KR100507616B1 - 페린도프릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 합성 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식(I) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 산업적으로 합성하기 위한 방법에 관한 것이다:

Description

페린도프릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 합성 방법 {METHOD FOR SYNTHESIS OF PERINDOPRIL AND ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS}

본 발명은 하기 화학식(I)의 페린도프릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 산업적 합성 방법에 관한 것이다:

페린도프릴 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 보다 특히 페린도프릴의 3차-부틸아민 염은 귀중한 약리학적 특성을 갖는다. 이들의 주요 특성은 한편으로는 데카펩타이드 안지오텐신 I을 옥타펩타이드 안지오텐신 II(혈관수축제)로 전환되는 것을 방지할 수 있고, 다른 한편으로는 브라디키닌(bradykinin)(혈관확장제)를 불활성 펩타이드로 분해되는 것을 방지할 수 있는, 안지오텐신 I(또는 키니나아제 II)을 전환시키는 효소를 억제하는데 있다. 이러한 두가지 작용은 특히 동맥 고혈압 및 심부전증과 같은 심혈관 장애에서 페린도프릴의 유익한 효과에 기여한다.

페린도프릴, 이의 제법 및 치료적 용도는 유럽 특허 명세서 EP 0 049 658호에 개시되어 있다.

상기 화합물의 약제학적인 관점에서 보면, 페린도프릴을 우수한 수율 및 특히 탁월한 순도로 수득하면서 산업적 규모로 용이하게 수행될 수 있는, 효과적인 산업적 합성 방법에 의해 페린도프릴을 수득할 수 있다는 것이 중요하다.

특허 명세서 EP 0 308 341호에는 (2S, 3aS, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카르복실산 벤질 에스테르를 N-[(S)-1-카르복시부틸]-(S)-알라닌 에틸 에스테르로 커플링시키고, 헤테로사이클의 카르복실기를 촉매적 수소화에 의해 탈보호시킴으로써 페린도프릴을 산업적으로 합성하는 방법이 개시되어 있다.

상기 방법은 이전에 개시되어 있었던 산업적 합성 방법의 출발 물질로부터 우수한 수율로 페린도프릴을 수득한다는 이점을 갖는다.

그러나, 상기 방법에 의해 수득된 페린도프릴의 순도는 만족할 만한 정도는 아니며, 약제학적 활성 성분으로서의 용도를 허용하는 양질의 페린도프릴을 얻기 위해서는 정제 단계를 요한다.

사실상, 상기 특허 명세서에서 기술된 조건 하에서 수득된 페린도프릴은 상당량의 하기 화학식(II) 및 (III)의 불순물에 의해 오염되어 있다:

이제 본 출원인은 약제학적 활성 성분으로서 사용하기에 적합한 순도로 페린도프릴을 수득하고, 상기 불순물인 화학식(II) 및 (III)의 수준이 각각 0.2% 및 0.1% 미만인 신규한 산업적 합성 방법을 개발하였다.

보다 구체적으로, 본 발명은 페린도프릴을 산업적 규모로 합성하기 위한 방법으로서, 하기 화학식(IV)의 벤질 에스테르를, 에틸 아세테이트 중에서 사용되는 화학식(IV)의 화합물 몰당 1-하이드록시벤조트리아졸 0.4 내지 0.6몰량의 존재하에, 그리고 사용되는 화학식(IV)의 화합물의 몰당 다이시클로헥실카르보다이이미드 1 내지 1.2몰량의 존재하에, 트리에틸아민의 부재하에 또는 사용되는 화학식(IV)의 화합물 몰당 트리에틸렌아민 1몰량 이하, 바람직하게는 사용되는 화학식(IV)의 화합물의 몰당 0.25몰량 이하의 존재하에, 20 내지 77℃의 온도에서 하기 화학식(V)의 화합물과 반응시켜 분리시킨 후 하기 화학식(VI)의 화합물의 수득하고, 이것의 헤테로사이클의 카르복실기를 촉매적 수소화에 의해 탈보호시켜 화학식(I)의 화합물을 수득하고, 요망에 따라 이를 3차-부틸아민염과 같은 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다:

상기 식에서,

Bn은 벤질기를 나타낸다.

상기 방법은 하기의 이유로 특히 중요하다:

화학식(IV)의 벤질 에스테르의 알칼리 매질 중에서의 화학식(V)의 화합물과의 커플링은 특허 명세서 EP 0 308 341호에 개시되어 있으며, 기술된 조건(사용되는 화학식(IV)의 화합물 몰당 3몰의 화학식(V)의 화합물, 3몰의 트리에틸아민, 3.8몰의 1-하이드록시벤조트리아졸 및 2.9몰의 다이시클로헥실카르보다이이미드의 사용)하에서, 다수의 이차 산물이 형성된다.

특히, 수득된 화학식(VI)의 화합물은 상당량(5 내지 15%)의 화학식(VII) 및 (VIII)의 불순물을 함유하며, 이들은 탈벤질화가 수행되는 경우에 화학식(II) 및 (III)의 불순물을 형성시킨다:

- 출원인은 예상밖으로 커플링 단계에서 트리에틸아민의 감소 또는 이것의 생략이 화학식(VI)의 화합물중 화학식(VII) 및 (VIII)의 불순물의 수준을 1.5% 미만으로 제한할 수 있음을 발견하였다.

- 이와 같이 해서 수득된 화학식(VI)의 화합물의 촉매적 수소화는 훨씬 우수한 수율의 페린도프릴을 수득하게 하고, 특히 화학식(II) 및 (III)의 불순물의 수준을 각각 0.2% 및 0.1% 미만이 되게 한다.

- 또한, 커플링 단계에서의, 화학식(V)의 화합물, 1-하이드록시벤조트리아졸 및 다이시클로헥실카르보다이이미드의 양을 감소시키는 경우 수득되는 화학식(VI)의 화합물의 수율이 보다 많은 양의 시약으로 수득되는 것 만큼 우수할 수 있고, 이에 따라 상기 방법이 산업적 규모상에서 훨씬 더 유리하게 한다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 이로 제한하는 것은 아니다.

실시예 1: 벤질(2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸아미노]-프로피오닐}-옥타하이드로-1H-인돌-2-카르복실레이트:

1kg의 (2S, 3aS, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카르복실산 벤질 에스테르 파라톨루엔술포네이트, 0.06kg의 트리에틸렌아민, 4.6ℓ의 에틸 아세테이트를 교반하면서 반응기에 도입시키고, 주위 온도에서 10분 동안 교반한 후, 0.52kg의 N-[(S)-에톡시카르보닐-1-부틸]-(S)-알라닌, 0.15kg의 1-하이드록시벤조트리아졸 및 0.5kg의 다이시클로헥실카르보다이이미드를 도입시켰다. 불균질 혼합물을 잘 교반하면서 3시간 동안 30℃에 이르게 한 후, 이어서 0℃로 냉각시키고 여과하였다.

이후, 여액을 세척한 후, 이어서 증발 건조시켜 기대 생성물을 92%의 수율로 생성하였다.

실시예 2: (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸아미노]-프로피오닐}-옥타하이드로-1H-인돌-2-카르복실산:

선행 단계에서 수득된 잔류물(1kg)을 1ℓ의 메틸시클로헥산에 용해시키고, 이 용액을 수소화장치에 옮겼다. 0.4ℓ의 메틸시클로헥산 중에 현탁된 0.13kg의 5% 탄소상의 팔라듐을 첨가한 후 3.2ℓ의 물을 첨가하였다.

이후, 이론량의 수소가 흡수될 때까지 15 내지 30℃에서 0.5bar의 압력하에서 상기 혼합물을 수소화시켰다.

여과에 의해 촉매를 제거시킨 후, 여액의 수성액을 메틸시클로헥산으로 세척한 후, 동결건조시켜 94% 수율로 기대 생성물을 생성하였다.

실시예 3: (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸아미노]-프로피오닐}-옥타하이드로-1H-인돌-2-카르복실산 3차-부틸아민염:

선행단계에서 수득된 동결건조물(1kg)을 14ℓ의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.2kg의 3차-부틸아민 및 2ℓ의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 이후, 완전히 용해될 때까지 상기 얻어진 현탁액을 환류하에 가열한 후, 형성된 용액을 가열하면서 여과하고, 교반하면서 15 내지 20℃의 온도로 냉각시켰다.

이후, 수득된 침전물을 여과하여 에틸 아세테이트를 사용하여 페이스트로 만들고, 건조시킨 후 분쇄하여 95% 수율의 기대 생성물을 생성하였다.

Claims (7)

1. 페린도프릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 산업적 규모로 합성하기 위한 방법으로서, 하기 화학식(IV)의 벤질 에스테르를, 에틸 에스테르 중에서 사용되는 화학식(IV)의 화합물 몰당 1-하이드록시벤조트리아졸 0.4 내지 0.6몰량의 존재하에, 그리고 사용되는 화학식(IV)의 화합물의 몰당 다이시클로헥실카르보다이이미드 1 내지 1.2몰량의 존재하에, 트리에틸아민의 부재하에 또는 사용되는 화학식(IV)의 화합물 몰당 트리에틸렌아민 1몰량 이하의 존재하에, 20 내지 77℃의 온도에서 하기 화학식(V)의 화합물과 커플링 반응시켜 분리시킨 후 하기 화학식(VI)의 화합물의 수득하고, 이것의 헤테로사이클의 카르복실기를 촉매적 수소화에 의해 탈보호시켜 하기 화학식(I)의 페린도프릴을 수득하거나, 화학식(I)의 페린도프릴을 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법:

   상기 식에서,

   Bn은 벤질기를 나타낸다.
2. 제 1 항에 있어서, 페린도프릴을 이의 3차 부틸아민 염 형태로 합성함을 특징으로 하는 방법.
3. 제 1 항에 있어서, 커플링 반응이 트리에틸아민의 부재 하에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
4. 제 1 항에 있어서, 커플링 반응이 사용되는 화학식(IV)의 화합물의 몰당 트리에틸아민 1몰 또는 이보다 적은 양의 존재 하에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
5. 제 4 항에 있어서, 커플링 반응이 사용되는 화학식(IV)의 화합물의 몰당 트리에틸아민 0.25몰 또는 이 보다 적은 양의 존재 하에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
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