ES2231759T3 - Procedimiento para la sintesis de derivados de acido (2s,3as,7as)-1-(s)-alanil)-octahidro-1h-indol-2-carboxilico y su utilizacion en la sintesis de perindopril. - Google Patents
Procedimiento para la sintesis de derivados de acido (2s,3as,7as)-1-(s)-alanil)-octahidro-1h-indol-2-carboxilico y su utilizacion en la sintesis de perindopril.Info
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Abstract
Procedimiento para la síntesis de derivados de ácido (2S,3aS,7aS)-1-((S)-alanil)-octahidro-1H-indol-2-carboxílico y su utilización en la síntesis de perindopril. Se refiere a un procedimiento de síntesis industrial de compuestos de **fórmula** en la cual R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos, lineal o ramificado, o un bencilo, y R2 representa un grupo protector de la función amino, y su aplicación en la síntesis industrial de perindopril.
Description
Procedimiento para la síntesis de derivados de
ácido
(2S,3aS,7aS)-1-((S)-alanil)-octahidro-1H-indol-2-carboxílico
y su utilización en la síntesis de perindopril.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de síntesis industrial de compuestos de Fórmula
(I):
en la cual R_{1} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos, lineal o
ramificado, o un bencilo, y R_{2} representa un grupo protector de
la función
amino,
y su aplicación en la síntesis industrial de
perindopril, de Fórmula (II):
y de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
El perindopril, así como sus sales
farmacéuticamente aceptables, y más particularmente su sal de
terc-butilamina, presentan propiedades
farmacológicas interesantes.
Su principal propiedad es inhibir el enzima de
conversión de angiotensina I (o quininasa II), lo que por una parte
permite impedir la transformación del decapéptido angiotensina I en
el octapéptido angiotensina II (vasoconstrictor), y por otra parte
prevenir la degradación de la bradiquinina (vasodilatador) en
péptido inactivo.
Estas dos acciones contribuyen a los efectos
beneficiosos del perindopril en las enfermedades cardiovasculares,
muy particularmente en la hipertensión arterial y la insuficiencia
cardiaca.
El perindopril, su preparación y su utilización
en terapéutica han sido descritos en la patente europea EP 0 049
658.
Habida cuenta del interés farmacéutico por este
compuesto, era importante poder acceder al mismo con un
procedimiento de síntesis industrial de alto rendimiento, que
conduzca al perindopril con un buen rendimiento y con una excelente
pureza, a partir de materias primas económicas y fácilmente
accesibles.
La solicitud de patente EP 1 256 590 describe ya
un procedimiento de preparación de los compuestos de Fórmula
(I).
Sin embargo, éste presenta el inconveniente de
utilizar como materia prima un éster de ácido
(2S)-dihidroindol-2-carboxílico,
del que no se dispone comercialmente y cuya preparación necesita
varias etapas de síntesis (de las cuales una etapa es de resolución)
a partir del ácido
indol-2-carboxílico.
La firma solicitante ha puesto ahora a punto un
nuevo procedimiento de síntesis industrial de los derivados de
Fórmula (I) que presenta la ventaja de utilizar como única fuente de
quiralidad alanina, materia prima natural y por consiguiente poco
costosa, y un derivado fácilmente accesible de serina.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un procedimiento de síntesis industrial del compuesto de
Fórmula (I):
en la cual R_{1} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos, lineal o
ramificado, o un bencilo, y R_{2} representa un grupo protector de
la función
amina,
caracterizado porque se hace reaccionar
2,7-oxepanodiona de Fórmula (III):
con el compuesto de Fórmula
(IV):
donde R'_{1} representa un grupo
bencilo o alquilo de 1 a 6 carbonos, lineal o ramificado, R_{3}
representa un grupo protector de la función amina diferente de
R'_{1}, y X representa un átomo de bromo o de
yodo,
en presencia de zinc o de amalgama
zinc/cobre,
para conducir, después de la desprotección de la
función amina, al compuesto de Fórmula (V):
en la cual R'_{1} es tal como se
ha definido
anteriormente,
que se cicla por reacción con un agente de
cloración tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, o con un
agente de acoplamiento peptídico, para conducir al compuesto de
Fórmula (VI):
en la cual R'_{1} es tal como se
ha definido
anteriormente,
que se somete a una reacción de acoplamiento en
presencia de titanio,
para conducir al compuesto de Fórmula (VII):
en la cual R'_{1} es tal como se
ha definido
anteriormente,
que se hace reaccionar, bien sea con el derivado
de alanina de Fórmula (VIIIa):
en la cual R_{2} es tal como se
ha definido en la Fórmula
(I),
en un disolvente orgánico tal como, por ejemplo,
tetrahidrofurano o acetato de etilo, en presencia de una cantidad de
diciclohexilcarbodiimida comprendida entre 1 y 1,2 moles por mol de
compuesto de Fórmula (VII) utilizado, una cantidad de trietilamina
comprendida entre 1 y 1,2 moles por mol de compuesto de Fórmula
(VII) utilizado, y eventualmente en presencia de
1-hidroxibenzotriazol,
a una temperatura comprendida entre 20ºC y
50ºC,
o bien con un cloruro de ácido de Fórmula
(VIIIb):
en la cual R_{2} es tal como se
ha definido en la Fórmula
(I),
para producir, después de separación y luego
recristalización, al compuesto de Fórmula (IX):
en la cual R'_{1} y R_{2} son
tales como se han definido
anteriormente,
que se hidrogena en presencia de un catalizador,
por ejemplo paladio, platino, rodio o níquel,
bajo una presión de hidrógeno comprendida entre 1
y 30 bar, de preferencia entre 1 y 10 bar, para conducir, después de
la eventual desprotección o reprotección de la función ácido, al
compuesto de Fórmula (I).
El compuesto de Fórmula (I) así obtenido se puede
someter seguidamente, llegado el caso, a una reacción de
desprotección de las funciones ácido y amina, seguida de una
reacción de acoplamiento, bien sea con
2-oxopentanoato de etilo en condiciones de aminación
reductora, o bien con un compuesto de Fórmula (X):
en la cual G representa un grupo
saliente seleccionado entre un
átomo
de halógeno, -O-SO_{2}CH_{3}
y 13 ,
para conducir a un perindopril óptimamente puro,
que se transforma, si se desea, en una sal farmacéuticamente
aceptable tal como su sal de terc-butilamina.
Entre los grupos protectores de la función amina
a utilizar en el procedimiento de la presente invención se pueden
citar, a título no limitativo, los grupos
terc-butiloxicarbonilo y bencilo.
El ejemplo dado a continuación ilustra la
invención, pero no la limita en modo alguno.
Fase
A
En un reactor se colocaron 200 g de
2,7-oxepanodiona, 1 l de dimetilformamida, 204 g de
polvo de zinc y luego 758 g de
(2S)-2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-3-yodopropanoato
de bencilo. Se dejó subir la temperatura de la mezcla de reacción,
bajo agitación, a 60ºC, a continuación se mantuvo esta temperatura
durante 1 h. Seguidamente la mezcla de reacción se llevó de nuevo a
temperatura ambiente, se filtró y luego se vertió sobre una
solución helada de ácido clorhídrico al 5%, a continuación se
extrajo con acetato de etilo y se evaporó hasta sequedad.
Se obtuvo así el ácido
(8S)-9-benciloxi-8-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-6,9-dioxononanoico
con un rendimiento del 80%.
Fase
B
En un reactor se colocaron 200 g del compuesto
obtenido en la fase precedente, 1,5 l de diclorometano y 56 g de
ácido trifluoroacético. Después de 1h 30min de agitación a
temperatura ambiente, se añadieron 2 l de una disolución saturada de
bicarbonato de sodio. Se extrajo con diclorometano y se evaporó a
sequedad.
Se obtuvo así el ácido
(8S)-8-amino-9-benciloxi-6,9-dioxononanoico
con un rendimiento del 90%.
Fase
C
En un reactor se colocaron 200 g del compuesto
obtenido en la fase precedente, 2 l de acetato de etilo y luego 44 g
de 1-hidroxibenzotriazol y 140 g de
diciclohexilcarbodiimida. La mezcla se llevó seguidamente a 30ºC
durante 3 horas, luego se enfrió y filtró. A continuación se lavó el
filtrado y se evaporó a sequedad.
Se obtuvo así
(2S)-4,9-dioxo-2-azonanocarboxilato
de bencilo con un rendimiento del 95%.
Fase
D
En un reactor se colocaron 2 l de una suspensión
de titanio sobre grafito 0,7 M en tetrahidrofurano, luego se llevó a
reflujo y se añadió lentamente una solución de 200 g del compuesto
obtenido en la fase precedente en 2 l de tetrahidrofurano.
Seguidamente la mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente,
se filtró sobre un lecho de sílice y luego se lavó y evaporó el
filtrado a sequedad. Se recuperó el producto bruto en tolueno, se
añadieron 131 g de ácido para-toluensulfónico monohidrato,
se llevó la suspensión a reflujo y se eliminó el agua mediante
destilación azeotrópica. Se refrigeró el medio a temperatura
ambiente, se filtró, se lavó la sal con tolueno y luego se
secó.
Se obtuvo así para-toluensulfonato de
(2S)-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indol-2-carboxilato
de bencilo con un rendimiento del 77%.
Fase
E
En un reactor y agitando se introdujeron 200 g
del compuesto obtenido en la fase precedente, 46 g de trietilamina,
1 l de tetrahidrofurano después, tras 10 min de agitación a
temperatura ambiente, 88 g de
N-[terc-butiloxicarbonil]-(S)-alanina,
y 100 g de diciclohexilcarbodiimida. La mezcla heterogénea se agitó
seguidamente a temperatura ambiente durante 6 horas, luego se
refrigeró a 0ºC y se filtró.
A continuación el filtrado se lavó, luego se
recristalizó en una mezcla hexano/acetato de etilo 10/1 para
conducir al producto esperado con un rendimiento del 81% y una
pureza química del 98%.
Fase
F
En un hidrogenador se colocaron 200 g del
compuesto obtenido en la fase precedente, en solución en ácido
acético, 5 g de Pt/C al 10%. Se hidrogenaron a una presión de 5 bar
a temperatura ambiente, hasta absorción de la cantidad teórica de
hidrógeno.
Se eliminó el catalizador por filtración, luego
se refrigeró entre 0ºC y 5ºC y se recogió el sólido obtenido por
filtración. Se lavó la masa y se secó hasta obtener un peso
constante.
Se obtuvo así el ácido
(2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]propionil}octahidro-1H-indol-2-carboxílico
con un rendimiento del 87% y una pureza enantiomérica del 99%.
Claims (4)
1. Procedimiento de síntesis industrial de
compuestos de Fórmula (I):
en la cual R_{1} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos, lineal o
ramificado, o un bencilo, y R_{2} representa un grupo protector de
la función
amina,
caracterizado porque se hace reaccionar
2,7-oxepanodiona de Fórmula (III):
con un compuesto de Fórmula
(IV):
en la cual R'_{1} representa un
grupo bencilo o alquilo de 1 a 6 carbonos, lineal o ramificado,
R_{3} representa un grupo protector de la función amina diferente
de R'_{1}, y X representa un átomo de bromo o de
yodo,
en presencia de zinc o de amalgama
zinc/cobre,
para conducir, después de la desprotección de la
función amina, al compuesto de Fórmula (V):
en la cual R'_{1} es tal como se
ha definido
anteriormente,
que se cicla por reacción con un agente de
cloración tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, o con
un agente de acoplamiento peptídico, para conducir al compuesto de
Fórmula (VI):
en la cual R'_{1} es tal como se
ha definido
anteriormente,
que se somete a una reacción de acoplamiento en
presencia de titanio, para conducir al compuesto de Fórmula
(VII):
en la cual R'_{1} es tal como se
ha definido
anteriormente,
que se hace reaccionar, bien sea con un derivado
de alanina de Fórmula (VIII):
en la cual R_{2} es tal como se
ha definido en la Fórmula
(I),
en un disolvente orgánico tal como, por ejemplo,
tetrahidrofurano o acetato de etilo, en presencia de una cantidad de
diciclohexilcarbodiimida comprendida entre 1 y 1,2 moles por mol de
compuesto de Fórmula (VII) utilizado, una cantidad de trietilamina
comprendida entre 1 y 1,2 moles por mol de compuesto de Fórmula
(VII) utilizado, y eventualmente en presencia de
1-hidroxibenzotriazol,
a una temperatura comprendida entre 20ºC y
50ºC,
o bien con un cloruro de ácido de Fórmula
(VIIIb):
en la cual R_{2} es tal como se
ha definido en la Fórmula
(I),
para conducir, después de separación y luego
recristalización, al compuesto de Fórmula (IX):
en la cual R'_{1} y R_{2} son
tales como se han definido
anteriormente,
que se hidrogena en presencia de un catalizador,
por ejemplo paladio, platino, rodio o níquel,
bajo una presión de hidrógeno comprendida entre 1
y 30 bar, para conducir, después de la eventual desprotección o
reprotección de la función ácido, al compuesto de Fórmula (I).
2. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1, caracterizado porque la presión de
hidrógeno de la reacción de hidrogenación se encuentra comprendida
entre 1 y 10 bar.
3. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1, que permite la obtención del derivado de Fórmula
(I) en la cual R_{1} representa un átomo de hidrógeno y R_{2}
representa un grupo terc-butiloxicarbonilo.
4. Procedimiento de síntesis de perindopril, o de
sus sales farmacéuticamente aceptables, a partir de un compuesto de
Fórmula (I), caracterizado porque el citado compuesto de
Fórmula (I) se obtiene según el procedimiento de la reivindicación
1.
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|---|---|---|---|
| EP03290606A EP1319668B1 (fr) | 2003-03-12 | 2003-03-12 | Nouveau procédé de synthèse de dérivés de l'acide (2S, 3aS, 7aS)-1-[(S)]-alanyl]-octahydro-1H-indole-2-carboxylique et application à la synthèse du perindopril |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2231759T3 true ES2231759T3 (es) | 2005-05-16 |
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| Country | Link |
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