JP4263744B2 - ペリンドプリル及びその薬学的に許容し得る塩の新規な合成方法 - Google Patents

Description

本発明は、式（Ｉ）：

のペリンドプリル及びその薬学的に許容し得る塩の合成方法に関する。

ペリンドプリル及びその薬学的に許容し得る塩、とりわけそのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩は、有用な薬理学的特性を有する。

その主な特性は、アンジオテンシンＩ変換酵素（すなわち、キニナーゼＩＩ）を阻害することであり、それは一方ではデカペプチドであるアンジオテンシンＩからのオクタペプチドであるアンジオテンシンＩＩ（血管収縮因子）への変換を防止することを可能にし、他方ではブラジキニン（血管拡張因子）の不活性ペプチドへの分解を防止することを可能にする。

それらの２つの作用が、心血管疾患における、とりわけ動脈性高血圧及び心不全におけるペリンドプリルの有益な効果に寄与している。

ペリンドプリル、その調製及び治療におけるその使用は、欧州特許明細書ＥＰ００４９６５８に記載されている。

この化合物の薬学的な重要性を考慮すれば、適度な価格の原料から出発し、良好な収率で且つ優れた純度を有するペリンドプリルをもたらし、容易に工業的なスケールに移行することができる、効果的な合成方法により得られるということは、重要である。

特許明細書ＥＰ０３０８３４１は、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸ベンジルエステルとＮ−［（Ｓ）−１−カルボキシブチル］―（Ｓ）―アラニンエチルエステルとのカップリングと、続く接触水素化によるヘテロ環のカルボキシル基の脱保護による、ペリンドプリルの合成を記載している。

（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸エステルは、市販の製品ではなく、その調製は、インドール−２−カルボン酸から出発する（分割工程を含む）いくつかの合成工程を必要とする。

出願人は、容易に得られる原料を使用するペリンドプリルの新規な合成方法を開発した。

とりわけ、本発明は、ペリンドプリル及びその薬学的に許容し得る塩の合成方法であって、式（ＩＩ）：

（式中、Ｒは、水素原子、あるいはベンジル又は直鎖状若しくは分岐鎖状の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表す）の化合物を、（Ｒ）立体配置を有する式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｇは、塩素、臭素又はヨウ素原子、あるいはヒドロキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す）の化合物と塩基の存在下、反応させ、式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ及びＧは、前記と同義である）の化合物を得て、それを（Ｓ）立体配置を有する式（Ｖ）：

の化合物と反応させ、式（ＶＩ）：

（式中、Ｒは、前記と同義である）の化合物を得て、それをパラジウム、白金、ロジウム又はニッケルのような触媒の存在下、水素化し、必要であれば脱保護の後、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする、合成方法に関する。

式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応で用いられる塩基としては、いかなる限定を意味するものではないが、トリエチルアミン、ピリジン及びジイソプロピルエチルアミンのような有機アミン、並びにＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３及びＫＨＣＯ_３のような無機塩基が挙げられる。

Ｇが、塩素、臭素又はヨウ素原子、あるいはｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す場合、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との間の反応は、好ましくは塩基、好ましくは、トリエチルアミン、ピリジン又はジイソプロピルエチルアミンのような有機アミン、あるいはＮａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３又はＫＨＣＯ_３のような無機塩基の存在下、実施される。

Ｇが、ヒドロキシ基を表す場合、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との間の反応は、好ましくはヨウ化Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アミノトリフェニルホスホニウム、又は過塩素酸アンモニウムと一緒のヘキサメチルリン トリアミド（hexamethylphosphorus triamide）のような活性化試薬の存在下か、あるいはＲが、水素原子以外である場合、光延（Mitsunobu）反応により実施される。

式（ＩＶ）の化合物は、化学又は製薬産業において、特にペリンドプリルの合成において、合成中間体として有用な新規な生成物であり、それ自体が本発明の重要な部分を形成する。

実施例１：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］−プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩

工程Ａ：（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−ブロモプロピオニル］−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル
（２Ｓ）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル２００g及びジクロロメタン１．５リットルを反応器に導入し、次いで反応混合物の温度を０℃とし、ジイソプロピルエチルアミン２０１ml、続いて（２Ｒ）−２−ブロモ−プロピオニルクロリド１３２gを加えた。続いて、混合物を周囲温度にした。その温度で１時間攪拌後、混合物を水、次いで希酢酸溶液で洗浄した。そのようにして得られた（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−ブロモプロピオニル］−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジルの溶液をそのまま次の工程に用いた。

工程Ｂ：（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］−プロピオニル｝−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル
（２Ｓ）−２−アミノペンタン酸エチル１２３g、トリエチルアミン１６０ml及びアセトニトリル１６０mlを反応器に導入し、次いで混合物を６０℃にし、工程Ａで得られた溶液をゆっくりと加え、４時間還流した。周囲温度に戻した後、混合物を水及び希酢酸溶液で洗浄し、次いで溶媒を蒸発させて、（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］−プロピオニル｝−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジルを得た。

工程Ｃ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
上記工程で得られた化合物２００gの酢酸溶液、次いで１０％Ｐｔ／Ｃ ５gを水素化容器に導入した。１５〜３０℃で５barの圧力下、理論量の水素が吸収されるまで水素化した。濾過により触媒を除き、次いで０〜５℃に冷却し、濾過により得られた固体を回収した。ケークを洗浄し、それを一定重量になるまで乾燥させた。それにより（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を、８５％の収率で、且つ９８％のエナンチオマー純度で得た。

工程Ｄ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
上記工程で得られた沈殿物（２００g）をアセトニトリル２．８リットルに溶解し、次いでｔｅｒｔ−ブチルアミン４０g及び酢酸エチル０．４リットルを加えた。続いて得られた懸濁液を、完全に溶解するまで還流し、その後得られた溶液を加熱状態で濾過し、攪拌しながら１５〜２０℃の温度まで冷却した。次いで得られた沈殿物を濾別しアセトニトリルで再びペースト状とし、乾燥させ、次いで酢酸エチルから再結晶させ、所望の化合物を９５％の収率で、且つ９９％のエナンチオマー純度で得た。

実施例２：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］−プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩

工程Ａ：（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−ブロモプロピオニル］−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
（２Ｓ）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２００g、水７５ml及びトルエン１５０mlを反応器に導入し、次いで混合物を０〜５℃とし、５Ｍ水酸化ナトリウム溶液２５０mlを加え、続いて（２Ｒ）−２−ブロモ−プロピオニルクロリド２０２gのトルエン溶液を、１０℃以下の温度を維持し、且つ５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加することにより混合物のｐＨを１０に維持しながら加えた。１０℃でさらに１時間攪拌後、濃塩酸を加え、混合物のｐＨを６に調節した。トルエン相を分離し、次いで水相に濃塩酸を加えｐＨを２に調節した。次いで形成した沈殿物を濾別し、乾燥させ、（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−ブロモプロピオニル］−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を得た。

工程Ｂ：（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］−プロピオニル｝−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
（２Ｓ）−２−アミノペンタン酸エチル１０５g、トリエチルアミン１３５ml及びアセトニトリル１３５mlを反応器に導入し、次いで混合物を６０℃にし、工程Ａで得られた化合物２００gのジクロロメタン１．３リットルの溶液をゆっくりと加え、続いて４時間還流した。周囲温度に戻した後、混合物を水及び希酢酸溶液で洗浄し、次いで溶媒を蒸発させて、（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］−プロピオニル｝−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を得た。

工程Ｃ及びＤ：実施例１の工程Ｃ及びＤに同じ。

実施例３：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］−プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩

工程Ａ：（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−｛ｐ−トルエンスルホニルオキシ｝プロピオニル］−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル
（２Ｓ）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル２００g及びジクロロメタン１．５リットルを反応器に導入し、次いで反応混合物の温度を０℃とし、ジイソプロピルエチルアミン２０１ml、続いてｐ−トルエンスルホン酸（１Ｒ）−２−クロロ−１−メチル−２−オキソエチル２０２gを加えた。続いて、混合物を周囲温度にした。その温度で１時間攪拌後、混合物を水で洗浄した。そのようにして得られた（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−｛ｐ−トルエンスルホニルオキシ｝プロピオニル］−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジルの溶液をそのまま次の工程に用いた。

工程Ｂ〜Ｄ：実施例１の工程Ｂ〜Ｄに同じ。

Claims (9)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の合成方法であって、式（ＩＩ）：
   

   

   （式中、Ｒは、水素原子、あるいはベンジル又は直鎖状若しくは分岐鎖状の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表す）
   の化合物を、（Ｒ）立体配置を有する式（ＩＩＩ）：
   

   

   （式中、Ｇは、塩素、臭素又はヨウ素原子、あるいはヒドロキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す）
   の化合物と、塩基の存在下、反応させ、式（ＩＶ）：
   

   

   （式中、Ｒ及びＧは、前記と同義である）
   の化合物を得て、それを（Ｓ）立体配置を有する式（Ｖ）：
   

   

   の化合物と反応させ、式（ＶＩ）：
   

   

   （式中、Ｒは、前記と同義である）
   の化合物を得て、それを触媒の存在下、水素化し、必要であれば脱保護の後、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする、合成方法。
2. 式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応で用いられる塩基が、トリエチルアミン、ピリジン及びジイソプロピルエチルアミンから選択される有機アミンであるか、又はＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３及びＫＨＣＯ_３から選択される無機塩基である、請求項１記載の合成方法。
3. Ｇが、塩素若しくは臭素原子、あるいはｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す、請求項１記載の合成方法。
4. 式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との間の反応が、トリエチルアミン、ピリジン及びジイソプロピルエチルアミンから選択される有機アミンの存在下か、又はＮａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３及びＫＨＣＯ_３から選択される無機塩基の存在下、実施される、請求項３記載の合成方法。
5. Ｇが、ヒドロキシ基を表す、請求項１記載の合成方法。
6. 式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との間の反応が、ヨウ化Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アミノトリフェニルホスホニウム、及び過塩素酸アンモニウムと一緒のヘキサメチルリン トリアミドから選択される活性化試薬の存在下か、又はＲが、水素原子以外である場合、光延反応により実施される、請求項５記載の合成方法。
7. 触媒が、パラジウム、白金、ロジウム及びニッケルから選択される、請求項１記載の合成方法。
8. 式（ＩＶ）：
   

   

   （式中、Ｒは、水素原子、あるいはベンジル又は直鎖状若しくは分岐鎖状の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を表し、Ｇは、塩素又は臭素原子、あるいはヒドロキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す）
   の化合物。
9. ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の形態のペリンドプリルの合成のための、請求項１〜７いずれか１項記載の方法。