JP2007504203A - Ｎ−〔（ｓ）−１−カルボキシブチル〕−（ｓ）−アラニンのエステルの、新規な合成方法およびペリンドプリルの合成における使用 - Google Patents
Ｎ−〔（ｓ）−１−カルボキシブチル〕−（ｓ）−アラニンのエステルの、新規な合成方法およびペリンドプリルの合成における使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007504203A JP2007504203A JP2006525159A JP2006525159A JP2007504203A JP 2007504203 A JP2007504203 A JP 2007504203A JP 2006525159 A JP2006525159 A JP 2006525159A JP 2006525159 A JP2006525159 A JP 2006525159A JP 2007504203 A JP2007504203 A JP 2007504203A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- synthesis
- compound
- tert
- compound represented
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
- C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒは、直鎖状または分枝状アルキル基（Ｃ1〜Ｃ6）を表す）で示される誘導体を合成する方法に関する。本発明は、ペリンドプリルおよび薬学的に許容され得るその塩を合成するために用いられる。
Description
本発明は、Ｎ−〔（Ｓ）−１−カルボキシブチル〕−（Ｓ）−アラニンエステルの合成方法、ならびにペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の合成における、それらの使用に関する。
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
（式中、Ｒは、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）
で示される化合物、および無機または有機の、酸または塩基とのその付加塩の新規な合成方法に関する。
で示される化合物、および無機または有機の、酸または塩基とのその付加塩の新規な合成方法に関する。
本発明の方法により得られる、式（Ｉ）で示される化合物は、式（II）：
で示されるペリンドプリルの合成およびその薬学的に許容され得る塩の合成において有用である。
ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩は、価値ある薬理学的性質を有している。それらの主たる性質は、一方では、デカペプチド アンギオテンシンＩの、オクタペプチド アンギオテンシンII（血管収縮薬）への変換を防止し、他方では、ブラジキニン（血管拡張薬）の、不活性ペプチドへの退化を防止することによって、アンギオテンシンＩ変換酵素（またはキニナーゼII）を阻害することである。それらの２つの作用が、心臓血管疾患、より特別には、動脈性高血圧および心不全におけるペリンドプリルの有益な効果に寄与する。
ペリンドプリル、その製造および治療におけるその使用が、欧州特許明細書 EP0049658に記載されている。
その化合物の医薬的価値を考慮すると、効果的合成法によって、式（Ｉ）で示される中間体を得ることができ、それにより、詳細には、（Ｓ，Ｓ）ジアステレオ異性体を良好な収率および優れた純度で選択的に製造するが、等しく工業規模に容易に移行できることが重要であった。
式（Ｉ）で示される化合物の製造方法の幾つかは、既に公知である。
− The Journal Tet. Lett. 1982, 23 (16), 1677-80は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、エタノール中、エチル ２−オキソバレラートをアラニンtert−ブチルエステルと反応させることによる、式（Ｉ）（Ｒ＝エチル）で示される化合物の製造を記載している。
− 特許明細書EP0309324は、トリエチルアミンの存在下で、ジメチルホルムアミド中、アラニンベンジルエステルをエチル α−ブロモバレラートと反応させることによる、式（Ｉ）（Ｒ＝エチル）で示される化合物の製造を記載している。
− 特許明細書EP0308340およびEP0308341は、水素、パラジウム担持炭素および水酸化ナトリウムの存在下で、水中、エチル ノルバリナート塩酸塩（ethyl norvalinate hydrochloride）をピルビン酸と反応させることによる、式（Ｉ）（Ｒ＝エチル）で示される化合物の製造を記載している。
本願出願人は、ここに、式（Ｉ）で示される化合物の新規な工業的合成方法を開発した。
より具体的には、本発明は、式（III）：
（式中、Ｐは、アミノ官能の保護基を表す）
で示されるモルホリノンを、
・塩基の存在下で、臭化アリルもしくはアリルトリフラートと反応させて、（３Ｓ，５Ｓ）配置を有する式、（IV）：
で示されるモルホリノンを、
・塩基の存在下で、臭化アリルもしくはアリルトリフラートと反応させて、（３Ｓ，５Ｓ）配置を有する式、（IV）：
（式中、Ｐは、先に定義するとおりである）
で示される化合物を生成し、それを、炭素上のパラジウムの存在下で、水素化するか、または
・ヨードプロパンと反応させるかのいずれかにより、
（３Ｓ，５Ｓ）配置を有する、式（Ｖ）：
で示される化合物を生成し、それを、炭素上のパラジウムの存在下で、水素化するか、または
・ヨードプロパンと反応させるかのいずれかにより、
（３Ｓ，５Ｓ）配置を有する、式（Ｖ）：
（式中、Ｐは、先に定義するとおりである）
で示される化合物を得、それを、ＬｉＯＨの作用に、その後、エステル化試薬の作用に付し、
式（VI）：
で示される化合物を得、それを、ＬｉＯＨの作用に、その後、エステル化試薬の作用に付し、
式（VI）：
（式中、ＲおよびＰは、先に定義するとおりである）
で示される化合物を得、それを酸化剤と反応させて、アミノ官能の脱保護化後、式（Ｉ）で示される化合物を得ることを特徴とする、式（Ｉ）で示される化合物の合成方法に関する。
で示される化合物を得、それを酸化剤と反応させて、アミノ官能の脱保護化後、式（Ｉ）で示される化合物を得ることを特徴とする、式（Ｉ）で示される化合物の合成方法に関する。
本発明において用いられ得る、アミノ官能の保護基としては、いかなる限定も含意することなく、基tert−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルが挙げられる。好ましいＰ基は、tert−ブトキシカルボニル基である。
式（III）で示される化合物と、臭化アリルまたはアリルトリフラートとの反応に用いられ得る塩基としては、いかなる限定も含意することなく、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）およびカリウム tert−ブタノラートが挙げられる。
式（VI）で示される化合物の形成に用いられ得るエステル化試薬としては、好ましくは、式（VII）：
（式中、Ｒは、式（Ｉ）に関して定義するとおりであり、Ｘは、トリフラート、トシラートもしくはメシラート基またはハロゲン原子、好ましくは、ヨウ素を表す）
で示される化合物が挙げられる。
で示される化合物が挙げられる。
Ｒがメチル基を表す、式（Ｉ）で示される化合物を得ることが望ましい場合、エステル化試薬はジアゾメタンであってもよい。
式（VI）で示される化合物の酸化に用いられ得る酸化剤としては、いかなる限定も含意することなく、ＲｕＣｌ3の存在下でのＮａＩＯ4が挙げられる。
酸化は、最初に、例えば、Swern条件下で、式（VI）で示される化合物を対応するアルデヒドに変換し、その後、例えば、ＫＭｎＯ4を用いて、アルデヒドを対応するカルボン酸に酸化することによる、２つのステップで実施されてもよい。
酸化は、最初に、例えば、Swern条件下で、式（VI）で示される化合物を対応するアルデヒドに変換し、その後、例えば、ＫＭｎＯ4を用いて、アルデヒドを対応するカルボン酸に酸化することによる、２つのステップで実施されてもよい。
式（Ｖ）および式（VI）で示される化合物は、新規な生成物であり、化学または医薬業界、特に、ペリンドプリルの合成において、合成中間体として有用であり、それゆえ、本発明の不可欠な部分を形成する。
好ましい基Ｒは、エチル基である。
式（III）で示される化合物は、（Ｓ）−Ｎ−ベンジルアラニノールから出発し、それをトリエチルアミンの存在下でブロモ酢酸エチルと反応させて、ベンジル基を切断させた後、（Ｓ）−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）アナニノールを得て、その後、それを、先に定義するとおりの基Ｐによって保護化し、その後、それを、ｐ−トルエンスルホン酸との反応によって環化することによって、得ることができる。
実施例：Ｎ−〔（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル〕−（Ｓ）−アラニン 塩酸塩
ステップＡ：tert−ブチル （３Ｓ，５Ｓ）−３−アリル−５−メチル−２−オキソ−４−モルホリンカルボキシラート：
反応器に、tert−ブチル（５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−モルホリンカルボキシラート２００ｇおよびテトラヒドロフラン７００ｍｌを導入し、その後、溶液を−６０℃に冷却して、反応混合物の温度を−４０℃未満に保持しながら、テトラヒドロフランおよびヘプタン中の２Ｍリチウムジイソプロピルアミド溶液７００ｍｌを添加する。１時間の反応後、反応混合物の温度を−３０℃に保持しながら、臭化アリル２２５ｇを添加して、３時間撹拌する。
次に、反応物を周囲温度に戻し、塩化アンモニウム水溶液で加水分解し、エーテルで抽出し、エーテル相を水で洗浄する。エーテル相を濃縮乾固することによって単離される、tert−ブチル （３Ｓ，５Ｓ）−３−アリル−５−メチル−２−オキソ−４−モルホリンカルボキシラートを、そのまま、以下のステップに用いる。
反応器に、tert−ブチル（５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−４−モルホリンカルボキシラート２００ｇおよびテトラヒドロフラン７００ｍｌを導入し、その後、溶液を−６０℃に冷却して、反応混合物の温度を−４０℃未満に保持しながら、テトラヒドロフランおよびヘプタン中の２Ｍリチウムジイソプロピルアミド溶液７００ｍｌを添加する。１時間の反応後、反応混合物の温度を−３０℃に保持しながら、臭化アリル２２５ｇを添加して、３時間撹拌する。
次に、反応物を周囲温度に戻し、塩化アンモニウム水溶液で加水分解し、エーテルで抽出し、エーテル相を水で洗浄する。エーテル相を濃縮乾固することによって単離される、tert−ブチル （３Ｓ，５Ｓ）−３−アリル−５−メチル−２−オキソ−４−モルホリンカルボキシラートを、そのまま、以下のステップに用いる。
ステップＢ：tert−ブチル （３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−３−プロピル−２−オキソ−４−モルホリンカルボキシラート：
水素化容器に、エタノール溶液中の、上記ステップで得られる化合物２００ｇを導入し、その後、１０％Ｐｄ／Ｃ ５ｇを導入する。理論的量の水素が吸収されるまで、常圧および周囲温度で水素化する。触媒をろ過によって除去し、その後、濃縮乾固することによって、tert−ブチル （３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−３−プロピル−２−オキソ−４−モルホリンカルボキシラートを単離する。
水素化容器に、エタノール溶液中の、上記ステップで得られる化合物２００ｇを導入し、その後、１０％Ｐｄ／Ｃ ５ｇを導入する。理論的量の水素が吸収されるまで、常圧および周囲温度で水素化する。触媒をろ過によって除去し、その後、濃縮乾固することによって、tert−ブチル （３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−３−プロピル−２−オキソ−４−モルホリンカルボキシラートを単離する。
ステップＣ：エチル （２Ｓ）−２−｛（tert−ブトキシカルボニル）〔（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕アミノ｝ペンタノアート：
反応器に、上記ステップで得られる化合物２００ｇ、アセトニトリル５００ｍｌ、水５００ｍｌおよびヘキサン５００ｍｌを導入し、その後、水酸化リチウム水和物３３ｇを添加して、０℃で３時間撹拌する。
その後、反応混合物を濃縮乾固し、得られるリチウム塩を、ジメチルホルムアミド１．５リットルに溶解し、次に、周囲温度でヨードエタン１２２ｇで処理する。
ジメチルホルムアミドを蒸発によって除去し、残渣を濃縮乾固し、エタノール中に取り出し、シリカでろ過して、エチル （２Ｓ）−２−｛（tert−ブトキシカルボニル）〔（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕アミノ｝ペンタノアートを収率６０％で得る。
反応器に、上記ステップで得られる化合物２００ｇ、アセトニトリル５００ｍｌ、水５００ｍｌおよびヘキサン５００ｍｌを導入し、その後、水酸化リチウム水和物３３ｇを添加して、０℃で３時間撹拌する。
その後、反応混合物を濃縮乾固し、得られるリチウム塩を、ジメチルホルムアミド１．５リットルに溶解し、次に、周囲温度でヨードエタン１２２ｇで処理する。
ジメチルホルムアミドを蒸発によって除去し、残渣を濃縮乾固し、エタノール中に取り出し、シリカでろ過して、エチル （２Ｓ）−２−｛（tert−ブトキシカルボニル）〔（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕アミノ｝ペンタノアートを収率６０％で得る。
ステップＤ：Ｎ−〔（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル〕−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−（Ｓ）−アラニン：
反応器に、ジクロロメタン５００ｍｌ、水５００ｍｌおよびアセトニトリル５００ｍｌを導入し、その後、過ヨウ素酸ナトリウム１４１ｇおよび三塩化ルテニウム水和物１．３５ｇを添加する。１時間撹拌し、上記ステップで得られる化合物２００ｇを速やかに添加する。反応の終了時に、Celite（登録商標）でろ過し、有機層を洗浄してそれを蒸発乾固して、Ｎ−〔（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル〕−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−（Ｓ）−アラニンを得る。
反応器に、ジクロロメタン５００ｍｌ、水５００ｍｌおよびアセトニトリル５００ｍｌを導入し、その後、過ヨウ素酸ナトリウム１４１ｇおよび三塩化ルテニウム水和物１．３５ｇを添加する。１時間撹拌し、上記ステップで得られる化合物２００ｇを速やかに添加する。反応の終了時に、Celite（登録商標）でろ過し、有機層を洗浄してそれを蒸発乾固して、Ｎ−〔（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル〕−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−（Ｓ）−アラニンを得る。
ステップＥ：Ｎ−〔（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル〕−（Ｓ）−アラニン 塩酸塩：
反応器に、上記ステップで得られる化合物２００ｇおよび酢酸エチル１．５リットルを導入し、その後、反応混合物を０℃にして、ＨＣｌガスを３０分間それに通す。周囲温度で一晩撹拌し、その後、形成される沈殿をろ別し、すすいで、乾燥させて、Ｎ−〔（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル〕−（Ｓ）−アラニン 塩酸塩を定量的収率で得る。
反応器に、上記ステップで得られる化合物２００ｇおよび酢酸エチル１．５リットルを導入し、その後、反応混合物を０℃にして、ＨＣｌガスを３０分間それに通す。周囲温度で一晩撹拌し、その後、形成される沈殿をろ別し、すすいで、乾燥させて、Ｎ−〔（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル〕−（Ｓ）−アラニン 塩酸塩を定量的収率で得る。
Claims (9)
- 式（Ｉ）：
（式中、Ｒは、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）
で示される化合物の合成方法であって、式（III）：
（式中、Ｐは、アミノ官能の保護基を表す）
で示されるモルホリノンを、
・塩基の存在下で、臭化アリルもしくはアリルトリフラートと反応させて、（３Ｓ，５Ｓ）配置を有する、式（IV）：
（式中、Ｐは、先に定義するとおりである）
で示される化合物を得、それを、炭素上のパラジウムの存在下で、水素化するか、または、
・ヨードプロパンと反応させるかのいずれかにより、
式（Ｖ）：
（式中、Ｐは、先に定義するとおりである）
で示される化合物を得、それをＬｉＯＨの作用に、その後、エステル化試薬の作用に付し、
式（VI）：
（式中、ＲおよびＰは、先に定義するとおりである）
で示される化合物を得、それを酸化剤と反応させて、アミノ官能の脱保護化後、式（Ｉ）で示される化合物を得ることを特徴とする合成方法。 - Ｒがエチル基を表す、式（Ｉ）で示される化合物が得られる、請求項１記載の合成方法。
- Ｐが、tert−ブトキシカルボニル基を表すことを特徴とする、請求項１または２のいずれか記載の合成方法。
- 式（III）で示される化合物と、臭化アリルまたはアリルトリフラートとの反応に用いられる塩基が、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムtert−ブタノラートであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載の合成方法。
- エステル化試薬が、ヨードエタンであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の合成方法。
- 酸化剤が、ＲｕＣｌ3の存在下でのＮａＩＯ4であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項記載の合成方法。
- 式（Ｖ）：
（式中、Ｐは、tert−ブトキシカルボニル基を表す）
で示される化合物。 - 式（VI）：
（式中、Ｐは、tert−ブトキシカルボニル基を表し、Ｒは、エチル基を表す）
で示される化合物。 - 式（Ｉ）で示される化合物から出発する、ペリンドプリルまたは薬学的に許容され得るその塩の合成方法であって、式（Ｉ）で示される前記化合物が、請求項１記載の方法により得られることを特徴とする合成方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03292145A EP1362845B1 (fr) | 2003-09-01 | 2003-09-01 | Nouveau procédé de synthèse des esters de la N-((S)-1-carboxybutyl)-(S)-alanine et application à la synthèse du perindopril |
| PCT/FR2004/002213 WO2005023755A1 (fr) | 2003-09-01 | 2004-08-31 | Nouveau procede de synthese des esters de la n-[(s)-1-carboxybutyl]-(s)-alanine et application a la synthese du perindopril |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2007504203A true JP2007504203A (ja) | 2007-03-01 |
| JP4616833B2 JP4616833B2 (ja) | 2011-01-19 |
Family
ID=29266057
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2006525159A Expired - Fee Related JP4616833B2 (ja) | 2003-09-01 | 2004-08-31 | Ｎ−〔（ｓ）−１−カルボキシブチル〕−（ｓ）−アラニンのエステルの、新規な合成方法およびペリンドプリルの合成における使用 |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7361757B2 (ja) |
| EP (1) | EP1362845B1 (ja) |
| JP (1) | JP4616833B2 (ja) |
| KR (1) | KR100735198B1 (ja) |
| CN (2) | CN100577652C (ja) |
| AR (1) | AR045545A1 (ja) |
| AT (1) | ATE445588T1 (ja) |
| AU (1) | AU2004270432B8 (ja) |
| BR (1) | BRPI0413901B1 (ja) |
| CA (1) | CA2536926C (ja) |
| CY (1) | CY1109822T1 (ja) |
| DE (1) | DE60329648D1 (ja) |
| DK (1) | DK1362845T3 (ja) |
| EA (1) | EA009980B1 (ja) |
| EG (1) | EG25738A (ja) |
| ES (1) | ES2334900T3 (ja) |
| GE (1) | GEP20094650B (ja) |
| HK (2) | HK1096378A1 (ja) |
| MA (1) | MA28018A1 (ja) |
| MX (1) | MXPA06002229A (ja) |
| MY (1) | MY139073A (ja) |
| NO (1) | NO20061152L (ja) |
| NZ (1) | NZ545337A (ja) |
| PL (1) | PL211801B1 (ja) |
| PT (1) | PT1362845E (ja) |
| SI (1) | SI1362845T1 (ja) |
| UA (1) | UA81179C2 (ja) |
| WO (1) | WO2005023755A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA200601427B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2603856T3 (es) * | 2004-03-29 | 2017-03-01 | Les Laboratoires Servier | Procedimiento para preparar una composición farmacéutica sólida |
| SI21800A (sl) | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
| EP1792896A1 (en) | 2005-12-01 | 2007-06-06 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for the preparation of perindopril and salts thereof |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01110652A (ja) * | 1987-09-17 | 1989-04-27 | Adir | Ｎ−アルキル化α−アミノ酸の合成方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| FR2807037B1 (fr) * | 2000-03-31 | 2002-05-10 | Adir | NOUVEAU PROCEDE DE SYNTHESE DES ESTERS DE LA N-[(s)-1- CARBOXYBUTYL]-(S)-ALANINE ET APPLICATION A LA SYNTHESE DU PERINDOPRIL |
| FR2807430B1 (fr) * | 2000-04-11 | 2002-05-17 | Adir | Nouveau procede de synthese des esters de la n-[(s)-1- carboxybutyl]-(s)-alanine et application a la synthese du perindopril |
-
2003
- 2003-09-01 PT PT03292145T patent/PT1362845E/pt unknown
- 2003-09-01 DE DE60329648T patent/DE60329648D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-01 ES ES03292145T patent/ES2334900T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-01 AT AT03292145T patent/ATE445588T1/de active
- 2003-09-01 SI SI200331694T patent/SI1362845T1/sl unknown
- 2003-09-01 DK DK03292145.4T patent/DK1362845T3/da active
- 2003-09-01 EP EP03292145A patent/EP1362845B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-08-27 MY MYPI20043506A patent/MY139073A/en unknown
- 2004-08-31 JP JP2006525159A patent/JP4616833B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-31 BR BRPI0413901A patent/BRPI0413901B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-08-31 AU AU2004270432A patent/AU2004270432B8/en not_active Ceased
- 2004-08-31 UA UAA200603044A patent/UA81179C2/uk unknown
- 2004-08-31 GE GEAP20049325A patent/GEP20094650B/en unknown
- 2004-08-31 EA EA200600501A patent/EA009980B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-08-31 AR ARP040103124A patent/AR045545A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-08-31 NZ NZ545337A patent/NZ545337A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-08-31 CN CN200710167579A patent/CN100577652C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-31 ZA ZA200601427A patent/ZA200601427B/en unknown
- 2004-08-31 CA CA2536926A patent/CA2536926C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-31 KR KR1020067004126A patent/KR100735198B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-08-31 US US10/569,472 patent/US7361757B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-31 CN CNB2004800235340A patent/CN100460382C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-31 PL PL379626A patent/PL211801B1/pl unknown
- 2004-08-31 MX MXPA06002229A patent/MXPA06002229A/es active IP Right Grant
- 2004-08-31 WO PCT/FR2004/002213 patent/WO2005023755A1/fr active Application Filing
-
2006
- 2006-02-27 EG EGNA2006000192 patent/EG25738A/xx active
- 2006-03-01 MA MA28847A patent/MA28018A1/fr unknown
- 2006-03-10 NO NO20061152A patent/NO20061152L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-02-01 HK HK07101188.3A patent/HK1096378A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-08-26 HK HK08109490.8A patent/HK1118285A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-12-16 CY CY20091101310T patent/CY1109822T1/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01110652A (ja) * | 1987-09-17 | 1989-04-27 | Adir | Ｎ−アルキル化α−アミノ酸の合成方法 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4083118B2 (ja) | 製造方法 | |
| JP3868957B2 (ja) | （２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（Ｓ）−アラニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸化合物の新しい合成方法及びペリンドプリルの合成における応用 | |
| JPH07304770A (ja) | 新規ベンゾアゼピノン誘導体 | |
| JP3872344B2 (ja) | Ｎ−〔（ｓ）−１−カルボキシブチル〕−（ｓ）−アラニンエステルの新規合成方法及びペリンドプリルの合成における適用 | |
| JP4616833B2 (ja) | Ｎ−〔（ｓ）−１−カルボキシブチル〕−（ｓ）−アラニンのエステルの、新規な合成方法およびペリンドプリルの合成における使用 | |
| US6818788B2 (en) | Method for synthesis of n-[(s)-1-carboxybutyl]-(s)-alanine esters and use in synthesis of perindopril | |
| JP4331205B2 (ja) | ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得るその塩の、新規な合成方法 | |
| JP4331207B2 (ja) | ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の、新規な合成方法 | |
| JP4331206B2 (ja) | ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の、新規な合成方法 | |
| JP4279871B2 (ja) | （２ｓ，３ａｓ，７ａｓ）−１−［（ｓ）−アラニル］−オクタヒドロ−１ｈ−インドール−２−カルボン酸誘導体類を合成する新規な方法およびペリンドプリル合成におけるその使用 | |
| WO2007029267A1 (en) | Process for industrially viable preparation of imidapril hydrochloride | |
| JP4263743B2 (ja) | ペリンドプリル及びその薬学的に許容し得る塩の新規な合成方法 | |
| JP4319124B2 (ja) | ペリンドプリルの前駆体、及びその製造方法、並びにペリンドプリルエルブミンの製造方法 | |
| JP2006519177A (ja) | ペリンドプリルおよびその薬理上許容される塩を合成する新規な方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20081224 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090323 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091215 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100312 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100319 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100413 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100420 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100514 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100608 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100907 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20101005 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20101022 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131029 Year of fee payment: 3 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |