JP4331206B2 - ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の、新規な合成方法 - Google Patents

ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の、新規な合成方法 Download PDF

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Description

本発明は、式(I):
Figure 0004331206
で示されるペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の合成方法に関するものである。
ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩、より特別には、そのtert−ブチルアミン塩は、価値ある薬理学的特性を有する。その主要な特性は、アンギオテンシンI転換酵素(またはキナーゼII)を阻害するものであって、一方では、オクタペプチドであるアンギオテンシンII(血管収縮剤)へのデカペプチドであるアンギオテンシンIの転換の阻害および、他方では、不活性ペプチドへのブラジキニン(血管拡張剤)の退化の阻害をさせる。これら二つの作用は、心血管疾患、より特別には、動脈高血圧および心不全におけるペリンドプリルの有益な効果に寄与する。
ペリンドプリル、その製造および治療におけるその使用は、ヨーロッパ特許公報のEP 0 049 658に記載されている。
この化合物の薬学的価値を考慮すると、合理的価格の出発原料から出発して、良好な収率および優れた純度で、ペリンドプリルに導く、工業的規模へと容易に置換可能な、効果的な合成方法によって、それを得るのを可能にすることが、重要になっている。特許公報のEP 0 308 341は、(2S,3aS,7aS)−オクタヒドロインドール−2−カルボン酸ベンジルエステルとN−[(S)−1−カルボキシブチル]−(S)−アラニンエチルエステルとのカップリング、次いで、接触水素化による複素環のカルボキシル基の脱保護化による、ペリンドプリルの工業的合成を記載している。
ここに、本出願人らは、ペリンドプリル合成の新規な方法を開発した。
より具体的には、本発明は、ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の合成方法であって、式(II):
Figure 0004331206
(式中、Bnはベンジル基を表す)
で示される化合物を、S立体配置を有する、式(III):
Figure 0004331206
(式中、Xはハロゲン原子を表し、BOCはtert−ブトキシカルボニル基を表す)
で示される化合物と、塩基の存在下で反応させて、アミノ官能の脱保護化の後に、式(IV):
Figure 0004331206
(式中、Bnはベンジル基を表す)
で示される化合物を得て、これを、炭素上のパラジウムの存在下、水素圧の下で、2−オキソペンタン酸エチルと反応させて、式(I)で示される化合物を直接に得ることを特徴とする方法に関するものである。
式(II)および(III)で示される化合物間の反応に用いることができる塩基のうちでは、トリエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリンまたはジイソプロピルエチルアミンのような有機アミン、およびNaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3またはKHCO3のような無機塩基が、いかなる限定も含意することなく、列挙され得る。
式(IV)で示される化合物と2−オキソペンタン酸エチルとの間の反応は、好ましくは、1〜5バールの水素圧下、20〜60℃の温度で、アルコール性溶媒中で実施される。
実施例:(2S,3aS,7aS)−1−{(2S)−2−[(1S)−1−(エトキシカルボニル)ブチルアミノ]プロピオニル}オクタヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸 tert−ブチルアミン塩
工程A:(2S)−1−{(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピオニル}−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸ベンジル
(2S)−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸ベンジル200gおよびジクロロメタン1.5Lを反応器に導入し、次いで、反応混合物の温度を0℃にさせ、トリエチルアミン107ml、次いで、(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピオニル クロリド162gを加える。次いで、混合物を周囲温度にさせる。この温度で1時間撹拌した後、混合物を、水、次いで、希酢酸溶液で洗浄する。そうして得られる(2S)−1−{(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピオニル}−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸ベンジル溶液を、そのまま、次の工程に用いる。
工程B:(2S)−1−{(2S)−2−アミノプロピオニル}―2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸ベンジル
上記工程で得られる溶液を、反応器に導入し、次いで、トリフルオロ酢酸133gを加える。周囲温度で1時間30分撹拌した後、混合物を、水、次いで、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、溶媒を蒸発し、除去して、(2S)−1−{(2S)−2−アミノプロピオニル}−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸ベンジルを得る。
工程C:(2S,3aS,7aS)−1−{(2S)−2−[(1S)−1−(エトキシカルボニル)ブチルアミノ]プロピオニル}オクタヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸
上記工程で得られる化合物200gおよびエタノール溶液中の2−オキソペンタン酸エチル88gを水素化容器に導入し、次いで、10%Pd/C5gを導入する。大気圧下、30℃で、理論量の水素が吸収されるまで、水素化をする。濾過によって触媒を除去し、次いで、溶媒を蒸発し、除去する。これによって、(2S,3aS,7aS)−1−{(2S)−2−[(1S)−1−(エトキシカルボニル)ブチルアミノ]プロピオニル}オクタヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸を、85%の収率で得る。
工程D:(2S,3aS,7aS)−1−{(2S)−2−[(1S)−1−(エトキシカルボニル)ブチルアミノ]プロピオニル}オクタヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸 tert−ブチルアミン塩
上記工程で得られる化合物(200g)を、アセトニトリル2.8Lに溶解し、次いで、tert−ブチルアミン40gおよび酢酸エチル0.4Lを加える。次いで、得られる懸濁液を、溶解が完了するまで還流し、次いで、得られる溶液を、熱間濾過し、15〜20℃の温度まで、撹拌しつつ冷却する。得られる沈澱を、濾取し、アセトニトリルで再びペーストにさせ、乾燥し、次いで、酢酸エチルから再結晶させて、予期される生成物を、95%の収率および99%の鏡像異性体純度で得る。

Claims (6)

  1. 式(I):
    Figure 0004331206
    で示される化合物およびその薬学的に許容され得る塩の合成方法であって、
    式(II):
    Figure 0004331206
    (式中、Bnはベンジル基を表す)
    で示される化合物を、S立体配置を有する、式(III):
    Figure 0004331206
    (式中、Xはハロゲン原子を表し、BOCはtert−ブトキシカルボニル基を表す)
    で示される化合物と、塩基の存在下で反応させて、アミノ官能の脱保護化の後に、式(IV):
    Figure 0004331206
    (式中、Bnはベンジル基を表す)
    で示される化合物を得て、これを、炭素上のパラジウムの存在下、水素圧の下で、2−オキソペンタン酸エチルと反応させて、
    式(I)示される化合物を得ることを特徴とする方法。
  2. 式(II)および(III)示される化合物間の反応に用いられる塩基が、トリエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリンおよびジイソプロピルエチルアミンから選ばれる有機アミン、またはNaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3またははKHCO3のような無機塩基であることを特徴とする、請求項1記載の合成方法。
  3. 水素化反応をアルコール性溶媒中で実施することを特徴とする、請求項1または2のいずれかに記載の合成方法。
  4. 水素化反応を1〜5バールの圧力下で実施することを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の合成方法。
  5. 水素化反応を20〜60℃の温度で実施することを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の合成方法。
  6. そのtert−ブチルアミン塩の形態のペリンドプリルを合成するための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
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