ES2269728T3 - Procedimiento para la produccion de lisinopril. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para producir un compuesto de N2-(1-((S)- alquiloxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-lisina de la fórmula (IV) ** ver fórmula**para su uso posterior en una producción de N2-(1(S)- carboxi-3-fenilpropil)-L-lisil-L-prolina representada por la fórmula (IX) ** ver fórmula**comprendiendo el procedimiento las etapas de hacer reaccionar un derivado de lisina que tiene la fórmula (III ** ver fórmula**) con beta-benzoil-alfa-halopropanoato de etilo que tiene la fórmula (I)** ver fórmula** en la que R1 representa un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono, R2 representa un grupo trifluoroacetilo, un grupo formilo o un grupo ftaloilo, R3 representa un bencilo o derivado de bencilo que puede eliminarse con hidrogenación catalítica, * representa un átomo de carbono asimétrico de la configuración (S), y X representes un átomo de bromo, yodo o cloro en presencia de un yoduro alcalino, preferiblemente yoduro de sodio, y una mezcla de un par de bases, preferiblemente trietilamina/hidróxido de litio.
Description
Procedimiento para la producción de
lisinopril.
Se han notificado varios procedimientos para
producir
N^{2}-[1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina
y lisinopril de la misma.
La patente de los EE.UU. 5.227.497 describe cómo
puede obtenerse el producto intermedio partiendo de
3-fenilpropionaldehído y un derivado de
L-lisina protegido en presencia de un agente
cianurante. Pero es necesario un tratamiento final ácido al final
de la reacción que puede producir fácilmente cianuro de hidrógeno.
Por tanto esta reacción no es adecuada para una escala
industrial.
Según la patente de los EE.UU. 5.387.696 el
dipéptido que contiene lisil-prolina se acopla con
éster etílico del ácido
2-oxo-4-fenilbutanóico
usando níquel Raney como catalizador y la reacción debe llevarse a
cabo en presencia de tamiz molecular. Aunque este procedimiento
muestra buena diastereoselectividad, se necesita una instalación de
hidrogenación especial para usar níquel Raney como catalizador.
En la patente de los EE.UU. 4.808.741 se hace
reaccionar lisina con la cadena lateral protegida con
2-halo-4-fenilbutanoato
de etilo para dar el correspondiente derivado alquil aminoácido
como una mezcla racémica. Además de esto, la reacción necesita un
par de días para finalizar. El tiempo de reacción más largo y la
baja razón diasteromérica hacen que este procedimiento no sea
económicamente viable.
Otro procedimiento (documento US 4.925.969)
comienza a partir de benceno y anhídrido maléico para dar ácido
trans-\beta-benzoilacrílico. Pero
durante la esterificación del grupo carboxilo en alcohol en
presencia de un ácido, además del compuesto deseado, se forma un
producto secundario con una razón de hasta 2:1.
El documento EP 0215335 A describe un método de
preparación de derivados de
alquil-L-alanil-L-prolina
usando fosgeno para formar anhídrido de
N-carboxi-N-[1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-L-alanina
y haciendo reaccionar este producto intermedio con prolina en un
medio acuoso en presencia de una base para dar enalapril bruto.
Tras este procedimiento puede obtenerse selectivamente el isómero
SSS deseado. Se usa el mismo enfoque en la reacción de acoplamiento
entre \varepsilon-trifluorolisina y prolina para
dar dipéptido (J. Org. Chem. 53, 836, (1988)). En la patente de los
EE.UU. 5.359.086, se emplea carbonildiimidazol en lugar de fosgeno
para la preparación de anhídrido de
N-carboxi-N-[1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-L-alanina
y se hace reaccionar con éster trimetilsilílico de prolina.
Estos estudios muestran que todavía hay una
necesidad para la preparación de lisinopril, que produzca de manera
segura el compuesto del título de una manera económica y proporcione
el compuesto del título en una forma ópticamente pura.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar un procedimiento novedoso para la preparación de éster
bencílico de
N^{2}(1(RS)-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil]-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina
(IV)
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haciendo reaccionar
\alpha-cloro-\gamma-oxo-\gamma-fenilbutirato
de etilo con clorhidrato de éster bencílico de
\varepsilon-trifluoroacetil-L-lisina.
La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo en dioxano en
presencia de yoduro de sodio y una mezcla de un par de bases,
preferiblemente trietilamina/hidróxido de litio a temperatura
ambiente durante 24 horas. La siguiente hidrogenación catalítica da
N^{2}(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina
diastereoméricamente pura que tiene la fórmula
(V).
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Es otro objeto de la invención proporcionar un
procedimiento para la preparación de anhídrido de
N-carboxi-N^{2}-[1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina
(VI) in situ usando carbonildiimidazol en lugar de difosgeno
y fosgeno tóxico.
Según la presente invención, se proporciona un
nuevo procedimiento para la preparación de derivados de
alquil-L-lisil-L-prolina
que comprende hacer reaccionar un derivado de
L-prolina, preferiblemente clorhidrato de éster
metílico de L-prolina con anhídrido de
N-carboxi-N^{2}-[1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina
para dar, tras hidrólisis, lisinopril (IX).
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Los símbolos R_{1}, R_{2}, R_{3}, * y X
empleados en las fórmulas generales anteriores representarán aquí y
a continuación en el presente documento las siguientes
estructuras:
R_{1} representa un grupo alquilo que tiene
desde 1 hasta 4 átomos de carbono,
R_{2} representa un grupo trifluoroacetilo, un
grupo formilo o un grupo ftaloilo,
R_{3} representa un bencilo o derivado de
bencilo que puede eliminarse mediante hidrogenación catalítica,
\text{*} representa un átomo de carbono
asimétrico de la configuración (S), y
X representa un átomo de bromo, yodo o
cloro.
Puede prepararse ácido
trans-\beta-benzoilacrílico
mediante acilación de Friedel-Crafts de benceno con
anhídrido maléico. Pero la esterificación del ácido
trans-\beta-benzoilacrílico en
alcoholes tales como etanol usando ácidos, tales como ácidos
minerales acuosos como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
fosfórico; o ácidos sulfónicos tales como ácido
p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, resina de intercambio catiónico Dowex es
problemática. Surge un producto secundario durante la reacción con
una razón de hasta 2:1. Además, en estas condiciones la reacción de
esterificación nunca llega a completarse. Se aisló el producto
secundario usando cromatografía ultrarrápida y se identificó
mediante RMN. Es
\alpha-etoxi-\gamma-oxo-\gamma-fenilbutirato
de etilo, que se forma mediante una adición de Michael de etanol al
sistema insaturado \alpha,\beta. Para eliminar la formación del
producto secundario, se usa HCl gaseoso como ácido en la reacción de
esterificación y se obtiene un producto único con un alto
rendimiento. La identificación del producto mostró que es
\alpha-etoxi-\gamma-oxo-\gamma-fenilbutirato
de etilo. La reacción de esterificación puede realizarse en un
alcohol tal como metanol, etanol, propanol, preferiblemente etanol
y entre una temperatura de -25 a 80ºC. Dado que puede usarse un
compuesto de \alpha-halógeno en la reacción de
acoplamiento y puede obtenerse
\beta-etoxi-\gamma-oxo-\gamma-fenilbutirato
con alto rendimiento siguiendo una ruta sintética sencilla, se
decidió usar este compuesto como sustrato en la reacción de
acoplamiento para conseguir ester bencílico de
N^{2}(1-(RS)-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil]-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina.
La lisina usada en la reacción de substitución
en la presente invención contiene dos grupos amino, en las
posiciones \alpha y \varepsilon y un grupo carboxilo. La lisina
debe unirse selectivamente al derivado de butirato de fenilo del
grupo \alpha-amino, de manera que necesita
protegerse el grupo amino en la cadena lateral de la lisina. El
grupo protector de la funcionalidad amina tiene que ser estable en
las condiciones de hidrogenación catalítica y pude eliminarse al
final de la síntesis en presencia de una amida y una amina
secundaria. Ejemplos de tales grupos protectores son, grupos
protectores de tipo uretano tales como butiloxicarbonilo terciario
(Boc), grupos protectores de tipo acilo tales como
trifluoroacetilo, formilo o ftaloilo y similares. El grupo carboxilo
del derivado de lisina tiene que protegerse para aumentar la
solubilidad de la lisina, además la protección reduce la
auto-agregación y simplifica el tratamiento final
del producto de acoplamiento. Para evitar la etapa adicional en la
nueva ruta, debe protegerse el resto carboxilo de la lisina con un
grupo protector, que puede eliminarse en condiciones de
hidrogenación catalítica. Ejemplos de tales grupos protectores son
bencilo y derivados de bencilo tales como metoxibencilo,
nitrobencilo, trimetilbencilo y similares.
El grupo amino de la lisina en la cadena lateral
se protege como trifluoroacetilo siguiendo procedimientos conocidos
de Shallanberg et al, J. Amer. Chem. Soc. 77, 2779, (1955); y
Weygand et al, Chem Ber. 89, 647, (1956). El grupo carboxilo
se protege mediante tratamiento de
\varepsilon-trifluorolisina con cloruro de tionilo
en alcohol bencílico a temperatura elevada. El éster bencílico de
lisina formado precipitó añadiendo sencillamente acetato de
etilo/hexano en la mezcla de reacción.
Los disolventes empleados en la reacción de
acoplamiento son, por ejemplo, alcoholes tales como etanol, metanol,
isopropanol, butanol y dioxano, acetonitrilo, tolueno,
tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo o una mezcla de los
mismos.
Esquema
1
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Las bases empleadas en la reacción de
acoplamiento son, hidróxidos de metal alcalino, hidróxidos de metal
alcalinotérreo o carbonatos de metal tales como hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de bario,
hidróxido de calcio, carbonato de sodio, carbonato de potasio,
carbonato de calcio y aminas tales como trietil, disopropiletil,
diisopropilamina o una mezcla de las mismas.
Para acelerar la reacción de acoplamiento puede
usarse una sal de yodo de metal alcalino, tal como yoduro de sodio,
yoduro de potasio y similares como catalizador en equivalentes
molares.
La reacción de acoplamiento puede llevarse a
cabo desde 0 hasta 80ºC, especialmente desde 20 hasta 30ºC. El
tiempo de reacción puede ser de diversas horas o días, especialmente
24 horas.
Diferentes parámetros de reacción (por ejemplo
disolvente, base, temperatura, tiempo de reacción) tienen un efecto
enorme sobre la selectividad y el rendimiento. Cuando se usa un
alcohol como disolvente en la reacción de acoplamiento, la
diastereoselectividad disminuye. La mejor selectividad puede
lograrse cuando se usa dioxano como disolvente. Además, la
selectividad también disminuye con tiempos de reacción más largos.
El uso de yoduro de sodio y una mezcla de un par de bases, por
ejemplo, trietilamina/hidróxido de litio produce una velocidad de
reacción elevada y buena selectividad.
Pueden definirse las condiciones de reacción
óptimas; cuando
\alpha-cloro-\gamma-oxo-\gamma-fenilbutirato
reacciona con clorhidrato de éster bencílico de
\varepsilon-trifluoroacetil-L-lisina
en dioxano en presencia de yoduro de sodio y una mezcla de par de
bases, preferiblemente trietilamina/hidróxido de litio a temperatura
ambiente durante 24 horas. En las condiciones mencionadas
anteriormente puede obtenerse ester bencílico de
N^{2}(1(RS)-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil]-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina
con una razón diastereomérica de 80:20 SS/RS respectivamente y con
un rendimiento del 50-60%. La razón diastereomérica
se determina comparando la razón de integración de la señal del
protón \alpha de lisina usando ^{1}H-RMN.
Tras la finalización de la reacción de
acoplamiento, se concentra la mezcla a presión reducida y se aísla.
Se somete la mezcla a reducción catalítica siguiendo métodos
convencionales. La reacción de reducción catalítica se lleva a cabo
en un disolvente polar, por ejemplo, en alcoholes tales como
metanol, etanol, propanol y en agua y ácido orgánico, tal como
ácido acético, o mezcla de los mismos. Los catalizadores usados en
la reacción de reducción bajo una atmósfera de hidrógeno son, por
ejemplo, paladio, platino, níquel Raney y similares. En un
procedimiento típico, puede usarse paladio como catalizador y etanol
como disolvente, para este sistema, se añade éster bencílico de
N^{2}(1(RS)-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil]-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina.
La reacción puede llevarse a cabo en un intervalo de temperatura
desde -10 hasta 80ºC, preferiblemente desde 20 hasta 30ºC durante
diversas horas a días bajo una atmósfera de hidrógeno. Tras la
finalización de la reacción, se elimina el catalizador mediante
filtración y se concentra el residuo. Se hace precipitar el isómero
deseado
N^{2}(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina
en etanol/agua como un sólido blanco.
En la siguiente etapa de la invención, debe
convertirse
N^{2}(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina
en lisinopril protegido mediante el acoplamiento con
L-prolina
Esquema
2
en el que R_{4} representa un
grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 4 átomos de
carbono.
Para aumentar el rendimiento y eliminar el
producto secundario, tenía que protegerse el grupo carboxilo de la
prolina. La mejor elección fue la protección del grupo carboxilo
como un grupo éster para evitar la etapa de desprotección adicional
al final de la reacción. Estos ésteres son metilo, etilo, propilo,
bencilo y similares. Considerando el hecho mencionado
anteriormente, se protege el grupo carboxilo de la prolina en primer
lugar convirtiéndolo en cloruro de acilo usando cloruro de tionilo,
y luego tratándolo con metanol para dar el clorhidrato de éster
metílico de prolina.
Se notifican diferentes procedimientos para la
condensación de los aminoácidos. La formación de enlace peptídico
puede llevarse a cabo en un medio no acuoso tal como diclorometano,
cloroformo, acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano y en un
intervalo de temperatura desde -20 hasta 100ºC preferiblemente a de
20 a 40ºC. Para realizar la reacción de acoplamiento, tiene que
activarse el grupo carboxilo del derivado de lisina. La mejor
elección para la activación es la formación del
N-carboxi anhídrido. Puede prepararse el
N-carboxi anhídrido mediante tratamiento de un
derivado de \alpha-amino ácido con fosgeno,
difosgeno o preferiblemente N,N-carbonildiimidazol
menos tóxico en disolventes orgánicos tales como diclorometano,
cloroformo, acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano y en un
intervalo de temperatura desde -20 hasta 80ºC, preferiblemente de 20
a 50ºC. Se hace reaccionar anhídrido en el extremo
N-carboxilo preparado in situ tal como se
describió anteriormente con clorhidrato de éster metílico de
prolina para dar lisinopril completamente protegido en alto
rendimiento. La última etapa de la síntesis de lisinopril es la
desprotección de los grupos protectores mediante hidrólisis. Las
bases empleadas en la etapa de hidrólisis son, disolución acuosa de
hidróxidos de metal alcalino, hidróxidos de metal alcalino térreo o
carbonatos de metal tales como hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, hidróxido de litio, hidróxido de bario, hidróxido de
calcio, carbonato de sodio sodio, carbonato de potasio, carbonato de
calcio. La reacción puede llevarse a cabo en alcoholes, tales como
metanol, etanol, propanol o tetrahidrofurano, dioxano y similares.
La temperatura de la reacción de hidrólisis puede estar en el
intervalo desde 0 hasta 80ºC. El derivado de
alquil-L-lisil-L-prolina
completamente protegido se desprotege en las condiciones descritas
anteriormente y se obtiene el compuesto del título lisinopril como
un polvo blanco.
Ejemplo
1
Se cargó un matraz de 500 ml equipado con una
barra de agitación magnética, termómetro y condensador con anhídrido
maléico (24,5 g, 0,25 mol) y 150 ml de benceno. A la mezcla se le
añadió por partes (72 g, 0,54 mol) de cloruro de aluminio a
temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a 80ºC durante 30 minutos.
Luego se vertió el contenido del matraz sobre 300 ml de
hielo-agua y se añadieron 75 ml de ácido clorhídrico
concentrado a la mezcla. Se extrajo la disolución con 2 X 350 ml de
acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre 20 g de sulfato de
magnesio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión
reducida para dar 42 g de ácido
\beta-benzoilacrílico en un rendimiento del 95,5%
como un sólido amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,97-8,03 (m, 3H), 7,61-7,64 (m,
1H), 7,50-7,55 (m, 2H), 6,89 (d, J= 15,83 Hz, 1H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 189,9, 166,6, 137,4, 136,8,
133,1, 132,7, 128,6, 128,3.
Ejemplo
2
Se cargó un matraz de 25 ml equipado con una
barra de agitación magnética, termómetro y condensador con ácido
\beta-benzoilacrílico (5 g, 28,5 mmol) y 10 ml de
etanol y ácido p-toluenosulfónico (3,5 g 18 mmol).
Se agitó la mezcla a 80ºC durante 90 min y luego se diluyó con 50
ml de acetato de etilo y se lavó con 15 ml de NaHCO_{3}. Se secó
la fase orgánica sobre 2 g de Na_{2}SO_{4} y se concentró a
presión reducida para dar una mezcla de compuestos. Se separaron
los compuestos usando cromatografía ultrarrápida eluyendo con
acetato de etilo/hexanos (1:4) y se identificaron usando ^{1}H
RMN. Eran \beta-benzoilacrilato de etilo (590 mg)
y
2-etoxi-4-oxo-4-fenilbutirato
de etilo (287 mg), espectro de ^{1}H RMN
\beta-benzoilacrilato de etilo: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,97-7,99 (m, 2H), 7,89 (d, J
= 15,8 Hz, 1H), 7,55-7,61(m, 1H),
7,47-7,53 (m, 2H), 4,26 (q, J= 7,03 Hz, 2H), 1,30
(t, J= 7,03 Hz, 3H), espectro de ^{1}H RMN de
2-etoxi-4-oxo-4-fenilbutirato
de etilo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,92-7,94 (m, 2H), 7,52-7,55 (m,
1H),7,41-7,46 (m, 2H), 4,50 (dd, J= 4,71, 8,24 Hz,
1H), 4,21 (q, J= 7,03 Hz 2H), 3,70-3,76 (m, 1H),
3,50-3,60 (m, 1H), 3,46(dd, J= 4,67, 17,00
Hz, 1H), 3,29 (dd, J = 4,67, 17,00 Hz, 1H), 1,27 (t, J = 7,03 Hz,
3H), 1,17 (t, J = 7,03 Hz, 3H).
Ejemplo
3
Se somete una disolución de ácido
\beta-benzoilacrílico (33 g, 0,18 mol) en 150 ml
de etanol sometido a gas de HCl durante 15 minutos a 0ºC. Se
concentró la disolución a vacío y se diluyó con 150 ml de acetato de
etilo y se lavó con 250 ml de disolución de NaHCO_{3} saturada.
Se secó la fase orgánica sobre 10 g de sulfato de magnesio anhidro
y se concentró el filtrado a presión reducida para dar 42,39 g de
2-cloro-4-oxo-4-fenilbutirato
de etilo como un aceite amarillo en un rendimiento del 94,5%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,92-7,95 (m, 2H), 7,55-7,58 (m,
1H), 7,44-7,49 (m, 2H), 4,80 (dd, J= 5,26, 8,21 Hz,
1H), 4,25 (q, J= 7,03 Hz, 2H) 3,84 (dd, J = 8,79, 18,17 Hz, 1H),
3,57 (dd, J = 5,28, 18,17 Hz, 1H), 1,30 (t, J= 7,33 Hz, 3H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}) d 196,1, 169,4, 135,9, 134,0, 128,8, 61,4,
51,5, 43,9, 14,2.
Ejemplo
4
Se cargó un matraz de 1,0 l equipado con a barra
de agitación magnética, termómetro y condensador con
trifluoroacetil-L-lisina (40 g,
0,165 mol) y 500 ml de alcohol bencílico. A esta suspensión se le
añadieron gota a gota 21 ml (0,288 mol) de cloruro de tionilo a
temperatura ambiente. Se sometió la mezcla a reflujo a 70ºC durante
2,5 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. A esta
disolución se le añadieron 500 ml de acetato de etilo y 1,5 l de
hexanos. Después de una hora, se extrajeron los cristales mediante
filtración, se lavaron con éter y se secaron para dar 51,0 g de
clorhidrato de éster bencílico de
trifluoroacetil-L-lisina como un
sólido blanco en un rendimiento del 83,8%.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta
7,32-7,44 (m, 5H), 5,28 (dd, J = 11,72, 18,75 Hz,
2H), 4,08 (t, J = 6,45 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 6,45Hz, 2H),
3,19-3,33 (m, 2H), 1,87-1,99 (m,
2H), 1,42-1,67 (m, 2H). ^{19}F RMN (CD_{3}OD)
-21,950 Hz.
Ejemplo
5
Se cargó un matraz de 1 l equipado con a barra
de agitación magnética, termómetro y condensador con
\beta-benzoil-\alpha-cloropropanoato
de etilo (10,8 g, 4,5 mmol), 16,5 g (4,5 mmol) de clorhidrato de
éster bencílico de
trifluoroacetil-L-lisina y 450 ml
de dioxano. A esta disolución se le añadió hidróxido de litio (1,86
g, 4,5 mmol), trietilamina (6,3 ml, 4,5 mmol) y yoduro de sodio
(1,35 g, 0,9 mmol). Se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante 24 horas y luego se diluye con 600 ml de acetato de etilo y
se neutraliza con 750 ml de ácido clorhídrico 0,2 N. Se separa la
fase orgánica y se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a
presión reducida para dar 12,72 g de éster bencílico de
N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina,
como una mezcla de diastereómeros (rendimiento del 53%). La razón
de la forma (S,S) con respecto a la forma (R,S) fue de 80/20
determinada comparando la señal de integración del protón \alpha
de la lisina.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,83-7,85 (m, 2H), 7,41-7,53 (m,
1H), 7,36-7,41 (m, 2H), 7,19-7,32
(m, 5H), 6,74 (s, 1H), 5,10 (d, J=11,7 Hz, 1H),
4,00-4,12 (m, 2H), 3,80 (t, J= 5,86 Hz, 0,2H), 3,72
(t, J = 5,86 Hz, 0,8H), 3,42-3,48 (m, 3H),
3,33-3,38 (m,1H), 3,21-3,29 (m, 1H),
2,28 (s, 1H), 1,28-1,72 (m, 6H), 1,15 (t, J = 7,61
Hz, 3H)
Espectro del isómero (SS) principal^{13}C RMN (CDCl_{3}) d 197,6, 174,5, 173,9, 136,5, 135,8,
133,8, 128,9, 128,8, 128,7,128,3, 66,9, 61,5, 59,8, 55,9, 42,4,
39,8, 32,6, 28,2, 22,7, 14,3 ^{19}F RMN (CDCl_{3}) -21,504
Hz.
Espectro del isómero (RS) secundario^{13}C RMN (CDCl_{3}) d 197,7, 174,5, 173,9, 136,9, 135,8,
133,7, 128,9, 128,8, 128,6,128,3, 67,0, 61,5, 59,9, 56,5, 42,3,
39,8, 32,6, 28,4, 22,5, 14,3 ^{19}F RMN (CDCl_{3}) -21,496
Hz.
Ejemplo
6
Se cargó un matraz de 2,0 l equipado con a barra
de agitación magnética, termómetro y condensador con, 500 ml de
etanol y 10 ml de ácido clorhídrico concentrado. A esta disolución
se le añadió éster bencílico de
N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-oxofenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina
(40 g, 74,0 mmol) y (10 g, 9,4 mmol) de Pd/C (10%). Se agitó la
mezcla a 30ºC bajo una atmósfera de hidrógeno durante 20 horas.
Tras la finalización de la reacción, se filtró el catalizador sobre
celite, se ajustó el pH de la disolución hasta 3,0 añadiendo NaOH 1
N 4.5. Se añadió agua (200 ml) a la disolución y se concentró a
presión reducida y se precipitó el producto como un sólido blanco.
Se recristalizó el sólido blanco en agua/etanol para dar 20,9 g de
N^{2}-[1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina
en un rendimiento del 65% como un sólido blanco.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta
7,16-7,31 (m, 5H), 4,21-4,30 (m,
2H), 3,88 (t, J= 6,45 Hz, 1H), 3,45 (t, J= 5,86 Hz, 1H),
3,22-3,27(m, 1H), 2,68-2,84
(m, 2H), 2,20 (q, J = 7,62 Hz, 2H), 1,84-1,90 (m,
2H), 1,46-1,64 (m, 4H), 1,30 (t, J = 7,03 Hz, 3H).
^{13}CRMN (CD_{3}OD) \delta 173,4, 170,8, 157,7, 142,3, 128,7,
128,3, 126,9, 60,4, 52,7, 39,6, 33,1, 32,7, 31,7, 29,4, 22,4,
14,2.
Ejemplo
7
Se cargó un matraz de 2 l equipado con a barra
de agitación magnética, termómetro y condensador con
L-prolina (100 g, 0,87 mole) y 750 ml de metanol.
Se enfrió la mezcla hasta 0ºC y se añadieron gota a gota 113 ml
(1,55 mol) de cloruro de tionilo. Se agitó la mezcla a 70ºC durante
1,5 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se extrajo
en producto bruto mediante cristalización en isopropanol/hexano para
dar 125 g de clorhidrato de éster metílico de
L-prolina en un rendimiento del 87% como un sólido
blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,36 (t, J=
7,03 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,30 (t, J = 4,1 Hz, 2H),
2,28-2,38 (m, 1H), 1,98-2,11
(m,3H). ^{13}C RMN (CDCl_{3}) d 169,4, 52,8, 48,7, 28,1,
23,4.
Ejemplo
8
Se cargó un matraz de 4 l equipado con a barra
de agitación magnética y termómetro con
N^{2}-[(S)-1-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina
(94 g, 0,217 mol) y 2,5 l de diclorometano. Se enfrió la disolución
hasta 0ºC y se añadió carbonildiimidazol (42,3 g, 0,261 mol). Se
agitó la mezcla durante 3 horas a 0ºC y luego 2 horas a temperatura
ambiente. Se añadió éster metílico de L-prolina
(39,3 g, 0,237 mol) a esta disolución y se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente. Se lavó la mezcla con 2 X 1,5 l de disolución
de NaHCO_{3} saturada. Se secó la fase orgánica sobre 65 g de
sulfato de sodio anhidro. Se eliminó el agente de secado mediante
filtración y se eliminó el disolvente a vacío para dar 115 g éster
metílico de
N^{2}-[1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisil-L-prolina
como un aceite amarillento en un rendimiento del 97,3%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,51 (s, 1H),
7,07-7,25 (m, 5H), 4,46-4,51 (m,
1H), 4,03-4,18 (m, 2H), 3,68 (s, 3H),
3,25-3,56 (m,5H), 3,19 (t, J = 7,03, 1H),
2,59-2,71 (m, 2H), 2,14-2,22 (m,
1H), 1,80-2,05 (m, 5H), 1,42-1,67
(m, 6H), 1,24 (t, J = 7,03,3H). ^{13}C RMN (CDCl_{3}) d 174,6,
173,4, 172,9, 141,4, 128,7, 128,6, 126,2, 118,1, 61,1, 59,9, 58,9,
53,7, 52,5, 46,9,39,6,35,2, 32,7, 32,2, 29,1, 28,2, 25,2, 22,1,
14,5.
Ejemplo
9
Se cargó un matraz de 2 l equipado con a barra
de agitación magnética, termómetro y condensador con éster metílico
de
N^{2}-[1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisil-L-prolina
(120 g, 0,22 mol), 400 ml de metanol y 1 l de NaOH 1 N. Se agitó la
mezcla resultante a 40ºC durante 4 horas. Se ajustó el pH de la
disolución hasta 4,5 con HCl 6 N y se eliminó el disolvente a
presión reducida para proporcionar un sólido blanco. Al producto
bruto se le añadieron 150 ml agua y 850 ml de isopropanol. Se agitó
la mezcla a 60ºC durante 12 horas. Se extrajeron los cristales
resultantes mediante filtración para dar 52,4 g de lisinopril como
un sólido blanco diastereoméricamente puro en un rendimiento del
53,4%.
^{1}H RMN (D_{2}O) \delta
7,07-7,21 (m, 5H), 4,09 (dd, J = 5,21, 8,76 Hz, 1H),
4,00 (t, J= 5,86 Hz, 1H), 3,36-3,43 (m, 2H),
3,20(t, J = 5,86 Hz, 1H), 2,82 (t, J= 7,03 Hz, 2H),
2,48-2,59 (m, 2H), 1,91-2,07 (m,
3H), 1,65-1,83 (m, 5H), 1,35-1,56
(m,4H). ^{13}C RMN (D_{2}O) \delta 178,8, 173,2, 166,4, 140,6,
128,7, 128,3, 126,2, 62,5, 62,0, 58,7, 48,0, 39,1, 32,2, 30,9,
29,6, 29,3, 26,5, 24,6, 20,9.
Claims (10)
1. Procedimiento para producir un compuesto de
N^{2}-(1-((S)-alquiloxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-lisina
de la fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
para su uso posterior en una
producción de
N^{2}-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-lisil-L-prolina
representada por la fórmula
(IX)
\vskip1.000000\baselineskip
comprendiendo el procedimiento las
etapas de hacer reaccionar un derivado de lisina que tiene la
fórmula
(III)
\vskip1.000000\baselineskip
con
\beta-benzoil-\alpha-halopropanoato
de etilo que tiene la fórmula
(I)
en la
que
- R_{1} representa un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono,
- R_{2} representa un grupo trifluoroacetilo, un grupo formilo o un grupo ftaloilo,
- R_{3} representa un bencilo o derivado de bencilo que puede eliminarse con hidrogenación catalítica,
- \text{*} representa un átomo de carbono asimétrico de la configuración (S), y
- X representes un átomo de bromo, yodo o cloro
en presencia de un yoduro alcalino,
preferiblemente yoduro de sodio, y una mezcla de un par de bases,
preferiblemente trietilamina/hidróxido de
litio.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el procedimiento comprende además la etapa de la
hidrogenolisis del derivado de
N^{2}-(1-((S)-alquiloxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-lisina
representado por la fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un derivado de
N^{2}-(1-((S)-alquiloxicarbonil-3-fenilpropil)-L-lisina
que tiene la fórmula
(V):
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en
el que el procedimiento comprende además la etapa de activar un
compuesto de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
con carbonildiimidazol, fosgeno o
cloroformiato de triclorometilo, preferiblemente con
carbonildiimidazol, para proporcionar un compuesto anhídrido de
N-carboxi-N^{2}-(1-(S)-alquiloxicarbonil-3-fenilpropil)-L-lisina
de fórmula
(VI):
\vskip1.000000\baselineskip
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en
el que el procedimiento comprende además la etapa de hacer
reaccionar un anhídrido de
N-carboxi-N^{2}-(1-alquiloxicarbonil-3-fenilpropil)-L-lisina
de la fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
con un derivado de prolina de la
fórmula
(VII):
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R_{4} representa un
grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono, para
obtener un derivado de
N^{2}-(1-alquiloxicarbonil-3-fenilpropil)-L-lisil-L-prolina
de la fórmula
(VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en
el que el procedimiento comprende además la etapa de la
hidrogenolisis del compuesto representado por la fórmula (VIII)
para obtener
N^{2}-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-lisil-L-prolina
representada por la fórmula
(IX)
6. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la reacción tiene lugar en presencia de al menos una base y
un halogenuro de metal alcalino en un disolvente orgánico a una
temperatura desde -10 hasta +100ºC.
7. Procedimiento según la reivindicación 5, en
el que el derivado de L-lisina que tiene la fórmula
(III)
se obtiene convirtiendo el grupo
carboxilo de L-lisina en un cloruro de acilo y
haciendo reaccionar el mismo con un
alcohol.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que se obtiene el derivado de
\beta-benzoil-\alpha-cloropropanoato
de etilo que tiene la fórmula (I):
mediante tratamiento de ácido
trans-\beta-benzoilacrílico con
una corriente de ácido clorhídrico en
etanol.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que se usa al menos un grupo
protector de tipo uretano o un grupo protector de tipo acilo para
proteger la funcionalidad de los grupos amina en el medio de
reacción.
10. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que se usan bencilo y derivados
de bencilo para proteger el grupo carboxilo de los derivados de
lisina en el medio de reacción.
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