PL211801B1 - Sposób otrzymywania estrów N-[(S)-1-karboksybutylo]-(S)-alaniny, związki pośrednie i ich zastosowanie do syntezy perindoprilu - Google Patents
Sposób otrzymywania estrów N-[(S)-1-karboksybutylo]-(S)-alaniny, związki pośrednie i ich zastosowanie do syntezy perindopriluInfo
- Publication number
- PL211801B1 PL211801B1 PL379626A PL37962604A PL211801B1 PL 211801 B1 PL211801 B1 PL 211801B1 PL 379626 A PL379626 A PL 379626A PL 37962604 A PL37962604 A PL 37962604A PL 211801 B1 PL211801 B1 PL 211801B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- give
- tert
- perindopril
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 title claims abstract description 11
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 title description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N morpholin-3-one Chemical compound O=C1COCCN1 VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- AMDDRMIFTJHJGD-WDSKDSINSA-N (2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]amino]pentanoic acid Chemical class CCC[C@@H](C(O)=O)N[C@@H](C)C(O)=O AMDDRMIFTJHJGD-WDSKDSINSA-N 0.000 claims abstract description 5
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 5
- 229910019891 RuCl3 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 3
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- XAWVLWQXWMTMGJ-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OCC=C XAWVLWQXWMTMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 abstract 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AUVAVXHAOCLQBF-YUMQZZPRSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxopentan-2-yl]azaniumyl]propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC AUVAVXHAOCLQBF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJXWCRXOPLGFLX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(benzylamino)propan-1-ol Chemical compound OC[C@H](C)NCC1=CC=CC=C1 PJXWCRXOPLGFLX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N (S)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100026678 Carboxypeptidase N catalytic chain Human genes 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 108010085169 Lysine carboxypeptidase Proteins 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- YGYLYUIRSJSFJS-QMMMGPOBSA-N benzyl (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound C[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YGYLYUIRSJSFJS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- -1 ethoxycarbonylmethyl Chemical group 0.000 description 1
- ORSIRXYHFPHWTN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopentanoate Chemical compound CCCC(Br)C(=O)OCC ORSIRXYHFPHWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YERWBBMSDMSDKT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxopentanoate Chemical compound CCCC(=O)C(=O)OCC YERWBBMSDMSDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- UDJFTGBZSBZOMI-UWVGGRQHSA-N tert-butyl (3s,5s)-5-methyl-2-oxo-3-propylmorpholine-4-carboxylate Chemical compound CCC[C@@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C)COC1=O UDJFTGBZSBZOMI-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- OMDVAHLCRAEPHB-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (5s)-5-methyl-2-oxomorpholine-4-carboxylate Chemical compound C[C@H]1COC(=O)CN1C(=O)OC(C)(C)C OMDVAHLCRAEPHB-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
- C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania estrów N-[(S)-1-karboksybutylo]-(S)-alaniny oraz związków pośrednich i ich zastosowania do otrzymywania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Uściślając, omawiany wynalazek odnosi się do nowego sposobu otrzymywania związków o wzorze (I), gdzie R oznacza grupę etylową oraz do ich soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi lub zasadami.
Związki o wzorze (I) otrzymane sposobem według wynalazku stosuje się w syntezie perindoprilu o wzorze (II) oraz w syntezie jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Perindopril i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole posiadają cenne właściwości farmakologiczne.
Ich główną własnością jest to, że są inhibitorami enzymu przekształcającego angiotensynę I (lub kininazę I), co umożliwia z jednej strony ochronę dekapeptydu angiotensyny I przed przekształceniem w oktapeptyd angiotensyny II (środek zwężający naczynia krwionośne), a z drugiej strony chroni przed degradacją bradykininy (środek rozszerzający naczynia krwionośne) w nieaktywny peptyd.
Te dwa działania przyczyniają się do korzystnego działania perindoprilu w schorzeniach układu sercowo-naczyniowego, a szczególnie w nadciśnieniu tętniczym i zaburzeniach pracy serca.
Perindopril, jego otrzymywanie i jego stosowanie w terapii zostało opisane w europejskim opisie patentowym EP 0 049 658.
Z punktu widzenia wartości farmaceutycznej związku, ważne było uzyskanie związku pośredniego o wzorze (I) w efektywnym procesie syntezy, który umożliwia w szczególności selektywną produkcję dwustereoizomeru (S,S) z dobrą wydajnością i z wybitną czystością w taki jednak sposób, by można było ją łatwo przenieść na skalę przemysłową.
Znanych jest kilka metod otrzymywania związków o wzorze (I):
- pismo Tet. Lett. 1982, 23 (16), 1677-80 opisuje produkcję zwią zku o wzorze (I) (R=etyl) przez poddanie reakcji 2-oksowalerianianu etylowego z alaninowym estrem tert-butylowym w etanolu w obecnoś ci cyjanoborowodorku sodowego.
- opis patentowy EP 0 309 324 opisuje produkcję zwią zku o wzorze (I) (R = etylo) przez poddanie reakcji alaninowego estru benzylowego w dwumetyloformamidzie z α-bromowalerianianem etylowym w obecności trójetyloaminy.
- opisy patentowe EP 0 308 340 i EP 0 308 341 opisują produkcję związku o wzorze (I) (R = etyl) przez poddanie reakcji chlorowodorku norwalinianu etylu z kwasem pirogronowym w wodzie w obecności wodoru, katalizatora palladowo-węglowego i wodorotlenku sodu.
Zgłaszający opracował niedawno nowy proces przemysłowej syntezy związków o wzorze (I).
Uściślając, omawiany wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania związków o wzorze (I) w którym R oznacza etyl, który to proces jest znamienny tym, że morfolinon o wzorze (III), gdzie P oznacza grupę tert-butoksykarbonylową, poddaje się reakcji z bromkiem allilowym, w obecności diizopropyloamidu litowego w temperaturze pomiędzy -60°C a -30°C, do otrzymania związku o wzorze (IV) posiadającego konfigurację (3S,5S), gdzie P jest jak to zdefiniowano powyżej, który poddaje się uwodornieniu w obecności katalizatora palladowo-węglowego pod normalnym ciśnieniem i w temperaturze otoczenia, do otrzymania związku o wzorze (V) posiadającego konfigurację (3S,5S), gdzie P jest jak to zdefiniowano powyżej, który poddaje się działaniu LiOH, a następnie działaniu jodoetanu w temperaturze otoczenia, do otrzymania związku o wzorze (VI), gdzie R i P są jak zdefiniowano powyżej, który poddaje się reakcji z NaJO4/RuCl3 w temperaturze otoczenia do otrzymania, po odbezpieczeniu funkcji aminowej, związku o wzorze (I).
Jako grupa zabezpieczająca funkcję aminową korzystna jest grupa tert-butoksykarbonylowa.
Jako zasadę, którą można zastosować w reakcji pomiędzy związkiem o wzorze (III) i bromkiem allilowym można wymienić dwuizopropyloamid litowy (LDA).
Spośród środków estryfikujących, które można zastosować do tworzenia związku o wzorze (VI) można wymienić, jako korzystny, jodoetan (VII),
PL 211 801 B1
Gdy jest to pożądane, do otrzymania związków o wzorze (I) gdzie R oznacza grupę etylową, czynnikiem estryfikującym może by również diazometan.
Spośród środków utleniających, które można zastosować do oksydowania związku o wzorze (VI) można wymienić, bez wprowadzania jakichkolwiek ograniczeń, NaJO4, w obecności RuCl3.
Oksydację można również przeprowadzić w dwu etapach, najpierw przez przekształcenie związku o wzorze (VI) w odpowiedni aldehyd, na przykład w warunkach reakcji Swema, a następnie utleniając aldehyd w odpowiedni kwas karboksylowy, na przykład stosując KMnO4.
Związki o wzorze (V) i (VI) są nowymi produktami, które mają zastosowanie jako syntetyczne związki pośrednie w przemyśle chemicznym lub farmaceutycznym, a szczególnie w syntezie perindoprilu, i w takiej formie są integralną częścią omawianego wynalazku.
Grupą R jest grupa etylowa.
Związek o wzorze (III) można otrzymać wychodząc od (S)-N-benzyloalaninolu, który poddaje się reakcji z bromooctanem etylu w obecności trójetyloaminy do otrzymania (S)-N-(etoksykarbonylometylo)alaninolu, po rozszczepieniu grupy benzylowej, który to związek następnie zabezpiecza się przy pomocy grupy P, jak to zdefiniowano powyżej, i który następnie cyklizuje się przez poddanie reakcji z kwasem para-toluenosulfonowym.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie estrów N-[(S)-1-karboksybutylo]-(S)-alaniny o wzorze (I), uzyskanych sposobem wedł ug wynalazku, do otrzymywania perindoprilu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
P r z y k ł a d
Chlorowodorek N-[(S)-etoksykarbonylo-1-butylo]-(S)-alaninowy
Etap A (35.55) -3-alilo-5-metylo-2-okso-4-morfolinokarboksylan tert-butylowy
Do reaktora wprowadza się 200 g (5S)-5-metylo-2-okso-4-morfolinokarboksylanu tert-butylowego i 700 ml tetrahydrofuranu, a następnie schładza roztwór do -60°C i dodaje 700 ml roztworu 2 M dwuizopropropyloamidu litowego w tetrahydrofuranie i heptanie, przy utrzymywaniu temperatury mieszaniny reakcyjnej poniżej -40°C. Po prowadzeniu reakcji przez 1 godzinę dodaje się 225 g bromku allilowego, przy utrzymywaniu temperatury mieszaniny reakcyjnej na -30°C, i miesza się ją przez 3 godziny.
Następnie doprowadza się mieszaninę reakcyjną do temperatury otoczenia, hydrolizuje wodnym roztworem chlorku amonowego, ekstrahuje eterem i fazę eterową płucze się wodą.
(3S,5S)-3-alilo-5-metylo-2-okso-4-morfolinokarboksylan tert-butylowy wyizolowany przez stężenie fazy eterowej do suchości stosuje się jak to opisano w następującym etapu.
Etap B (35.55) -5-metylo-3-propyl-2-okso-4-morfolinokarboksylan tert-butylowy
Do naczynia do uwodorniania wprowadza się 200 g związku otrzymanego w powyższym etapie w roztworze etanolu, a nastę pnie dodaje się 5 g 10% Pd/C. Hydrogenizację prowadzi się pod normalnym ciśnieniem i w temperaturze otoczenia, dopóki teoretyczna ilość wodoru nie zostanie zaabsorbowana. Katalizator usuwa się przez odsączenie, następnie odparowuje się do sucha wyizolowany (3S,5S)-5-metylo-3-propylo-2-okso-4-morfolinokarboksylan tert-butylowy.
Etap C (2S)-2-{(tert-butoksykarbonylo)[(1S)-2-hydroksy-1-metyloetylo]amino}pentanian etylowy
Do reaktora wprowadza się 200 g związku otrzymanego w powyższym etapie, 500 ml acetonitrylu, 500 ml wody i 500 ml heksanu, a następnie dodaje się 33 g hydratu wodorotlenku litowego i miesza przez 3 godziny w temperaturze 0°C.
Reakcję mieszaninę następnie odparowuje się do sucha i otrzymaną sól litową rozpuszcza się w 1,5 litra dwumetyloformamidu, a nastę pnie traktuje 122 g jodoetanu w temperaturze otoczenia.
Po usunięciu dwumetyloformamidu przez odparowanie, pozostałość stęża się do osuszenia, przenosi do etanolu i przesącza przez dwutlenek krzemu do otrzymania (2S)-2-{(tert-butoksykarbonylo)[(1S)-2-hydroksy-1-metyloetyl]amino}pentanianu etylowego z wydajnością 60%.
Etap D
N-[(S)-etoksykarbonylo-1-butylo]-N-(tert-butoksykarbonylo)-(S)-alanina
Do reaktora wprowadza się 500 ml dwuchlorometanu, 500 ml wody i 500 ml acetonitrylu, a następnie dodaje się 141 g nadjodanu sodu i 1,35 g uwodnionego trójchlorku rutenowego. Miesza się przez 1 godzinę i dodaje szybko 200 g związku otrzymanego w powyższym etapie. Pod koniec reakcji
PL 211 801 B1 przesącza się przez Celite®, płucze się fazę organiczną i odparowuje do sucha do otrzymania N-[(S)-etoksykarbonylo-1-butylo]-N-(tert-butoksykarbonylo)-(S)-alaniny.
Etap E
Chlorowodorek N-[(S)-etoksykarbonylo-1-butylo]-(S)-alaniny
Do reaktora wprowadza się 200 g związku otrzymanego w powyższym etapie i 1,5 litra octanu etylu, a następnie doprowadza się mieszaninę reakcyjną do 0°C i wprowadza gazowy HCl w czasie 30 minut. Po mieszaniu przez noc w temperaturze otoczenia, wytrącony osad przesącza się, płucze i osusza do otrzymania chlorowodorku N-[(S)-etoksykarbonylo-1-butylo]-(S)-alaninowego z wydajnością ilościową.
Claims (4)
1. Sposób otrzymywania estrów N-[(S)-1-karboksybutylo]-(S)-alaniny o wzorze (I), gdzie R oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę etylową, znamienny tym, że morfolinon o wzorze (III), gdzie P oznacza grupę tert-butoksykarbonylową, poddaje się reakcji z bromkiem alilowym, w obecności diizopropyloamidu litowego w temperaturze pomiędzy -60°C a -30°C, do otrzymania związku o wzorze (IV) posiadającego konfigurację (3S,5S), gdzie P jest jak to zdefiniowano powyżej, który uwodornia się w obecnoś ci katalizatora palladowo-wę glowego pod normalnym ciś nieniem i w temperaturze otoczenia, do otrzymania związku o wzorze (V), gdzie P jest jak to zdefiniowano powyżej, który poddaje się działaniu LiOH, a następnie działaniu jodoetanu w temperaturze otoczenia, do otrzymania związku o wzorze (VI), gdzie R i P są jak zdefiniowano powyżej, który poddaje się reakcji z NaJO4/RuCl3 do otrzymania, po odbezpieczeniu funkcji aminowej, związku o wzorze (I).
2. Związek o wzorze (V), gdzie P oznacza grupę tert-butoksykarbonylową.
3. Związek o wzorze (VI), gdzie P oznacza grupę tert-butoksykarbonylową i R oznacza grupę etylową.
4. Sposób otrzymywania perindoprilu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o wzorze (III) przekształca się w związek pośredni o wzorze (I) sposobem według zastrz. 1, a następnie związek pośredni o wzorze (I) przekształca się w perindopril lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03292145A EP1362845B1 (fr) | 2003-09-01 | 2003-09-01 | Nouveau procédé de synthèse des esters de la N-((S)-1-carboxybutyl)-(S)-alanine et application à la synthèse du perindopril |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL379626A1 PL379626A1 (pl) | 2006-10-30 |
| PL211801B1 true PL211801B1 (pl) | 2012-06-29 |
Family
ID=29266057
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL379626A PL211801B1 (pl) | 2003-09-01 | 2004-08-31 | Sposób otrzymywania estrów N-[(S)-1-karboksybutylo]-(S)-alaniny, związki pośrednie i ich zastosowanie do syntezy perindoprilu |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7361757B2 (pl) |
| EP (1) | EP1362845B1 (pl) |
| JP (1) | JP4616833B2 (pl) |
| KR (1) | KR100735198B1 (pl) |
| CN (2) | CN100460382C (pl) |
| AR (1) | AR045545A1 (pl) |
| AT (1) | ATE445588T1 (pl) |
| AU (1) | AU2004270432B8 (pl) |
| BR (1) | BRPI0413901B1 (pl) |
| CA (1) | CA2536926C (pl) |
| CY (1) | CY1109822T1 (pl) |
| DE (1) | DE60329648D1 (pl) |
| DK (1) | DK1362845T3 (pl) |
| EA (1) | EA009980B1 (pl) |
| EG (1) | EG25738A (pl) |
| ES (1) | ES2334900T3 (pl) |
| GE (1) | GEP20094650B (pl) |
| MA (1) | MA28018A1 (pl) |
| MX (1) | MXPA06002229A (pl) |
| MY (1) | MY139073A (pl) |
| NO (1) | NO20061152L (pl) |
| NZ (1) | NZ545337A (pl) |
| PL (1) | PL211801B1 (pl) |
| PT (1) | PT1362845E (pl) |
| SI (1) | SI1362845T1 (pl) |
| UA (1) | UA81179C2 (pl) |
| WO (1) | WO2005023755A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200601427B (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070172524A1 (en) * | 2004-03-29 | 2007-07-26 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for preparing a solid pharmaceutical composition |
| SI21800A (sl) | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
| EP1792896A1 (en) | 2005-12-01 | 2007-06-06 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for the preparation of perindopril and salts thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| FR2620699B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-06-01 | Adir | Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et de leurs esters. application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
| FR2807037B1 (fr) * | 2000-03-31 | 2002-05-10 | Adir | NOUVEAU PROCEDE DE SYNTHESE DES ESTERS DE LA N-[(s)-1- CARBOXYBUTYL]-(S)-ALANINE ET APPLICATION A LA SYNTHESE DU PERINDOPRIL |
| FR2807430B1 (fr) * | 2000-04-11 | 2002-05-17 | Adir | Nouveau procede de synthese des esters de la n-[(s)-1- carboxybutyl]-(s)-alanine et application a la synthese du perindopril |
-
2003
- 2003-09-01 PT PT03292145T patent/PT1362845E/pt unknown
- 2003-09-01 ES ES03292145T patent/ES2334900T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-01 EP EP03292145A patent/EP1362845B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-01 DK DK03292145.4T patent/DK1362845T3/da active
- 2003-09-01 AT AT03292145T patent/ATE445588T1/de active
- 2003-09-01 DE DE60329648T patent/DE60329648D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-01 SI SI200331694T patent/SI1362845T1/sl unknown
-
2004
- 2004-08-27 MY MYPI20043506A patent/MY139073A/en unknown
- 2004-08-31 ZA ZA200601427A patent/ZA200601427B/en unknown
- 2004-08-31 AR ARP040103124A patent/AR045545A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-08-31 KR KR1020067004126A patent/KR100735198B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-31 EA EA200600501A patent/EA009980B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-08-31 NZ NZ545337A patent/NZ545337A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-08-31 JP JP2006525159A patent/JP4616833B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-31 US US10/569,472 patent/US7361757B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-31 GE GEAP20049325A patent/GEP20094650B/en unknown
- 2004-08-31 PL PL379626A patent/PL211801B1/pl unknown
- 2004-08-31 BR BRPI0413901A patent/BRPI0413901B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-08-31 MX MXPA06002229A patent/MXPA06002229A/es active IP Right Grant
- 2004-08-31 CN CNB2004800235340A patent/CN100460382C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-31 CA CA2536926A patent/CA2536926C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-31 UA UAA200603044A patent/UA81179C2/uk unknown
- 2004-08-31 CN CN200710167579A patent/CN100577652C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-31 AU AU2004270432A patent/AU2004270432B8/en not_active Ceased
- 2004-08-31 WO PCT/FR2004/002213 patent/WO2005023755A1/fr not_active Ceased
-
2006
- 2006-02-27 EG EGNA2006000192 patent/EG25738A/xx active
- 2006-03-01 MA MA28847A patent/MA28018A1/fr unknown
- 2006-03-10 NO NO20061152A patent/NO20061152L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-12-16 CY CY20091101310T patent/CY1109822T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG107249A (bg) | Метод за синтез на периндоприл и негови фармацевтично приемливи соли | |
| JP3868957B2 (ja) | （２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（Ｓ）−アラニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸化合物の新しい合成方法及びペリンドプリルの合成における応用 | |
| JP4171423B2 (ja) | 高純度ペリンドプリルの調製方法および合成に有用な中間体 | |
| JP3872344B2 (ja) | Ｎ−〔（ｓ）−１−カルボキシブチル〕−（ｓ）−アラニンエステルの新規合成方法及びペリンドプリルの合成における適用 | |
| US6818788B2 (en) | Method for synthesis of n-[(s)-1-carboxybutyl]-(s)-alanine esters and use in synthesis of perindopril | |
| PL211801B1 (pl) | Sposób otrzymywania estrów N-[(S)-1-karboksybutylo]-(S)-alaniny, związki pośrednie i ich zastosowanie do syntezy perindoprilu | |
| JP4331206B2 (ja) | ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の、新規な合成方法 | |
| PL211485B1 (pl) | Sposób syntezy perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli | |
| JP2006519176A (ja) | （２ｓ，３ａｓ，７ａｓ）−１−［（ｓ）−アラニル］−オクタヒドロ−１ｈ−インドール−２−カルボン酸誘導体類を合成する新規な方法およびペリンドプリル合成におけるその使用 | |
| HK1118285B (en) | Intermediate for synthesizing esters of n-[(s)-1-carboxybutyl]-(s)-alanine and use thereof for synthesizing perindopril | |
| HK1096378B (en) | Novel method for synthesizing esters of n-[(s)-1-carboxybutyl]-(s)-alanine and use thereof for synthesizing perindopril | |
| CA2356969A1 (en) | 3-substituted pyrrolidines useful as inhibitors of matrix metallo-proteinases | |
| HK1097852A1 (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof | |
| HK1096408B (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof |