CZ20023291A3 - Způsob syntézy perindoprilu a jeho farmaceuticky přijatelných solí - Google Patents
Způsob syntézy perindoprilu a jeho farmaceuticky přijatelných solí Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20023291A3 CZ20023291A3 CZ20023291A CZ20023291A CZ20023291A3 CZ 20023291 A3 CZ20023291 A3 CZ 20023291A3 CZ 20023291 A CZ20023291 A CZ 20023291A CZ 20023291 A CZ20023291 A CZ 20023291A CZ 20023291 A3 CZ20023291 A3 CZ 20023291A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- perindopril
- amount
- less
- Prior art date
Links
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 7
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- -1 benzyl ester Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 claims description 5
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu průmyslové výroby perindoprilu obecného vzorce (I):
a jeho farmaceuticky přijatelných solí.
Dosavadní stav techniky
Perindopril a také jeho farmaceuticky přijatelné soli, zejména pak jeho tercbutylaminová sůl, mají cenné farmakologické vlastnosti.
Jeho hlavní význam spočívá v inhibici enzymu, který konvertuje angiotensin I (nebo kininázu II), jenž umožňuje na jedné straně prevenci konverze dekapeptidu angiotensinu I na oktapeptid angiotensin II (vazokonstriktor) a na straně druhé prevenci degradace bradykininu (vazodilatátor) na inaktivní peptid. Tyto dva způsoby účinku přispívají k významným účinkům perindoprilu při kardiovaskulárních poruchách, zejména pak arteriální hypertenzi a srdeční insuficienci.
Perindopril, jeho příprava a terapeutické použití bylo popsáno v evropské patentové přihlášce EP 0 049 658.
Dále je důležité, že tuto sloučeninu, která je z farmaceutického hlediska významná, lze dobře vyrábět v průmyslovém měřítku v dobrém výtěžku a zejména ve výborném stupni čistoty.
V přihlášce vynálezu EP 0 308 341 se popisuje průmyslová výroba perindoprilu zahrnující kopulaci benzylesteru (2S,3aS,7a5)-oktahydroindol-2-karboxylové kyseliny s • · • · · · • · ethylesterem s N- [(5)-1 -karboxybutyl]-(S)-alaninu, odstranění chránící skupiny z karboxylové skupiny na heterocyklu katalytickou hydrogenací.
Tento způsob výroby perindoprilu je výhodný z hlediska dobrého výtěžku z výchozích látek, pro které byla již průmyslová výroba popsána.
Nicméně čistota perindoprilu získaná tímto způsobem není dostačující a je vyžadován další purifikační krok k získání perindoprilu v takové kvalitě, která umožňuje jeho použití jako farmaceuticky aktivní složky.
Vskutku, za podmínek popsaných ve výše uvedené přihlášce vynálezu se získá perindopril kontaminovaný významnými množstvími nečistot, které mají vzorce (II) a (ΠΙ):
Přihlašovatel zde předkládá nový způsob průmyslové výroby, kterým lze připravit perindopril v takovém stupni čistoty, jenž ho umožňuje použít jako farmaceuticky aktivní složky, a množství látek vzorců (II) a (III) je menší než 0,2%, resp. 0,1%.
Podrobněji se předložený vynález týká způsobu průmyslové výroby perindoprilu, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci benzylesteru vzorce (IV):
ve kterém Bn reprezentuje benzylovou skupinu, se sloučeninou vzorce (V):
Μ · · · · ·
(V)
Eto/r (sfNír <s> co2h v ethylacetátu, v přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu v množství od 0,4 do 0,6 mol na mol použité sloučeniny vzorce (IV) a v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu v množství od 1 do 1,2 mol na mol sloučeniny vzorce (IV) za absence triethylaminu nebo v přítomnosti triethylaminu v množství, které je menší než nebo rovné 1 mol na mol používané sloučeniny vzorce (IV), výhodně méně než nebo rovné 0,25 mol na mol používané sloučeniny vzorce (IV), při teplotě od 20 do 77°C, čímž se po izolaci získá sloučenina vzorce (VI):
H
CO2Et
CO2Bn
O CHj (VI) kde Bn reprezentuje benzylovou skupinu, z karboxylové skupiny heterocyklu se odstraní chránicí skupina katalytickou hydrogenaci, čímž se získá perindopril vzorce (I), který se konvertuje, pokud je třeba, na farmaceuticky přijatelnou sůl, např. tercbutylaminová sůl.
Způsob je zejména důležitý kvůli následujícím důvodům:
Kopulace benzylesteru vzorce (IV) se sloučeninou vzorce (V) v alkalickém prostředí bylo popsáno v patentové přihlášce EP 0 308 341, ale za těchto popsaných podmínek (použití 3 molů sloučeniny vzorce (V), 3 molů triethylaminu, 3,8 molů
1-hydroxybenzotriazolu a 2,9 mol dicyklohexylkarbodiimidu na mol používané sloučeniny vzorce (IV) vzniká mnoho sekundárních produktů.
Zejména, získaná sloučenina vzorce (VI) obsahuje významná množství (5 až 15%) nečistot vzorců (VII) a (VIII), které při debenzylaci vedou k nečistotám vzorců (II) a (III)
- Přihlašovatel neočekávaně zjistil, že snížení, nebo dokonce vynechání, triethylaminu při kopulačním kroku, umožňuje omezit množství nečistot vzorců (VII) a (VIII) ve sloučenině vzorce (VI) na méně než 1,5%.
- Katalytickou hydrogenací sloučeniny vzorce (VI) se získá perindopril s daleko lepší čistotou a zejména množství nečistot vzorců (II) a (III) je menší než 0,2%, resp. 0,1%.
- Navíc snížení množství sloučeniny vzorce (V), 1-hydroxybenzotriazolu a dicyklohexylkarbodiimidu při kopulačním kroku umožňuje získat sloučeninu vzorce (VI) prakticky v takovém množství jako by se používalo větší množství činidel, čímž je tento způsob v průmyslovém měřítku mnohem výhodnější.
Příklady uvedené níže ilustrují předložený vynález, ale nemají ho nikterak limitovat.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Benzyl-(25,,3a5,7a5)-1 - {(25)-2-[(15)-l -(ethoxykarbonyl)-butylamino]-propionyl} oktahydro-l/7-indol-2-karboxylát:
Za stálého míchání se do reaktoru zavede 1 kg benzylesteru paratoluensulfonátu (2S,3 aS,7aS)-oktahydroindol-2-karboxylové kyseliny, 0,06 kg triethylaminu, 4,6 1 ethylacetátu a po 10 minutách míchání při pokojové teplotě se přidá 0,52 kg /V-[(5)ethoxykarbonyl-l-butly]-(5)-alanin, 0,15 kg 1-hydroxybenzotriazolu a 0,5 kg dicyklohexylkarbodiimidu. Heterogenní směs se pak za stálého míchání zahřívá při teplotu
30°C po dobu 3 hodin a následně ochladí na teplotu 0°C a filtruje. Filtrát se pak promyje a zahušťuje do sucha, čímž se získá požadovaný produkt ve výtěžku 92%.
Příklad 2 (25,3 a5',7a5)-1 - {(25)-2-(( 15)-1 -(ethoxykarbonyl)-butylamino] -propionyl} -oktahydro- ΪΗindol-2-karboxylová kyselina
Zbytek získaný v předchozím kroku (1 kg) se rozpustí v 1 1 methyl-cyklohexanu a roztok se převede od hydrogenátoru, přidá se 0,13 kg 5% palladia na aktivním uhlí suspendovaného v 0,41 methyl-cyklohexanu a následně voda.
Směs se pak hydrogenuje za tlaku 0,5 bar při teplotě od 15 do 30°C, dokud se neabsorbuje teoretické množství vodíku. Po odstranění katalyzátoru filtrací se vodná fáze z filtrátu promyje methyl-cyklohexanem a pak lyofilizuje, čímž se získá požadovaný produkt ve výtěžku 94%.
Příklad 3
Terc-butylamín (25',3a5',7a5)-1- {(25)-2-((15)-1 -(ethoxykarbonyl)-butylamino]-propionyl} oktahydro- l/T-indol-2-karboxylové kyseliny
Lyofilizát získaný v předchozím kroku (1 kg) se rozpustí v 14 1 ethylacetátu, pak se přidá 0,2 kg /erc-butylaminu a 2 1 ethylacetátu. Vzniklá suspenze se zahřívá při refluxu, dokud se zcela nerozpustí a výsledný roztok se pak filtruje a chladí za stálého míchání na teplotu 15 - 20°C.
Získaný precipitát se pak odfiltruje, pomocí ethylacetátu se z něj opět udělá pasta, poté se suší a mele, čímž se získá požadovaný produkt ve výtěžku 95%.
* · · · «··· ··· »· 6
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob průmyslové výroby perindoprilu obecného vzorce (I):a jeho farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že benzylester vzorce (IV):ve kterém Bn reprezentuje benzylovou skupinu, reaguje se sloučeninou vzorce (V):,CH3 rEtO2Cx (skNirtspcC^HCH, (V) v ethylacetátu, v přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu v množství od 0,4 do 0,6 mol na mol použité sloučeniny vzorce (IV) a v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu v množství od 1 do 1,2 mol na mol sloučeniny vzorce (IV) za absence triethylaminu nebo v přítomnosti triethylaminu v množství, které je menší než nebo rovné 1 mol na mol používané sloučeniny vzorce (IV), při teplotě od 20 do 77°C, čímž se po izolaci získá sloučenina vzorce (VI):iΊ kde Bn reprezentuje benzylovou skupinu, z karboxylové skupiny heterocyklu se odstraní chránící skupina katalytickou hydrogenací, čímž se získá perindopril vzorce (I), který se konvertuje, pokud je třeba, na farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 2. Způsob výroby perindoprilu podle nároku 1, vyznačující se tím, že perindopril je ve formě tórc-butylaminové soli.
- 3. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že kopulační reakci se provádí za absence triethylaminu.
- 4. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že kopulační reakce se provádí v přítomnosti triethylaminu v množství, které je menší nebo rovno 1 mol na mol používané sloučeniny vzorce (IV).
- 5. Způsob výroby podle nároku 4, vyznačující se tím, že kopulační reakce se provádí v přítomnosti triethylaminu v množství, které je menší nebo rovno 0,25 mol na mol používané sloučeniny vzorce (IV).
- 6. Způsob výroby podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce (VI) se získá s nečistotami sloučenin vzorců (VII) a (VIII), jejichž množství je menší než 1,5%.
- 7. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že perindopril se získá s nečistotami sloučenin vzorců (II) a (III), jejichž množství je menší než 0,2%, resp. 0,1%.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0004379A FR2807431B1 (fr) | 2000-04-06 | 2000-04-06 | Nouveau procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023291A3 true CZ20023291A3 (cs) | 2003-02-12 |
| CZ302575B6 CZ302575B6 (cs) | 2011-07-20 |
Family
ID=8848925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023291A CZ302575B6 (cs) | 2000-04-06 | 2001-04-05 | Zpusob syntézy perindoprilu a jeho farmaceuticky prijatelných solí |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6835843B2 (cs) |
| EP (1) | EP1268424B1 (cs) |
| JP (1) | JP3939553B2 (cs) |
| KR (1) | KR100507616B1 (cs) |
| CN (1) | CN1296355C (cs) |
| AP (1) | AP1385A (cs) |
| AT (1) | ATE369338T1 (cs) |
| AU (2) | AU2001248470B2 (cs) |
| BG (1) | BG65984B1 (cs) |
| BR (1) | BRPI0109836B1 (cs) |
| CA (1) | CA2405486C (cs) |
| CY (1) | CY1108522T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ302575B6 (cs) |
| DE (1) | DE60129800T2 (cs) |
| DK (1) | DK1268424T3 (cs) |
| EA (1) | EA005079B1 (cs) |
| EE (1) | EE05032B1 (cs) |
| ES (1) | ES2291307T3 (cs) |
| FR (1) | FR2807431B1 (cs) |
| GE (1) | GEP20063797B (cs) |
| HR (1) | HRP20020876B1 (cs) |
| HU (1) | HU227674B1 (cs) |
| ME (1) | ME00441B (cs) |
| MX (1) | MXPA02009706A (cs) |
| NO (1) | NO324174B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ521454A (cs) |
| OA (1) | OA12242A (cs) |
| PL (1) | PL204471B1 (cs) |
| PT (1) | PT1268424E (cs) |
| RS (1) | RS50808B (cs) |
| SK (1) | SK286921B6 (cs) |
| UA (1) | UA75070C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001058868A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200207419B (cs) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2827860B1 (fr) * | 2001-07-24 | 2004-12-10 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de l'acide (2s, 3as, 7as)-1-[(s)-alanyl]-octahydro-1h-indole-2-carboxyline et application a la synthese du perindopril |
| ATE365714T1 (de) * | 2002-01-30 | 2007-07-15 | Servier Lab | Verfahren zur herstellung von hochreinem perindopril und zwischenverbindungen nützlich in der synthese |
| JP2005256847A (ja) * | 2002-02-28 | 2005-09-22 | Nsk Ltd | 車輪用軸受ユニット |
| GB2395195A (en) * | 2002-11-18 | 2004-05-19 | Cipla Ltd | Preparation of perindopril from carboxy-protected precursor, & perindopril monohydrates for use as angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors |
| PT1603558E (pt) | 2003-02-28 | 2008-08-19 | Servier S A Lab | Processo para a preparação de perindopril e dos seus sais |
| DK1403277T3 (da) * | 2003-02-28 | 2005-11-21 | Servier Lab | Fremgangsmåde til syntest af (2S,3aS,7aS)-1-((S)-alanyl)-octahydro-1H-indol-2-carboxylsyrederivater og anvendelse heraf ved syntese i perindopril |
| ES2250847T3 (es) * | 2003-02-28 | 2006-04-16 | Les Laboratoires Servier | Nuevo procedimiento de sintesis del acido (2s,3as,7as)-perhidroindol-2-carboxilico y sus eteres y su aplicacion a la sintesis de perindropil. |
| ATE307139T1 (de) * | 2003-02-28 | 2005-11-15 | Servier Lab | Verfahren für die synthese von perindopril und seiner pharmazeutisch annehmbaren salze |
| EP1323729B1 (fr) * | 2003-03-12 | 2004-11-03 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procédé de synthèse de l'acide (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindole-2-carboxylique et de ses esters, et application à la synthèse du perindopril |
| SI1323729T1 (en) * | 2003-03-12 | 2005-02-28 | Les Laboratoires Servier | Method for synthesis of (2S,3aS,7aS)-perhydroindole-2-carboxylic acid and esters thereof derivatives; and use in the synthesis of perindopril |
| EP1321471B1 (fr) * | 2003-03-12 | 2005-05-04 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
| WO2004099138A2 (en) * | 2003-05-12 | 2004-11-18 | Cipla Limited | Process for the preparation of perindopril |
| SI1636185T1 (sl) | 2003-06-24 | 2012-06-29 | Servier Lab | Nove kristaliniäśne oblike perindopril erbumina |
| DK1367062T3 (da) * | 2003-07-31 | 2007-01-02 | Servier Lab | Ny fremgangsmåde til syntese af perindopril og farmaceutisk acceptable salte heraf |
| DE60307721T2 (de) * | 2003-07-31 | 2007-10-18 | Les Laboratoires Servier | Verfahren für die Synthese von Perindopril und seiner pharmazeutischen annehmbaren Salzen |
| BR0318561A (pt) * | 2003-10-21 | 2006-10-10 | Lupin Ltd | processo seletivo para a preparação de erbumino perindopril cristalino |
| DK1420029T3 (da) * | 2003-12-10 | 2008-06-16 | Servier Lab | Fremgangsmåde til syntese af perindopril og farmaceutisk acceptable salte heraf |
| PL1729739T3 (pl) * | 2004-03-29 | 2017-04-28 | Les Laboratoires Servier | Sposób wytwarzania stałej kompozycji farmaceutycznej |
| GB2413128A (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-19 | Neopharma Ltd | Process for the preparation of perindopril |
| SI21800A (sl) | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
| ES2255872B1 (es) * | 2004-12-31 | 2007-08-16 | Quimica Sintetica, S.A. | Procedimiento para la preparacion de perindopril erbumina. |
| PL1679072T3 (pl) | 2005-01-06 | 2009-03-31 | Ipca Laboratories Ltd | Sposób syntezy pochodnych kwasu (2S, 3aS, 7aS)-1-(S)-alanylo- oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego i zastosowanie w syntezie perindoprilu |
| US7291745B2 (en) * | 2005-03-21 | 2007-11-06 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of perindopril |
| JP2006290825A (ja) * | 2005-04-13 | 2006-10-26 | Shiono Chemical Co Ltd | アルファ型ペリンドプリルエルブミンの製造法 |
| DE102005058166A1 (de) * | 2005-12-05 | 2007-06-06 | Hexal Ag | Matrixkontrolliertes transdermales System mit Amin-Salzen der ACE-Hemmer-Dicarbonsäuren |
| WO2007085933A2 (en) * | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of n-[1-(s)-ethoxycarbonyl-1-butyl]-(s)-alanine-dmt complex and its use in the preparation of perindopril |
| EP2137148A1 (en) * | 2007-03-22 | 2009-12-30 | Aarti Healthcare Limited | Process for the preparation of perindopril erbumine salt and novel polymorph (s) thereof |
| FR2961105B1 (fr) * | 2010-06-15 | 2013-02-08 | Servier Lab | Utilisation de l'association d'un inhibiteur du courant if sinusal et d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine pour le traitement de l'insuffisance cardiaque |
| US20150252001A1 (en) * | 2012-10-10 | 2015-09-10 | Piramal Enterprises Limited | Process for preparation of perindopril intermediate |
| WO2016178591A2 (en) | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Gene Predit, Sa | Genetic markers and treatment of male obesity |
| PH12018502155B1 (en) | 2016-04-20 | 2024-03-27 | Servier Lab | Pharmaceutical composition comprising a beta blocker, a converting enzyme inhibitor and an antihypertensive or an nsaid |
| CN107098949B (zh) * | 2017-04-20 | 2021-03-16 | 上药东英（江苏）药业有限公司 | 一种制备培哚普利叔丁胺盐的绿色合成新工艺 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| DE3302125A1 (de) * | 1983-01-22 | 1984-07-26 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
| FR2620709B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-09-07 | Adir | Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese |
| FR2620700B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-06-01 | Adir | Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et leurs esters. application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
-
2000
- 2000-04-06 FR FR0004379A patent/FR2807431B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-03-20 PL PL346555A patent/PL204471B1/pl unknown
- 2001-03-30 HU HU0101336A patent/HU227674B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 EE EEP200200575A patent/EE05032B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 EA EA200201057A patent/EA005079B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 ME MEP-2008-670A patent/ME00441B/me unknown
- 2001-04-05 EP EP01921486A patent/EP1268424B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-05 MX MXPA02009706A patent/MXPA02009706A/es active IP Right Grant
- 2001-04-05 RS YUP-738/02A patent/RS50808B/sr unknown
- 2001-04-05 DE DE60129800T patent/DE60129800T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-05 WO PCT/FR2001/001026 patent/WO2001058868A1/fr not_active Ceased
- 2001-04-05 SK SK1418-2002A patent/SK286921B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 OA OA1200200306A patent/OA12242A/en unknown
- 2001-04-05 KR KR10-2002-7013376A patent/KR100507616B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-05 AT AT01921486T patent/ATE369338T1/de active
- 2001-04-05 GE GEAP20016679A patent/GEP20063797B/en unknown
- 2001-04-05 JP JP2001558419A patent/JP3939553B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-05 NZ NZ52145401A patent/NZ521454A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 US US10/239,129 patent/US6835843B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-05 ES ES01921486T patent/ES2291307T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-05 CA CA002405486A patent/CA2405486C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-05 AU AU2001248470A patent/AU2001248470B2/en not_active Ceased
- 2001-04-05 CZ CZ20023291A patent/CZ302575B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 AU AU4847001A patent/AU4847001A/xx active Pending
- 2001-04-05 BR BRPI0109836-5A patent/BRPI0109836B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 HR HR20020876A patent/HRP20020876B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 DK DK01921486T patent/DK1268424T3/da active
- 2001-04-05 AP APAP/P/2002/002630A patent/AP1385A/en active
- 2001-04-05 CN CNB018073727A patent/CN1296355C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-05 PT PT01921486T patent/PT1268424E/pt unknown
- 2001-05-04 UA UA2002118786A patent/UA75070C2/uk unknown
-
2002
- 2002-09-16 ZA ZA200207419A patent/ZA200207419B/en unknown
- 2002-10-04 NO NO20024808A patent/NO324174B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-11-04 BG BG107249A patent/BG65984B1/bg unknown
-
2007
- 2007-10-16 CY CY20071101338T patent/CY1108522T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20023291A3 (cs) | Způsob syntézy perindoprilu a jeho farmaceuticky přijatelných solí | |
| NZ521324A (en) | A process for the synthesis of N-[(S)-1-carboxybutyl]- (S)-alanine esters and use in synthesis of perindopril and its salts | |
| US7279583B2 (en) | Process for the synthesis of perindopril and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| US7288661B2 (en) | Process for the synthesis of (2S,3aS,7aS)-1-[(S)-alanyl]-octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid compounds and application in the synthesis of perindopril | |
| HK1053309B (en) | Method for synthesis of perindopril and its pharmaceutically acceptable salts | |
| HK1095839B (en) | Method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof | |
| MXPA06006562A (en) | Method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof | |
| HK1096408A1 (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190405 |