PL211802B1 - Sposób otrzymywania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz związek przejściowy - Google Patents
Sposób otrzymywania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz związek przejściowyInfo
- Publication number
- PL211802B1 PL211802B1 PL379625A PL37962504A PL211802B1 PL 211802 B1 PL211802 B1 PL 211802B1 PL 379625 A PL379625 A PL 379625A PL 37962504 A PL37962504 A PL 37962504A PL 211802 B1 PL211802 B1 PL 211802B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- indole
- perindopril
- hexahydro
- Prior art date
Links
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- -1 (2S)-1-((2S)-2-((1S)-1-(ethoxycarbonyl)-butylamino)-propionyl)-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-indole-2-carboxylic acid compound Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SAYKZWPCENNSDR-UHFFFAOYSA-M (n-methylanilino)-triphenylphosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)N(C)C1=CC=CC=C1 SAYKZWPCENNSDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000007825 activation reagent Substances 0.000 claims description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- GDDNTTHUKVNJRA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3,3-difluoroprop-1-ene Chemical compound FC(F)(Br)C=C GDDNTTHUKVNJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 3
- DPBOUPADTRCCIH-LURJTMIESA-N ethyl (2s)-2-aminopentanoate Chemical compound CCC[C@H](N)C(=O)OCC DPBOUPADTRCCIH-LURJTMIESA-N 0.000 abstract 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical class CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- AQKPVUIAEWHKEQ-NOLJZWGESA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxopentan-2-yl]amino]propanoyl]-2,3,4,5,6,7-hexahydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC2=C1N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)C2 AQKPVUIAEWHKEQ-NOLJZWGESA-N 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 8
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- JGXGXKQRLBSAQF-XCBNKYQSSA-N (2s)-1-[(2r)-2-bromopropanoyl]-2,3,4,5,6,7-hexahydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC2=C1N(C(=O)[C@H](Br)C)[C@H](C(O)=O)C2 JGXGXKQRLBSAQF-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 2
- CQYBNXGHMBNGCG-FXQIFTODSA-N (2s,3as,7as)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CCC[C@@H]2[NH2+][C@H](C(=O)[O-])C[C@@H]21 CQYBNXGHMBNGCG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- OQJDVSISHOLEMT-DVECYGJZSA-N benzyl (2s)-1-[(2r)-2-(4-methylphenyl)sulfonyloxypropanoyl]-2,3,4,5,6,7-hexahydroindole-2-carboxylate Chemical compound O([C@H](C)C(=O)N1C2=C(CCCC2)C[C@H]1C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 OQJDVSISHOLEMT-DVECYGJZSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- OZGMODDEIHYPRY-UWTATZPHSA-N (2r)-2-bromopropanoyl chloride Chemical compound C[C@@H](Br)C(Cl)=O OZGMODDEIHYPRY-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DAYHIOWULIYLFZ-QMMMGPOBSA-N (2s)-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N1)C(=O)O)C2=C1CCCC2 DAYHIOWULIYLFZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AMDDRMIFTJHJGD-WDSKDSINSA-N (2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]amino]pentanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C(O)=O)N[C@@H](C)C(O)=O AMDDRMIFTJHJGD-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- XFKAMBULGKHYIY-MRVPVSSYSA-N [(2r)-1-chloro-1-oxopropan-2-yl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound ClC(=O)[C@@H](C)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 XFKAMBULGKHYIY-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- KHPLPBHMTCTCHA-UHFFFAOYSA-N ammonium chlorate Chemical compound N.OCl(=O)=O KHPLPBHMTCTCHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- DFHNZPSLKJHDPN-DYVFJYSZSA-N benzyl (2s)-1-[(2r)-2-bromopropanoyl]-2,3,4,5,6,7-hexahydroindole-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1N(C2=C(CCCC2)C1)C(=O)[C@H](Br)C)OCC1=CC=CC=C1 DFHNZPSLKJHDPN-DYVFJYSZSA-N 0.000 description 1
- FDMGPVBOWQRJCK-HNNXBMFYSA-N benzyl (2s)-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1NC2=C(CCCC2)C1)OCC1=CC=CC=C1 FDMGPVBOWQRJCK-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N perindopril erbumine Chemical compound CC(C)(C)N.C1CCC[C@@H]2N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)C[C@@H]21 IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania perindoprilu o wzorze (I) i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Przedmiotem wynalazku jest także nowy związek przejściowy do otrzymywania perindoprilu.
Perindopril i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, a w szczególności jego sól tert-butyloaminowa, posiadają ważne własności farmakologiczne.
Ich główną własnością jest inhibicja enzymu agniotensyny I (lub kininazyny II), co z jednej strony zapobiega przemianie dekapeptydu angiotensyny w oktapeptyd angiotensyny II (środek zwężający naczynia krwionośne), a z drugiej strony zapobiega degradacji bradykininy (środek rozszerzający naczynia krwionośne) do nieaktywnego peptydu.
Te dwie własności stanowią o pozytywnych efektach stosowania perindoprilu w chorobach kardiologicznych, w szczególności nadciśnienia tętniczego i wad serca.
Perindopril, jego proces wytwarzania oraz jego użycie w terapeutyce zostało opisane w europejskim opisie patentowym EP 0 049 658.
Z punktu widzenia własności farmaceutycznych, było bardzo ważne, aby perindopril otrzymywany był w procesie efektywnej syntezy, łatwo stosowalnej na skalę przemysłową, która zapewniałaby zarówno wysoką wydajność jak i dużą czystość perindoprilu, przy użyciu składników wyjściowych o cenach umiarkowanych.
Europejski opis patentowy EP 0 308 341 opisuje syntezę perindoprilu zachodzącą w procesie sprzęgania estru benzylowego kwasu (2S,3aS,7aS)-oktahydroindolo-2-karboksylowego z estrem etylowym N-[(S)-1-karboksybutylo]-(S)-alaniny, a następnie przez odszczepienie grupy karboksylowej od heterocyklu poprzez uwodornienie katalityczne.
Ester kwasu (2S,3aS,7aS)-oktahydroindolo-2-karboksylowego nie jest produktem na skalę przemysłową, a jego wytworzenie wiąże się z kilkoma procesami syntezy (a także proces rozkładu) poczynając od kwasu indylo-2-karboksylowego.
Zgłaszający opracował nowy sposób syntezy perindoprilu, który posługuje się gotowymi, dostępnymi materiałami wyjściowymi.
Uściślając, nowy wynalazek nawiązuje do sposobu otrzymywania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, który charakteryzuje się tym, że związek o wzorze (II), w którym R jest atomem wodoru lub benzylem lub liniową lub rozgałęzioną grupą alkilową (C1-C6), jest poddawany reakcji ze związkiem o wzorze (III) mającym konfigurację (R), gdzie G jest atomem chloru, bromu lub jodu lub grupą hydroksylową, p-toluenosulfonyloksylową, metanosulfonyloksylową, lub trifluorometanosulfonyloksylową, w obecności zasady, do otrzymania związku o wzorze (IV), gdzie R i G są jak zdefiniowano powyżej, który zostaje poddany reakcji ze związkiem o wzorze (V) mającym konfigurację (S) aby otrzymać związek o wzorze (VI), gdzie R jest tak jak zdefiniowano powyżej, który zostaje uwodorniony w obecności katalizatora takiego jak pallad, platyna, rod lub nikiel po to by otrzymać, po odbezpieczeniu jeśli to pożądane, związek o wzorze (I).
Spośród zasad, które mogą być użyte do reakcji związków o wzorze (II) i (III) można wymienić, bez żadnych ograniczeń, organiczne aminy takie jak trietyloamina, pirydyna i diizopropyloetylamina oraz zasady mineralne takie jak NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 i KHCO3.
Gdy G jest atomem chloru, bromu albo jodu lub grupą p-toluenosulfonyloksylową, metanosulfonyloksylową, lub trifluorometano-sulfonyloksylową, wtedy korzystne jest przeprowadzenie reakcji związków o wzorze (IV) i (V) w obecności zasady, korzystnie organicznej aminy takiej jak Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 albo KHCO3.
Gdy G jest grupą hydroksylową, wtedy korzystne jest przeprowadzenie reakcji związków o wzorze (IV) i (V) w obecnoś ci odczynnika aktywacji, takiego jak jodek N-metylo-N-fenyloaminotrifenylofosfoniowy lub triamidu heksametylofosforowego razem z chloranem amonu albo, gdy R nie jest atomem wodoru, poprzez reakcję Mitsonobu.
Związki o wzorze (IV) są nowymi produktami, które używa się w przemyśle farmaceutycznym jako półprodukty syntezy, szczególnie w syntezie perindoprilu, i w tej formie stanowią integralną część omawianego wynalazku.
P r z y k ł a d 1 : sól tert-butyloaminowa kwasu (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonyl)butyloamino]propionyl}oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego
Etap A: (2S)-1-[(2R)-2-bromoproprionyl]-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-karboksylan benzylu
PL 211 802 B1
Do reaktora wprowadza się 200 g (2S)-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-karboksylanu benzylowego i 1,5 litra dichlorometanu, następnie doprowadza się mieszaninę reakcyjną do temperatury 0°C i dodaje 201 ml diizopropyloetyloaminy, a następnie dodaje się 132 g chlorku (2R)-2-bromopropionylowego. Następnie doprowadza się mieszaninę reakcyjną do temperatury otoczenia. Po mieszaniu przez 1 godzinę w tej temperaturze, przemywa się mieszaninę wodą i następnie rozcieńczonym kwasem octowym. Otrzymany w ten sposób roztwór (2S)-1-[(2R)-2-bromopropionylo]-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-karboksylanu benzylowego stosuje się w tej formie w następnym etapie.
Etap B: (2S)-1-[(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butyloamino]propionylo}-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-karboksylan benzylu
Do reaktora wprowadza się 123 g (2S)-2-aminopentatonianu etylowego, 160 ml trietyloaminy i 160 ml acetonitrylu, i następnie doprowadza się temperaturę mieszaniny do 60°C, powoli dodaje się roztwór otrzymany w etapie A i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po oziębieniu do temperatury otoczenia, mieszaninę przemywa się wodą i rozcieńczonym kwasem octowym, i nastę pnie odparowuje rozpuszczalniki, aby otrzymać (2S)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butyloamino]-propionylo}-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-karboksylanu benzylowego.
Etap C: kwas (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butylamino]propionylo}-oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowy
Do reaktora wprowadza się 200 g związku otrzymanego w powyższym etapie, w roztworze z kwasem octowym, a nastę pnie 5 g 10% Pd/C do naczynia do uwodorniania. Uwodornia się pod ciśnieniem 5 barów w temperaturze od 15 do 30°C dopóki teoretyczna ilość wodoru nie zostanie zaabsorbowana. Katalizator usuwa się przez odsączenie, a następnie mieszaninę schładza do temperatury od 0 do 5°C i przesącza się odzyskując otrzymane ciało stałe. Placek filtracyjny przemywa się i suszy do określonej wagi.
W ten sposób otrzymuje się z wydajnoś cią 85% kwas (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butyloamino]propionylo}oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowy o czystości enancjometrycznej 98%.
Etap D: Sól tert-butyloaminowa kwasu (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butyloamino]propionylo}-oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego.
Wytrącony osad otrzymany w powyższym etapie (200 g) rozpuszcza się w 2,8 litra acetonitrylu, a nastę pnie dodaje się 40 g tert-butyloaminy i 0,4 litra octanu etylu.
Otrzymaną zawiesinę następnie ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną aż do całkowitego rozpuszczenia, a otrzymany roztwór przefiltrowuje się, gdy jest jeszcze ogrzany, a następnie schładza mieszając, do temperatury od 15 do 20°C.
Otrzymany wytrącony osad odfiltrowuje się, doprowadza ponownie do postaci pasty octanem etylu, suszy, a następnie rekrystalizuje się go z octanu etylu, aby otrzymać oczekiwany produkt z wydajnością 95% i o czystości enancjometrycznej 99%.
P r z y k ł a d 2: Sól tert-butyloaminowa kwasu (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butyloamino]propionylo}oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego
Etap A: Kwas (2S)-1-[(2R)-2-bromopropionylo]-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-karboksylowy
Do reaktora wprowadza się 200 g kwasu (2S)-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-karboksylowego, 75 ml wody i 150 ml toluenu, i następnie doprowadza się mieszaninę do temperatury od 0 do 5°C i dodaje 250 ml roztworu 5M wodorotlenku sodu, a następnie rozpuszcza się 202 g chlorku (2R)-2-bromopionylu w toluenie, przy podtrzymywaniu temperatury poniżej 10°C i utrzymywaniu pH mieszaniny na poziomie 10 przez dodanie roztworu 5M wodorotlenku sodu. Po mieszaniu przez kolejną 1 godzinę w temperaturze 10°C, dodaje się stężony kwas solny dla ustalenia pH mieszaniny na poziomie 6.
Oddziela się fazę toluenową, i następnie do fazy wodnej dodaje stężony kwas solny dla ustalenia pH na 2.
Wytrącony osad następnie odfiltrowuje się i osusza aby otrzymać kwas (2S)-1-[(2R)-2-bromopropionylo]-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-karboksylowy.
Etap B: Kwas (2S)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butyloamino]propionylo}-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-karboksylowy
Do reaktora wprowadza się 105 g (2S)-2-aminopentatonianu etylu, 135 ml trietyloaminy i 135 ml acetonitrylu, a następnie doprowadza się temperaturę mieszaniny do 60°C i powoli dodaje się roztwór 200 g związku otrzymanego w etapie A w 1,3 litra dichlorometanu, a następnie ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia, mieszaninę przemywa
PL 211 802 B1 się wodą i rozcieńczonym kwasem octowym, a następnie odparowuje rozpuszczalniki aby otrzymać kwas (2S)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butyloamino]propionylo}-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-karboksylowy.
Etap C i D: identycznie jak w etapie C i D z przykładu 1
P r z y k ł a d 3: Sól tert-butyloaminowa kwasu (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butyloamino]propionylo}oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego
Etap A: (2S)-1-[(2R)-2-{p-toluenosulfonyloksy}propionylo]-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-karboksylan benzylowy
Do reaktora wprowadza się 200 g (2S)-2,3,4,5,6-heksahydro-1H-indolo-2-karboksylanu benzylowego i 1,5 litra dichlorometanu, a następnie doprowadza się mieszaninę reakcyjną do temperatury do 0°C i dodaje 201 ml diizopropyloetylaminy, a następnie dodaje się 202 g p-toluenosulfonianu (1R)-2-chloro-1-metylo-2-oksoetylowego. Następnie doprowadza się mieszaninę reakcyjną do temperatury otoczenia. Po mieszaniu przez 1 godzinę w tej temperaturze, przemywa się mieszaninę wodą. Otrzymany w ten sposób roztwór (2S)-1-[(2R)-2-{p-toluenosulfonyloksy}propionylo]-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-karboksylanu benzylowego stosuje się jak powiedziano w następującym kroku.
Etapy B do D: identyczne jak w przykładzie 1
Claims (8)
1. Sposób otrzymywania perindoprilu o wzorze (I) i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ż e zwią zek o wzorze (II), w którym R jest atomem wodoru lub benzylem lub liniową albo rozgałęzioną grupą (C1-C6) alkilową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III) mającym konfigurację (R), gdzie G jest atomem chloru, bromu lub jodu albo grupą hydroksylową, p-toluenosulfonyloksylową, metanosulfonyloksylową, lub trifluorometanosulfonyloksylową, w obecności zasady, do otrzymania związku o wzorze (IV),
PL 211 802 B1 gdzie R i G są takie jak zdefiniowano powyżej, który poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (V), mającym konfigurację (S), aby otrzymać związek o wzorze (VI), gdzie R jest takie jak zdefiniowane wcześniej, który poddaje się uwodornieniu w obecności katalizatora, aby otrzymać, po odbezpieczeniu jeśli to pożądane, związek o wzorze (I).
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że zasada użyta do reakcji związków o wzorze (II) i (III) stanowi organiczną aminę wybraną spoś ród trietyloaminy, pirydyny i diisopropyloetyloaminy lub zasadę mineralną, wybraną spośród NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 i KHCO3.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że G jest atomem chloru lub bromu albo grupą p-toluenosulfonyloksylową, metanosulfonyloksylową lub trifluorometanosulfonyloksylową.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że reakcję związków o wzorach (IV) i (V) przeprowadza się w obecności organicznej aminy wybranej spośród trietyloaminy, pirydyny i diisopropyloetyloaminy lub zasady mineralnej wybranej spośród Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 i KHCO3.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że G stanowi grupę hydroksylową.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że reakcję związków o wzorach (IV) i (V) przeprowadza się w obecności odczynnika aktywacji wybranego spośród jodku N-metylo-N-fenyloaminotrifenylofosfoniowego i triamidu heksametylofosforowego razem z nadchloranem amonu lub, gdy R nie jest atomem wodoru, poprzez reakcję Mitsunobu.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że katalizator wybrany jest spośród palladu, platyny, rodu lub niklu.
8. Sposób według zastrz. 1 albo zastrz. 2, albo zastrz. 3, albo zastrz. 4, albo zastrz. 5, albo zastrz. 6, albo zastrz. 7, znamienny tym, że perindopril otrzymuje się w postaci jego soli tert-butyloaminowej.
PL 211 802 B1 którym R stanowi atom wodoru lub benzyl lub liniową albo rozgałęzioną grupę (C1-C6) alkilostanowi atom chloru lub bromu albo grupę hydroksylową, p-toluenosulfonyloksylową, metanosulfonyloksylową, lub trifluorometanosulfonyloksylową.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03291930A EP1367062B1 (fr) | 2003-07-31 | 2003-07-31 | Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL379625A1 PL379625A1 (pl) | 2006-10-30 |
| PL211802B1 true PL211802B1 (pl) | 2012-06-29 |
Family
ID=29414889
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL379625A PL211802B1 (pl) | 2003-07-31 | 2004-07-29 | Sposób otrzymywania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz związek przejściowy |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7368580B2 (pl) |
| EP (1) | EP1367062B1 (pl) |
| JP (1) | JP4263744B2 (pl) |
| CN (1) | CN100439392C (pl) |
| AR (1) | AR045150A1 (pl) |
| AT (1) | ATE338058T1 (pl) |
| AU (1) | AU2004261440B2 (pl) |
| CY (1) | CY1105789T1 (pl) |
| DE (1) | DE60307925T2 (pl) |
| DK (1) | DK1367062T3 (pl) |
| EA (1) | EA008644B1 (pl) |
| ES (1) | ES2271497T3 (pl) |
| MY (1) | MY139098A (pl) |
| NZ (1) | NZ544880A (pl) |
| PL (1) | PL211802B1 (pl) |
| PT (1) | PT1367062E (pl) |
| SI (1) | SI1367062T1 (pl) |
| WO (1) | WO2005012328A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200600480B (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI21800A (sl) * | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
| WO2016178591A2 (en) | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Gene Predit, Sa | Genetic markers and treatment of male obesity |
| PH12018502155B1 (en) | 2016-04-20 | 2024-03-27 | Servier Lab | Pharmaceutical composition comprising a beta blocker, a converting enzyme inhibitor and an antihypertensive or an nsaid |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES8604144A1 (es) * | 1984-11-21 | 1986-01-16 | Farmhispania | Procedimiento para la obtencion del acido (2s, 3as, 7as)-1-((s)-1-etoxicarbonil-3-fenilpropil) alanil) exahidro-2-indolincarboxilico |
| FR2807431B1 (fr) * | 2000-04-06 | 2002-07-19 | Adir | Nouveau procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
| DE60300106T2 (de) * | 2003-03-12 | 2005-10-13 | Les Laboratoires Servier | Verfahren zur Synthese von (2S,3aS,7aS)-1-((S)-Alanyl)-octahydro-1H-indol-2-carbonsäurederivaten und Verwendung in der Synthese von Perindopril |
| PT1321471E (pt) * | 2003-03-12 | 2005-07-29 | Servier Lab | Novo processo de sintese do perindopril e dos seus sais aceitaveis sob o ponto de vista farmaceutico |
-
2003
- 2003-07-31 ES ES03291930T patent/ES2271497T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-31 AT AT03291930T patent/ATE338058T1/de active
- 2003-07-31 EP EP03291930A patent/EP1367062B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-31 DK DK03291930T patent/DK1367062T3/da active
- 2003-07-31 PT PT03291930T patent/PT1367062E/pt unknown
- 2003-07-31 SI SI200330449T patent/SI1367062T1/sl unknown
- 2003-07-31 DE DE60307925T patent/DE60307925T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-07-29 MY MYPI20043052A patent/MY139098A/en unknown
- 2004-07-29 US US10/566,558 patent/US7368580B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-29 EA EA200600249A patent/EA008644B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-07-29 AU AU2004261440A patent/AU2004261440B2/en not_active Ceased
- 2004-07-29 JP JP2006521622A patent/JP4263744B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-29 CN CNB2004800212086A patent/CN100439392C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-29 ZA ZA200600480A patent/ZA200600480B/en unknown
- 2004-07-29 WO PCT/FR2004/002036 patent/WO2005012328A2/fr not_active Ceased
- 2004-07-29 AR ARP040102692A patent/AR045150A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-07-29 PL PL379625A patent/PL211802B1/pl unknown
- 2004-07-29 NZ NZ544880A patent/NZ544880A/en not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-11-16 CY CY20061101671T patent/CY1105789T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SI1367062T1 (sl) | 2006-12-31 |
| AU2004261440A1 (en) | 2005-02-10 |
| CN100439392C (zh) | 2008-12-03 |
| HK1096407A1 (zh) | 2007-06-01 |
| JP2006528653A (ja) | 2006-12-21 |
| US7368580B2 (en) | 2008-05-06 |
| JP4263744B2 (ja) | 2009-05-13 |
| EA008644B1 (ru) | 2007-06-29 |
| AR045150A1 (es) | 2005-10-19 |
| US20060189813A1 (en) | 2006-08-24 |
| EP1367062B1 (fr) | 2006-08-30 |
| AU2004261440B2 (en) | 2008-07-31 |
| ES2271497T3 (es) | 2007-04-16 |
| PT1367062E (pt) | 2006-12-29 |
| ZA200600480B (en) | 2007-05-30 |
| CY1105789T1 (el) | 2011-02-02 |
| WO2005012328A3 (fr) | 2005-03-24 |
| ATE338058T1 (de) | 2006-09-15 |
| DE60307925D1 (de) | 2006-10-12 |
| WO2005012328A2 (fr) | 2005-02-10 |
| EP1367062A1 (fr) | 2003-12-03 |
| CN1826351A (zh) | 2006-08-30 |
| NZ544880A (en) | 2009-03-31 |
| EA200600249A1 (ru) | 2006-06-30 |
| PL379625A1 (pl) | 2006-10-30 |
| DE60307925T2 (de) | 2007-05-24 |
| DK1367062T3 (da) | 2007-01-02 |
| MY139098A (en) | 2009-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2003531825A (ja) | ペリンドプリル及びその薬学的に許容されうる塩の新規合成方法 | |
| KR100863394B1 (ko) | 페린도프릴 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 합성 방법 | |
| PL211161B1 (pl) | Sposób wytwarzania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli | |
| PL211491B1 (pl) | Sposób otrzymywania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli | |
| JP4331205B2 (ja) | ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得るその塩の、新規な合成方法 | |
| JP4331207B2 (ja) | ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の、新規な合成方法 | |
| PL211802B1 (pl) | Sposób otrzymywania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz związek przejściowy | |
| JP4331206B2 (ja) | ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の、新規な合成方法 | |
| PL211892B1 (pl) | Sposób otrzymywania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz związek przejściowy | |
| HK1096407B (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| HK1096406B (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutiucally acceptable salts thereof | |
| HK1096409B (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof |