JP2003531825A - ペリンドプリル及びその薬学的に許容されうる塩の新規合成方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）のペリンドプリル及びその薬学的に許容されうる塩の合成方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、式（Ｉ）：

【０００２】

【化７】

【０００３】 のペリンドプリル及びその薬学的に許容されうる塩の工業用合成方法に関する。

【０００４】 ペリンドプリル及びその薬学的に許容されうる塩、特にそのtert−ブチルアミ
ン塩は、貴重な薬理学的特性を有する。それらの主要な特性は、アンギオテンシ
ンＩ（又はキニナーゼII）を変換する酵素を阻害することにあり、それは、一方
でデカペプチドであるアンギオテンシンＩのオクタペプチドであるアンギオテン
シンII（血管収縮因子）への変換を防止し、他方でブラジキニン（血管拡張因子
）の不活性ペプチドへの分解を防止することを可能にする。これら２つの作用は
、心臓血管障害、特に動脈性高血圧症及び心不全症におけるペリンドプリルの有
益な効果に寄与する。

【０００５】 ペリンドプリル、その調製及びその治療上の用途は、ヨーロッパ特許明細書EP
O 049 658に記載されている。

【０００６】 この化合物における薬学的利益を考慮すると、工業規模で容易に適用でき、良
好な収率で、特に、優れた純度でペリンドプリルを得る有効な工業用合成方法に
よりそれを得ることができることが重要である。

【０００７】 特許明細書 EP 0 308 341 には、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロイ
ンドール−２−カルボン酸ベンジルエステルをＮ−〔（Ｓ）−１−カルボキシブ
チル〕−（Ｓ）−アラニンエチルエステルとカップリングさせ、続いて複素環の
カルボキシル基を接触水素化により脱保護する、ペリンドプリルの工業用合成が
記載されている。

【０００８】 この方法には、ペリンドプリルを、工業用合成が既に記載されている出発物質
から良好な収率で得る利点がある。

【０００９】 しかし、この方法で得られるペリンドプリルの純度は十分なものではなく、薬
剤活性成分としてその使用が許容される品質のペリンドプリルを得るためには、
精製工程が必要となる。

【００１０】 事実、この特許明細書に記載されている条件下では、得られるペリンドプリル
は、相当量の式（II）及び（III）：

【００１１】

【化８】

【００１２】 で示される不純物により汚染されている。

【００１３】 出願人は、ここで、式（II）及び（III）の不純物の濃度がそれぞれ０．２％
及び０．１％未満である、薬剤活性成分としてのその使用に適合できる純度でペ
リンドプリルを得る工業用新規合成方法を開発した。

【００１４】 より詳細には、本発明は、ペリンドプリルの工業用合成方法であって、式（IV
）：

【００１５】

【化９】

【００１６】 （式中、Ｂｎはベンジル基を表す）のベンジルエステルを、 式（Ｖ）：

【００１７】

【化１０】

【００１８】 の化合物と、使用される式（IV）の化合物１mol当たり０．４〜０．６molの量の
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び使用される式（IV）の化合物１mol当た
り１〜１．２molの量のジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、トリエチル
アミンの不在下か、又は使用される式（IV）の化合物１mol当たり１mol以下、好
ましくは使用される式（IV）の化合物１mol当たり０．２５mol以下の量のトリエ
チルアミンの存在下、酢酸エチル中、２０〜７７℃の温度で反応させ、 式（VI）：

【００１９】

【化１１】

【００２０】 （式中、Ｂｎはベンジル基を表す）の化合物を得、単離した後、 その化合物の複素環のカルボキシル基を接触水素化により脱保護して、式（Ｉ）
のペリンドプリルを得て、 所望であれば、それを薬学的に許容されうる塩、例えば、tert−ブチルアミン塩
に変換することを特徴とする方法に関する。

【００２１】 この方法は下記の理由により特に興味深い。 式（IV）のベンジルエステルと式（Ｖ）の化合物とのアルカリ性媒体中でのカ
ップリングは特許明細書 EP 0 308 341 に記載されているが、記載の条件下（使
用される式（IV）の化合物１mol当たり、式（Ｖ）の化合物３mol、トリエチルア
ミン３mol、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３．８mol及びジシクロヘキシル
カルボジイミド２．９molを使用）では、多数の二次生成物が形成される。特に
、得られる式（VI）の化合物は、脱ベンジル化が実施される場合、式（II）及び
（III）の不純物となる式（VII）及び（VIII）：

【００２２】

【化１２】

【００２３】 で示される不純物を相当量（５〜１５％）含む。

【００２４】 −出願人は、予想外にも、カップリング工程におけるトリエチルアミンの削減、
さらには削除が、式（VI）の化合物中の式（VII）及び（VIII）の不純物の濃度
を１．５％未満に制限できることを見出した。 −そのようにして得られる式（VI）の化合物の接触水素化により、著しく良好な
純度で、特に、式（II）及び（III）の不純物の濃度がそれぞれ０．２％及び０
．１％未満で、ペリンドプリルを得る。 −その上、カップリング工程において、式（Ｖ）の化合物、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール及びジシクロヘキシルカルボジイミドの量を削減することは、得
られる式（VI）の化合物の収率を、多量の試薬を用いて得られる収率と同様なほ
ど良好にし、したがってこの方法は工業規模において著しく有利である。

【００２５】 下記の実施例は本発明を説明するが、本発明をいかようにも制限するものでは
ない。

【００２６】 実施例１：ベンジル（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−〔（１Ｓ
）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ〕プロピオニル｝オクタヒドロ−
１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート： 撹拌器を備えた反応器に、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドー
ル−２−カルボン酸ベンジルエステルパラトルエンスルホン酸塩１kg、トリエチ
ルアミン０．０６kg、酢酸エチル４．６リットルを導入し、次に周囲温度で１０
分間撹拌した後、Ｎ−〔（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル〕−（Ｓ）−
アラニン０．５２kg、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１５kg及びジシク
ロヘキシルカルボジイミド０．５kgを導入した。次に不均質混合物を十分に撹拌
しながら３時間、３０℃にして、その後０℃に冷却し、濾過した。次に濾液を洗
浄し、その後、蒸発乾固して、目的生成物を収率９２％で得た。

【００２７】 実施例２：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−〔（１Ｓ）−１−
（エトキシカルボニル）ブチルアミノ〕プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボン酸： 前記工程で得られた残渣（１kg）をメチルシクロヘキサン１リットルに溶解し
、溶液を水素化装置に移し、次にメチルシクロヘキサン０．４リットルに懸濁し
た５％パラジウム炭素０．１３kg、続いて水３．２リットルを加えた。次に混合
物を、理論量の水素が吸収されるまで、０．５barの圧力下、１５〜３０℃の温
度で水素化した。濾過により触媒を除去した後、濾液の水相をメチルシクロヘキ
サンで洗浄し、次に凍結乾燥して、目的生成物を収率９４％で得た。

【００２８】 実施例３：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−〔（１Ｓ）−１−
（エトキシカルボニル）ブチルアミノ〕プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボン酸tert−ブチルアミン塩： 前記工程で得られた凍結乾燥物（１kg）を酢酸エチル１４リットルに溶解し、
次にtert−ブチルアミン０．２kg及び酢酸エチル２リットルを加えた。その後、
得られた懸濁液を、完全に溶解が達成されるまで還流下で加熱し、次に得られた
溶液を熱いうちに濾過し、撹拌しながら１５〜２０℃の温度に冷却した。次に、
得られた沈殿物を濾取し、再び酢酸エチルでペーストにし、乾燥させ、次に粉砕
して、目的生成物を収率９５％で得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 のペリンドプリル及びその薬学的に許容されうる塩の工業用合成方法であって、
   式（IV）： 【化２】 （式中、Ｂｎはベンジル基を表す）のベンジルエステルを、 式（Ｖ）： 【化３】 の化合物と、使用される式（IV）の化合物１mol当たり０．４〜０．６molの量の
   １−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び使用される式（IV）の化合物１mol当た
   り１〜１．２molの量のジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、トリエチル
   アミンの不在下か、又は使用される式（IV）の化合物１mol当たり１mol以下の量
   のトリエチルアミンの存在下、酢酸エチル中、２０〜７７℃の温度で反応させ、
   式（VI）： 【化４】 （式中、Ｂｎはベンジル基を表す）の化合物を得、単離した後、 その化合物の複素環のカルボキシル基を接触水素化により脱保護して、式（Ｉ）
   のペリンドプリルを得て、 所望であれば、それを薬学的に許容されうる塩に変換することを特徴とする方法
   。
2. 【請求項２】 そのtert−ブチルアミン塩の形態であるペリンドプリルの請
   求項１記載の合成方法。
3. 【請求項３】 カップリング反応をトリエチルアミンの不在下で実施するこ
   とを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
4. 【請求項４】 カップリング反応を、使用される式（IV）の化合物１mol当
   たり１mol以下の量のトリエチルアミンの存在下で実施することを特徴とする、
   請求項１記載の合成方法。
5. 【請求項５】 カップリング反応を、使用される式（IV）の化合物１mol当
   たり０．２５mol以下の量のトリエチルアミンの存在下で実施することを特徴と
   する、請求項４記載の合成方法。
6. 【請求項６】 式（VI）の化合物を、式（VII）及び（VIII）： 【化５】 で示される不純物の濃度が１．５％未満である状態で得ることを特徴とする、請
   求項１〜５のいずれか１項記載の合成方法。
7. 【請求項７】 ペリンドプリルを、式（II）及び（III）： 【化６】 で示される不純物の濃度が、それぞれ０．２％及び０．１％未満である状態で得
   ることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の合成方法。