ES2334900T3 - Nuevo procedimiento de sintesis de esteres de n-((s)-1-carboxibutil)-(s)-alanina y su aplicacion a la sintesis de perindopril. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula (I) **(Ver fórmula)** donde R represente un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, caracterizado porque se hace reaccionar una morfolinona de fórmula (III): **(Ver fórmula)** donde P representa un grupo protector de la función amino, - bien con bromuro o triflato de alilo, en presencia de una base, para conducir al compuesto de fórmula (IV) de configuración (3S,5S) **(Ver fórmula)** en la cual P es tal y como se ha definido anteriormente, que se hidrogena en presencia de paladio/carbono, - bien sea con yodopropano, para conducir al compuesto de fórmula (V): **(Ver fórmula)** en la cual P es tal y como se ha definido anteriormente, que se somete a la acción de LiOH y luego a la acción de un reactivo de esterificación, para conducir al compuesto de fórmula (VI): **(Ver fórmula)** en la cual R y P son como se han definido anteriormente, que se hace reaccionar con un agente oxidante para conducir, después de desprotección de la función amino, al compuesto de fórmula (I).
Description
Nuevo procedimiento de síntesis de ésteres de
N-[(S)-1-carboxibutil]-(S)-alanina
y su aplicación a la síntesis de perindopril.
La presente invención se refiere a un proceso de
síntesis de ésteres de
N-[(S)-1-carboxibutil]-(S)-alanina
y a su aplicación a la síntesis de perindopril y de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un nuevo procedimiento de síntesis de los derivados de
fórmula (I):
donde R represente un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
así como de sus sales de adición a
un ácido o a una base orgánica o
inorgánica.
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Los compuestos de fórmula (I) obtenidos según el
procedimiento de la invención son útiles en la síntesis de
perindopril, de fórmula (II):
así como en la de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
El perindopril, así como sus sales, poseen
propiedades farmacológicas interesantes. Su principal propiedad es
la de inhibir la enzima de conversión de la angiotensina I (o
quininasa II), lo que, por una parte, permite impedir la
transformación del decapéptido angiotensina I en el octapéptido
angiotensina II (vasoconstrictor) y, por otra parte, prevenir la
degradación de la bradiquinina (vasodilatador) en un péptido
inactivo.
Estas dos acciones contribuyen a los efectos
beneficiosos del perindopril en enfermedades cardiovasculares, en
particular en la hipertensión arterial y la insuficiencia
cardiaca.
El perindopril, su preparación y su utilización
en terapéutica han sido descritos en la patente europea EP 0 049
658.
Teniendo en cuenta el interés farmacéutico de
este compuesto, era importante poder acceder al intermedio de
fórmula (I) mediante un procedimiento de síntesis que diera un alto
rendimiento y que permitiera particularmente la obtención selectiva
del diastereoisómero (S,S) con un buen rendimiento y una excelente
pureza, pero, igualmente, fácilmente transferible a escala
industrial.
\newpage
Algunos métodos de preparación de los compuestos
de fórmula (I) son ya conocidos.
- -
- La revista Tet. Lett. 1982, 23 (16), 1677-80 describe la obtención de un derivado de fórmula (I) (R = etilo) mediante reacción en etanol de 2-oxovalerato de etilo con tert-butil éster de alanina en presencia de cianoborohidruro de sodio.
- -
- La patente EP 0309324 describe el acceso a un compuesto de fórmula (I) (R = etilo) mediante reacción en dimetilformamida de bencil éster de alanina con \alpha-bromovaleriato de etilo en presencia de trietilamina.
- -
- Las patentes EP 0 308 340 y EP 0 308 341 describen el acceso a un compuesto de fórmula (I) (R = etilo) mediante reacción en agua de clorhidrato de norvalinato de etilo con ácido pirúvico en presencia de hidrógeno, de carbono/paladio y de hidróxido sódico.
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Actualmente, la solicitante ha obtenido un nuevo
procedimiento de síntesis industrial de los derivados de fórmula
(I).
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula
(I), caracterizado porque se hace reaccionar una morfolinona de
fórmula (III):
donde P representa un grupo
protector de la función
amino,
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- \bullet
- bien con bromuro o triflato de alilo, en presencia de una base, para conducir al compuesto de fórmula (IV), de configuración (3S,5S):
- donde P es tal y como se ha definido anteriormente,
- que se hidrogena en presencia de paladio/carbono,
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet
- bien sea con yodopropano, para conducir al compuesto de fórmula (V), de configuración (3S,5S):
- donde P es tal y como se ha definido anteriormente,
\newpage
- que se somete a la acción de LiOH y luego a la acción de un reactivo de esterificación, para conducir al compuesto de fórmula (VI):
- donde R y P son como se han definido anteriormente,
- que se hace reaccionar con un agente oxidante, para conducir, después de desprotección de la función amino, al compuesto de fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los grupos protectores de la función amino
a utilizar en la presente invención, se pueden citar, a título no
limi-
tativo, los grupos tert-butiloxicarbonilo y benciloxicarbonilo. El grupo P preferente es el grupo tert-butiloxicarbonilo.
tativo, los grupos tert-butiloxicarbonilo y benciloxicarbonilo. El grupo P preferente es el grupo tert-butiloxicarbonilo.
Entre las bases a utilizar para la reacción
entre el compuesto de fórmula (III) y el bromuro o el triflato de
alilo se pueden citar, a título no limitativo, el
diisiopropilamiduro de litio (LDA), el
bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (NaHMDS) y el
tert-butanolato de potasio.
Entre los reactivos de esterificación a utilizar
para la formación del compuesto de fórmula (VI) se pueden citar
preferentemente los compuestos de fórmula (VII):
(VII)R-X
en la cual R es tal y como se ha
definido en la fórmula (I) y X representa un grupo triflato,
tosilato o mesilato o un átomo de halógeno, preferentemente
yodo.
Cuando se desea acceder a los compuestos de
fórmula (I) donde R representa un grupo metilo, el reactivo de
esterificación puede ser también diazometano.
Entre los agentes oxidantes a utilizar para la
reacción de oxidación del compuesto de fórmula (VI) se puede citar,
a título no limitativo, NaIO_{4} en presencia de RuCl_{3}.
La oxidación también puede llevarse a cabo en
dos fases, transformando en un primer momento el compuesto de
fórmula (VI) en el aldehído correspondiente, por ejemplo bajo
condiciones de Swern, oxidándose a continuación el aldehído en el
ácido carboxílico correspondiente, por ejemplo mediante
KMnO_{4}.
Los compuestos de fórmulas (V) y (VI) son
productos nuevos, útiles como intermedios de síntesis en la
industria química o farmacéutica, especialmente en la síntesis de
perindopril y, por consiguiente, forman parte integrante de la
presente invención.
El grupo R preferente es el grupo etilo.
El compuesto de fórmula (III) se puede obtener a
partir de (S)-N-bencilalaninol, que
se hace reaccionar con bromoacetato de etilo, en presencia de
trietilamina, para conducir, después de liberación del grupo
bencilo, a
(S)-N-(etoxicarbonilmetil)alaninol, que se
protege a continuación con el grupo P, tal y como se ha definido
anteriormente; que a continuación se cicla mediante reacción con
ácido para-toluensulfónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
Fase
A
En un reactor se cargan 200 g de
(5S)-5-metil-2-oxo-4-morfolincarboxilato
de tert-butilo y 700 ml de tetrahidrofurano, la
solución se enfría a continuación a -60ºC y se añaden 700 ml de una
solución 2M de diisopropilamiduro de litio en tetrahidrofurano y
heptano, se mantiene la temperatura del medio de reacción por debajo
de -40ºC. Al cabo de una hora de reacción, se añaden 225 g de
bromuro de alilo, mientras se sigue manteniendo la temperatura de
la mezcla de reacción a -30ºC, y se agita durante 3 h.
A continuación se deja que la mezcla de reacción
vuelva a subir a temperatura ambiente, se hidroliza con una
disolución acuosa de cloruro de amonio, se extrae con éter y se lava
la fase etérea con agua.
El
(3S,5S)-3-alil-5-metil-2-oxo-4-morforlincarboxilato
de tert-butilo se aísla mediante secado de la fase
etérea y se utiliza tal cual en la fase siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
En un hidrogenador se colocan 200 g del
compuesto obtenido en la fase anterior, en solución en etanol, y, a
continuación, 5 g de Pd/C al 10%. Se hidrogena bajo presión normal y
temperatura ambiente hasta la absorción de la cantidad teórica de
hidrógeno.
Se elimina el catalizador mediante filtración, a
continuación se aísla el
(3S,5S)-5-metil-3-propil-2-oxo-4-morforlincarboxilato
de tert-butilo mediante secado.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
En un reactor se cargan 200 g del compuesto
obtenido en la fase anterior, 500 ml de acetonitrilo, 500 ml de
agua y 500 ml de hexano, a continuación se añaden 33 g de hidrato de
hidróxido de litio y se agita durante 3 h a 0ºC.
A continuación, se seca la mezcla de reacción y
la sal de litio obtenida se pone en solución en 1,5 l de
dimetilformamida, se trata luego con 122 g de yodoetano a
temperatura ambiente.
Después de evaporación de la dimetilformamida,
el residuo de secado se recoge con etanol y se filtra sobre sílice
para conducir al
(2S)-2-{(tert-butiloxicarbonil)[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pentanoato
de etilo con un rendimiento del 60%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
D
En un reactor se cargan 500 ml de diclorometano,
500 ml de agua y 500 ml de acetonitrilo, a continuación se añaden
141 g de peryodato de sodio y 1,35 g de tricloruro de rutenio
hidratado. Se agita 1 hora y se añaden rápidamente 200 g del
compuesto obtenido en la fase anterior. Al final de la reacción, se
filtra sobre Célite®, se lava la fase orgánica y se evapora dicha
fase en seco, para conducir a
N-[(S)-carbetoxi-1-butil]-N-(tert-butiloxicarbonil)-(S)-alanina.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
E
En un reactor se colocan 200 g del compuesto
obtenido en la fase anterior y 1,5 l de acetato de etilo, a
continuación se lleva el medio de reacción a 0ºC y se hace pasar
una corriente de ácido clorhídrico gas durante 30 minutos. Después
de una noche de agitación a temperatura ambiente, el precipitado
formado se filtra, se aclara y se seca, para conducir al
clorhidrato de
N-[(S)-carbetoxi-1-butil]-(S)-alanina
con un rendimiento cuantitativo.
Claims (9)
1. Procedimiento de síntesis de los compuestos
de fórmula (I)
donde R represente un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
caracterizado porque se hace
reaccionar una morfolinona de fórmula
(III):
donde P representa un grupo
protector de la función
amino,
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet
- bien con bromuro o triflato de alilo, en presencia de una base, para conducir al compuesto de fórmula (IV) de configuración (3S,5S)
- en la cual P es tal y como se ha definido anteriormente,
- que se hidrogena en presencia de paladio/carbono,
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet
- bien sea con yodopropano, para conducir al compuesto de fórmula (V):
- en la cual P es tal y como se ha definido anteriormente,
\newpage
- que se somete a la acción de LiOH y luego a la acción de un reactivo de esterificación, para conducir al compuesto de fórmula (VI):
- en la cual R y P son como se han definido anteriormente,
- que se hace reaccionar con un agente oxidante para conducir, después de desprotección de la función amino, al compuesto de fórmula (I).
2. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1, caracterizado porque permite la obtención
del derivado de fórmula (I) en el cual R representa un grupo
etilo.
3. Procedimiento de síntesis según cualquiera de
las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque P representa
el grupo tert-butiloxicarbonilo.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la base
utilizada para la reacción entre el compuesto de fórmula (III) y el
bromuro o el triflato de alilo es diisopropilamiduro de litio,
bis(trimetilsilil)amiduro de sodio o
tert-butanolato de potasio.
5. Procedimiento de síntesis según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el reactivo
de esterificación es yodoetano.
6. Procedimiento de síntesis según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el agente
oxidante es NaIO_{4} en presencia de RuCl_{3}.
7. Compuesto de fórmula (V):
donde P representa un grupo
tert-butiloxicarbonilo.
8. Compuesto de fórmula (VI):
donde P representa un grupo
tert-butiloxicarbonilo y R representa un grupo
etilo.
9. Procedimiento de síntesis de perindopril o de
sus sales farmacéuticamente aceptables, en el cual el compuesto de
fórmula (III) se transforma en el intermedio de fórmula (I) según el
procedimiento de la reivindicación 1 y, a continuación, dicho
intermedio de fórmula (I) se transforma en perindopril o en una de
sus sales farmacéuticamente aceptables.
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