｌ―フェニルアラニンの製造法及び中間体
CZ280793B6 (cs) Způsob přípravy N2-/1(S)-karboxy-3-fenyl-propyl/ L-lysyl-L-prolinu (lisinoprilu)
JPS60166670A (ja) 新規な活性エステル化剤化合物
KR20000013029A (ko) N-(4-피페리딘)벤즈아미드의 제조방법, 그 중간체 및그 중간체의 제조방법
HUT73189A (en) Process for producing amino- and amino-methyl-tetraline derivatives